KR102393122B1 - 치환된 페닐아세트산 유도체의 제조방법 - Google Patents

치환된 페닐아세트산 유도체의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102393122B1
KR102393122B1 KR1020207006285A KR20207006285A KR102393122B1 KR 102393122 B1 KR102393122 B1 KR 102393122B1 KR 1020207006285 A KR1020207006285 A KR 1020207006285A KR 20207006285 A KR20207006285 A KR 20207006285A KR 102393122 B1 KR102393122 B1 KR 102393122B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
reaction
halogen
chain alkyl
group
Prior art date
Application number
KR1020207006285A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200035109A (ko
Inventor
지에핑 리
자오보 가오
빙 차이
후이 젱
셍민 리우
아킹 리우
비바오 구오
준쳉 젱
창파 왕
웨이웨이 루
Original Assignee
지앙수 루이케 메디컬 사이언스 앤드 테크놀로지 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 지앙수 루이케 메디컬 사이언스 앤드 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 filed Critical 지앙수 루이케 메디컬 사이언스 앤드 테크놀로지 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20200035109A publication Critical patent/KR20200035109A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102393122B1 publication Critical patent/KR102393122B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/30—Preparation of carboxylic acid nitriles by reactions not involving the formation of cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/65—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by splitting-off hydrogen atoms or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/14—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with halogen-containing compounds with replacement of halogen atoms by cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/40—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/676—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton by elimination of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/457—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing halogen
    • C07C49/467—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/693—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C07C51/38—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups by decarboxylation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
    • C07C59/225—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/86—Unsaturated compounds containing keto groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/716—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 약학적 제조 분야에 속하며, 치환된 페닐아세트산 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 특히 2-(4-(2-옥소사이클로펜틸)페닐) 프로판산의 제조에 관한 것이다. 출발 물질로서 1,4-디-할로벤질 화합물 또는 이치환된 벤질 화합물을 사용하는 전구체 형태의 록소프로펜을 제조하는 방법은 사이클로펜타논기 또는 그의 전구체 화합물의 치환 반응을 통해 이루어진다.
Figure 112020022554510-pct00049

여기서, X는 할로겐이고, L1은 할로겐, OH, OMs, OTs, OTf 등에서 선택된 적합한 이탈기이고; L2는 할로겐, CN, OH, -CH2OH, -CHO, CH3NO2, 에스테르기, -NR4R5, OTf, OTs, OMs, -C=CR6, -C≡CR7 등에서 선택된 적합한 이탈기이고, 여기서, R4, R5, R6, R7은 단쇄 알킬기이고; Z는
Figure 112020022554510-pct00050
등에서 선택된 사이클로펜타논기 및 그의 전구체 형태이고; R3은 단쇄 알킬기이며; L3은 할로겐, OH, OMs, OTs, OTf 등, 또는 유기 금속기에서 선택된 적합한 이탈기이다. 또한, 본 발명은 사이클로펜타논기의 전구체 화합물을 사이클로펜타논으로 전환시킨 후, 록소프로펜의 전구체 화합물을 록소프로펜으로 전환시키는 상세한 절차도 포함한다.

Description

치환된 페닐아세트산 유도체의 제조방법
본 출원은 2017년 9월 7일에 중국 특허청에 제출한 출원 번호 201710800788.8 및 "치환된 페닐아세트산 유도체의 제조방법"이란 명칭의 중국 특허 출원의 우선권을 주장한다. 이 특허의 내용은 모두 참조로서 본 출원에 인용된다.
본 발명은 약학적 제조 분야에 속하며, 치환된 페닐아세트산 유도체에 관한 것으로, 상세하게는 2-(4-((2-옥소사이클로펜틸)메틸)페닐) 프로판산의 제조에 관한 것이다.
치환된 페닐아세트산 유도체는 미국 특허 US4161538에 개시되어 있으며, 항염증제, 진통제 및 해열제의 우수한 약학적 활성을 갖는다. 구조는 다음과 같이 표시된다.
Figure 112020022554510-pct00001
상기 일반식 구조에서, A가 산소이고 n=1인 한편 R1이 메틸기이면, 대표적인 치환된 페닐아세트산은 록소프로펜이다. 구조는 다음과 같이 표시된다.
　
Figure 112020022554510-pct00002
록소프로펜은 프로피온산 부분을 갖는 비스테로이드성 항염증제 유형의 약물이다. 또한, 프로피온산 유도체 약물 패밀리는 이부프로펜 및 나프록센 등도 포함한다. 록소프로펜은 브라질, 멕시코 및 일본에서 나트륨 염의 형태로 출시하여 산쿄(Sankyo)사가 판매하고 있다. 일본, 아르헨티나 및 인도에서 록소프로펜 나트륨의 상표명은 각각 Loxonin, Oxeno 및 Loxomac이다. 록소프로펜 나트륨은 이들 국가에서 경구 투여용으로 사용되며, 주사 투여 형태는 2006년 1월에 일본에서 판매가 승인되었다.
특허 US4161538에는 록소프로펜을 제조하는 다음의 합성 경로가 개시되어 있으며, 여기서, n=1이고, R1은 메틸기를 나타낸다.
Figure 112020022554510-pct00003
특허 US5681979에는 다음의 화학식을 갖는 화합물이 개시되어 있다:
　
Figure 112020022554510-pct00004
그러나, 상기 화학식은 상기 특허에서 록소프로펜의 제조에 사용되지 않았다.
록소프로펜 나트륨의 양호한 의학적 전망으로 인해, 록소프로펜의 제조를 위한 보다 우수한 공정을 개발할 필요가 있다.
본 발명은 록소프로펜을 포함하는 치환된 페닐아세트산 유도체의 합성방법을 제공한다. 신규한 공정은 치환된 페닐아세트산 및 그의 유도체를 저비용 및 고수율로 합성할 수 있다.
첫째, 본 발명은 화학식 G 및 G1의 중간체 화합물을 제공한다:
Figure 112020022554510-pct00005
여기서, R1은 수소 또는 단쇄 알킬기이고; R2는 할로겐, CN, OH, -CH2OH, -CHO, CH3NO2, 에스테르기, -NR4R5, OTf, OTs, OMs, -C=CR6 또는 -C≡CR7이며, 여기서, R4, R5, R6, R7 은 단쇄 알킬기이고; Z는 사이클로펜타논기이고, 그의 전구체 형태는
Figure 112020022554510-pct00006
에서 선택되고; R3은 단쇄 알킬기이며; L2의 정의는 R2와 동일하고; L3은 할로겐, OH, OMs, OTs, OTf 등, 또는 유기 금속기에서 선택된 적합한 이탈기(leaving group)이다.
둘째, 본 발명은 1,4-디-할로벤질 화합물 또는 이치환된(disubstituted) 벤질 화합물과 전구체 형태의 사이클로펜타논기의 반응에 의해 일반식 G 및 G1 화합물을 제조하는 방법을 추가로 제공한다. 반응식은 다음과 같이 표시된다:
Figure 112020022554510-pct00007
여기서, X는 할로겐이고, L1은 할로겐, OH, OMs, OTs, OTf 등에서 선택된 적합한 이탈기이고; L2는 R2의 정의와 동일하며; Z는 사이클로펜타논기 및 전구체 형태의 사이클로펜타논기를 나타내고, 전구체 형태는
Figure 112020022554510-pct00008
이다. L3은 할로겐, OH, OMs, OTs, OTf 등, 또는 유기 금속기에서 선택된 적합한 이탈기이다.
상기 이치환된 벤질 화합물의 제조는 1,4-디-할로벤질 화합물 또는 1,4-디하이드록시벤질 알코올로부터 시작하여 수행된다. 반응식은 다음과 같이 표시된다:
Figure 112020022554510-pct00009
여기서, X는 할로겐이고, R3은 단쇄 알킬기이고, L1 또는 L2는 OM, OT, OTf, CH3NO2, -CN, -C≡C 또는
Figure 112020022554510-pct00010
에서 선택된 적합한 이탈기이다.
L2가
Figure 112020022554510-pct00011
이면, 반응은 다음과 같이 표시된다:
Figure 112020022554510-pct00012
여기서, X는 할로겐이고, R3은 단쇄 알킬기이다.
록소프로펜의 제조를 위한 상기 화학식 G 및 화학식 G1은 탈카복실화 단계를 포함한다.
탈카복실화 단계의 순서는 제 1 단계, 제 2 단계 또는 제 3 단계일 수 있으며, 이는 순서가 변경될 수 있음을 의미한다. 탈카복실화가 시안화 단계에 선행하는 것이 가장 바람직한 순서이다.
록소프로펜의 제조를 위한 상기 화학식 G 및 화학식 G1은 전구체 형태의 사이클로펜타논기를 사이클로펜타논으로 전환시키는 단계를 포함한다. 전환 단계의 순서는 제 1 단계, 제 2 단계 또는 제 3 단계일 수 있다.
본 발명은 화학식 III의 화합물을 추가로 제공하며, 구조는 다음과 같이 표시된다:
Figure 112020022554510-pct00013
R1은 H 또는 단쇄 알킬기이고; R2는 할로겐, -CN, -OH, -CH2OH, -CHO, CH3NO2, 에스테르기, -NR4R5, OTf, OTs, OMs, -C=CR6, -C≡CR7 등에서 선택된 기이며, 여기서, R4, R5, R6, R7은 알킬기이고; R3은 단쇄 알킬기이다.
상기 화학식 III에서, R1이 H이고, R2가 할로겐이면, 화합물의 화학식은 다음과 같이 표시된다:
Figure 112020022554510-pct00014
R3의 정의는 상기와 동일하다.
상기 화학식 III-1의 화합물은 1,4-비스(할로메틸)벤젠과 알킬 2-옥소사이클로펜탄카복실레이트의 반응에 의해 제조되며, 반응은 다음과 같이 표시된다:
Figure 112020022554510-pct00015
여기서, X는 할로겐이고, R1은 H이며, R3의 정의는 상기와 동일하다.
상기 화학식 III에서, R1이 H이고, R2가 OH이면, 화합물의 화학식은 다음과 같이 표시된다:
Figure 112020022554510-pct00016
상기 화학식 III-1'의 화합물은 1,4-페닐렌디메탄올과 알킬 2-옥소사이클로펜탄카복실레이트의 반응에 의해 제조되며, 반응은 다음과 같이 표시된다:
Figure 112020022554510-pct00017
R3의 정의는 상기와 동일하다.
상기 화학식 III에서, R2는 화학식 III-1의 화합물 및 화학식 III-1'의 화합물로 제조될 수 있다. 대안적으로, 설폰화, 아민화 또는 호모커플링 반응으로 1,4-페닐렌디메탄올 또는 1,4-비스(할로메틸)벤젠을 처리한 후에, 치환을 진행한다. 또는, 이는 그리냐르 (Grignard) 반응에 의해 제조될 수 있고, 이산화탄소와 추가로 반응할 수 있다. 설폰화 반응은 다음과 같이 표시된다:
Figure 112020022554510-pct00018
상기 화학식 III에서, R2가 시아노기이면, 화합물의 화학식은 다음과 같이 표시된다:
Figure 112020022554510-pct00019
여기서, R3의 정의는 상기와 동일하다.
상기 화학식 III-2의 화합물은 화학식 III-1의 시안화 반응에 의해 제조되며, 반응은 다음과 같이 표시된다:
Figure 112020022554510-pct00020
여기서, R3의 정의는 상기와 동일하다.
상기 화학식 III에서, R1이 단쇄 알킬기이면, 화합물의 화학식은 다음과 같이 표시된다:
Figure 112020022554510-pct00021
여기서, R3의 정의는 상기와 동일하다.
상기 화학식 III-3의 화합물은 화학식 III-2의 알킬화에 의해 제조되며, 반응은 다음과 같이 표시된다:
Figure 112020022554510-pct00022
여기서, R1 및 R3의 정의는 상기와 동일하다.
또한, ① 알킬 2-옥소사이클로펜탄카복실레이트의 치환 반응, ② 시안화 반응, ③ 알킬화 반응 등의 상기 3 단계는 반응 순서를 임의의 순서로 채택할 수 있다. 예를 들어, 순서는 ①②③, ①③②, ③②①, ②①③ 또는 ②③①일 수 있다.
반응 순서가 ③②①이면, 반응은 다음과 같이 표시된다.
Figure 112020022554510-pct00023
여기서, X가 할로겐이면, R1 및 R3의 정의는 상기와 동일하다.
반응 순서가 ②③①이면, 반응은 다음과 같이 표시된다.
Figure 112020022554510-pct00024
여기서, X가 할로겐이면, R1 및 R3의 정의는 상기와 동일하다.
본 발명에서, 알킬 2-옥소사이클로펜탄카복실레이트의 치환은 염기 조건 하에 수행되며, 염기는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 알콕시드 나트륨 등이다.
본 발명에서, 시안화 반응은 NaCN, KCN, CuCN2 등의 일반적인 시안화 시약을 사용하여 진행된다.
본 발명에서, 알킬화 반응은 탄산 디메틸, 디메틸 설페이트, 트리메톡시메탄, 알킬 할라이드 등의 일반적인 알킬화제를 사용하여 진행된다.
본 발명에서 상기 반응은 유기 용매의 작용 하에 수행될 수 있다. 유기 용매는 치환, 알킬화 및 시안화 반응에 일반적으로 사용되는 용매일 수 있다. 유기 용매는 DMF, DMSO, NMP, 1,4-디옥산, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, THF, MTBE 및 아세토니트릴 등을 포함한다.
본 발명의 중간체 화합물은 록소프로펜을 제조하는데 사용된다. 화학식 III-3의 화합물을 가수 분해하여 관련 생성물을 생성할 수 있는 것이 가장 바람직하며, 반응은 다음과 같이 표시된다:
Figure 112020022554510-pct00025
R1 및 R3의 정의는 상기와 동일하고, R1이 메틸이면, 구조는 록소프로펜이다.
가수 분해 반응에 사용되는 가수 분해 시약은 이 분야에서 일반적으로 사용되는 산이며, 이는 유기산 또는 무기산, 예컨대 황산, 염산 또는 트리플루오로 아세트산일 수 있다.
본 발명은 1,4-비스(할로메틸)벤젠 화합물을 출발 물질로서 사용하고, 임의의 순서로 치환 반응, 시안화 반응 및 알킬화 반응을 통해 화학식 III의 중간체를 제조한다:
Figure 112020022554510-pct00026
여기서, R1은 H 또는 단쇄 알킬기이고, R2는 할로겐 또는 시아노기이며, R3은 저 치환(low-substitute) 알킬기이다.
R1이 메틸이고, R2가 시아노기이고, R3이 단쇄 알킬기이면, 화학식 III-3의 화합물은 가수 분해되어 록소프로펜을 제조할 수 있다.
본 발명은 전구체 형태의 사이클로펜타논기를 사이클로펜타논으로 전환시키는 단계를 포함하는 록소프로펜형 화합물의 제조방법을 개시한다. 예를 들어, 이 분야에서 일반적으로 사용되는 고리화 반응이 사용된다. 록소프로펜의 전구체 화합물은 록소프로펜 화합물을 제조하는데 사용된다.
한편, 본 발명은 또한 1,4-비스(할로메틸)벤젠의 치환 반응, 탈카복실화 반응, 시안화 반응 및 알킬화 반응에 의해 제조된 록소프로펜 화합물의 제조방법도 제공하며, 반응은 다음과 같이 표시된다:
Figure 112020022554510-pct00027
.
여기서, X가 할로겐이면, R1 및 R3의 정의는 상기와 동일하다.
본 발명에 의해 제공되는 제조방법은 다음의 유리한 효과를 갖는다. 먼저, 치환된 페닐아세트산의 유도체를 제조하기 위한 대안적인 방법을 제공한다. 둘째, 본 발명의 제조방법은 어떤 종래 기술에 의해서도 보고되지 않았다. 특허 US5681979에서 사용된 화합물과는 완전히 다르다. 셋째, 반응 공정에서, 출발 물질로서 1,4-비스(할로메틸)벤젠을 사용하는 것이 저렴하고 편리하다. 마지막으로, 본 발명에 의해 제공되는 제조방법은 산업적인 규모의 생산에 적합하고 특정한 경제적 이점을 갖는다.
Figure 112020022554510-pct00028
실시예 1:
1,4-비스(클로로메틸)벤젠 (30g, 0.17mol(몰)), DMF (150g, 4.74vol(부피)) 및 탄산 나트륨 (19.8g, 0.19mol)을 250mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 60℃로 가열하였다. 다음에, 메틸 2-옥소사이클로펜탄카복실레이트 (22.1g, 0.16mol)를 1 시간 동안 반응 혼합물에 적가한 후, 반응 온도를 30 분 동안 유지했다. 다음에, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 여과한 뒤, 모액을 물과 혼합하였다. 고체가 분리되었다. 모액을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 농축시켜 화학식 III-1의 화합물(47.0g)을 83.3% (HPLC 순도 83.3%)의 수율로 얻었다 (여기서, R1은 H이고, R2는 Cl이며, R3은 메틸이다).
Figure 112020022554510-pct00029
실시예 2:
화학식 III-1의 화합물 (여기서, R1은 H이고, R2는 Cl이고, R3은 메틸이다) (10g, 0.036mol), 아세토니트릴 (50g, 5vol), NaCN (1.9g, 0.039mol)을 100mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류(refluxed)시켰다. 출발 물질이 사라졌을 때, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 여과 및 증발 후, 교반하면서 EtOAc와 물을 첨가하였다. 유기층을 분리 및 증발시켜 화학식 III-2의 화합물 (9.8g)을 94.7% (HPLC 순도 93.7%)의 수율로 얻었다 (여기서, R1은 H이고, R2는 CN이며, R3은 메틸이다).
Figure 112020022554510-pct00030
실시예 3:
화학식 III-2의 화합물 (여기서, R1은 H이고, R2는 CN이고, R3은 메틸이다) (30g, 0.11mol), 탄산 디메틸 (24.8g, 0.28mol), K2CO3 (1.5g, 0.011mol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (1.8g, 0.006mol)를 오토클레이브에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130-140℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 오토클레이브의 압력은 약 0.3Mpa이다. 다음에, 반응 혼합물을 28℃로 냉각시키고, 소량의 벤즈알데히드를 첨가하여 급냉시켰다. 여과 및 필터 케이크를 EtOAc, 1 N HCl과 물로 세척하였다. 유기층을 분리 및 증발시켜 화학식 III-3의 화합물 (32.6g)을 80.5% (HPLC 순도 78.1%)의 수율로 얻었다 (여기서, R1은 메틸이고, R2는 CN이고, R3은 메틸이다).
Figure 112020022554510-pct00031
실시예 4:
화학식 III-3의 화합물 (여기서, R1은 메틸이고, R2는 CN이고, R3은 메틸이다) (18.5g, 0.065mol) 및 H2SO4 (수용액 80 중량%, 16g, 0.13mol)를 100mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80-90℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라졌을 때, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, EtOAc를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 증발시켜 록소프로펜을 96.2% (HPLC 순도 93.7%)의 수율로 얻었다.
Figure 112020022554510-pct00032
실시예 5:
화학식 III-1의 화합물 (여기서, X는 Cl이고, R3은 메틸이다) (21g, 0.075mol), AcOH (37mL, 2vol) 및 HCl (수용액 35 중량%, 63mL, 3vol)을 100mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90-95℃에서 2.5-3.5 시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라졌을 때, 반응 혼합물을 15-25℃로 냉각시킨 후, 물과 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 5% NaHCO3 용액, 포화 NaCl 용액과 물로 세척하였다. 유기층을 분리 및 증발시켜 화학식 IV의 화합물 (19.7g)을 96.1% (HPLC 순도 81.4%)의 수율로 얻었다 (여기서, X는 Cl이다).
Figure 112020022554510-pct00033
실시예 6:
화학식 IV의 화합물 (여기서, X는 Cl이다) (10g, 0.045mol), 아세토니트릴 (50g, 5vol), NaCN (2.4g, 0.049mol)의 화합물을 100mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류시켰다. 출발 물질이 사라졌을 때, 반응 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 여과 및 증발 후, EtOAc와 물을 첨가하고 교반하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액과 물로 세척하고; 다음에, 유기층을 분리 및 증발시켜 화학식 V의 화합물 (9.68g)을 94.7% (HPLC 순도 93.7%) 의 수율로 얻었다.
Figure 112020022554510-pct00034
실시예 7:
화학식 V의 화합물 (30g, 0.14mol), 탄산 디메틸 (31.5g, 0.35mol), K2CO3 (1.5g, 0.011mol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (1.8g, 0.006mol)를 100mL 오토클레이브에 첨가하였다. 반응 혼합물을 130-140℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 오토클레이브의 압력은 약 0.3 Mpa이다. 다음에, 반응 혼합물을 28℃로 냉각시키고, 소량의 벤즈알데히드를 첨가하여 급냉시켰다. 여과 및 필터 케이크를 f EtOAc, 1 N HCl과 물로 세척하였다. 유기층을 분리 및 증발시켜 화학식 VI의 화합물 (31.7g)을 80.4% (HPLC 순도 81.1%)의 수율로 얻었다 (여기서, R1은 H이다).
Figure 112020022554510-pct00035
실시예 8:
화학식 VI의 화합물 (여기서, R1은 H이다) (18.5g, 0.081mol), AcOH (37mL, 2 vol) 및 HCl (수용액 35 중량%, 55.5mL, 3 vol)을 100mL 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90-95℃에서 2.5-3.5 시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라졌을 때, 반응 혼합물을 15-25℃로 냉각시키고 물과 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 포화 NaCl 용액과 물로 세척하고; 유기층을 분리 및 증발시켜 록소프로펜 (20.5g)을 96.2% (HPLC 순도 93.7%)의 수율로 얻었다.

Claims (14)

  1. 화학식 III의 화합물:
    Figure 112021134924897-pct00051

    여기서, R1은 수소 또는 단쇄 알킬기이고; R2는 할로겐 또는 CN이고; R3은 단쇄 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 III-1, III-2 및 III-3을 갖는 화합물:
    Figure 112021134924897-pct00052

    여기서, X는 할로겐이고; R1 및 R3은 단쇄 알킬기이다.
  3. 1,4-비스할로벤질 화합물과 알킬 2-옥소사이클로펜탄카복실레이트 간의 반응에 의해 제2항의 화학식 III-1의 화합물을 제조하는 방법으로, 반응식은 다음과 같이 표시되는 제조방법:
    Figure 112021134924897-pct00053

    여기서, X는 할로겐이고, R3은 단쇄 알킬기이다.
  4. 화학식 III-1의 화합물의 시안화 반응에 의해 제2항의 화학식 III-2의 화합물을 제조하는 방법으로, 반응식은 다음과 같이 표시되는 제조방법:
    Figure 112021134924897-pct00054

    여기서, X는 할로겐이고, R3은 단쇄 알킬기이다.
  5. 화학식 III-2의 화합물의 알킬화에 의해 제2항의 화학식 III-3의 화합물을 제조하는 방법으로, 반응식은 다음과 같이 표시되는 제조방법:
    Figure 112021134924897-pct00055

    여기서, R1 및 R3은 단쇄 알킬기이다.
  6. 제2항의 화학식 III-3의 화합물을 제조하는 방법으로, 화학식 III-3의 화합물은 임의의 순서로 치환, 시안화 및 알킬화 반응에 의해 제조되고, 반응식은 다음과 같이 표시되는 제조방법:
    Figure 112021134924897-pct00056

    X는 할로겐이고, R1 및 R3은 단쇄 알킬기이다.
  7. 제2항의 화학식 III-3의 화합물을 사용하여 록소프로펜 또는 그의 유도체를 제조하는 방법으로서, 록소프로펜 또는 그의 유도체는 탈카복실화 반응 및 가수분해화 반응을 통해 제조되며, 반응식은 다음과 같이 표시되는 제조방법.
    Figure 112022500939891-pct00057

    여기서, R1 및 R3은 단쇄 알킬기이다.
  8. 록소프로펜 또는 그의 유도체를 제조하는 방법으로서, 상기 록소프로펜 또는 그의 유도체는 치환, 탈카복실화, 시안화, 알킬화 및 가수분해화 반응에 의해 얻어지며 반응식은 다음과 같이 표시되는 제조방법:
    Figure 112022500939891-pct00058

    여기서, X는 할로겐이고, R1 및 R3은 단쇄 알킬기이다.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
KR1020207006285A 2017-09-07 2018-08-07 치환된 페닐아세트산 유도체의 제조방법 KR102393122B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710800788.8A CN109467506B (zh) 2017-09-07 2017-09-07 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CN201710800788.8 2017-09-07
PCT/CN2018/099121 WO2019047654A1 (zh) 2017-09-07 2018-08-07 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200035109A KR20200035109A (ko) 2020-04-01
KR102393122B1 true KR102393122B1 (ko) 2022-05-02

Family

ID=65633472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207006285A KR102393122B1 (ko) 2017-09-07 2018-08-07 치환된 페닐아세트산 유도체의 제조방법

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20210078941A1 (ko)
EP (1) EP3680227A4 (ko)
JP (1) JP7068467B2 (ko)
KR (1) KR102393122B1 (ko)
CN (1) CN109467506B (ko)
WO (1) WO2019047654A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109553518B (zh) * 2017-09-27 2021-12-07 江苏瑞科医药科技有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
KR102658761B1 (ko) * 2021-04-14 2024-04-19 주식회사 엘지화학 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000327603A (ja) * 1999-05-20 2000-11-28 Ohara Yakuhin Kogyo Kk プロピオン酸誘導体の製造方法
CN101412670A (zh) * 2007-10-19 2009-04-22 浙江普洛医药科技有限公司 洛索洛芬钠的合成方法
JP5238757B2 (ja) * 2009-06-26 2013-07-17 レ ラボラトワール セルヴィエ 新規２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4161538A (en) * 1977-04-05 1979-07-17 Sankyo Company Limited Substituted phenylacetic acid derivatives and process for the preparation thereof
JPH08245517A (ja) 1995-03-10 1996-09-24 Kureha Chem Ind Co Ltd アルキルシクロペンタノン誘導体の製造方法
CN104326903A (zh) * 2014-10-14 2015-02-04 合肥远志医药科技开发有限公司 一种高纯度洛索洛芬钠二水合物的工业化生产方法
CN104710309A (zh) * 2015-02-05 2015-06-17 浙江普洛医药科技有限公司 洛索洛芬钠及其中间体的合成方法
CN106316837B (zh) * 2015-06-24 2020-04-24 浙江九洲药业股份有限公司 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
CN105017009A (zh) * 2015-06-29 2015-11-04 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种洛索洛芬钠的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000327603A (ja) * 1999-05-20 2000-11-28 Ohara Yakuhin Kogyo Kk プロピオン酸誘導体の製造方法
CN101412670A (zh) * 2007-10-19 2009-04-22 浙江普洛医药科技有限公司 洛索洛芬钠的合成方法
JP5238757B2 (ja) * 2009-06-26 2013-07-17 レ ラボラトワール セルヴィエ 新規２−メルカプトシクロペンタンカルボン酸化合物、その製造法、およびそれを含有する薬学的組成物

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200035109A (ko) 2020-04-01
EP3680227A1 (en) 2020-07-15
JP7068467B2 (ja) 2022-05-16
WO2019047654A1 (zh) 2019-03-14
US20210078941A1 (en) 2021-03-18
CN109467506A (zh) 2019-03-15
CN109467506B (zh) 2021-12-07
EP3680227A4 (en) 2021-06-02
JP2020532593A (ja) 2020-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101412670B (zh) 洛索洛芬钠的合成方法
CA2723878C (en) Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid
CA2769960C (en) Process for the preparation of derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid
KR102393122B1 (ko) 치환된 페닐아세트산 유도체의 제조방법
WO2012122747A1 (zh) 一种2，5-二甲基苯乙酸的制备方法
CN109553518B (zh) 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
JP2011006370A (ja) メチレンビス（ベンゾトリアゾリルフェノール）化合物の製造方法
CN106316837B (zh) 一种取代苯乙酸衍生物的制备方法
JP5335997B2 (ja) ２−ブロモ−６−フルオロナフタレンの調製方法
KR20200008127A (ko) 치환된 페닐아세트산 유도체의 제조방법
WO2021238965A1 (zh) (s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法
SU1039439A3 (ru) Способ получени 2-(3-феноксифенил)-пропионовой кислоты или ее кальциевой соли
JPS584699B2 (ja) 置換フエニル酢酸誘導体及びその製法
JP4929938B2 (ja) 光学活性なα−アミノ酸ベンジルエステル類の製造方法
CN1034661C (zh) dl-萘普生的合成方法
EP0110671B1 (en) Preparation of optically active alpha-arylalkanoic acids and precursors thereof
US7649107B2 (en) Process for the preparation of cyclopentanone derivatives
CN109608345B (zh) 催化合成普罗纳克中间体2-氨基-4’-溴-二苯甲酮的方法
JP4471664B2 (ja) ２−（７−クロロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）−３−（５−メチル−２−オキソ−ヘキシル）−１−イソインドリノンの調製法
JP2004189624A (ja) ３，３−ジメチルシクロプロパン−１，２−ジカルボン酸無水物の製造方法
CN117658939A (zh) 一种铑催化合成非天然β-氨基酸类化合物的方法
KR101606395B1 (ko) 아고멜라틴의 제조방법
TW201945324A (zh) 製備２，６－二烷基苯基乙酸之方法
CN117003718A (zh) 一种卡隆酸酐化合物的合成方法
ITMI20010556A1 (it) Aldeido acidi o loro derivati impiegabili per la preparazione di amminoacidi ciclici

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant