CN1186073A - 光学活性(r)或(s)－1－(4－甲氧基苄基)－八氢异喹啉的制备方法 - Google Patents

光学活性(r)或(s)－1－(4－甲氧基苄基)－八氢异喹啉的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了制备以下通式(Ⅰ)光学活性的(R)－或(S)－1－(4－甲氧基苄基)－1,2,3,4,5,6,7,8－八氢异喹啉加成物的方法,该方法包括从以下通式(Ⅱ)化合物开始,在光学活性的含铱膦配位体的络合物存在下(并视情况可以加一种添加剂)进行不对称氢化。通式(Ⅰ)和(Ⅱ)中HX的定义如说明书中所述。

Description

光学活性(R)或(S)-1-(4-甲氧基 苄基)-八氢异喹啉的制备方法
本发明涉及新的制备以下通式光学活性化合物的催化方法，
其中
HX代表下列无机酸：HBF4，H2SO4，HPF6，HBr，HI，HCl，
HSbF6或HClO4，或下列强有机酸：C1-8烷基SO3H，苦味酸，甲酸，
低级烷基羧酸或芳基羧酸，如乙酸，丙酸或苯甲酸，或二羧酸，如草酸，
琥珀酸，马来酸或苯二甲酸，起始原料为以下通式化合物，
其中HX如上定义。
式I化合物的游离碱形式是已知的，并且是药用产品如右甲吗喃的有价值的中间体。
亚胺中的碳-氮双键的不对称氢化是已知的。迄今为止已经使用了铑，铱或钛催化剂(J.Mol.Catal.(分子催化杂志)，1990，62，243；J.Am.Chem.Soc.(美国化学学会杂志)，1994，116，8952和J.Am.Chem.Soc.，1990，112，9400)。亚胺类一般被用作游离碱。钌催化剂对于特定功能化的底物是已知的(TetrahedronLetters(四面体通讯)，1990，31，4117)。
式II化合物作为游离碱的氢化还成问题，因为这种形式不稳定而且与对应的1-(4-甲氧基-苄基)-5，6，7，8-四氢-异喹啉(四碱)和外消旋-1-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉(外消旋-八碱)不成比例。而且，已知方法如生产右甲吗喃的方法具有外消旋拆分的缺点，因为式II化合物在非均相催化剂存在下的已知氢化方法产生必须拆分的外消旋物，且仅(S)-对映体是有用的。而且，不需要的式I化合物的(R)-对映体必须用几个反应步骤处理外消旋化和再循环。
本发明目的是提供一种新的方法，该方法允许烯亚胺(enimines)以其盐的形式进行不对称氢化而不会出现上述缺点。
本发明方法包括将以下通式化合物在有光学活性配位体的铱络合物的存在下，如果需要，在添加剂的存在下将以下通式化合物不对称氢化为式I化合物其中HX如上定义，
其中HX代表下列无机酸：HBF4，H2SO4，HPF6，HBr，HI，HSbF6或HClO4，或下列强有机酸：C1-8烷基SO3H，苦味酸，甲酸，低级烷基羧酸或芳基羧酸，如乙酸，丙酸或苯甲酸，或二羧酸，如草酸，琥珀酸，马来酸或苯二甲酸的式I和II化合物也是本发明目的。
作为本发明方法中的光学活性的铱络合物被认为是具体的下列通式的光学活性的阳离子，阴离子和中性的铱络合物
[Ir(Y)(Ln)]+A-     III-a
[Ir(Y)(Ln)B]         III-b
([Ir(Y)(B)4])o -Mr+ III-c
[IrH(Y)(B)2]2       III-e
[Ir(Y)(B)3]2        III-f
[Ir(B)3(Y)]          III-g其中
L代表中性配位体；
A代表氧酸或复合酸的阴离子；
B代表配位阴离子的配位体；
n代表0，1，或2；
o代表1或2；
r代表1或2；
M+代表碱金属，碱土金属或四取代铵；
Y代表下式手性二膦配位体
其中R1，R1’各自独立地代表芳基或杂芳基或与磷原子一起代表9-二苯并磷酰基；R2代表C1-8-烷基，C3-8环烷基，芳基或芳烷基；或两个R2’在同一分子中可形成5-至8-元环；R3代表C1-8烷基，杂芳基，芳基，C3-8环烷基或芳烷基；R9，R10，R11各自独立地代表氢，C1-8烷基，卤代的C1-8烷基，C3-8环烷基，芳基或芳烷基；或R10和R11一起形成5-至8-元环；及Z1代表氢，C1-8烷基，芳烷基，-CO2R2，-CONR22，-SO2R10，-POR210或-COR3。
光学活性的铱络合物III-a至III-g可在没有或有要氢化的式II化合物的存在下现场合成或制备。
在式III-a至III-g和IV及V化合物中，下列一般性术语的定义与其单独或一起出现无关。
术语“中性配位体”在本发明范围内表示容易交换的配位体，例如烯烃如乙烯，丙烯，环辛烯，1，5-己二烯，降冰片二烯，1，5-环辛二烯，苯，六甲基苯，对异丙基苯甲烷等，腈，例如乙腈和苄腈，或也可使用溶剂如THF，甲苯等。如果多于一种配位体存在，它们可以彼此不同。
术语“卤化物”包括氟、氯、溴和碘以碱金属，碱土金属或四取代的铵形式存在的化合物。
术语“阴离子配位的配位体”包括例如卤素，羧酸残基，磺酸盐残基如甲苯磺酸盐或甲磺酸盐，1，3-二酮盐如乙酰基丙酮酸盐，任意取代的苯酚盐，羟基，硝酸盐，氰酸盐，硫氰酸盐，氰化物，烯丙基和甲基烯丙基。
术语“氧酸或复合酸”在本发明范围内表示下列酸：H2SO4，HClO4，HBrO4，HIO4，HNO3，H3PO4，H3PO3，CF3SO3H或C6H5SO3H以及具有元素硼，磷，砷，锑或铋的卤素络合物。HClO4，CF3SO3H，HPF6，HBF4，HB(Ph)4，HB(3，5-C6H3)4，HSbF6和HAsF6都是优选的代表。
术语“C1-8-烷基”在本发明范围内表示所有具有1-8个碳原子含亚烷基系的烃类，即直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，已基，叔己基，庚基，异庚基，辛基和异辛基。
术语“C1-8-烷氧基”表示与氧原子连接的上述定义的烷基。甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基等为可提及的实例。
术语“C3-8-环烷基”在本发明范围内表示环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。
术语“卤代烷基”在本发明范围内表示具有不同数目卤原子特别是氯或氟的烷基，优选至少有一个卤原子，或全氟代或全氯代化合物，例如三氟甲基，三氯甲基，五氟乙基等。
术语“芳基”不仅表示未取代的，也表示在邻位、间位或对位单取代的或多取代的苯基。作为取代基可以包括苯基，C1-8-烷基或烷氧基，卤代C1-C8烷基，二-C1-C8烷基氨基，二苯基氨基，二苄基氨基，吗啉代，哌啶子基，吡咯烷基，卤素，三烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基等。当然该术语也包括奈基。
术语“芳烷基”表示具有上述定义的芳基，和同样具有上述定义的烷基的基团。具体实例有苄基等。
术语“杂芳基”表示含有一个或多个选自氮、氧和硫等杂原子的5或6元杂芳烃，还可是稠合芳香基。5元杂芳烃吡咯，噻吩和呋喃是可提及的实例，在六元杂芳烃中可提及的实例为吡啶。杂芳烃可以上述芳基相同的方式被取代，含氮杂芳烃的氮原子还可任意被氢或烷基或烷氧基取代。
式IV和V的配位体是已知化合物并且可根据例如SYNLETT1992，169中所述方法制备。
根据本发明，将通式II化合物不对称氢化为通式I化合物在反应条件下呈惰性的适当有机溶剂中进行。这类溶剂一般包括低级醇类，例如甲醇，乙醇和异丙醇；酯类；卤代烃，例如二氯甲烷，氯仿等；选自甲苯，二甲苯等的烃类；醚类，例如叔丁基甲基醚，乙醚，四氢呋喃，二噁烷和呋喃；酰胺类，例如二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；羧酸类，例如乙酸；及亚砜类，例如二甲亚砜(DMSO)。另外，这些溶剂彼此的混合物或与水的混合物也可以使用。烃类，醇类和水或其混合物是优选的溶剂。特别优选的溶剂混合物是由醇和烃类组成的，例如甲苯和甲醇。特别优选的三溶剂的混合溶剂含有甲苯，甲醇和水。
本发明方法优选在碱形式的添加剂存在下进行。这类碱选自以下化合物：羧酸盐例如乙酸钠、甲酸钠等，伯、仲和叔胺类例如二异丙胺、三乙胺和二异丙基乙胺，以及乙二胺和四甲基乙二胺型的二胺类，或酰亚胺，如琥珀酰亚胺和邻苯二甲酰亚胺。(R或S)-1-(4-甲氧基-苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉为可提及的其它添加剂。叔胺类，例如二异丙胺和三乙胺是特别优选的。碳酸盐，如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾和磷酸氢二钠等也是优选的添加剂。
由于添加剂的加入使对映体纯度和产率显著增加。
添加剂的用量，分别以式II和式III-a至III-g为基准，为0.001-100摩尔当量。
如果上述碱被用作添加剂，其用量范围以式II化合物为基准为0.001-100摩尔当量，优选0.001-10摩尔当量，特别优选0.001-2摩尔当量。
如上定义的阴离子配位的配位体，以式III-a至III-g化合物为基准，可在反应混合物中占有0.1-100摩尔当量，优选0.5-50摩尔当量，特别优选1-10摩尔当量。
根据不对称氢化的一个具体实例，液体或超临界二氧化碳可单独用作溶剂或与上述其它溶剂结合使用。
实施例1.6至1.8和实施例1.5作为比较例可以证明，即使二氧化碳在反应混合物中占很小百分比，也将使产物的产率增加。
式II化合物的盐可以已知方法制备，例如从已知的式II的盐酸盐开始，通过进行盐交换和酸替换来制备。因此可以不使用水和/或氯代溶剂。
不对称氢化方法通常在温度约10℃-约200℃，优选10℃-100℃和特别优选20℃-100℃范围内，压力约1-250bar，优选1-180bar和特别优选10-90bar下进行。
底物和催化剂摩尔比(S/C)，即要氢化的式II化合物与式III-a至III-g的铱络合物的摩尔比一般为20-80000，优选100-50000及特别优选100-30000。
具有光学活性的式IV和V的二膦配位体的铱铬合物用于式II化合物的不对称氢化。
式IV和V的特别优选的配合物实例是：
(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双-[双-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)膦基]丁烷；
(2S，4S)-4－(二-间-甲苯基膦基)-2-[(二-间-甲苯基膦基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯；
(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双-[双-(4-甲氧基-3，5-二异丙基-苯基)膦基]丁烷；
(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双-[双-(3，5-二叔丁基-苯基)膦基]丁烷；
(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双-[双-(3，5-二-N-吗啉代-苯基)膦基]丁烷；
(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双-[双-(3，4，5-三甲氧基-苯基)膦基]丁烷；
(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双-[双-(2-萘基)膦基]丁烷；
(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1-(二环己基膦基)-4-[双-(4-甲氧基-3，5-二叔丁基-苯基)膦基]丁烷；
(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1-(二环己基膦基)-4-[双-(4-甲氧基-3，5-二叔丁基-苯基)膦基]丁烷；
(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1-(二苯基膦基)-4-[双-(4-甲氧基-3，5-二叔丁基-苯基)膦基]丁烷；
(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1-(二环己基膦基)-4-[双-(3，5-二叔丁基-苯基)膦基]丁烷；
(2S，4S)-4-[双(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)膦基]-2-[双-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基膦基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯；
(2S，4S)-4-[双(3，5-二叔丁基-苯基)膦基]-2-[双-(3，5-二叔丁基-苯基膦基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯；
(2S，4S)-4-[(二苯基)膦基]-2-[双-(3，5-二叔丁基-苯基膦基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯；和
(2S，4S)-4-[双(4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基)膦基]-2-[双-(4-甲氧基-3，5-二叔丁基-苯基膦基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯。
下列实施例用来说明本发明，但并不代表对本发明的任何限制。在这些实施例中使用的缩写具有以下含义：
HpLC     高效液相色谱
RT       室温
HV       高真空
GC       气相色谱
e.e      对映体过量
(R，R)-MOD-DIOP：(4R，5R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双-[双-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)膦基]丁烷
(S，S)-mTol-BPPM：(2S，4S)-4-(二-间-甲苯基膦基)-2-[(二-间-甲苯基膦基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯
(R，R)-3，5-tBu，4-Me-O-DIOP：(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双[双-(4-甲氧基-3，5-二叔丁基-苯基)膦基]丁烷
(R，R)-3，5-MOR-DIOP：(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双-[双-(3，5-二-N-吗啉代-苯基)膦基]丁烷
(R，R)-3，4，5-MeO-DIOP：(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双[双-(3，4，5-三甲氧基-苯基)膦基]丁烷
(R，R)-2-萘基-DIOP：(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1，4-双-[双-(2-萘基)膦基]丁烷
(R，R)-(Cy)2(3，5-tBu，4-MeO)2-DIOP：(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1-(二环己基膦基)-4-[双-(4-甲氧基-3，5-二叔丁基-苯基)膦基]丁烷
(R，R)-(3，5-tBu，4-MeO)2-DIOP：(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1-(二苯基膦基)-4-[双-(4-甲氧基-3，5-二叔丁基-苯基)膦基]丁烷
(R，R)-(Cy)2(3，5-tBu)2-DIOP：(2R，3R)-O-异亚丙基-2，3-二羟基-1-(二环己基膦基)-4-[双-(3，5-二叔丁基-苯基)膦基]丁烷
(S，S)-MOD-BPPM：(2S，4S)-4-[双(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基)膦基]-2-[双-(4-甲氧基-3，5-二甲基-苯基膦基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯
(S，S)-3，5-tBu-BPPM：(2S，4S)-4-[双(3，5-二叔丁基-苯基)膦基]-2-[双-(3，5-二叔丁基-苯基膦基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯
(S，S)-(3，5-tBu)2(Ph)2-BPPM：(2S，4S)-4-[(二苯基)膦基]-2-[双-(3，5-二叔丁基-苯基膦基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯
(S，S)-3，5-tBu，4-MeO-BPPM：(2S，4S)-4-[双(4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基)膦基]-2-[双-(4-甲氧基-3，5-二叔丁基-苯基膦基)甲基]-1-吡咯烷羧酸叔丁基酯
六碱：1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉
(S)-八碱：(S)-1-[4-甲氧基-苄基]-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢-异喹啉
所有温度均为摄氏度。
                      实施例1
将手套箱(O2含量＜1ppm)中的作为手性配位体的13.4mg(0.020mmol)[IrCl(COD)]2和32.2mg 0.044mmol(R，R)-MOD-DIOP溶解在有玻璃插管的35ml高压釜中的4ml甲醇中。加入59.1mg(0.16mmol)Bu4N+I-并搅拌30分钟后，将0.343g(1.0mmol)1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢-异喹啉四氟硼酸盐和4ml甲苯加到上述催化剂溶液中。然后将高压釜密封，并在25℃搅拌和氢气压力为100bar下氢化44小时。将黄色氢化溶液在40°/20mbar的旋转蒸发器上蒸发。根据HPLC分析(柱：ChiralPAKAD，洗脱剂：10％甲醇和0.2％三乙胺的已烷)和GC分析(作为(-)樟脑酸的酰胺，柱：OV-240 OH 15m)，完全转化后剩余物由含61％e.e的90％(S)-八碱组成。
                  实施例1.1-1.10根据类似实施例1的方法用下述表1中的手性配位体进行氢化。
                            表1
实施例            手性配位体  八碱的选择性    ％e.e.(构型)
   1.1 (R，R)-MOD-DIOP   (a)    94     60(S)
   1.2 (R，R)-MOD-DIOP   (c)    85     51(S)
   1.3 (R，R)-MOD-DIOP   (d)    91     57(S)
   1.4 (R，R)-MOD-DIOP   (e)    65     61(S)
   1.5 (R，R)-MOD-DIOP   (f)    95     58(S)
   1.6 (R，R)-MOD-DIOP   (g)    97     63(S)
   1.7 (R，R)-MOD-DIOP   (h)    53     32(S)
   1.8 (R，R)-MOD-DIOP   (i)    55     28(S)
   1.9 (R，R)-3，5-tBu-DIOP    75     84(S)
   1.10 (R，R)-3，5-iProp-4-MeO-DIOP    69     81(S)
a)加入0.04mmol邻苯二甲酰亚胺代替Bu4N+I-；c)加入1.0mmol Et3N；d)加入1.0mmol NaOAc；e)THF作为溶剂；f)DMF作为溶剂；g)溶剂：MeOH4ml/甲苯4ml/CO21.3g；h)溶剂：THF 1ml/CO212.0g45℃；i)溶剂：12.1gCO2，45℃。实施例2a.1-2a.17
将实施例2a.1作为表2a的实施例进行详细描述，实施例2a.2-2a.17用类似方法进行。
将手套箱中的作为手性配位体的1.01mg(0.0015mmol)[IrCl(COD)]2和3.5mg(0.0033mmol)(R，R)-3，5-tBu-DIOP溶解在185ml高压釜中的18ml甲醇中。加入4.3mg(0.012mmol)Bu4N+I-并搅拌30分钟后，将2.12g(6.0mmol)六碱硫酸氢盐，77.7mg(0.6mmol)二异丙基乙胺和18ml甲苯加到上述催化剂溶液中。然后将高压釜密封，并在80℃搅拌和氢气压力为40bar下氢化4-6小时。将黄色氢化溶液在旋转蒸发器上蒸发。根据HPLC分析和GC分析，完全转化后剩余物由含80％e.e.的95％(S)-八碱组成。
表2a
   实施例               手性配位体  八碱的选择性    ％  e.e.(构型)
    2a.1 (R，R)-3，5-tBu，4-MeO-DIOP    95     80(S)
    2a.2 (R，R)-3，5-tBu-DIOP    97     80(S)
    2a.3 (R，R)-3，5-Ipr，4-MeO-DIOP    94     80(S)
    2a.4 (R，R)-MOD-DIOP    95     52(S)
    2a.5 (R，R)-2-Naphtyl-DIOP    98     24(S)
    2a.6 (R，R)-3，5-MOR-DIOP    94     45(S)
    2a.7 (R，R)-3，4，5-MeO-DIOP    90     39(S)
    2a.8 (R，R)-DIOP    94     27(S)
    2a.9 (R，R)-(Cy)2(3，5-tBu，4-MeO)2-DIOP    96     61(S)
    2a.10 (R，R)-(3，5 tBu，4-MeO)2-DIOP    98     46(S)
    2a.11 (R，R)-(Cy)2(3，5-tBu)2-DIOP    98     65(S)
    2a.12 (S，S)-3，5-Me，4MeO-BPPM    95     46(S)
    2a.13 (S，S)-mTol-BPPM    94     40(S)
    2a.14 (S，S)-BPPM    95     30(S)
    2a.15 (S，S)-3，5-tBu-BPPM    93     29(S)
    2a.16 (S，S)-(3，5-tBu，4-MeO)2(Ph)2-BPPM    99     21(S)
    2a.17 (S，S)-3，5-tBu，4-MeO-BPPM    98     26(S)
实施例2b.1-2b.13
用类似实施例1的方法，在表2b中所列溶剂中进行六碱硫酸氢盐的氢化(加入0.1mmol iPr2NEt作为碱，转化40-100％)。
表2b
    实施例       溶剂1     溶剂2 八碱的选择性     ％e.e.(构型)
    2b.1     甲苯(4ml)   MeOH(4ml)     84     89
    2b.2     甲苯(4ml)   MeOH(4ml)H2O(0.2ml)     72     86
    2b.3     MeOH(8ml)     77     84
    2b.4a)     MeOH(3ml)   CO2(6g)     80     78
    2b.5     2-BuOH(8ml)     86     67
    2b.6     THF(8ml)   H2O(0.2ml)     81     66
    2b.7     MeOH(4ml)   CH2Cl2(4ml)     91     65
    2b.8     THF(8ml)     90     63
    2b.9     THF(4ml)   CH2Cl2(4ml)     75     56
    2b.10     AcOEt(8ml)     76     54
    2b.11     iPrOH(8ml)     49     53
    2b.12     甲苯(4ml)   iPrOH(4ml)     57     49
    2b.13     甲苯(8ml)     56     47
a)60°，55h，220bar总压
                        实施例3.1-3.3
用类似实施例1的方法，用表3中所列手性配位体氢化1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉六氟磷酸盐。
                                    表3
 实施例    催化剂     手性配位体 八碱的选择性 ％  e.e.(构型)
    3.1     [Ir] (R，R)-MOD-DIOP    90   60(S)
    3.2     [Ir] (R，R)-MOD-DIOP    (a)    81   48(S)
    3.3     [Ir] (R，R)-MOD-DIOP    (b)    62   62(S)
a)没有加入Bu4N+I-；b)THf作为溶剂。
                       实施例4
将手套箱(O2含量＜1ppm)中的作为手性配位体的9.9mg(0.020mmol)[IrCl(COD)2]BF4和16.1mg(0.022mmol)(R，R)-MOD-DIOP溶解在35ml有玻璃插管的高压釜中的4mlTHF中。加入29.5mg(0.08mmol)Bu4N+I-并搅拌15分钟后，加入0.34g(1.0mmol)1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉磷酸氢盐，4mlTHF和0.5ml水。然后将高压釜密封并在25℃搅拌和氢气压力为100bar下氢化20小时。将黄色氢化溶液在40°/20mbar旋转蒸发器上蒸发。根据HPLC分析和GC分析，完全转化后剩余物由含71％e.e.的67％(S)-八碱组成。
                         实施例5
该实验以实施例4类似方式进行，只是用25.8mg(0.08mol)BU4N+Br-代替Bu4N+I-。根据HPLC分析和GC分析，完全转化后剩余物由含66％e.e.的65％(S)-八碱组成。
                         实施例6
该实验以实施例4类似方式进行，只是没有加入四丁基碘化铵。根据HPLC分析和GC分析，完全转化后剩余物由87％(S)-八碱和56％e.e.组成。
                        实施例7
将27.34g(100mmol)N-(2-环己-1-烯基乙基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺装入有30ml甲苯的350ml四颈磺酰化烧瓶中。用机动活塞式滴定管在惰性气体和80℃用60分钟加入4.73ml(51mmol)蒸馏过的磷酰氯。将该溶液在80℃反应1小时，在90℃反应2小时，最后在100℃再反应1小时。反应混合物含有溶解的粗的Bishler-Napieralsky反应产物式II的1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉，为HCl和不同磷酸盐混合物形式。
                        实施例8
将20.2g(20mmol)97％硫酸在20℃和惰性气体中和30分钟内滴加到实施例7制备的反应混合物的甲苯中，用气体盐酸离析。然后在吸水真空中蒸除甲苯。将剩余物溶解在250ml异丙醇中。在0℃结晶18小时后，吸滤出结晶并用冰冷的异丙醇漂洗。在吸水真空干燥后得到32.4gl-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉硫酸氢盐，m.p.＝186-7℃。
元素分析：
           C      H    N     S
计算值    57.77    6.56    3.96    9.07      ％
实测值    57.39    6.49    3.97    9.14      ％
                       实施例9
用实施例8的类似方法分离1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉过氯酸盐，m.p.128-131℃。
                       实施例10
将160ml乙酸乙酯和10.98(100mmol)氟硼酸钠的40ml水溶液在室温和惰性气体中连续加到实施例7制备的反应混合物的甲苯中。搅拌10分钟后，分离水相并在真空中小心浓缩有机相。将剩余物与100ml乙酸乙酯在真空共沸干燥两次，然后在惰性气体中将剩余物溶解在50ml乙酸乙酯中。在0℃结晶8小时后，吸滤出产物并用25ml乙酸乙酯漂洗。在40℃吸水真空中干燥后得到28.1g 1-(4-甲氧基苯甲酰基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉四氟硼酸盐，m.p.＝97-8℃。
                       实施例11
用类似实施例10的方法分离得到1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉六氟磷酸盐，m.p.＝161-162℃。
                       实施例12
用类似实施例10的方法分离得到1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉苦味酸盐，m.p.＝131-134℃。
                          实施例13
用类似实施例10的方法分离得到1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉邻苯二甲酸盐，m.p.＝116-120℃。
                          实施例14
在21搅拌、同时充入氩气的高压釜中加入148.45g(420mmol)六碱硫酸氢盐，467ml甲醇，507ml甲苯和4.25ml三乙胺并密封。用氢气置换空气后，将含有14.1mg(0.021mmol)[IrCl(COD)2]，43.8mg(0.0462mmol)(R，R)-3，5-tBu-DIOP和62.1mg(0.168mmol)Bu4N+I-的40ml乙醇的催化剂溶液从催化剂添加容器加入。在80℃和氢气压力30bar下氢化15小时。然后将高压釜倒空并蒸发氢化溶液。将剩余物溶解在水中，用200ml叔丁基甲基醚萃取，然后用过量的氢氧化钠溶液和己烷处理。分离己烷相，中性洗涤并在旋转蒸发器上蒸发。根据HPLC分析和GC分析，完全转化后剩余物(104.9g)由含78.1％e.e的93.0％(S)-八碱组成。该e.e富集物是通过1∶1的(S)-八碱和L-(+)-扁桃酸的盐从水中结晶得到的。用过量的氢氧化钠和己烷处理该淡米色结晶物质(138.2g，产率81％)。将己烷相中性洗涤并蒸发。所得(S)-八碱(86.2g，产率80％)含量为98％，而其含e.e.98.6％。
                         实施例15
将手套箱中的作为手性配位体的6.72mg(0.010mmol)[IrCl(COD)]2和20.8mg(0.022mmol)(R，R)-3，5-tBu-DIOP溶解在35ml有玻璃插管的高压釜中的4ml甲醇和2ml甲苯的混合物中。加入25.8mg(0.08mmol)Bu4N+I-并搅拌30分钟后，将345mg(1.0mmol)六碱草酸盐和2ml甲苯加到上述催化剂溶液中。然后将高压釜密封并在25℃搅拌和氢气压力为100bar下氢化18小时。将黄色氢化溶液在旋转蒸发器上蒸发。根据HPLC分析和GC分析，有99％转化，剩余物由含70％e.e.的65％(S)-八碱组成。
                         实施例16
用类似实施例15的方法将345mg(1.0mol)六碱草酸盐氢化。根据HPLC分析和GC分析，92％转化，剩余物由含75％e.e的60％(S)-八碱组成。
                         实施例17
用类似实施例15的方法将345mg(1.0mol)六碱草酸盐氢化。根据HPLC分析和GC分析，100％转化后的剩余物由含68％e.e.的86％(S)-八碱组成。

Claims (8)

1.一种制备以下通式的光学活性的(R)-或(S)-1-(4-甲氧基苄基)-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉加成物的方法，
其中
HX代表下列无机酸：HBF4，H2SO4，HPF6，HBr，HI，HCl，
HSbF6或HClO4，或下列强有机酸：C1-8烷基SO3H，苦味酸，甲酸，
低级烷基羧酸或芳基羧酸或二羧酸，
该方法包括以下通式化合物在由含铱的光学活性二膦配位体组成的络合物存在下进行不对称氢化，其中HX如本权利要求中的上述定义。
2.根据权利要求1的方法，其中通式II化合物的不对称氢化是在碱作为添加剂存在下进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其中通式II化合物的不对称氢化是在下列光学活性的、阳离子、阴离子或中性铱-二膦络合物存在下进行的：
[Ir(Y)(Ln)]+A-     III-a
[Ir(Y)(Ln)B]        III-b
([Ir(Y)(B)4])o -Mr+  III-c
[IrH(Y)(B)2]2       III-e
[Ir(Y)(B)3]2        III-f
[Ir(B)3(Y)]         III-g其中
L代表中性配位体；
A代表氧酸或复合酸的阴离子；
B代表配位阴离子的配位体；
n代表0，1，或2；
o代表1或2；
r代表1或2；
M+代表碱金属、碱土金属或四取代铵；
Y代表下式手性二膦配位体
Figure A9712555000031
其中R1，R1’各自独立地代表芳基或杂芳基或与磷原子一起代表9-二苯并磷酰基；R2代表C1-8-烷基，C3-8环烷基，芳基或芳烷基；或两个R2’在同一分子中可形成5-至8-元环；R3代表C1-8烷基，杂芳基，芳基，C3-8环烷基或芳烷基；R9，R10，R11  各自独立地代表氢，C1-8烷基，卤代的C1-8烷基，C3-8环烷基，芳基或芳烷基；或R10和R11一起形成5-至8-元环；及Z1代表氢，C1-8烷基，芳烷基，-CO2R2，-CONR22，-SO2R10，-POR210或-COR3。
4.根据权利要求1-3之一的制备式I化合物的方法，其中不对称氢化在10℃-200℃温度范围内，压力在1-250bar，以及底物和催化剂之比为20-80000条件下进行的。
5.根据权利要求2-4之一的方法，其中选自羧酸盐，碳酸盐，伯、仲和叔胺类和亚胺的碱被用作添加剂。
6.根据权利要求5的方法，其中仲或叔胺类被用作碱。
7.根据权利要求2-6之一的方法，其中选自羧酸盐和伯、仲和叔胺类的添加剂的用量以式II化合物为基准为0.001-100摩尔当量。
8.根据权利要求1的化合物，选自：1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉硫酸氢盐1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉六氟磷酸盐1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉四氟硼酸盐1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉邻苯二甲酸盐1-(4-甲氧基苄基)-3，4，5，6，7，8-六氢异喹啉过氯酸盐。
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