CN101343219B - 替普瑞酮的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种替普瑞酮的合成方法。该合成路线是以(2E，6E)—法呢醇为起始原料，依次经过(1)与磺酰氯或磺酸酐反应、(2)与乙酰乙酸酯钠盐反应、(3)在碱性溶液中水解脱羧、(4)与乙烯基卤化镁反应、(5)在催化剂存在下与乙酰乙酸烃基酯反应，共经过五步反应得到替普瑞酮。该合成工艺可以采用“一锅法”的技术对工艺进行简化，第2步和第3步，或者第1步至第3步，可以在“一锅”内完成连续的两步或三步反应。此外，最后一步的反应混合物可以直接进行真空精馏获得替普瑞酮，其余步骤的反应混合物只需要经过简单后处理得到粗产物就可用于下一步反应。本发明的制备方法简便、容易实现、原料易得、反应条件比较温和，适合工业化生产。

Description

替普瑞酮的合成方法

技术领域

本发明涉及一种替普瑞酮的合成方法，属于医药和精细化工领域。 

背景技术

替普瑞酮(teprenone)，化学名为6，10，14，18-四甲基-5，9，13，17-十九碳四烯-2-酮，为(5E，9E，13E)和(5Z，9E，13E)几何异构体(3:2)的混合物，为无色到浅黄色、有特殊香味的油状液体。 

替普瑞酮对各种实验性溃疡及胃粘膜病变有较强的抗溃疡作用和胃粘膜病变的改善作用，可促进胃粘膜、胃粘液中主要的再生防御因子、高分子糖蛋白、磷脂的合成与分泌，可促进胃粘膜损伤的治愈，可以提高胃粘膜中前列腺素的生物合成能力，改善胃粘膜血流，适于治疗急性胃炎、胃溃疡等。 

替普瑞酮主要经过两种不同的合成前体经过不同的合成途径进行合成(JP53145922，US4814353)：(1)香叶基芳樟醇和乙酰乙酸烃基酯进行常规的Carroll反应；(2)1-卤代-3，7，11，15-四甲基-十六碳-2，6，10，14-四烯与乙酰乙酸烃基酯的钠盐发生取代反应，接着皂化并脱羧得到替普瑞酮。但是，这两篇专利在给出实施例中并无合成替普瑞酮的相关内容。 

替普瑞酮是(5E，9E，13E)和(5Z，9E，13E)几何异构体(3:2)的混合物，这就要求合成替普瑞酮的合成前体必须严格符合一定的立体构型，即香叶基芳樟醇为(6E，10E)异构体，而1-卤代-3，7，11，15-四甲基-十六碳-2，6，10，14-四烯必须为(2E，6E，10E)和(2Z，6E，10E)两种异构体比率为3:2的混合物。 

(6E，10E)—香叶基芳樟醇由(5E，9E)—法呢基丙酮与乙烯基卤化镁反应得到。 

关于(5E，9E)—法呢基丙酮的合成，日本TAKASAGO香料公司(JP2004726)用橙花叔醇经Carroll反应得(5E，9E)—及(5Z，9E)—法呢基丙酮混合物后，在适当溶剂中经深度冷冻分离出纯度90％左右的(5E，9E)—法呢基丙酮，母液除去溶剂后用硒催化异构化，再进行深度冷冻结晶分离具有一定纯度的(5E，9E)—法呢基丙酮，如此反复。 

上海三维制药厂则将由橙花叔醇经Carroll反应得到的法呢基丙酮(5E，9E)及(5Z，9E)两种异构体混合物经过真空精馏进行分离出(5E，9E)异构体，余下的混合物用硒催化异构化，然后进行再一次的真空精馏，如此反复(陈海荣，胡宗琳。中国医药工业杂志2004，35(8)，449-450)。由于两种顺反异构体沸点相差很小，实际上很难实现；确实，该路线没有实现工业化。 

合成全反式的替普瑞酮也有报道，一种方法是通过生物合成全反式香叶基香叶醇(Saucy，G.；Cohen，N.WO2002003981)，另一种方法是以香叶醇和乙酸香叶酯为原料经过多达八步反应得到全反式替普瑞酮(黄栋，陈志荣，尹红。化学试剂，2005，27(11)，641-642)。但是，全反式的替普瑞酮与市场上的替普瑞酮药品构型不一致。

本发明合成路线只涉及五个反应步骤、路线不长，而且可以采用“一锅法”简化操作程序、减少了繁琐又易产生“三废”的后处理，可以简化到只需要三个反应瓶来完成，此外，反应粗产物不必经过严格纯化而可以直接用于下一步的反应，原料(2E，6E)-法呢醇易得，反应条件温和，产率较高，有希望实现工业化生产。 

发明内容

本发明的目的是提供一种替普瑞酮的合成方法。 

本发明的替普瑞酮的合成路线由短短的五步反应构成，如下所示。本发明采用“一锅法”的技术进行简化合成工艺，第2步和第3步，或者第1步至第3步，可以在“一锅”内完成连续的两步或三步反应。此外，除了最后一步需要进行严格精馏以获得符合药品上市标准外，其余的反应混合物只需要经过简单后处理就可以用于下一步反应。这些技术的使用，大大简化了反应工艺，降低了物耗能耗，降低了成本，从而，使得这些技术适于工业化生产。 

1)(2E，6E)-法呢醇与磺酰氯或者磺酸酐反应得到(2E，6E)-法呢醇磺酸酯。 

2)(2E，6E)-法呢醇磺酸酯与乙酰乙酸酯钠盐反应生产(4E，8E)-2-乙酰基-5，9，13-三甲基十四碳-4，8，12-三烯酸烃基酯。 

3)(4E，8E)-2-乙酰基-5，9，13-三甲基十四-4，8，12-三烯酸烃基酯在碱溶液中皂化脱羧得到(5E，9E)-法呢基丙酮。 

4)(5E，9E)-法呢基丙酮与乙烯基金属化合物反应得到(6E，10E)-香叶基芳樟醇。 

5)在催化剂存在下(6E，10E)-香叶基芳樟醇与乙酰乙酸烃基酯反应生成替普瑞酮。 

通过本发明公开的合成方法制备的替普瑞酮，可作为胃粘膜保护剂药物，具有重要的经济价值。 

结合下面的实施例更详细地阐述本发明，并不认为它们是对本发明范围的限制。 

具体实施方式

实施例一 

免责声明：未经授权而重复本专利的实施例所引起的实验事故，责任自负。 

注意：有机实验经常用到易燃易爆有毒的化学试剂，做实验时务必注意安全！更加详细可靠的实验操作方法，请与发明人联系：qinglezenghotmail.com。 

(一)合成(2E，6E)-法呢醇甲苯磺酸酯 

(2E，6E)-法呢醇88.9克、40.4克三乙胺加入到1升的圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯500毫升，升温到50度，搅拌下加入TsCl 80.0克，5小时后停止反应。反应混合物用水洗、饱和盐水洗，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去滤渣，滤液减压旋转浓缩，得到80～160克(2E，6E)-法呢醇甲苯磺酸酯粗产物。 

(二)合成(4E，8E)-2-乙酰基-5，9，13-三甲基十四碳-4，8，12-三烯酸乙酯 

量50毫升乙酰乙酸乙酯于250毫升带回流冷凝管和磁子的圆底烧瓶中，置于磁力搅拌器上，搅拌下加热到浴温110～130度，15克的金属钠投入圆底烧瓶中，立即与乙酰乙酸乙酯 反应，加入钠后反应溶液的颜色由无色透明逐渐变成桔红色的稠状液体。 

15分钟后加入(2E，6E)—法呢醇甲苯磺酸酯粗产物，继续反应3小时。然后自然冷却到室温。加稀盐酸淬灭反应，直到溶液分成两相。加入50毫升乙酸乙酯到烧瓶中，接着用分液漏斗分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压旋转浓缩除去溶剂，得到50～130克黄色到褐黄色油状液体。 

(三)合成(5E，9E)—法呢基丙酮 

把第二步的(4E，8E)-2-乙酰基-5，9，13-三甲基十四碳-4，8，12-三烯酸乙酯粗产物加入到250毫升的带磁子和回流冷凝管的烧瓶中，把烧瓶置于带油浴的磁力搅拌器上。在100毫升烧杯中称7克KOH，加入15毫升水溶解，溶解后的溶液倒入反应烧瓶中，浴温110度下搅拌回流反应。反应2小时后停止反应，产物浮在上层。直接倒入200毫升乙醚萃取，有机相用无水碳酸钾或者无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋转浓缩得到15～80克浅黄色油状液体，即(5E，9E)—法呢基丙酮的粗产物。 

(四)合成(6E，10E)—香叶基芳樟醇 

(5E，9E)—法呢基丙酮粗产物直接倒入到装有180毫升的乙烯基氯化镁的250毫升带磁子圆底烧瓶中，置于磁力搅拌器上搅拌，1小时后停止反应，倒入50毫升的6N稀盐酸淬灭反应。然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压旋转浓缩至干，得到黄色油状液体(6E，10E)—香叶基芳樟醇粗产物10～70克。 

(五)合成替普瑞酮 

52.0克乙酰乙酸甲酯和异丙醇铝加入装有普通蒸馏装置的100毫升圆底烧瓶中，在磁力搅拌下升温至200℃反应0.5小时，生成乙酰乙酸甲酯的铝盐。接着，(6E，10E)—香叶基芳樟醇粗产物加入到反应瓶中，1小时后停止加热，让反应体系冷至室温，然后接上水泵减压蒸馏、浴温升温到150度以上，以除去过量的乙酰乙酸甲酯。然后再次冷却到室温，用油泵真空蒸馏，收集所要的馏分，由于普通蒸馏的馏分含有一些杂质，进行硅胶柱层析，收集所要的组分。为了得到更纯的产品，把柱层析过的样品用真空蒸馏以收集替普瑞酮。产量5～30克。 

实施例二 

(一)合成(2E，6E)—法呢醇甲磺酸酯 

(2E，6E)—法呢醇88.8克、35.2克吡啶加入到1升的圆底烧瓶中，加入二氯甲烷100毫升，搅拌下加入甲磺酰氯48.0克，反应过夜。反应混合物用水洗、饱和盐水洗，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去滤渣，滤液减压旋转浓缩，得到80～130克粗产物。 

(二)合成(5E，9E)—法呢基丙酮 

52.4克乙酰乙酸乙酯倒入250毫升圆底烧瓶中，置于磁力搅拌器上，室温搅拌下加入9.2克的金属钠，反应溶液的颜色由无色透明逐渐变成桔红色的稠状液体。1小时后加入(2E，6E)—法呢醇甲苯磺酸酯粗产物，继续反应3小时，得到(4E，8E)-2-乙酰基-5，9，13-三甲基十四碳-4，8，12-三烯酸乙酯的反应混合物，不必分离，直接进行碱性水解脱羧。 

往反应烧瓶中倒入用26克KOH配的水溶液，浴温100度下搅拌回流反应。反应5小时后 停止反应，产物浮在上层。直接倒入200毫升乙醚萃取，有机相用无水碳酸钾或者无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋转浓缩得到30～100克浅黄色油状液体(5E，9E)—法呢基丙酮粗产物。 

(三)合成(6E，10E)—香叶基芳樟醇 

160毫升的乙烯基氯化镁倒到装有(5E，9E)—法呢基丙酮粗产物的、冰盐浴的烧瓶中，置于磁力搅拌器上搅拌，0.5小时后倒入50毫升的6N稀盐酸淬灭反应。然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压旋转浓缩至干，得到10～80克黄色油状液体(6E，10E)—香叶基芳樟醇粗产物。 

(四)合成替普瑞酮 

(6E，10E)—香叶基芳樟醇粗产物、65克乙酰乙酸甲酯和0.5克异丙醇铝加入依次加入100毫升圆底烧瓶中，在190度反应3小时后停止加热，让反应体系冷至室温，然后装上精馏装置，用油泵真空精馏，收集所要的馏分，产物纯度和异构体比率与市售替普瑞酮药品基本一致，产量5～40克。 

实施例三 

(一)从(2E，6E)—法呢醇“一锅法”合成(5E，9E)—法呢基丙酮 

(2E，6E)—法呢醇88.9克、45克三乙胺加入到1升的圆底烧瓶中，加入四氢呋喃300毫升，搅拌下加入甲磺酰氯50.0克，反应过夜，过滤除去滤渣，滤液待用。滤液、52.4克乙酰乙酸乙酯倒入装有100毫升四氢呋喃的圆底烧瓶中，置于磁力搅拌器上，加入10克的金属钠，反应过夜。 

往反应烧瓶中倒入含有26克KOH的水溶液，浴温100度下搅拌回流反应。反应5小时后停止反应，产物浮在上层。直接倒入甲基叔丁基醚或者异丙醚多次萃取，有机相用无水碳酸钾干燥，过滤，减压旋转浓缩得到30～110克浅黄色油状液体(5E，9E)—法呢基丙酮粗产物。 

(二)合成(6E，10E)—香叶基芳樟醇 

200毫升的20％乙烯基氯化镁倒到装有(5E，9E)—法呢基丙酮粗产物的烧瓶中，0.5小时后停止反应，倒入些许的水淬灭反应，得到下层为白色半固体镁盐，上层为含有产物的有机溶液。倾倒出来，用无水硫酸镁干燥、滤液浓缩得到黄色油状液体的(6E，10E)—香叶基芳樟醇粗产物20～70克。 

(三)合成替普瑞酮 

(6E，10E)—香叶基芳樟醇粗产物、53克乙酰乙酸甲酯和1克异丙醇铝依次加入100毫升圆底烧瓶中，在175度反应2小时后停止加热，让反应体系冷至室温，直接装上精馏装置，在真空状态下精馏，收集所要的馏分，用气相色谱和液相色谱检测产物纯度(用HPLC测定纯度96％以上，(5E，9E，13E)和(5Z，9E，13E)异构体比率约为3:2)，与日本卫材产品的替普瑞酮的基本一致，产量5～40克。

Claims (2)

1.一种替普瑞酮的合成方法，其特征在于其合成路线有五步反应构成：

1)(2E，6E)-法呢醇与磺酰氯反应得到(2E，6E)-法呢醇磺酸酯；

2)(2E，6E)-法呢醇磺酸酯与乙酰乙酸烃基酯钠盐反应生产(4E，8E)-2-乙酰基-5，9，13-三甲基十四碳-4，8，12-三烯酸乙酯；

3)(4E，8E)-2-乙酰基-5，9，13-三甲基十四-4，8，12-三烯酸乙酯在碱溶液中水解脱羧得到(5E，9E)-法呢基丙酮；

4)(5E，9E)-法呢基丙酮与乙烯基氯化镁反应得到(6E，10E)-香叶基芳樟醇；

5)在催化剂异丙醇铝存在下(6E，10E)-香叶基芳樟醇与乙酰乙酸烃基酯反应生成替普瑞酮。

2.根据权利要求1所述的一种替普瑞酮的合成方法，其特征在于所说的合成方法是以(2E，6E)-法呢醇为起始原料，总共经过五步化学反应得到替普瑞酮。