CN102633718A - 一种高纯度盐酸辛可卡因的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种盐酸辛可卡因新的精制方法,利用杂质与产品成盐时在溶剂中具有不同的溶解度,实现纯化产品的目的,同时采用重结晶的方法去除杂质;该方法包含如下步骤:1)将辛可卡因粗品先与盐酸在丙酮中反应成辛可卡因二盐酸盐,并在乙醇中重结晶;2)游离辛可卡因二盐酸盐后与草酸在无水乙醇中反应成辛可卡因草酸盐,并在乙醇中重结晶;3)辛可卡因草酸盐经碱化游离后与盐酸在丙酮中成盐得到高纯度的盐酸辛可卡因。采用本工艺制得的产品收率更高、质量更好,从而降低成本,简化生产工艺步骤。

Description

一种高纯度盐酸辛可卡因的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域,涉及一种新的高纯度盐酸辛可卡因制备方法,具体地说涉及一种盐酸辛可卡因的新的精制方法。
背景技术
盐酸辛可卡因(Cinchocaine Hydrochloride),化学名:2-丁氧基-N-(2-二乙基氨基乙基)-喹啉-4-甲酰胺盐酸盐,用于硬膜外麻醉以及腰麻,局麻效能较普鲁卡因大22~25倍,持续时间长。白色或近乎白色结晶粉末;无臭,无味。略有吸湿性。在水、甲醇、乙醇、冰醋酸中极易溶解,在丙酮、二甲亚砜或氯仿中易溶,在乙醚中不溶。熔点95-97.5℃。结构式如下式I:
式I
现有技术中盐酸辛可卡因的制备方法主要见于US1825623和Arzneimittel-Forschung(1960),10174-7报道的方法:将正丁醇加入到反应瓶中,搅拌下,分批加入金属钠,待金属钠完全溶解后,将2-氯-N-(2-二乙基氨基乙基)-喹啉-4-甲酰胺加入到反应瓶中,升温回流反应,常规处理,得到油状物,再加入乙醚,搅拌析晶,冷却,过滤,收集得到辛可卡因粗品,在乙醇中加入辛可卡因粗品,加入乙醚,通入氯化氢气体,冷却下析得盐酸辛可卡因(结构如式I,为单盐酸盐)。美国药典32版规定,盐酸辛可卡因中单一杂质不得大于0.5%,总杂质不得大于1.0%。然而,我们重复上述文献操作,并采用HPLC检测发现,产物实测纯度为98.5-99.0%,含有多个杂质,其中相对保留时间约为0.9RRT的杂质非常难以除去,故按照现有技术很难制备满足美国药典规定的高纯度的盐酸辛可卡因。其重要原因是在制备过程中生成包括式II所示的副产物(a、b、c)以及未反应完全的中间体的d,其分子结构和性质与辛可卡因很接近,混杂于产品中难于分离,从而增大了制备高纯度盐酸辛可卡因的难度。目前公开的关于盐酸辛可卡因制备方法的报道中,均没有报道如何有效解决如何制备高纯度的盐酸辛可卡因的方法。
Figure BSA00000688481600021
式II
发明内容
为了克服现有技术的上述缺陷,本发明要解决的技术问题是:寻找一种新的纯化工艺,制备高纯度的盐酸辛可卡因,纯度在99.5%以上,杂质的总量可以降低至0.5%以下,单个杂质的含量可降至0.1%以下。
解决上述技术问题的技术思路是:首先利用杂质与产品成盐后在溶剂中溶解度的不同,除去部分杂质,然后采用在溶剂中重结晶的方法,去除剩余杂质。
按照上述思路,本发明人在成盐方式和重结晶所用溶剂的选择上进行了大量的工作,意外地发现,在适合的溶剂体系下,通过分别与不同的酸成盐,再结合重结晶的工艺,可以有效地去除产品中的杂质。
辛可卡因粗品及各步骤成盐及终产品的HPLC检测条件如下:
流动相:十二烷基磺酸钠溶液(称取十二烷基磺酸钠4.00g,醋酸钠0.67g,加水至900ml,加入三乙胺6.7ml,加水至1000ml,冰醋酸调pH至5.6)/甲醇=15∶85
检测波长:240nm  色谱柱:C18反相柱250*4.6mm
检测器:         紫外柱温:室温    流速:1.0ml/min
美国药典32版规定,单一杂质不得大于0.5%,总杂质不得大于1.0%。
根据上述检测方法,我们发现,按照US1825623报道的方法制备的辛可卡因盐酸盐,主要杂质是相对保留时间(RRT,即杂质的保留时间除以辛可卡因的保留时间所得的数值)约为0.45、0.75和0.9的杂质,其中单个杂质含量超过0.5%,其HPLC图谱见附图1。
由于杂质和辛可卡因的结构相似、极性接近,现有技术所用的成单盐酸盐的方法对其没有分离作用,很难通过现有技术中的方法纯化除去,无法做到符合美国药典32版规定的杂质限度。
本发明通过大量研究工作,意外地发现了一种新的盐酸辛可卡因的成盐纯化方法,从而提供了一种新的高纯度盐酸辛可卡因的制备方法,该方法包含如下步骤:
1、将辛可卡因粗品先与盐酸在丙酮中反应成辛可卡因二盐酸盐,并在乙醇中重结晶,该步骤主要目的是除去相对保留时间为0.9的杂质,得到的辛可卡因二盐酸盐中相对保留时间为0.9的杂质含量低于0.1%;成二盐酸盐的同时,相对保留时间为0.45和相对保留时间为0.75的杂质会变大;
2、辛可卡因二盐酸盐在甲苯中经碱化游离后与草酸在乙醇中反应成辛可卡因草酸盐,并在乙醇中重结晶除杂,该步骤主要目的是去除相对保留时间为0.75的杂质,得到的辛可卡因草酸盐中相对保留时间为0.75的杂质含量低于0.1%;同时,通过碱化游离时的碱洗步骤来去除相对保留时间为0.45的杂质;
3、辛可卡因草酸盐在甲苯中经碱化游离后与盐酸在丙酮中得到高纯度的盐酸辛可卡因(结构如式I,为单盐酸盐),得到盐酸辛可卡因单个杂质含量低于0.1%。
上述步骤具体详述如下(所述比例均为重量比):
1、辛可卡因二盐酸盐的制备和重结晶纯化:
操作:
1)成盐:将辛可卡因粗品溶解在丙酮中,冷却至0-5℃后滴加盐酸反应,控温在5-10℃下,搅拌,分液,分出得油状物中加入丙酮,搅拌,冷却到0℃以下至析晶完全,过滤,烘干;
2)重结晶:干燥后得到的二盐酸盐粗品加至乙醇中加热至全溶,冷却到20-25℃,保温2小时,过滤,烘干得辛可卡因二盐酸盐,相对保留时间为0.9的杂质含量低于0.1%;
各步骤物料用量的比例范围为:
1)成盐:辛可卡因粗品∶溶解粗品用丙酮∶36%盐酸∶析晶用丙酮=1.0∶1.5~5∶0.5~1.0∶1.5~5;优选为1∶2.4∶0.5~0.8∶1.6~3.2;最优选为:1.0∶2.4∶0.65∶2.4;
2)重结晶:辛可卡因二盐酸盐粗品∶乙醇=1.0∶1.2~2.4;最优选为:1.0∶1.6;
2、辛可卡因草酸盐的制备和重结晶纯化:
操作:
1)游离:将辛可卡因二盐酸盐加至甲苯中,搅拌下加入5%氢氧化钠水溶液,搅拌30分钟,分液,甲苯相用5%氢氧化钠水溶液洗涤两次后,水洗甲苯相,无水硫酸钠干燥后浓缩得到油状物;
2)成草酸盐:将辛可卡因油状物溶解在乙醇中,再将二水草酸溶解于乙醇中,将草酸的乙醇溶液加入到辛可卡因的乙醇溶液中,20~25℃搅拌下,析出固体,过滤,得到湿品;
3)重结晶:将所得的湿品用乙醇加热溶解,冷却到20~25℃间析晶,过滤,得到辛可卡因草酸盐湿品;所得辛可卡因草酸盐湿品再用乙醇精制两次,过滤,烘干得到精制辛可卡因草酸盐,相对保留时间约为0.45和0.75的杂质含量均低于0.1%;
各步骤中物料的用量和比例范围为:
1)游离:辛可卡因二盐酸盐粗品:反应消耗氢氧化钠∶甲苯∶洗涤用氢氧化钠=1.0∶0.2~0.8∶8~12∶0.8~2.2;最优选为:1.0∶0.5∶9.0∶1.0;
2)成草酸盐:辛可卡因粗品∶溶解辛可卡因粗品所需乙醇∶二水草酸∶溶解二水草酸所需乙醇=1.0∶2~8∶0.2~0.6∶2~4;优选为1.0∶3.67~4.33∶0.33~0.46∶2.13~2.93,最优选为:1.0∶4∶0.37∶2.13;
3)重结晶:辛可卡因草酸盐湿品∶乙醇=1.0∶1.0~4.8;优选为:1.0∶2.0~2.8,最优选为1∶2.18;
3、高纯度辛可卡因盐酸盐的制备:
操作:
1)游离:辛可卡因草酸盐加至甲苯中,加入5%碳酸钾水溶液,搅拌至完全溶解,继续搅拌20~30分钟,静置,分液,甲苯相每次再用5%的碳酸钾水溶液洗涤,共两次,甲苯相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到油状高纯度的辛可卡因物;
2)成盐酸盐:将所得油状高纯度辛可卡因溶解于丙酮中,冷却到0~2℃之间,滤液中滴加浓盐酸,控制温度不超过10℃,滴加完毕后,继续冷却搅拌,加入少量晶种,待大部分固体析出后,冷却到-5~15℃之间冷却6~8小时,过滤,所得固体在40~50℃之间烘干至恒重,得到高纯度的盐酸辛可卡因,纯度大于或等于99.5%,优选地大于99.9%。
各步骤中物料的用量和比例范围为:
1)游离:辛可卡因草酸盐粗品:游离用碳酸钾∶甲苯∶洗涤用碳酸钾=1.0∶0.2~1∶6~12∶0.5~3.0;最优选为:1.0∶0.5∶9∶1.0;
2)成盐酸盐:辛可卡因∶盐酸∶丙酮=1.0∶0.25~0.4∶3~6;最优选为:1.0∶0.29∶4.8;以上比例均为重量比。
我们的研究表明,采用本发明的多次成盐和重结晶的工艺,可以有效地去除产品中的杂质,成盐后的产品纯度在99.5%以上,杂质的总量可以降低至0.5%以下,单个杂质的含量可降至0.1%以下,采用优选的工艺条件,成盐后的产品纯度在99.9%以上,该工艺已经在本公司的工业化生产中使用,获得良好的经济效益和社会效益。
附图说明:
图1:按照US1825623报道的方法制备的辛可卡因盐酸盐的HPLC图谱,其中数值如下:
  Peak#   RetTime[min]   Area mAU*s   Area%
  1   2.460   46.44688   0.3940
  2   4.057   11.43615   0.0970
  3   4.789   93.91542   0.7967
  4   5.387   1.33212   0.0113
  5   5.748   12.66189   0.1074
  6   6.386   1.16229e4   98.5936
图2:实施例一制备的辛可卡因粗品的HPLC图谱,其中数值如下:
  Peak#   RetTime[min]   Area mAU*s   Area%
  1   3.676   7.35654   0.0550
  2   4.693   57.12689   0.4271
  3   4.979   8.11895   0.0607
  4   5.194   0.92291   0.0069
  5   5.632   75.30423   0.5630
  6   6.257   1.32267e4   98.8873
图3:实施例三制备的辛可卡因二盐酸盐的HPLC图谱,其中数值如下:
  Peak#   RetTime[min]   Area mAU*s   Area%
  1   3.402   40.80616   0.3190
  2   4.247   7.61881   0.0596
  3   4.813   33.16735   0.2593
  4   5.803   2.82575   0.0221
  5   5.943   8.63775   0.0675
  6   6.560   1.26991e4   99.2726
图4:实施例六制备的辛可卡因草酸盐的HPLC图谱,其中数值如下:
  Peak#   RetTime[min]   Area mAU*s   Area%
  1   4.354   7.55015   0.0828
  2   5.190   4.75076   0.0521
  3   5.771   9106.24219   99.8651
图5:实施例七制备的高纯度辛可卡因盐酸盐的HPLC图谱,其中数值如下:
  Peak#   RetTime[min]   Area mAU*s   Area%
  1   4.402   3.30694   0.0250
  2   5.280   4.27220   0.0322
  3   5.867   1.32342e4   99.9428
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式,用于说明本发明的技术方案,但不应对本发明的保护范围做限制。其中纯度的HPLC检测方法同前述。
实施例一辛可卡因粗品的制备
在2升的反应瓶中加入720g正丁醇,搅拌下,分批加入金属钠27.0g,控制温度不超过50℃,待金属钠完全溶解后,将300g 2-氯-N-(2-二乙氨基乙基)-4-喹啉甲酰胺加入到反应瓶中,升温到内温63~67℃之间反应6~8小时;冷却到20~30℃之间,往反应液中加入水900g,搅拌约10~20min,静置,分液,分出上层有机相,直接浓缩,得到油状物约430g,再加入900g石油醚,搅拌析晶,大量固体析出后,再放置于冰柜中冷却3~4小时,过滤,烘干得到辛可卡因粗品,烘干后得275g,HPLC纯度98.88%,图谱见附图2。
实施例二:辛可卡因二盐酸盐粗品的制备
将辛可卡因粗品溶解于丙酮中,冷却到0~5℃之间,搅拌下滴加36%浓盐酸,并控制温度在5~10℃之间。加完后,继续搅拌约30min,静置,分液,往分出的下层油状物中加入丙酮,搅拌下冷却到0℃以下析晶。析晶完全后,过滤,收集固体,烘干。
具体投料量和结果见表1:
表1实施例二的投料量及检测结果
Figure BSA00000688481600061
实施例三、辛可卡因二盐酸盐粗品的重结晶
将220g辛可卡因二盐酸盐粗品用352g乙醇搅拌加热至全部溶解后冷却析晶,在20~25℃下保温约2hr,过滤,收集固体,烘干,得到辛可卡因二盐酸盐150g。精制收率:68.2%.HPLC纯度:99.27%,HPLC图谱见附图3。
同上法操作,仅仅将乙醇用量换成分别采用264g和528g,可分别得到辛可卡因二盐酸盐160g和140g,HPLC纯度分别为99.16%和99.31%。
实施例四辛可卡因二盐酸盐的游离
在5升反应瓶中加入150g辛可卡因二盐酸盐和1350g甲苯中,搅拌下,滴加5%的氢氧化钠水溶液1500g,搅拌使固体完全溶解,继续搅拌20~30min,静置,分液,有机相每次再用5%的氢氧化钠水溶液1500g洗涤,共两次。洗完之后的有机相用300g无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到油状辛可卡因碱120g。
按照上述操作步骤,采用下表所示用量进行操作,结果见下表:
表2实施例四辛可卡因二盐酸盐的游离的投料量及结果
实施例五:辛可卡因草酸盐粗品的制备
将上述的油状辛可卡因碱溶解于乙醇中,备用;再将二水草酸溶解于乙醇中,将草酸的乙醇溶液加入到辛可卡因碱的乙醇溶液中,20~25℃搅拌下,析出大量固体。过滤,得到辛可卡因草酸盐粗品。
投料量以及检测结果见表3。
表3实施例五制备辛可卡因草酸盐粗品的投料量及检测结果
Figure BSA00000688481600072
实施例六、辛可卡因草酸盐粗品的重结晶
再将实施例五所得的辛可卡因草酸盐粗品湿品220g溶于480g乙醇中,加热溶解,冷却到20~25℃之间析晶,过滤,收集固体,得到辛可卡因草酸盐湿重约为190g。所得辛可卡因草酸盐湿品再用415g乙醇精制一次,得到湿品约160g。所得辛可卡因草酸盐湿品再用350g乙醇精制一次,得到湿品约130g,烘干得到精制辛可卡因草酸盐干重106g,HPLC纯度为99.86%,HPLC图谱见附图4。
按照上述操作步骤,将实施例五所得的辛可卡因草酸盐粗品湿品采用下表所述用量进行操作,结果见下表。
表4实施例六辛可卡因草酸盐粗品重结晶的投料量及检测结果
实施例七、高纯度辛可卡因盐酸盐的制备
在5升三口瓶中加入1080g甲苯,搅拌下加入120g精制辛可卡因草酸盐,加入5%碳酸钾水溶液1200g,搅拌使固体完全溶解,继续搅拌20~30min,静置,分液,有机相每次再用5%的碳酸钾水溶液1200g洗涤,共两次。洗完之后的有机相用200g无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到高纯度油状辛可卡因碱90g,HPLC检测结果表明所有单一杂质均不超过0.1%。
将所得的90g高纯度油状辛可卡因碱溶解于432g丙酮中,过滤,收集滤液,冷却到0~2℃之间,往滤液中滴加36%的浓盐酸26.1g,控制温度不超过10℃,滴加完毕后,继续冷却搅拌,必要时可加入少量晶种。待大部分固体析出后,放置于冰柜中冷却6~8hr,过滤,收集固体,得到湿品约145g,先晾干至几乎没有丙酮的气味,再放置于烘箱中在40~50℃之间烘干至恒重。得到高纯度辛可卡因盐酸盐65g。熔点98.2-99.2℃,HPLC纯度:99.94%,所有单一杂质均不超过0.1%。HPLC图谱见附图5。
按照上述操作步骤,采用下表所述用量进行操作,结果见下表5、6。
表5实施例七游离操作的投料量及结果
Figure BSA00000688481600091
表6实施例七盐酸盐操作的投料量及检测结果
  序号   辛可卡因碱   盐酸   丙酮   盐酸辛可卡因   HPLC纯度
  1   90g   22.5g   270g   59.1g   99.90
  2   90g   22.5g   270g   59.4g   99.91
  3   90g   27g   360g   64.5g   99.92
  4   90g   27g   360g   64.0g   99.92
  5   90g   31.5g   450g   61.8g   99.93
  6   90g   31.5g   450g   61.3g   99.92
  7   90g   36g   540g   58.6g   99.94

Claims (10)

1.一种高纯度盐酸辛可卡因的制备方法,其特征是该方法包含如下步骤:
1)将辛可卡因粗品先与盐酸在丙酮中反应成辛可卡因二盐酸盐,并在乙醇中重结晶;
2)游离辛可卡因二盐酸盐后与草酸在乙醇中反应成辛可卡因草酸盐,并在乙醇中重结晶;
3)辛可卡因草酸盐经碱化游离后与盐酸在丙酮中得到高纯度盐酸辛可卡因。
2.如权利要求1所述高纯度盐酸辛可卡因的制备方法,其特征是该方法包含如下步骤:
1)辛可卡因二盐酸盐的制备和重结晶纯化:
(1)成盐:将辛可卡因粗品溶解在丙酮中,冷却至0-5℃后滴加盐酸反应,控温在5-10℃下,搅拌,分液,分出得油状物中加入丙酮,搅拌,冷却到0℃以下至析晶完全,过滤,烘干;
(2)重结晶:干燥后得到的二盐酸盐粗品加至乙醇中加热至全溶,冷却到20~25℃,保温2小时,过滤,烘干得辛可卡因二盐酸盐;
2)辛可卡因草酸盐的制备和重结晶纯化:
(1)游离:将辛可卡因二盐酸盐加至甲苯中,搅拌下加入5%氢氧化钠水溶液,搅拌30分钟,分液,甲苯相用5%氢氧化钠水溶液洗涤两次后,水洗甲苯相,无水硫酸钠干燥后浓缩得到油状物;
(2)成草酸盐:将辛可卡因油状物溶解在乙醇中,再将二水草酸溶解于乙醇中,将草酸的乙醇溶液加入到辛可卡因的乙醇溶液中,20~25℃搅拌下,析出固体,过滤,得到湿品;
(3)重结晶:将所得的湿品用乙醇加热溶解,冷却到20~25℃间析晶,过滤,得到辛可卡因草酸盐湿品;所得辛可卡因草酸盐湿品再用乙醇精制两次,过滤,烘干得到精制辛可卡因草酸盐;
3)高纯度辛可卡因二盐酸盐的制备:
(1)游离:辛可卡因草酸盐加至甲苯中,加入5%碳酸钾水溶液,搅拌至完全溶解,继续搅拌20~30分钟,静置,分液,甲苯相每次再用5%的碳酸钾水溶液洗涤,共两次,甲苯相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到油状高纯度的辛可卡因物;
(2)成盐酸盐:将所得油状高纯度辛可卡因溶解于丙酮中,过滤,收集滤液,冷却到0~2℃之间,滤液中滴加浓盐酸,控制温度不超过10℃,滴加完毕后,继续冷却搅拌,加入少量晶种,待大部分固体析出后,冷却到-5~15℃之间冷却6~8小时,过滤,所得固体在40~50℃之间烘干至恒重,得到高纯度的盐酸辛可卡因。
3.如权利要求1或2所述高纯度盐酸辛可卡因的制备方法,其特征为在制备辛可卡因二盐酸盐的步骤中辛可卡因粗品、36%盐酸与丙酮的用量和比例范围为:
1)成盐:辛可卡因粗品∶溶解粗品用丙酮∶36%盐酸∶析晶用丙酮=1.0∶1.5~5∶0.5~1.0∶1.5~5;
2)重结晶:辛可卡因二盐酸盐粗品∶乙醇=1.0∶1.2~2.4;
所述比例均为重量比。
4.如权利要求1或2所述高纯度盐酸辛可卡因的制备方法,其特征为在制备辛可卡因草酸盐的步骤中先游离辛可卡因二盐酸盐,采用甲苯作为溶剂,游离步骤中使用的碱是氢氧化钠水溶液;游离后得到的辛可卡因再与二水草酸在乙醇溶液中作用得到辛可卡因草酸盐粗品;在乙醇溶液中重结晶;游离、成草酸盐、重结晶各步骤中物料的用量和比例范围为:
1)游离:辛可卡因二盐酸盐粗品∶反应消耗氢氧化钠∶甲苯∶洗涤用氢氧化钠=1.0∶0.2~0.8∶8~12∶0.8~2.2;
2)成草酸盐:辛可卡因粗品∶溶解辛可卡因粗品所需乙醇∶二水草酸∶溶解二水草酸所需乙醇=1.0∶2~8∶0.2~0.6∶2~4;
3)重结晶:辛可卡因草酸盐粗品∶乙醇=1.0∶1.0~4.8;
所述比例均为重量比。
5.如权利要求1或2所述高纯度盐酸辛可卡因的制备方法,其特征为在制备高纯度辛可卡因盐酸盐的制备步骤中先游离辛可卡因草酸盐,采用甲苯作为溶剂,游离步骤中使用的碱是碳酸钾水溶液;游离后得到的辛可卡因再与36%盐酸在丙酮溶液中作用得到高纯度辛可卡因盐酸盐;游离、成盐酸盐各步骤中物料的用量和比例范围为:
1)游离:辛可卡因二盐酸盐粗品∶游离用碳酸钾∶甲苯∶洗涤用碳酸钾=1.0∶0.2~1∶6~12∶0.5~3.0;
2)成盐酸盐:辛可卡因∶盐酸∶丙酮=1.0∶0.25~0.4∶3~6;
所述比例均为重量比。
6.如权利要求3所述高纯度盐酸辛可卡因的制备方法,其特征为在制备辛可卡因二盐酸盐的步骤中采用丙酮作为溶剂,辛可卡因粗品、36%盐酸与丙酮的用量和比例范围为:
1)成盐:辛可卡因粗品∶溶解粗品用丙酮∶36%盐酸∶析晶用丙酮=1.0∶2.4∶0.65∶2.4;
2)重结晶:辛可卡因二盐酸盐粗品∶乙醇=1.0∶1.6;
所述比例均为重量比。
7.如权利要求4所述高纯度盐酸辛可卡因的制备方法,其特征为在制备辛可卡因草酸盐的步骤中先游离辛可卡因二盐酸盐,采用甲苯作为溶剂,游离步骤中使用的碱是氢氧化钠水溶液;游离后得到的辛可卡因再与二水草酸在乙醇溶液中作用得到辛可卡因草酸盐粗品;在乙醇溶液中重结晶;游离、成草酸盐、重结晶各步骤中物料的用量和比例范围为:
1)游离:辛可卡因二盐酸盐粗品∶反应消耗氢氧化钠∶甲苯∶洗涤用氢氧化钠=1.0∶0.5∶9.0∶1.0;
2)成草酸盐:辛可卡因粗品∶溶解辛可卡因粗品所需乙醇∶二水草酸∶溶解二水草酸所需乙醇=1.0∶4∶0.37∶2.13;
3)重结晶:辛可卡因草酸盐粗品∶乙醇=1.0∶2.0~2.8;
所述比例均为重量比。
8.如权利要求5所述高纯度盐酸辛可卡因的制备方法,其特征为在制备高纯度辛可卡因二盐酸盐的制备步骤中先游离辛可卡因草酸盐,采用甲苯作为溶剂,游离步骤中使用的碱是碳酸钾水溶液;游离后得到的辛可卡因再与36%盐酸在丙酮溶液中作用得到高纯度辛可卡因盐酸盐;游离、成盐酸盐各步骤中物料的用量和比例范围为:
1)游离:辛可卡因草酸盐粗品∶游离用碳酸钾∶甲苯∶洗涤用碳酸钾=1.0∶0.5∶9.0∶1.0;
2)成盐酸盐:辛可卡因∶盐酸∶丙酮=1.0∶0.29∶4.8;
所述比例均为重量比。
9.如权利要求1或2所述高纯度盐酸辛可卡因的制备方法,其特征为包含如下步骤:
1)制备辛可卡因二盐酸盐:采用丙酮作为溶剂,辛可卡因粗品、36%盐酸与丙酮的用量和比例范围为:
(1)成盐:辛可卡因粗品∶溶解粗品用丙酮∶36%盐酸∶析晶用丙酮=1.0∶2.0~5∶0.5~1.0∶2.0~5;
(2)重结晶:辛可卡因二盐酸盐粗品∶乙醇=1.0∶1.2~2.4;
2)制备辛可卡因草酸盐:先游离辛可卡因二盐酸盐,采用甲苯作为溶剂,游离步骤中使用的碱是氢氧化钠水溶液;游离后得到的辛可卡因再与二水草酸在乙醇溶液中作用得到辛可卡因草酸盐粗品;在乙醇溶液中重结晶;游离、成草酸盐、重结晶各步骤中物料的用量和比例范围为:
(1)游离:辛可卡因二盐酸盐粗品∶反应消耗氢氧化钠∶甲苯∶洗涤用氢氧化钠=1.0∶0.2~0.8∶8~12∶0.8~2.2;
(2)成草酸盐:辛可卡因粗品∶溶解辛可卡因粗品所需乙醇∶二水草酸∶溶解二水草酸所需乙醇=1.0∶2~8∶0.2~0.6∶2~4;
(3)重结晶:辛可卡因草酸盐粗品∶乙醇=1.0∶1.0~4.8;
3)制备高纯度辛可卡因二盐酸盐:先游离辛可卡因草酸盐,采用甲苯作为溶剂,游离步骤中使用的碱是碳酸钾水溶液;游离后得到的辛可卡因再与36%盐酸在丙酮溶液中作用得到高纯度辛可卡因盐酸盐;游离、成盐酸盐各步骤中物料的用量和比例范围为:
(1)游离:辛可卡因草酸盐粗品∶游离用碳酸钾∶甲苯∶洗涤用碳酸钾=1.0∶0.2~1∶6~12∶0.5~3.0;
(2)成盐酸盐:辛可卡因∶盐酸∶丙酮=1.0∶0.25~0.4∶3~6;
所述比例均为重量比。
10.如权利要求1或2所述高纯度盐酸辛可卡因的制备方法,其特征为包含如下步骤:
1)制备辛可卡因二盐酸盐:采用丙酮作为溶剂,辛可卡因粗品、36%盐酸与丙酮的用量和比例范围为:
(1)成盐:辛可卡因粗品∶溶解粗品用丙酮∶36%盐酸∶析晶用丙酮=1.0∶2.4∶0.65∶2.4;
(2)重结晶:辛可卡因二盐酸盐粗品∶乙醇=1.0∶1.6;
2)制备辛可卡因草酸盐:先游离辛可卡因二盐酸盐,采用甲苯作为溶剂,游离步骤中使用的碱是氢氧化钠水溶液;游离后得到的辛可卡因再与二水草酸在乙醇溶液中作用得到辛可卡因草酸盐粗品;在乙醇溶液中重结晶;游离、成草酸盐、重结晶各步骤中物料的用量和比例范围为:
(1)游离:辛可卡因二盐酸盐粗品∶反应消耗氢氧化钠∶甲苯∶洗涤用氢氧化钠=1.0∶0.5∶9.0∶1.0;
(2)成草酸盐:辛可卡因粗品∶溶解辛可卡因粗品所需乙醇∶二水草酸∶溶解二水草酸所需乙醇=1.0∶4∶0.37∶2.13;
(3)重结晶:辛可卡因草酸盐粗品∶乙醇=1.0∶2.18;
3)制备高纯度辛可卡因盐酸盐:先游离辛可卡因草酸盐,采用甲苯作为溶剂,游离步骤中使用的碱是碳酸钾水溶液;游离后得到的辛可卡因再与36%盐酸在丙酮溶液中作用得到高纯度辛可卡因盐酸盐;游离、成盐酸盐各步骤中物料的用量和比例范围为:
(1)游离:辛可卡因草酸盐粗品∶游离用碳酸钾∶甲苯∶洗涤用碳酸钾=1.0∶0.5∶9.0∶1.0;
(2)成盐酸盐:辛可卡因∶盐酸∶丙酮=1.0∶0.29∶4.8;
所述比例均为重量比。
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