CN104529791A

CN104529791A - 一种盐酸美金刚的制备方法

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Publication number: CN104529791A
Application number: CN201410757563.5A
Authority: CN
Inventors: 袁淑杰; 杨新春; 孙磊; 李郑武; 王�忠; 高晶; 于海涛; 魏涛; 戚亮
Original assignee: HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP TECHNOLOGY CENTER
Current assignee: Harbin Pharmaceutical Group Holding Co ltd; HARBIN PHARMACEUTICAL GROUP TECHNOLOGY CENTER
Priority date: 2014-12-10
Filing date: 2014-12-10
Publication date: 2015-04-22
Anticipated expiration: 2034-12-10
Also published as: CN104529791B

Abstract

本发明涉及一种盐酸美金刚的制备方法，该方法包括1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺反应得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，其与甲醇钠和乙二醇反应，经过萃取、盐酸酸化生成目标化合物盐酸美金刚，盐酸美金刚粗品经过重结晶，得到盐酸美金刚终产品。本发明采用了1-溴-3,5-二甲基金刚烷作为原料，减少了有毒有害和危险原料的使用，并且最终产物收率高，成本较低，适于工业化生产。

Description

一种盐酸美金刚的制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸美金刚的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

化学名：1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺盐酸盐

结构式：

分子式：C₁₂H₂₁N·HCl

分子量：215.76

盐酸美金刚由德国Merz公司研制，用于治疗中、重度阿尔茨海默氏症(Alzheiner's disease，AD)，是唯一一个开发用于阿尔茨海默氏症的NMDA拮抗剂。其分别于2002年和2003年被欧洲CPMP和美国FDA批准上市，在中国商品名易倍申(Ebixa)。盐酸美金刚是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性NMDA(N-methyl-D-aspastate)受体拮抗剂，能显著改善阿尔茨海默氏病和血管性痴呆(vascular dementia，VaD)患者认知障碍、精神运动驱动缺乏、抑郁程度、运动障碍，提高其日常生活能力和社交活动。由于盐酸美金刚与NMDA受体亲和力呈低、中度，因此，在阻断谷氨酸兴奋性毒性的同时，不妨碍谷氨酸参与正常学习和记忆的生理作用。该药对血管型痴呆和阿尔茨海默型痴呆均有显著疗效，因此该药具有良好的经济和社会效益。

美国专利US3391142中公开了一种合成盐酸美金刚的方法，该方法为以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为起始原料，经过与乙腈和浓硫酸反应或者与尿素反应，再经氢氧化钠反应、盐酸酸化生成盐酸美金刚。

美国专利US5061703中公开了一种合成盐酸美金刚的方法，该方法为以1-溴-3,5-二甲基金刚烷为起始原料，先通过与甲酰胺反应，生成1-甲酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，再经盐酸酸化得到盐酸美金刚。

国际专利WO2006/076562中公开的合成盐酸美金刚的方法为将卤代3,5-二甲基金刚烷与乙腈和磷酸反应，之后经强无机碱处理、盐酸酸化得到盐酸美金刚。

国际专利WO2006/1422238则以1,3-二甲基金刚烷或1-羟基-3,5-二甲基金刚烷为起始原料合成得到盐酸美金刚。

现有技术仍存在一定缺点，即经常需使用有毒有害和危险原料，或者无法有效地在制备过程中有效降低产品的有关物质来提高产品质量。

因此，为解决上述技术问题，本发明提供了一种盐酸美金刚的制备方法，本法减少了有毒有害和危险原料的使用，产物纯化难度小，产物收率高，成本较低，适于工业化规模生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸美金刚的制备方法，所述方法具有成本低、收率高、质量可控、毒害小、利于实现产业化等优点。

本发明所述的盐酸美金刚化合物制备方法，包括下列步骤：

(1)1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺反应得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷，反应如下：

本反应中乙酰胺与1-溴-3,5-二甲基金刚烷的物料比例为5～10﹕1。反应液温度为100℃～160℃，优选150℃。有机溶剂为乙酰胺，乙酰胺和1-溴-3,5-二甲基金刚烷的投料体积质量比(毫升/克)为3﹕1。。

(2)1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷与甲醇钠和乙二醇反应，再经萃取、盐酸酸化生成目标化合物盐酸美金刚，反应如下：

本反应中甲醇钠与1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷的物料比例为10～15﹕1，乙二醇与1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷的物料比例为4～5﹕1。反应液温度为100℃～160℃，优选150℃。萃取溶剂选自：甲苯、甲醇、乙醇中的一种，优选甲苯。酸化条件为：在0℃～5℃条件下，滴加浓盐酸。

(3)盐酸美金刚粗品经过精制，得到盐酸美金刚终产品。

粗品盐酸美金刚的精制方法为：将盐酸美金刚，加入2：1的环己烷与丙酮的混合溶液中，加入活性炭，加热回流1小时，冷却后置4度冰箱12小时析出结晶，过滤后得到白色结晶。

其中，精制方法是经过筛选获得的，筛选过程如下：

粗产品用不同溶剂处理后各样品中杂质的含量

溶剂	杂质(％)
		乙醇	0.80
二氯甲烷	0.73
		乙酸乙酯	0.61
环己烷	0.57
		丙酮	0.51
丙酮与环己烷(1:1)	0.17
		丙酮与环己烷(2:1)	0.15
丙酮与环己烷(4:1)	0.11
		丙酮与环己烷(1:2)	0.05
丙酮与环己烷(1:4)	0.33
		丙酮与环己烷(1:5)	0.31

对本发明和现有技术进行精制后的产品进行HPLC分析，纯度及杂质含量％如下：

	现有技术的方法	本发明实施例
			盐酸美金刚	99.41	99.8
杂质1	0.13	0.09
			杂质2	0.20	0.08

根据要求，总杂质含量应小于0.1％，而且其中每个相关杂质的含量均应小于0.03％，本发明的精制方法，只需要精制一次即可达到该要求。

本发明适于工业化规模生产，工艺收率高，成本低，杂质易于控制，产品稳定性良好。

以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果：

实验一，产品稳定性对比实验：

本发明不含结晶水的盐酸美金刚与对比文件1US3391142，对比文件2US5061703，对比文件3WO2006/076562得到的盐酸美金刚进行稳定性实验比较，本发明得到的盐酸美金刚在6个月内稳定性良好，无明显杂质产生，纯度降低速度低于其他文件方法，结果见下表：

方法	0个月	6个月
			本发明实施例方法制备的盐酸美金刚	99.8％	99.7％
US3391142实施例方法制备的盐酸美金刚	98.4％	98.0％
			US5061703实施例方法制备的盐酸美金刚	99.2％	99.0％
WO2006/076562实施例方法制备的盐酸美金刚	98.6％	98.1％

实验二，产品纯度对比实验：

本发明得到的盐酸美金刚与对比文件1US3391142，对比文件2US5061703，对比文件3WO2006/076562得到的盐酸美金刚进行纯度比较实验，本发明得到的盐酸美金刚纯度优于其他文件方法，结果见下表：

方法	纯度
		本发明实施例方法制备的盐酸美金刚	99.8％
US3391142实施例方法制备的盐酸美金刚	98.4％
		US5061703实施例方法制备的盐酸美金刚	99.2％
WO2006/076562实施例方法制备的盐酸美金刚	98.6％

与现有技术相比较，本发明主要优点为：

优点1：工艺减少了有毒有害和危险原料的使用。

优点2：工艺精制过程简单易行，去除杂质效果良好。

优点3：产品理化性能优异，稳定性好。

有益效果：

本发明通过技术优化，提供了一种原料来源易得、反应选择性高、操作简便、生产效率高、质量可控、毒害和危险较小、适合于工业化生产的盐酸美金刚的制备方法。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1制备1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷

依次加入起始原料1.8kg、乙酰胺2.2kg，充氮保护。将反应液升温到150℃搅拌6～7小时。缓慢加入水3.6L，继续搅拌5～10分钟，再加入二氯甲烷1.8L，静置3～5分钟，分液，有机层待用，水层重复以上操作两次。向有机层加入水1.8L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，弃水层。向有机层加入饱和氯化钠1.8L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，弃水层。有机层加入无水硫酸钠500g，搅拌干燥2小时。在水浴温度40～45℃，真空度≤-0.090MPa下，减压蒸除溶剂，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷1548g。

实施例2制备盐酸美金刚

依次加入乙二醇7.38L、1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷1.6kg和甲醇钠3.91kg，充氮保护。将反应液升温，150℃搅拌反应16～17小时。加入水7.38L和甲苯1.6L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，有机层待用，水层重复以上操作两次。有机层加入水1.6L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，弃水层。有机层加入饱和氯化钠1.6L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，弃饱和氯化钠水层。合并有机层，在水浴温度55～60℃，真空度≤-0.080MPa下减压蒸除溶剂。加入无水乙醇300ml和乙酸乙酯9L搅拌5～10min，在0～5℃下，滴加浓盐酸600ml，搅拌1h。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。在40～45℃，真空度≤-0.080MPa真空干燥12小时，得白色或类白色固体盐酸美金刚粗品1283g。

实施例3精制盐酸美金刚

盐酸美金刚粗品1.6kg，加入5倍重量的2：1的环己烷与丙酮的混合溶液中，加入1％重量的活性炭，加热回流1小时，冷却后置4度冰箱12小时析出结晶，过滤后得到白色结晶1.12kg，收率68.2％，产品纯度99.8％。

Claims

1.一种盐酸美金刚的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：

(1)1-溴-3,5-二甲基金刚烷与乙酰胺在100℃～160℃条件下于有机溶剂中反应5～8小时，反应完全后蒸干溶剂，得到1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷。

(2)1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷与甲醇钠和乙二醇在100℃～160℃条件下反应15～18小时，再经萃取、盐酸酸化生成盐酸美金刚粗品。

(3)盐酸美金刚粗品经过重结晶，得到盐酸美金刚终产品。

2.根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤(1)中反应物乙酰胺与1-溴-3,5-二甲基金刚烷的物料比例为5～10﹕1。

3.根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤(1)中反应液温度为100℃～160℃，优选150℃。

4.根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤(1)中有机溶剂为乙酰胺，乙酰胺和1-溴-3,5-二甲基金刚烷的投料体积质量比(毫升/克)为3﹕1。

5.根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤(2)中甲醇钠与1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷的物料比例为10～15﹕1，乙二醇与1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷的物料比例为4～5﹕1。

6.根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤(2)中反应液温度为100℃～160℃，优选150℃。

7.根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤(2)中萃取溶剂选自：甲苯、甲醇、乙醇中的一种，优选甲苯。

8.根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤(2)中酸化条件为：在0℃～5℃条件下，滴加浓盐酸。

9.根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤(3)中盐酸美金刚粗品重结晶溶剂选自：乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的几种，优选乙醇和乙酸乙酯。

10.根据权利要求1的盐酸美金刚制备方法，其特征在于：步骤如下：

(1)1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷的制备

依次加入起始原料1.8kg、乙酰胺2.2kg，充氮保护，将反应液升温到150℃搅拌6～7小时，缓慢加入水3.6L，继续搅拌5～10分钟，再加入二氯甲烷1.8L，静置3～5分钟，分液，有机层待用，水层重复以上操作两次，向有机层加入水1.8L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，弃水层，向有机层加入饱和氯化钠1.8L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，弃水层，有机层加入无水硫酸钠500g，搅拌干燥2小时，在水浴温度40～45℃，真空度≤-0.090MPa下，减压蒸除溶剂，得1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷1500～1800g，

(2)盐酸美金刚的制备

依次加入乙二醇7.38L、1-乙酰氨基-3,5-二甲基金刚烷1.6kg和甲醇钠3.91kg，充氮保护，将反应液升温，150℃搅拌反应16～17小时，加入水7.38L和甲苯1.6L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，有机层待用，水层重复以上操作两次，有机层加入水1.6L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，弃水层，有机层加入饱和氯化钠1.6L，搅拌5～10分钟，静置3～5分钟，弃饱和氯化钠水层，合并有机层，在水浴温度55～60℃，真空度≤-0.080MPa下减压蒸除溶剂，加入无水乙醇300ml和乙酸乙酯9L搅拌5～10min，在0～5℃下，滴加浓盐酸600ml，搅拌1h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，在40～45℃，真空度≤-0.080MPa真空干燥12小时，得白色或类白色固体盐酸美金刚粗品1200～1500g，

(3)盐酸美金刚的精制

盐酸美金刚粗品1.6kg，加入5倍重量的2：1的环己烷与丙酮的混合溶液中，加入1％重量的活性炭，加热回流1小时，冷却后置4度冰箱12小时析出结晶，过滤后得到白色结晶，即得。