CN111333573B - 一种右美沙芬中间体的制备工艺 - Google Patents

一种右美沙芬中间体的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了右美沙芬中间体(S)‑1‑(4‑甲氧基)苄基‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉盐的制备工艺，它向反应釜中依次加入式(1)所示的1‑(4‑甲氧基)苄基‑3,4,5,6,7,8‑六氢异喹啉盐，金属M络合物与手性配体L*，含碘添加剂和溶剂A，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，于10～80℃温度及1.0～6.0MPa氢气压力下进行不对称氢化反应2～24小时；反应结束后，减压浓缩回收溶剂，得(S)‑1‑(4‑甲氧基)苄基‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉盐粗品；粗品用溶剂B于50～60℃温度下重结晶制得式(2)所示的(S)‑1‑(4‑甲氧基)苄基‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉盐；其制备工艺路线的反应式如下：

Description

一种右美沙芬中间体的制备工艺
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种右美沙芬中间体(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐的制备工艺。
背景技术
右美沙芬作为中枢性镇咳药，已广泛应用于临床治疗，国内外已报道的合成其关键中间体(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉及其盐的方法主要有以下两种：1)手性拆分法：田洪涛(今日药学,2008,4,63-64.)和崔大鹏(CN102977021)通过拆分外消旋体1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉获得关键中间体，该方法拆分收率较低，产生大量废液废渣，不利于环境保护。2)不对称氢化法：瑞士龙沙(Lonza)公司(US005892044)采用手性二茂铁双膦配体通过不对称氢化反应构建关键中间体，取得了93％的转化率及90％的ee值。瑞士罗氏(Roche)公司(Tetrahedron Asymmetry,1998,9,4043-4054.)也尝试采用氮氧双齿配体通过不对称氢化得到关键中间体，最终只取得了46％的转化率和86％的ee值。随后罗氏公司分别采用了二氧戊环骨架(CN1186073)和联苯骨架(CN1639127)的手性双膦配体，分别取得了80％的转化率，98.8％的ee值，和>99％的转化率，94％的ee值；但所用的双膦配体制备工艺过程繁琐、不易保存。
因此，开发右美沙芬中间体(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉简捷、高效的合成新方法具有重要的意义。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种右美沙芬中间体(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐的制备工艺，可以高纯度、高对映选择性制备(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐，适于工业化生产应用。
所述的一种如式(2)所示的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐的制备工艺，其特征在于包括如下步骤：
1)向反应釜中依次加入式(1)所示的1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉盐，金属M络合物与手性配体L*，含碘添加剂和溶剂A，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，于10～80℃温度及1.0～6.0MPa氢气压力下进行不对称氢化反应2～24小时；反应结束后，减压浓缩回收溶剂，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐粗品；所述金属M为铑或铱；
2)步骤1)所得粗品用溶剂B于50～60℃温度下重结晶制得式(2)所示的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐；
其制备工艺路线的反应式如下：
Figure BDA0002445838440000021
式(1)和式(2)中，其中HX为无机酸：HBF4、H2SO4、H3PO4、HCl、HBr、HI；或有机酸：苦味酸、甲酸、苯甲酸、草酸、苯磺酸、甲磺酸等。
所述的手性配体L*如通式(I)所示：
Figure BDA0002445838440000031
通式(I)中：R1与R2成环或不成环；R1、R2各自独立地选自C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C6-C12芳基或芳氧基；R3为氢原子、C1-C3烷基、C6-C8芳基或芳氧基。
进一步地，所述的手性配体L*为以下9种结构式中的一种：
Figure BDA0002445838440000032
所述的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐的制备工艺，其特征在于所述的金属M络合物为以下化合物中的任意一种：双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐([Rh(NBD)2]BF4)、降冰片二烯氯化铑二聚体([Rh(NBD)Cl]2)、(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体([Rh(COD)Cl]2)、双(1,5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐([Rh(COD)2]BF4)、二(乙烯基)乙酰丙酮化羰基铑(I)二聚体([Rh(acac)(CO)]2)、二(三苯基膦)氯化铑(I)(RhCl(PPh3)3)、二(羰基)二氯化铑(II)(Rh(CO)2Cl2)、1,5-环辛二烯二氯化铑(II)(RuCl2(COD))、二(1,5-环辛二烯)铑(II)四氟硼酸盐[Ru(COD)2]BF4、(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体([Ir(COD)Cl]2)或二(1,5-环辛二烯)铱(I)四氟硼酸盐([Ir(COD)2]BF4)。
所述的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐的制备工艺，其特征在于溶剂A选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种。
所述的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐的制备工艺，其特征在于溶剂B选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或几种。
所述的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐的制备工艺，其特征在于含碘添加剂选自单质碘、碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵中的一种。
所述的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐的制备工艺，其特征在于所述金属M络合物与1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉盐的摩尔比为1:100～1:100000，优选为1:200～20000。
所述的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐的制备工艺，其特征在于所述手性配体L*与1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉盐的投料摩尔比为1:40～50000；所述含碘添加剂与1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉盐的投料摩尔比为1:6～15，优选为1:10。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1)以1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉盐为原料，由金属M络合物与手性配体L*的配合物为催化剂，经由不对称催化氢化和重结晶过程，高立体选择性地制得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐。本发明所用到的手性配体L*与文献报道的双膦配体相比，原料廉价易得、易于制备、配体稳定性好；
2)本发明反应条件温和、实验操作简单，反应收率高、对映选择性好，制得的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，收率高达90％，ee值高达99％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1
(1)在高压釜中加入1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉磷酸盐(5g,14mmol)，金属[Ir(COD)Cl]2(0.05g,0.07mmol)，配体L3(0.13g,0.31mmol)，碘化钾(0.23g,1.4mol)，四氢呋喃10mL，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，充入H2(2.0MPa)，20℃下反应20h，减压浓缩回收有机溶剂，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐粗品。
(2)向步骤(1)所得粗品中加入12mL异丙醇和3mL甲醇，50℃下搅拌溶清，自然冷却至室温，抽滤析出固体，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐(4.47g)，收率：89％，纯度为98％，ee值为92％。
实施例2
(1)在高压釜中加入1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉磷酸盐(5g,14mmol)，金属[Ir(COD)Cl]2(0.05g,0.07mmol)，配体L4(0.17g,0.31mmol)，碘化钾(0.23g,1.4mol)，四氢呋喃10mL，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，充入H2(2.0MPa)，20℃下反应20h，减压浓缩回收有机溶剂，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐粗品。
(2)向步骤(1)所得粗品中加入12mL异丙醇和3mL甲醇，50℃下搅拌溶清，自然冷却至室温，抽滤析出固体，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐(4.51g)，收率：90％，纯度为98％，ee值为99％。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),3.78(d,J＝8.8Hz,1H),3.70(s,3H),3.18-3.13(m,2H),2.97-2.91(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.11-1.39(m,11H).
实施例3
(1)在高压釜中加入1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉磷酸盐(5g,14mmol)，金属[Ir(COD)Cl]2(0.05g,0.07mmol)，配体L6(0.17g,0.31mmol)，碘化钾(0.23g,1.4mol)，四氢呋喃10mL，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，充入H2(2.0MPa)，20℃下反应20h，减压浓缩回收有机溶剂，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐粗品。
(2)向步骤(1)所得粗品中加入12mL异丙醇和3mL甲醇，50℃下搅拌溶清，自然冷却至室温，抽滤析出固体，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐(4.38g)，收率：87％，纯度为97％，ee值为90％。
实施例4
(1)在高压釜中加入1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉磷酸盐(5g,14mmol)，金属[Ir(COD)Cl]2(0.05g,0.07mmol)，配体L8(0.17g,0.31mmol)，碘化钾(0.23g,1.4mol)，四氢呋喃10mL，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，充入H2(2.0MPa)，20℃下反应20h，减压浓缩回收有机溶剂，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐粗品。
(2)向步骤(1)所得粗品中加入12mL异丙醇和3mL甲醇，50℃下搅拌溶清，自然冷却至室温，抽滤析出固体，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐(4.42g)，收率：88％，纯度为98％，ee值为83％。
实施例5
(1)在高压釜中加入1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉磷酸盐(5g,14mmol)，金属[Rh(COD)2]BF4(0.03g,0.07mmol)，配体L4(0.08g,0.14mmol)，碘化钾(0.23g,1.4mol)，四氢呋喃10mL，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，充入H2(2.0MPa)，20℃下反应20h，减压浓缩回收有机溶剂，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐粗品。
(2)向步骤(1)所得粗品中加入12mL异丙醇和3mL甲醇，50℃下搅拌溶清，自然冷却至室温，抽滤析出固体，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐(4.41g)，收率：88％，纯度为98％，ee值为82％。
实施例6
(1)在高压釜中加入1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉磷酸盐(5g,14mmol)，金属[Ir(COD)Cl]2(0.05g,0.07mmol)，配体L4(0.17g,0.31mmol)，碘化钾(0.23g,1.4mol)，二氯甲烷10mL，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，充入H2(2.0MPa)，20℃下反应20h，减压浓缩回收有机溶剂，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐粗品。
(2)向步骤(1)所得粗品中加入12mL异丙醇和3mL甲醇，50℃下搅拌溶清，自然冷却至室温，抽滤析出固体，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐(4.35g)，收率：86％，纯度为98％，ee值为87％。
实施例7
(1)在高压釜中加入1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉磷酸盐(5g,14mmol)，金属[Ir(COD)Cl]2(0.05g,0.07mmol)，配体L4(0.17g,0.31mmol)，碘化钾(0.23g,1.4mol)，四氢呋喃10mL，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，充入H2(2.0MPa)，20℃下反应20h，减压浓缩回收有机溶剂，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐粗品。
(2)向步骤(1)所得粗品中加入12mL乙醇，50℃下搅拌溶清，自然冷却至室温，抽滤析出固体，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐(4.37g)，收率：87％，纯度为97％，ee值为89％。
实施例8
(1)在高压釜中加入1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉磷酸盐(5g,14mmol)，金属[Ir(COD)Cl]2(0.05g,0.07mmol)，配体L4(0.17g,0.31mmol)，碘化钾(0.23g,1.4mol)，四氢呋喃10mL，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，充入H2(2.0MPa)，60℃下反应12h，减压浓缩回收有机溶剂，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐粗品。
(2)向步骤(1)所得粗品中加入12mL异丙醇和3mL甲醇，50℃下搅拌溶清，自然冷却至室温，抽滤析出固体，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐(4.39g)，收率：87％，纯度为98％，ee值为98％。
实施例9
(1)在高压釜中加入1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉磷酸盐(5g,14mmol)，金属[Ir(COD)Cl]2(0.05g,0.07mmol)，配体L4(0.17g,0.31mmol)，碘化钾(0.23g,1.4mol)，四氢呋喃10mL，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，充入H2(5.0MPa)，20℃下反应20h，减压浓缩回收有机溶剂，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐粗品。
(2)向步骤(1)所得粗品中加入12mL异丙醇和3mL甲醇，50℃下搅拌溶清，自然冷却至室温，抽滤析出固体，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐(4.43g)，收率：88％，纯度为98％，ee值为99％。
实施例10
(1)在高压釜中加入1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉磷酸盐(5g,14mmol)，金属[Ir(COD)Cl]2(0.05g,0.07mmol)，配体L4(0.17g,0.31mmol)，四丁基碘化铵(0.51g,1.4mmol)，四氢呋喃10mL，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，充入H2(2.0MPa)，20℃下反应20h，减压浓缩回收有机溶剂，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐粗品。
(2)向步骤(1)所得粗品中加入12mL异丙醇和3mL甲醇，50℃下搅拌溶清，自然冷却至室温，抽滤析出固体，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐(4.32g)，收率：86％，纯度为98％，ee值为96％。
实施例11
(1)在高压釜中加入1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉磷酸盐(5g,14mmol)，金属[Ir(COD)Cl]2(0.46mg,0.7×10-3mmol)，配体L4(1.67mg,0.31×10-2mmol)，碘化钾(0.23g,1.4mol)，四氢呋喃10mL，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，充入H2(2.0MPa)，20℃下反应20h，减压浓缩回收有机溶剂，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐粗品。
(2)向步骤(1)所得粗品中加入12mL异丙醇和3mL甲醇，50℃下搅拌溶清，自然冷却至室温，抽滤析出固体，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉磷酸盐(4.35g)，收率：86％，纯度为98％，ee值为98％。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (9)

1.右美沙芬中间体的制备工艺，其特征在于所述右美沙芬中间体为式（2）所示的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐，其制备工艺包括如下步骤：
1）向反应釜中依次加入式（1）所示的1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉盐，金属M络合物与手性配体L*，含碘添加剂和溶剂A，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，于10~80℃温度及1.0~6.0 MPa氢气压力下进行不对称氢化反应2~24小时；反应结束后，减压浓缩回收溶剂，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐粗品；所述金属M为铑或铱；
2）步骤1）所得粗品用溶剂B于50~60℃温度下重结晶制得式（2）所示的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐；
其制备工艺路线的反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式（1）和式（2）中，HX为无机酸或有机酸；
所述的手性配体L*为以下9种结构式中的一种：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
溶剂B选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的右美沙芬中间体的制备工艺，其特征在于所述无机酸为HBF4、H2SO4、H3PO4、HCl、HBr、HI中的一种，所述有机酸为苦味酸、甲酸、苯甲酸、草酸、苯磺酸、甲磺酸中的一种。
3.如权利要求1所述的右美沙芬中间体的制备工艺，其特征在于所述的金属M络合物为以下化合物中的任意一种：双(降冰片二烯)铑(I)四氟硼酸盐、降冰片二烯氯化铑二聚体、(1,5-环辛二烯)氯化铑(I)二聚体、双(1,5-环辛二烯)铑(I)四氟硼酸盐、二（乙烯基）乙酰丙酮化羰基铑(I)二聚体、二（三苯基膦）氯化铑(I)、二（羰基）二氯化铑(II)、1,5-环辛二烯二氯化铑(II)、二（1,5-环辛二烯）铑(II)四氟硼酸盐、(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体或二（1,5-环辛二烯）铱(I)四氟硼酸盐。
4.如权利要求1所述的右美沙芬中间体的制备工艺，其特征在于溶剂A选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的右美沙芬中间体的制备工艺，其特征在于含碘添加剂选自单质碘、碘化钾、碘化钠、四丁基碘化铵中的一种。
6.如权利要求1所述的右美沙芬中间体的制备工艺，其特征在于所述金属M络合物与1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉盐的摩尔比为1:100 ~ 1:100000。
7.如权利要求6所述的右美沙芬中间体的制备工艺，其特征在于所述金属M络合物与1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉盐的摩尔比为1:200~20000。
8.如权利要求1所述的右美沙芬中间体的制备工艺，其特征在于所述手性配体L*与1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉盐的投料摩尔比为1 : 40~50000；所述含碘添加剂与1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉盐的投料摩尔比为1:6~15。
9.如权利要求8所述的右美沙芬中间体的制备工艺，其特征在于所述含碘添加剂与1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉盐的投料摩尔比为1:10。
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