KR19980064495A - 광학 활성 (ｒ) 또는 (ｓ)-1-(4-메톡시벤질)-옥타하이드로이소퀴놀린 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 2의 화합물을 광학 활성 디포스핀 리간드와 이리듐으로 이루어진 착체의 존재하에서, 임의로 첨가제의 존재하에서 비대칭 수소화시킴을 포함하는 화학식 1의 광학 활성 (R)- 또는 (S)-1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-이소퀴놀린 부가물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 2
상기 화학식 1 및 2에서,
HX는 HBF4, H2SO4, HPF6, HBr, HI, HCl, HSbF6및 HClO4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 무기산 또는 C1-8알킬SO3H, 피크르산, 포름산, 저급 알킬카복실 또는 아릴카복실산 및 디카복실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 강유기산이다.
Description
본 발명은 화학식 2의 화합물로부터 출발하는, 화학식 1의 광학 활성 화합물의 신규한 촉매적 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1 및 2에서,
HX는 HBF4, H2SO4, HPF6, HBr, HI, HCl, HSbF6및 HClO4의 그룹으로부터 선택된 무기산 또는 C1-8알킬SO3H, 피크르산, 포름산, 저급 알킬카복실산 또는 아릴카복실산(예: 아세트산, 프로피온산 또는 벤조산) 및 디카복실산(예: 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 프탈산)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 강 유기산이다.
유리 염기 형태의 화학식 1의 화합물은 그 자체로 공지되어 있고 약리학적으로 사용 가능한 생성물(예: 덱스트로메토르판)에 대한 유용한 중간체이다.
이민에서의 탄소-질소 이중 결합의 비대칭 수소화는 공지되어 있다. 로듐, 이리듐 또는 티탄 촉매(참조: J. Mol. Catal. 1990, 62, 243; J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 8952 및 J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 9400)가 이제까지 사용되었다. 이민은 항상 유리 염기로서 사용되었다. 루테늄 촉매는 특수하게 관능화된 기질로서 공지된다(참조: Tetrahedron Letters 1990, 31, 4117).
유리 염기로서 화학식 2의 화합물의 수소화는, 화학식 2의 화합물이 이러한 형태로는 불안정하고 상응하는 1-(4-메톡시-벤질)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린(사염기) 및 라크-1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-이소퀴놀린(라크-8염기)에 대해 불균화하기 때문에 문제가 있다. 게다가, 공지된 방법, 예를 들면, 덱스트로메토르판의 제조방법은 라세미체가 분해되는 단점이 있으며, 이는 화학식 1의 (S)-거울상 이성체만이 사용되므로 불균질 촉매의 존재하에서 화학식 2의 화합물의 공지된 수소화로 라세미체를 수득하면, 라세미체는 반드시 분해되기 때문이다. 또한, 화학식 1의 화합물의 불필요한 (R)-거울상 이성체는 수개의 반응 단계를 거쳐 가공되고, 라세미화되며, 재순환되어야 한다.
본 발명의 목적은 상기 기술된 단점을 발생시키지 않고 염 형태의 엔이민을 비대칭 수소화하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 방법은 화학식 2의 화합물을 이리듐과 광학 활성 리간드의 착체 및 필요한 경우 첨가제의 존재하에 비대칭적으로 수소화하여 화학식 1의 화합물을 수득함을 포함한다.
화학식 2
상기 화학식 2에서,
HX는 위에서 정의한 바와 같다.
HX가 HBF4, H2SO4, HPF6, NBr, HI, HSbF6, HClO4, 또는 C1-8알킬SO3H, 피크르산, 포름산, 저급 알킬카복실산 또는 아릴카복실산(예: 아세트산, 프로피온산 또는 벤조산) 및 디카복실산(예: 숙신산, 말레산 또는 프탈산)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 강 유기산인 화학식 1 및 2의 화합물 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 방법에 대한 광학 활성 이리듐 착체로서, 화학식 3a, 3b, 3c, 3e, 3f 및 3g의 광학 활성 양이온성, 음이온성 및 중성 이리듐 착체를 특히 고려한다.
상기 화학식 3a, 3b, 3c, 3e, 3f 및 3g에서,
L은 중성 리간드이고,
A는 산소산 또는 착체산의 음이온이며,
B는 음이온성 배위 리간드이고,
n은 0, 1 또는 2이며,
o는 1 또는 2이고,
r은 1 또는 2이며,
M+는 알칼리, 알칼리 토류 또는 사치환된 암모늄이고,
Y는 화학식 4 또는 5의 키랄 디포스핀 리간드이다.
상기 화학식 4 및 5에서,
R1및 R1'은 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴이거나 인원자와 함께 9-디벤조포스폴릴을 나타내고,
R2는 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이거나, 2개의 R2'은 동일한 분자에서 함께 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,
R3은 C1-8알킬, 헤테로아릴, 아릴, C3-8사이클로알킬 또는 아르알킬이고,
R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-8알킬, 할로겐화 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이거나, R10과 R11은 함께 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,
Z1은 C1-8알킬, 아르알킬, -CO2R2, -CONR2 2, -SO2R10, -POR10 2또는 -COR3이다.
광학 활성 이리듐 착체 3a 내지 3g는 수소화되는 화학식 2의 화합물의 부재하에서 또는 존재하에서 성분들로부터 동일계 내에서 합성하거나 수득할 수 있다.
화학식 3a 내지 3g 및 4 및 5의 화합물과 관련하여, 다음 일반적 용어의 정의는 문제의 용어가 단독으로 또는 함께 나타나는지의 여부에 상관없이 적용된다.
용어 중성 리간드는 본 발명의 범위 안에서는 올레핀(예: 에틸렌, 프로필렌, 사이클로옥텐, 1,5-헥사디엔, 노르보르나디엔, 1,5-사이클로옥타디엔, 벤젠, 헥사메틸벤젠, p-사이멘 등), 니트릴(예: 아세토니트릴 및 벤조니트릴) 또는 사용되는 용매(예: THF, 톨루엔 등)와 같은 신속하게 교환 가능한 리간드를 나타낸다. 이러한 리간드 하나 이상이 존재하는 경우, 이들은 또한 서로 상이할 수 있다.
용어 할라이드는 알칼리, 알칼리 토류 또는 사치환된 암모늄 화합물의 형태인 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
용어 음이온성 배위 리간드는 예를 들면, 할로겐, 카복실산 잔기, 설포네이트 잔기(예: 토실레이트 또는 메탄설포네이트), 1,3-디케토네이트(예: 아세틸아세토네이트), 임의로 치환된 페놀레이트, 하이드록시, 아질산염, 시안산염, 로다나이드, 시안화물, 알릴 및 2-메틸알릴을 포함한다.
용어 산소산 또는 착체산은 본 발명의 범위 안에서는 원소 붕소, 인, 비소, 안티몬 또는 비스무트와의 할로겐 착체 뿐만 아니라 H2SO4, HClO4, HBrO4, HIO4, HNO3, H3PO4, H3PO3, CF3SO3H 및 C6H5SO3H의 그룹으로부터 선택된 산도 나타낸다. HClO4, CF3SO3H, HPF6, HBF4, HB(Ph)4, HB(3,5-C6H3)4, HSbF6및 HAsF6은 바람직한 대표물이다.
용어 C1-8알킬은 본 발명의 범위 안에서는 모든 알킬렌 함유 시스템에 대하여 탄소수 1 내지 8의 탄화수소, 즉, 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 3급 헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸 및 이소옥틸)을 나타낸다.
용어 C1-8알콕시는 산소원자를 통하여 결합된 상기 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 나타낸다. 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등은 실시예에 의하여 기술될 수 있다.
용어 C3-8사이클로알킬은 본 발명의 범위 안에서는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 나타낸다.
용어 할로겐화 알킬은 본 발명의 범위 안에서는 다양한 수의 할로겐 원자, 특히 염소 또는 불소를 갖지만, 바람직하게는 하나 이상의 할로겐원자를 갖는 알킬 그룹, 또는 과불소화 또는 과염소화된 화합물(예: 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸 등)을 나타낸다.
용어 아릴은 치환되지 않을 수 있을 뿐만 아니라 오르토, 메타 또는 파라 위치에서 일치환 또는 다중 치환될 수도 있는 페닐 잔기를 나타낸다. 치환체로서는 페닐, C1-8알킬 또는 알콕시 그룹, 할로겐화 C1-C8알킬, 디-C1-C8알킬아미노, 디페닐아미노, 디벤질아미노, 포르폴리노, 피페리디노, 피롤리디노, 할로겐, 트리알킬실릴(예: 트리메틸실릴) 등을 고려한다. 게다가, 이 용어는 또한 나프틸을 나타낼 수 있다.
용어 아르알킬은 아릴 잔기가 상기 정의한 바와 같고 알킬 잔사가 또한 상기 정의한 바와 같은 그룹을 나타낸다. 벤질 등은 실시예에 의하여 기술될 수 있다.
용어 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황의 그룹으로부터의 헤테로원자 또는 그 이상을 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족을 나타내며, 이는 또한 축합된 방향족 그룹을 가질 수 있다. 5원 헤테로방향족 피롤, 티오펜 및 푸란은 실시예에 의하여 기술될 수 있다. 피리딘은 예를 들면, 6원 헤테로방향족의 그룹으로부터 기술될 수 있다. 헤테로방향족은 상기 기술된 아릴과 동일한 방법으로 치환될 수 있고, 질소 함유 헤테로방향족의 질소원자는 추가로 수소 또는 알킬 또는 알콕시 그룹으로 임의로 치환된다.
화학식 4 및 5의 리간드는 그 자체로 공지되어 있는 화합물이고, 예를 들면, 문헌(참조: SYNLETT 1992, 169)에 기술되어 있다.
본 발명에 따른 화학식 2의 화합물의 화학식 1의 화합물로의 비대칭 수소화는 반응 조건하에서 불활성인 적합한 유기 용매중에서 수행한다. 이러한 용매로서 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올), 에스테르, 할로겐화 탄화수소(예: 염화메틸렌, 클로로포름 등), 톨루엔, 크실렌 등의 그룹으로부터의 탄화수소, 에테르(예: 3급 부틸 메틸 에테르, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 푸란), 아미드[예: 디메틸포름아미드(DMF)], 니트릴(예: 아세토니트릴), 카복실산(예: 아세트산) 및 설폭사이드[예: 디메틸 설폭사이드(DMSO)]를 고려한다. 또한, 이들 용매와 또다른 용매 또는 물과의 혼합물이 사용될 수 있다. 탄화수소, 알콜 및 물 또는 이들의 혼합물이 바람직한 용매이다. 특히 바람직한 용매 혼합물은 알콜과 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔과 메탄올로 이루어져 있다. 3가지 용매중에서 특히 바람직한 용매 혼합물은 톨루엔, 메탄올 및 물을 포함한다.
본 발명에 따른 방법은 바람직하게는 염기 형태의 첨가제의 존재하에서 수행한다. 염기는 에틸렌디아민 및 테트라메틸에틸렌디아민 형태의 디아민 또는 이미드(예: 숙신이미드 및 프탈이미드) 뿐만 아니라 카복실산 염(예: 아세트산나트륨, 포름산나트륨 등), 1급, 2급 및 3급 아민(예: 디이소프로필아민, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민)의 그룹으로부터의 화합물이다. (R 또는 S)-1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로이소퀴놀린은 추가의 첨가제로서 언급할 수 있다. 3급 아민(예: 디이소프로필아민 및 트리에틸아민)이 특히 바람직하다. 탄산염(예: 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨) 및 인산수소이나트륨 등이 또한 바람직한 첨가제이다.
거울상 이성체성 순도 및 수율은 첨가제의 첨가로 현저히 증가된다.
사용된 첨가제의 양은 화학식 2 및 3a 내지 3b 각각의 화합물을 기준으로 하여 0.001 내지 100mol당량의 범위이다.
상기 기술된 그룹으로부터의 염기가 첨가제로서 사용되는 경우, 이의 양은 화학식 2의 화합물을 기준으로 하여, 0.001 내지 100mol당량, 바람직하게는 0.001 내지 10mol당량, 특히 0.001 내지 2mol당량의 범위이다.
상기 기술에 따른 음이온성 배위 리간드는 화학식 3a 내지 3g의 화합물을 기준으로 하여, 0.1 내지 100mol당량, 바람직하게는 0.5 내지 50mol당량, 특히 1 내지 10mol당량의 양으로 반응 혼합물에 포함될 수 있다.
비대칭 수소화 공정의 특수한 양태에 따라, 용매로서 액상 또는 초임계적 이산화탄소는 단독으로 사용되거나 상기 기술된 다른 용매와 함께 사용된다. 반응 혼합물 중의 이산화탄소의 함량(%)이 작더라도 실시예 1.6 내지 1.8 및 비교 실시예로서의 실시예 1.5로부터 증명되는 바와 같이 생성물의 수율은 증가한다.
화학식 2의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, 화학식 2의 공지된 염산염으로부터 출발하여 염 교환에 의하여 또는 산 치환에 의하여 제조할 수 있다. 이로써, 물 및/또는 염소화된 용매의 사용이 불필요할 수 있다.
비대칭 수소화는 약 10 내지 약 200℃, 바람직하게는 10 내지 100℃, 특히 20 내지 100℃의 온도범위에서 약 1 내지 250bar, 바람직하게는 1 내지 180bar, 특히 10 내지 90bar의 압력하에서 수행하는 것이 편리하다.
수소화되는 화학식 2의 화합물과 화학식 3a 내지 3g의 이리듐 착체 사이의 촉매에 대한 기질의 몰 비(S/C)는 편리하게는 20 내지 80000, 바라직하게는 100 내지 50000, 특히 100 내지 30000이다.
화학식 4 및 5의 광학 활성 디포스핀 리간드를 갖는 이리듐 착체는 화학식 2의 화합물의 비대칭 수소화에 사용된다.
화학식 4 및 5의 특히 바람직한 리간드의 예는,
(2R,3R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스-[비스-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)포스피노]부탄,
3급-부틸 (2S,4S)-4-(디-m-톨릴포스피노)-2-[(디-m-톨릴포스피노)-메틸]-1-피롤리딘카복실레이트,
(2R,3R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스-[비스-(4-메톡시-3,5-디이소프로필-페닐)포스피노]부탄,
(2R,3R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스-[비스-(3,5-디3급-부틸-페닐)포스피노)부탄,
(2R,3R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스-[비스-(3,5-디-N-모르폴리노-페닐)포스피노]부탄,
(2R,3R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스-[비스-(3,4,5-트리메톡시-페닐)포스피노]부탄,
(2R,3R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스-[비스-(2-나프틸)-포스피노]부탄,
(2R,3R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1-(디사이클로헥실포스피노)-4-[비스-(4-메톡시-3,5-디3급-부틸-페닐)포스피노]부탄,
(2R,3R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1-(디페닐포스피노)-4-[비스-(4-메톡시-3,5-디3급-부틸-페닐)포스피노]부탄,
(2R,3R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1-(디사이클로헥실포스피노)-4-[비스-(3,5-디3급-부틸-페닐)소프피노]부탄,
3급-부틸 (2S,4S)-4-[비스-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)포스피노]-2-[비스-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐포스피노)메틸]-1-피롤리딘카복실레이트,
3급-부틸 (2S,4S)-4-[비스-(3,5-디3급-부틸-페닐)포스피노]-2-[비스-(3,5-디3급-부틸-페닐포스피노)메틸]-1-피롤리딘카복실레이트,
3급-부틸 (2S,4S)-4-[(디페닐)포스피노]-2-비스-(3,5-디3급-부틸-페닐포스피노)메틸]-1-피롤리딘카복실레이트 및
3급-부틸 (2S,4S)-4-[비스-(4-메톡시-3,5-디3급-부틸-페닐)포스피노]-2-[비스(4-메톡시-3,5-디3급-부틸-페닐포스피노)메틸]-1-피롤리딘카복실레이트이다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하지만 본 발명이 이로써 한정되지는 않는다. 이들 실시예에서 사용된 약어는 다음 의미를 갖는다.
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
RT 실온
HV 고 진공
GC 기체 크로마토그래피
e.e. 거울상 이성체성 과량
(R,R)-MOD-DIOP: (4R,5R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스-[비스-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)포스피노]부탄
(S,S)-mTol-BPPM: 4급-부틸(2S,4S)-4-(디-m-톨릴포스피노)-2-[(디-m-톨릴포스피노)메틸]-1-피롤리딘카복실레이트
(R,R)-3,5-tBu,4-Me-O-DIOP: (2R,3R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스-[비스-(4-메톡시-3,5-디3급-부틸-페닐)포스피노]부탄
(R,R)-3,5-MOR-DIOP: (2R,3R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스-[비스-(3,5-디-N-모르폴리노-페닐)포스피노]부탄
(R,R)-3,4,5-MeO-DIOP: (2R,3R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스-[비스-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-포스피노]부탄
(R,R)-2-나프틸-DIOP: (2R,3R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1,4-비스-[비스-(2-나프틸)포스피노]-부탄
(R,R)-(Cy)2(3,5-tBu,4-MeO)2-DIOP: (2R,3R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1-(디사이클로헥실포스피노)-4-[비스-(4-메톡시-3,5-디3급-부틸-페닐)-포스피노]부탄
(R,R)-(3,5-tBu,4-MeO)2-DIOP: (2R,3R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1-(디페닐포스피노)-4-[비스-(4-메톡시-3,5-디3급-부틸-페닐)-포스피노]부탄
(R,R)-(Cy)2(3,5-tBu)2-DIOP: (2R,3R)-O-이소프로필리덴-2,3-디하이드록시-1-(디사이클로헥실포스피노)-4-[비스-(3,5-디3급-부틸-페닐)포스피노]부탄
(S,S)-MOD-BPPM: 3급-부틸 (2S,4S)-4-[비스-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐)포스피노]-2-[비스-(4-메톡시-3,5-디메틸-페닐포스피노)메틸]-1-피롤리딘카복실레이트
(S,S)-3,5-tBu-BPPM: 3급-부틸 (2S,4S)-4-[비스-(3,5-디3급-부틸-페닐)포스피노]-2-[비스-(3,5-디3급-부틸-페닐포스피노)메틸]-1-피롤리딘카복실레이트
(S,S)-(3,5-tBu)2(Ph)2-BPPM: 3급-부틸 (2S,4S)-4-[디메틸)포스피노]-2-[비스-(3,5-디3급-부틸-페닐포스피노)메틸]-1-피롤리딘카복실레이트
(S,S)-3,5-tBu,4-MeO-BPPM: 3급-부틸 (2S,4S)-4-[비스-(4-메톡시-3,5-디3급-부틸-페닐)포스피노]-2-[비스-(4-메톡시-3,5-디3급-부틸-페닐포스피노)메틸]-1-피롤리딘카복실레이트
6염기: 1-(4-메톡시벤질)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이소퀴놀린
(S)-8염기: (S)-1-[4-메톡시-벤질]-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-이소퀴놀린
모든 온도는 섭씨(℃)이다.
실시예 1
글러브 박스(glove box)(O2함량: 1ppm 미만) 안의 [IrCl(COD)]213.4mg(0.020mol)및 키랄성 리간드로서 (R,R)-MOD-DIOP 32.2mg(0.044mmol)을 삽입 유리(glass insert)가 있는 35㎖들이 오토클레이브(autoclave) 안에서 메탄올 4㎖에 용해시킨다. Bu4N+I-59.1mg(0.16mmol)을 첨가한 후 30분 동안 교반한다. 1-(4-메톡시벤질)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이소퀴놀린 테트라플루오로보레이트 0.343g(1.0mmol) 및 톨루엔 4㎖를 이 촉매 용액에 첨가한다. 이어서, 오토클레이브를 밀봉하고 25℃에서 교반하면서 수소압 100bar하에서 44시간 동안 수소화를 수행한다. 황색 수소화 용액을 40℃／20mbar에서 회전식 증발기(rotary evaporator)에서 증발시킨다. 완전한 전환으로 잔사는 HPLC 분석(칼럼: 키랄성 PAK AD, 용리액: 10% 에탄올 및 헥산 중의 0.2% 트레에틸아민) 및 GC 분석[(-)-캄판산의 아미드로서, 칼럼: OV-240 OH 15m]에 따르면 e.e.가 61%인 (S)-8염기 90%로 이루어져 있다.
실시예 1.1 내지 1.10
수소화를 표 1에 기술된 키랄성 리간드를 사용하여 실시예 1과 유사한 방법으로 수행한다.
| 실시예 | 키랄성 리간드 | 8염기에 대한 선택률(%) | % e.e.(입체배치) |
| 1.1 | (R,R)-MOD-DIOP (a) | 94 | 60(S) |
| 1.2 | (R,R)-MOD-DIOP (c) | 85 | 51(S) |
| 1.3 | (d) | 91 | 57(S) |
| 1.4 | (e) | 65 | 61(S) |
| 1.5 | (f) | 95 | 58(S) |
| 1.6 | (g) | 97 | 63(S) |
| 1.7 | (h) | 53 | 32(S) |
| 1.8 | (i) | 55 | 28(S) |
| 1.9 | (R,R)-3,5-tBu-DIOP | 75 | 84(S) |
| 1.10 | (R,R)-3,5-iProp-4-MeO-DIOP | 69 | 81(S) |
(a) Bu4N+I_대신 프탈이미드 0.04mmol의 첨가; (c) Et3N 1.0mmol의 첨가; (d) NaOAc 1.0mmol의 첨가; (e) 용매로서 THF; (f) 용매로서 DMF; (g) 용매: MeOH 4㎖/톨루엔 4㎖/CO21.3g; (h) 용매: THF 1㎖/CO212.0g, 45℃; (i) 용매 CO212.1g, 45℃.
실시예 2a.1 내지 2a.17
실시예 2a.1은 표 2a의 실시예에 상세히 기술되어 있다. 실시예 2a.2 내지 2a.17은 유사하게 수행한다.
글러브 박스 안의 [IrCl(COD)]21.01mg(0.0015mmol) 및 키랄성 리간드로서 (R,R)-3,5-tBu-DIOP 3.5mg(0.0033mmol)을 185㎖들이 오토클레이브 안의 메탄올 18㎖에 용해시킨다. Bu4N+I-4.3mg(0.012mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 6염기 황산수소염 2.12g(6.0mmol), 디이소프로필에틸아민 77.7mg(0.6mmol) 및 톨루엔 18㎖를 이 촉매 용액에 첨가한다. 이어서, 오토클레이브를 밀봉하고 80℃에서 교반하면서 수소압 40bar하에서 4 내지 6시간 동안 수소화를 수행한다. 황색 수소화 용액을 회전식 증발기에서 증발시킨다. 완전한 전환으로 잔사는 HPLC 및 GC에 따르면 e.e.가 80%인 (S)-8염기 95%로 이루어져 있다.
| 실시예 | 키랄 리간드 | 8염기에 대한선택률(%) | % e.e.(입체배치) |
| 2a.1 | (R,R)-3,5-tBu,4-MeO-DIOP | 95 | 80(S) |
| 2a.2 | (R,R)-3,5-tBu-DIOP | 97 | 80(S) |
| 2a.3 | (R,R)-3,5-Ipr,4-MeO-DIOP | 94 | 80(S) |
| 2a.4 | (R,R)-MOD-DIOP | 95 | 52(S) |
| 3a.5 | (R,R)-2-나프틸-DIOP | 98 | 24(S) |
| 2a.6 | (R,R)-3,5-MOR-DIOP | 94 | 45(S) |
| 2a.7 | (R,R)-3,4,5-MeO-DIOP | 90 | 39(S) |
| 2a.8 | (R,R)-DIOP | 94 | 27(S) |
| 2a.9 | (R,R)-(Cy)2(3,5-tBu,4-MeO)2-DIOP | 96 | 61(S) |
| 2a.10 | (R,R)-(3,5-tBu,4-MeO)2-DIOP | 98 | 46(S) |
| 2a.11 | (R,R)-(Cy)2(3,5-tBu)2-DIOP | 98 | 65(S) |
| 2a.12 | (S,S)-3,5-Me,4MeO-BPPM | 95 | 46(S) |
| 2a.13 | (S,S)-mTol-BPPM | 94 | 40(S) |
| 2a.14 | (S,S)-BPPM | 95 | 30(S) |
| 2a.15 | (S,S)-3,5-tBu-BPPM | 93 | 29(S) |
| 2a.16 | (S,S)-(3,5-tBu,4-MeO)2(Ph)2-BPPM | 99 | 21(S) |
| 2a.17 | (S,S)-3,5-tBu,4-MeO-BPPM | 98 | 26(S) |
실시예 2b.1 내지 2b.13
6염기 황산수소염의 수소화를 표 2b에 기술된 용매 중에서 실시예 1과 유사한 방법으로 수행한다(염기로서 iPr2NEt 0.1mmol 첨가, 전환율: 40 내지 100%).
| 실시예 | 용매 1 | 용매 2 | 8염기에 대한 선택률(%) | % e.e.(입체배치) |
| 2b.1 | 톨루엔(4㎖) | MeOH(4㎖) | 84 | 89 |
| 2b.2 | 톨루엔(4㎖) | MeOH(4㎖)H2O(0.2㎖) | 72 | 86 |
| 2b.3 | MeOH(8㎖) | 77 | 84 | |
| 2b.4 | MeOH(3㎖) | CO2(6g) | 80 | 78 |
| 2b.5 | 2-BuOH(8㎖) | 86 | 67 | |
| 2b.6 | THF(8㎖) | H2O(0.2㎖) | 81 | 66 |
| 2b.7 | MeOH(4㎖) | CH2Cl2(4㎖) | 91 | 65 |
| 2b.8 | THF(8㎖) | 90 | 63 | |
| 2b.9 | THF(4㎖) | CH2Cl2(4㎖) | 75 | 56 |
| 2b.10 | AcOEt(8㎖) | 76 | 54 | |
| 2b.11 | iPrOH(8㎖) | 49 | 53 | |
| 2b.12 | 톨루엔(4㎖) | iPrOH(4㎖) | 57 | 49 |
| 2b.13 | 톨루엔(8㎖) | 56 | 47 |
a) 60°, 65h, 총 압력 220bar
실시예 3.1 내지 3.3
1-(4-메톡시벤질)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린 헥사플루오로포스페이트와 표 3에 기술된 키랄 리간드의 수소화를 실시예 1과 유사한 방법으로 수행한다.
| 실시예 | 촉매 | 키랄 리간드 | 8염기에 대한 선택률(%) | % e.e.(입체배치) |
| 3.1 | [Ir] | (R,R)-MOD-DIOP | 90 | 60(S) |
| 3.2 | (R,R)-MOD-DIOP (a) | 81 | 48(S) | |
| 3.3 | (R,R)-MOD-DIOP (b) | 62 | 62(S) |
(a) BU4N+I-를 첨가하지 않음; (b) 용매로서 THF
실시예 4
글러브 박스(O2함량: 1ppm 미만) 안의 [Ir(COD)2]BF49.9mg(0.020mmol) 및 키랄성 리간드로서 (R,R)-MOD-DIOP 16.1mg(0.022mmol)을 삽입 유리가 있는 35㎖들이 오토클레이브 안의 THF 4㎖에 용해시키고 30분 동안 교반한다. Bu4N+I-29.5mg(0.08mmol)을 첨가하고 15분 동안 교반한 후 1-(4-메톡시벤질)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이소퀴놀린 비설페이트 0.34g(1.0mmol), THF 4㎖ 및 물 0.5㎖를 첨가하고, 오토클레이브를 밀봉하고, 25℃에서 교반하면서 수소압 100bar하에서 20시간 동안 수소화를 수행한다. 황색 수소화 용액을 40℃/20mbar에서 회전식 증발기에서 증발시킨다. 완전한 전환으로 잔사는 HPLC 분석 및 GC 분석에 따르면 e.e.가 71%인 (S)-8염기 67%로 이루어져 있다.
실시예 5
Bu4N+I-대신에 Bu4N+Br-25.8mg(0.08mol)이 사용되는 것을 제외하고는, 실시예 4와 유사한 방법으로 실험을 수행한다. 완전한 전환으로 잔사는 HPLC 분석 및 GC 분석에 따르면 e.e.가 66%인 (S)-8염기 65%로 이루어져 있다.
실시예 6
테트라부틸암모늄 요오다이드를 첨가하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 4와 유사한 방법으로 실험을 수행한다. 완전한 전환으로 잔사는 HPLC 분석 및 GC 분석에 따르면 e.e.가 56%인 (S)-8염기 87%로 이루어져 있다.
실시예 7
N-(2-사이클로헥스-1-엔일에틸)-2-(4-메톡시페닐)-아세트아미드 27.34g(100mmol)을 350㎖들이 4구 설폰화 플라스크 안의 톨루엔 30㎖에 넣는다. 증류된 옥시염화인 4.73㎖(51mmol)을 80℃에서 불활성 기체 대기에서 동력장치가 장착된 피스톤 뷰렛을 사용하여 60분 이내에 투여한다. 용액을 80℃에서 1시간 동안, 그후 90℃에서 2시간 동안 그리고 최종적으로 100℃에서 추가로 1시간 동안 반응하도록 방치한다. 반응 혼합물은 HCl 및 다양한 인산으로 이루어진 염 혼합물의 형태로 화학식 2의 용해된 조 비슐러-나피에랄스키(crude Bishler-Napieralsky) 반응 생성물인 1-(4-메톡시벤질)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로이소퀴놀린을 함유한다.
실시예 8
97% 황산 20.2g(20mmol)을 20℃에서 불활성 기체 대기 안에서 30분 이내에 기체상 염산을 방출시키면서 톨루엔 중의 실시예 7에서 제조된 반응 혼합물에 적가한다. 톨루엔을 워터-제트 진공에서 후속적으로 증류한다. 잔사를 이소프로판올 250㎖에 용해시킨다. 0℃에서 18시간 동안 재결정한 후, 결정을 흡인여과하고 빙냉 이소프로판올로 세정한다. 워터-제트 진공에서 건조시킨 후 융점이 186 내지 187℃인 1-(4-메톡시벤질)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이소퀴놀린 하이드로겐 설페이트 32.4g을 수득한다.
원소분석:
C H N S
계산치: 57.77 6.56 3.96 9.07 %
실측치: 57.39 6.49 3.97 9.14 %
실시예 9
융점이 128 내지 131℃인 1-(4-메톡시벤질)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이소퀴놀린 퍼클로레이트를 실시예 8과 유사한 방법으로 분리한다.
실시예 10
에틸 아세테이트 160㎖와 물 40㎖에 용해된 나트륨 플루오로보레이트 10.98g(100mmol)의 용액을 RT에서 불활성 기체 대기중에서 실시예 7에서 제조된 톨루엔 중의 반응 혼합물에 순서대로 첨가한다. 10분 동안 교반한 후 수성 상을 분리하고 유기 상을 진공하에서 조심스럽게 농축한다. 잔사를 진공하에서 에틸 아세테이트 100㎖로 2회 공비증류로 건조시키고, 후속적으로 블활성 기체 대기 중의 에틸 아세테이트 50㎖에 용해시킨다. 0℃에서 8시간 동안 재결정한 후 생성물을 흡인여과하고 에틸 아세테이트 25㎖로 세정한다. 40℃에서 워터-제트 진공하에 건조한 후, 융점이 97 내지 98℃인 1-(4-메톡시벤조일)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이소퀴놀린 테트라플루오로보레이트 28.1g을 수득한다.
실시예 11
융점이 161 내지 162℃인 1-(4-메톡시벤질)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이소퀴놀린 헥사플루오로포스페이트를 실시예 10과 유사하게 분리한다.
실시예 12
융점이 131 내지 134℃인 1-(4-메톡시벤질)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이소퀴놀린 피크레이트를 실시예 10과 유사하게 분리한다.
실시예 13
융점이 116 내지 120℃인 1-(4-메톡시벤질)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이소퀴놀린 프탈레이트를 실시예 10과 유사하게 분리한다.
실시예 14
2ℓ 들이 교반 오토클레이브를 아르곤으로 기체처리하면서 6염기 황산수소 염 148.45g(420mmol), 메탄올 467㎖, 톨루엔 507㎖ 및 트리에틸아민 4.25㎖로 채우고 밀봉한다. 대기를 수소로 대체한 후 40㎖ 에탄올 중의 [IrCl(COD)]214.1mg(0.021mmol), (R,R)-3,5-tBu-DIOP 43.8mg(0.0462mmol) 및 Bu4N+I-62.1mg(0.168mmol)을 촉매 첨가 용기로부터 유동시킨다. 수소화를 80℃에서 30bar의 수소압하에 15시간 동안 수행한다. 이어서, 오토클레이브를 비우고, 수소화 용액을 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고, 3급 부틸 메틸 에테르 200㎖로 추출한 다음 과량의 수산화나트륨 용액 및 헥산으로 처리한다. 헥산 상을 분리하고, 중성 세척하고, 회전식 증발기에서 증발시킨다. 완전한 전환으로 잔사(104.9g)는 HPLC 및 GC에 따르면 e.e.가 78.1%인 (S)-8염기 93.0%로 이루어져 있다. e.e. 농축물은 물로부터 L-(+)-만델산으로 (S)-8염기의 1:1 염을 재결정하여 수득한다. 당해 밝은 베이지색 결정성 물질(138.2g, 수율: 81%)을 과량의 수산화나트륨 용액 및 헥산으로 처리한다. 헥산 상을 중성 세척하고 증발시킨다. 수득한 (S)-8염기(86.2g, 수율: 80%)는 함량이 98.0%이고 e.e.는 98.6%이다.
실시예 15
글러브 박스 안에서 [IrCl(COD)]26.72mg(0.010mmol) 및 키랄성 리간드로서 (R,R)-3,5-tBu-DIOP 20.8mg(0.022mmol)을 삽입 유리가 있는 35㎖ 들이 오토클레이브 안의 메탄올 4㎖와 톨루엔 2㎖와의 혼합물에 용해시킨다. Bu4N+I-25.8mg(0.08mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반한 후 6염기 옥살산염 345mg(1.0mmol) 및 톨루엔 2㎖를 당해 촉매 용액에 첨가한다. 이어서, 오토클레이브를 밀봉하고, 25℃에서 교반하면서 수소압 100bar하에서 18시간 동안 수소화를 수행한다. 황색 수소화 용액을 회전식 증발기에서 증발시킨다. 완전한 전환으로 잔사는 HPLC 및 GC에 따르면 e.e.가 70%인 (S)-8염기 65%로 이루어져 있다.
실시예 16
6염기 옥살산염 345mg(1.0mmol)의 수소화를 실시예 15와 유사한 방법으로 수행한다. 92%의 전환으로 잔사는 HPLC 및 GC에 따르면 e.e.가 75%인 (S)-8염기 60%로 이루어져 있다.
실시예 17
6염기 옥살산염 345mg(1.0mmol)의 수소화를 실시예 15와 유사한 방법으로 수행한다. 100%의 전환으로 잔사는 HPLC 및 GC에 따르면 e.e.가 68%인 (S)-6염기 86%로 이루어져 있다.
본 발명으로 기존의 단점 없이 염 형태의 엔이민을 비대칭 수소화시킬 수 있다.
Claims (8)
- 화학식 2의 화합물을 이리듐과의 광학 활성 디포스핀 리간드로 이루어진 착체의 존재하에 비대칭적으로 수소화시킴을 포함하는, 화학식 1의 (R)- 또는 (S)-1-(4-메톡시-벤질)-1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-이소퀴놀린 부가물의 제조방법.화학식 1화학식 2상기 화학식 1 및 2에서,HX는 HBF4, H2SO4, HPF6, HBr, HI, HCl, HSbF6및 HClO4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 무기산 또는 C1-8알킬SO3H, 피크르산, 포름산, 저급 알킬카복실 또는 아릴카복실산 및 디카복실산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 강유기산이다.
- 제1항에 있어서, 화학식 2의 화합물의 비대칭 수소화가 첨가제로서 염기의 존재하에 수행되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 2의 화합물의 비대칭 수소화가 화학식 3a, 3b, 3c, 3e, 3f 및 3g의 광학 활성 양이온성, 음이온성 또는 중성 이리듐-디포스핀 착체의 존재하에 수행되는 방법.화학식 3a[Ir(Y)(Ln)]+A-화학식 3b[Ir(Y)(Ln)B]화학식 3c([Ir(Y)(B)4])o -Mrr+화학식 3e[IrH(Y)(B)2]2화학식 3f[Ir(Y)(B)3]2화학식 3g[Ir(B)3(Y)]상기 화학식 3a, 3b, 3c, 3e, 3f 및 3g에서,L은 중성 리간드이고,A는 산소산 또는 착체산의 음이온이며,B는 음이온성 배위 리간드이고,n은 0, 1 또는 2이며,o는 1 또는 2이고,r은 1 또는 2이며,M+는 알칼리, 알칼리 토류 또는 사치환된 암모늄이고,Y는 화학식 4 또는 5의 키랄 디포스핀 리간드이다.화학식 4화학식 5상기 화학식 4 및 5에서,R1및 R1'은 각각 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 인원자와 함께 9-디벤조포스폴릴을 나타내고,R2는 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이거나, 2개의 R2'는 동일한 분자에서 함께 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,R3은 C1-8알킬, 헤테로아릴, 아릴, C3-8사이클로알킬 또는 아르알킬이고,R9, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, C1-8알킬, 할로겐화 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬, 아릴 또는 아르알킬이거나, R10과 R11은 함께 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있으며,Z1은 수소, C1-8알킬, 아르알킬, -CO2R2, -CONR2 2, -SO2R10, -POR10 2또는 -COR3이다.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 비대칭 수소화가 1 내지 250bar의 압력하에 10 내지 200℃의 온도 범위에서 촉매에 대한 20 내지 80000의 비율의 기질을 사용하여 수행되는 방법.
- 제2항에 있어서, 카복실산염, 탄산염, 1급, 2급 또는 3급 아민 및 이미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 염기가 첨가제로서 사용되는 방법.
- 제5항에 있어서, 2급 또는 3급 아민이 염기로서 사용되는 방법.
- 제2항, 제5항 및 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 카복실산염 및 1급 아민, 2급 아민 또는 3급 아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 첨가제의 양이, 화학식 2의 화합물을 기준으로 하여, 0.001 내지 100mol당량의 범위인 방법.
- 화합물1-(4-메톡시-벤질)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이소퀴놀린 하이드로겐 설페이트,1-(4-메톡시-벤질)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이소퀴놀린 헥사플루오로포스페이트,1-(4-메톡시-벤질)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이소퀴놀린 테트라플루오로보레이트,1-(4-메톡시-벤질)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이소퀴놀린 프탈레이트 또는1-(4-메톡시-벤질)-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-이소퀴놀린 퍼클로레이트.
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