JP2000355591A - インドール誘導体の製造法およびその中間体 - Google Patents
インドール誘導体の製造法およびその中間体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬として有用な1,4-置換環状アミン誘導体
の、工業的に優れた新規製造法、およびその製造中間体
を提供する。 【解決手段】 1,4-置換-2-ニトロフェニル誘導体(VII)
を還元して1,4-置換-2-アミノフェニル誘導体(V)とし、
N-置換-4-ピペリドン誘導体(VI)と反応させて1,4-置換-
2-ピペリジルアミノフェニル誘導体(IV)とし、環化して
2-オキソインドリン誘導体(III)とし、ハロゲン化して2
-ハロゲン化インドール誘導体(II)とし、還元し、さら
に必要に応じてアルコリシスまたはアミノリシスするこ
とを特徴とするインドール誘導体(I)の製造法。 【化１】 （式中、R1、R2は置換基を、Xはハロゲン原子を、nは添
数を意味する。）
の、工業的に優れた新規製造法、およびその製造中間体
を提供する。 【解決手段】 1,4-置換-2-ニトロフェニル誘導体(VII)
を還元して1,4-置換-2-アミノフェニル誘導体(V)とし、
N-置換-4-ピペリドン誘導体(VI)と反応させて1,4-置換-
2-ピペリジルアミノフェニル誘導体(IV)とし、環化して
2-オキソインドリン誘導体(III)とし、ハロゲン化して2
-ハロゲン化インドール誘導体(II)とし、還元し、さら
に必要に応じてアルコリシスまたはアミノリシスするこ
とを特徴とするインドール誘導体(I)の製造法。 【化１】 （式中、R1、R2は置換基を、Xはハロゲン原子を、nは添
数を意味する。）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、例えばWO98/43,95
6号公報に開示された医薬として有用な1,4-置換環状ア
ミン誘導体の、工業的に優れた新規製造法、およびその
製造中間体に関する。
6号公報に開示された医薬として有用な1,4-置換環状ア
ミン誘導体の、工業的に優れた新規製造法、およびその
製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】例えばWO98/43,956号公報に開示された
1,4-置換環状アミン誘導体のうち、本発明の対象である
インドール誘導体は、主としてまず対応するインドリン
誘導体を合成し、次いでこれを酸化して得てきた。これ
は、インドールのNH基は反応性が低く、側鎖を直接付加
させるのは難しいためである。
1,4-置換環状アミン誘導体のうち、本発明の対象である
インドール誘導体は、主としてまず対応するインドリン
誘導体を合成し、次いでこれを酸化して得てきた。これ
は、インドールのNH基は反応性が低く、側鎖を直接付加
させるのは難しいためである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記インドールの酸化
においては、各種酸化剤を利用することができるが、通
常汎用される二酸化マンガンでは、不均一反応であるた
め攪拌律速であり、工業的に大量処理することが難しい
ことに加え、触媒活性化度に反応性が依存し、通常数時
間、場合によっては一昼夜以上を要することもあった。
また二酸化マンガンは反復再利用すると活性が低下する
ので、製造コストに対する影響も大きかった。
においては、各種酸化剤を利用することができるが、通
常汎用される二酸化マンガンでは、不均一反応であるた
め攪拌律速であり、工業的に大量処理することが難しい
ことに加え、触媒活性化度に反応性が依存し、通常数時
間、場合によっては一昼夜以上を要することもあった。
また二酸化マンガンは反復再利用すると活性が低下する
ので、製造コストに対する影響も大きかった。
【０００４】一方、過マンガン酸塩、過酸化水素、硝
酸、四酢酸鉛、酢酸水銀、ニトロソジスルホン酸カリウ
ム(フレミー塩)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベン
ゾキノン(DDQ)、テトラクロロベンゾキノン(クロラニ
ル)等の、その他の酸化剤は反応性においては優れるも
のの、逆に活性が強く副反応も起こしやすい問題点と、
保存性が悪い問題点、毒性や安全性上の問題点、あるい
は一般に高価であるなどの問題点があり、必ずしも工業
的には適してはいなかった。
酸、四酢酸鉛、酢酸水銀、ニトロソジスルホン酸カリウ
ム(フレミー塩)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベン
ゾキノン(DDQ)、テトラクロロベンゾキノン(クロラニ
ル)等の、その他の酸化剤は反応性においては優れるも
のの、逆に活性が強く副反応も起こしやすい問題点と、
保存性が悪い問題点、毒性や安全性上の問題点、あるい
は一般に高価であるなどの問題点があり、必ずしも工業
的には適してはいなかった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、原
料安定性、製造コスト、操作性(作業性・安全性・非毒
性)、最終製品純度などの観点から有用性を有する新規
製造法を求め、鋭意研究を重ねてきた。その結果、以下
に詳述する製法が前記課題を一挙に解決できることを見
出し、本発明を完成するに至った。従って本発明の目的
は、医薬品等のファイン・ケミカルズとして有用なイン
ドール誘導体の製造に有用な新規方法、ならびにその製
造中間体を提供することにある。
料安定性、製造コスト、操作性(作業性・安全性・非毒
性)、最終製品純度などの観点から有用性を有する新規
製造法を求め、鋭意研究を重ねてきた。その結果、以下
に詳述する製法が前記課題を一挙に解決できることを見
出し、本発明を完成するに至った。従って本発明の目的
は、医薬品等のファイン・ケミカルズとして有用なイン
ドール誘導体の製造に有用な新規方法、ならびにその製
造中間体を提供することにある。
【０００６】ここで、本発明にかかるインドール誘導体
(I)は、下記一般式で表される。
(I)は、下記一般式で表される。
【０００７】
【化８】
【０００８】式中、R1はヒドロキシメチル基、カルボキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基または窒素原子が置
換されていてもよいカルバモイル基を意味する。R2は、
置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよ
いヘテロアリール基または置換されていてもよいベンゾ
ヘテロアリール基を意味する。nは、0または1〜6の整数
を意味する。）
シ基、低級アルコキシカルボニル基または窒素原子が置
換されていてもよいカルバモイル基を意味する。R2は、
置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよ
いヘテロアリール基または置換されていてもよいベンゾ
ヘテロアリール基を意味する。nは、0または1〜6の整数
を意味する。）
【０００９】上記定義におけるヒドロキシメチル基とは
式-CH２OHで表される基を意味し、カルボキシ基とは式-
COOHで表される基を意味する。低級アルコキシカルボニ
ル基とは、式-COORで表される基を意味し、式中Rは炭素
数1〜6の直鎖または分枝状の低級アルキル基を意味す
る。
式-CH２OHで表される基を意味し、カルボキシ基とは式-
COOHで表される基を意味する。低級アルコキシカルボニ
ル基とは、式-COORで表される基を意味し、式中Rは炭素
数1〜6の直鎖または分枝状の低級アルキル基を意味す
る。
【００１０】置換されていてもよいカルバモイル基と
は、窒素原子が低級アルキル基等で置換されていてもよ
いカルバモイル基を意味し、窒素原子が環状アミンの一
部である場合も含まれる。具体的には例えばカルバモイ
ル基(-CONH２)、N-メチルカルバモイル基(-CONHCH３)、
N,N-ジメチルカルバモイル基[-CON(CH３)２]、N-エチル
カルバモイル基(-CONHC２H５)、N,N-ジエチルカルバモ
イル基[-CON(C２H５)２]、N-メチル-N-エチルカルバモ
イル基[-CON(CH３)C２H５]、N-プロピルカルバモイル基
(-CONHC３H７)、1-ピロリジニルカルボニル基、1-ピラ
ゾリニルカルボニル基、1-ピペリジルカルボニル基、1-
ピペラジニルカルボニル基、4-モルホリニルカルボニル
基、4-チオモルホリニルカルボニル基等を挙げることが
できる。これらの中でもN-メチルカルバモイル基、N-エ
チルカルバモイル基またはN-プロピルカルバモイル基
が、薬理活性および安全性上、より好ましい。
は、窒素原子が低級アルキル基等で置換されていてもよ
いカルバモイル基を意味し、窒素原子が環状アミンの一
部である場合も含まれる。具体的には例えばカルバモイ
ル基(-CONH２)、N-メチルカルバモイル基(-CONHCH３)、
N,N-ジメチルカルバモイル基[-CON(CH３)２]、N-エチル
カルバモイル基(-CONHC２H５)、N,N-ジエチルカルバモ
イル基[-CON(C２H５)２]、N-メチル-N-エチルカルバモ
イル基[-CON(CH３)C２H５]、N-プロピルカルバモイル基
(-CONHC３H７)、1-ピロリジニルカルボニル基、1-ピラ
ゾリニルカルボニル基、1-ピペリジルカルボニル基、1-
ピペラジニルカルボニル基、4-モルホリニルカルボニル
基、4-チオモルホリニルカルボニル基等を挙げることが
できる。これらの中でもN-メチルカルバモイル基、N-エ
チルカルバモイル基またはN-プロピルカルバモイル基
が、薬理活性および安全性上、より好ましい。
【００１１】続いて置換されていてもよいアリール基と
は、無置換あるいは置換基を有する、フェニル基あるい
はナフチル基等の芳香環から誘導される基を意味し、置
換基としては、例えば以下の基を挙げることができる。 (1) ハロゲン原子 (2) 水酸基 (3) 低級アルキル基 (4) 低級アルコキシ基 (5) 低級アルコキシアルコキシ基 (6) 窒素原子が置換されていてもよいアミノ基 (7) ニトロ基 (8) シアノ基 (9) ホルミル基 (10) 低級アシル基 (11) 芳香族アシル基 (12) ヘテロアリールカルボニル基 (13) ハロゲン化低級アルキル基 (14) 低級アルコキシアルコキシ基 (15) ヒドロキシ低級アルキル基 (16) ヒドロキシ低級アルコキシ基 (17) 低級アルコキシカルボニル基 (18) 窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基 (19) 低級アルキルスルホニル基 (20) 低級アルキルスルフィニル基 (21) 窒素原子が置換されていてもよいスルファモイル
基 (22) 低級アシルアミノ基 (23) 低級アルコキシカルボニルアミノ基 (24) 低級アルキルスルホニルアミノ基 (25) 窒素原子が置換されていてもよいアリールスルホ
ニルアミノ基 (26) 低級アルキルスルホニルオキシ基 (27) アルキレンジオキシ基 (28) アラルキル基 (29) アラルキルオキシ基 (30) トリ低級アルキルシリル基 これらの中でもハロゲン原子がより好ましい。またハロ
ゲン原子として、さらに具体的にはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができ、薬理活
性および安全性上、塩素原子、フッ素原子がより好まし
い。
は、無置換あるいは置換基を有する、フェニル基あるい
はナフチル基等の芳香環から誘導される基を意味し、置
換基としては、例えば以下の基を挙げることができる。 (1) ハロゲン原子 (2) 水酸基 (3) 低級アルキル基 (4) 低級アルコキシ基 (5) 低級アルコキシアルコキシ基 (6) 窒素原子が置換されていてもよいアミノ基 (7) ニトロ基 (8) シアノ基 (9) ホルミル基 (10) 低級アシル基 (11) 芳香族アシル基 (12) ヘテロアリールカルボニル基 (13) ハロゲン化低級アルキル基 (14) 低級アルコキシアルコキシ基 (15) ヒドロキシ低級アルキル基 (16) ヒドロキシ低級アルコキシ基 (17) 低級アルコキシカルボニル基 (18) 窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基 (19) 低級アルキルスルホニル基 (20) 低級アルキルスルフィニル基 (21) 窒素原子が置換されていてもよいスルファモイル
基 (22) 低級アシルアミノ基 (23) 低級アルコキシカルボニルアミノ基 (24) 低級アルキルスルホニルアミノ基 (25) 窒素原子が置換されていてもよいアリールスルホ
ニルアミノ基 (26) 低級アルキルスルホニルオキシ基 (27) アルキレンジオキシ基 (28) アラルキル基 (29) アラルキルオキシ基 (30) トリ低級アルキルシリル基 これらの中でもハロゲン原子がより好ましい。またハロ
ゲン原子として、さらに具体的にはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができ、薬理活
性および安全性上、塩素原子、フッ素原子がより好まし
い。
【００１２】置換されていてもよいヘテロアリール基と
は、無置換あるいは置換基を有する、ヘテロ芳香環から
誘導される基を意味し、具体的には例えばフリル基、チ
エニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル
基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、
ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基等を挙げる
ことができ、置換基としては、前記置換されていてもよ
いアリール基と同様の基を挙げることができる。
は、無置換あるいは置換基を有する、ヘテロ芳香環から
誘導される基を意味し、具体的には例えばフリル基、チ
エニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル
基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、
ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基等を挙げる
ことができ、置換基としては、前記置換されていてもよ
いアリール基と同様の基を挙げることができる。
【００１３】置換されていてもよいベンゾヘテロアリー
ル基とは、無置換あるいは置換基を有する、ベンゾヘテ
ロ芳香環から誘導される基を意味し、具体的には例えば
インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリ
ル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、
キノキサリニル基、キナゾリニル基等を挙げることがで
き、置換基としては、前記置換されていてもよいアリー
ル基と同様の基を挙げることができる。
ル基とは、無置換あるいは置換基を有する、ベンゾヘテ
ロ芳香環から誘導される基を意味し、具体的には例えば
インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリ
ル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、
キノキサリニル基、キナゾリニル基等を挙げることがで
き、置換基としては、前記置換されていてもよいアリー
ル基と同様の基を挙げることができる。
【００１４】ここで、本発明にかかるインドール誘導体
(I)として、さらに具体的には、例えば以下の化合物を
挙げることができるが、限定されない。 (1) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-メチルカルバモイルメチルインドール (2) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-(N,N-ジメチルカルバモイル)メチルインドール (3) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-メチルカルバモイルメチルインドール (4) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-エチルカルバモイルメチルインドール (5) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-(1-ピペリジニルカルボニル)メチルインドール
(I)として、さらに具体的には、例えば以下の化合物を
挙げることができるが、限定されない。 (1) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-メチルカルバモイルメチルインドール (2) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-(N,N-ジメチルカルバモイル)メチルインドール (3) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-メチルカルバモイルメチルインドール (4) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-エチルカルバモイルメチルインドール (5) 1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
6-(1-ピペリジニルカルボニル)メチルインドール
【００１５】次に、本発明にかかる2-ハロゲン化インド
ール誘導体(II)は、下記一般式で表される。（式中、X
はハロゲン原子を意味し、R1、R2およびnは前記と同様
の意味を有する。）
ール誘導体(II)は、下記一般式で表される。（式中、X
はハロゲン原子を意味し、R1、R2およびnは前記と同様
の意味を有する。）
【００１６】
【化９】
【００１７】2-ハロゲン化インドール誘導体(II)は新規
化合物であり、本発明にかかるインドール誘導体(I)の
新規製造法において、製造中間体として有用である。2-
ハロゲン化インドール誘導体(II)としてさらに具体的に
は例えば以下の化合物を挙げることができるが、これら
に限定されない。 (1) {1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル (2) {1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル (3) {1-[1-(3-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル (4) {1-[1-(3-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル (5) {1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル (6) {1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル (7) {1-[1-(2-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2
-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル (8) {1-[1-(2-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2
-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル (9) {1-[1-(3-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2
-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル (10) {1-[1-(3-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
2-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル (11) {1-[1-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル (12) {1-[1-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
2-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル
化合物であり、本発明にかかるインドール誘導体(I)の
新規製造法において、製造中間体として有用である。2-
ハロゲン化インドール誘導体(II)としてさらに具体的に
は例えば以下の化合物を挙げることができるが、これら
に限定されない。 (1) {1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル (2) {1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル (3) {1-[1-(3-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル (4) {1-[1-(3-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル (5) {1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル (6) {1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル (7) {1-[1-(2-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2
-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル (8) {1-[1-(2-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2
-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル (9) {1-[1-(3-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2
-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル (10) {1-[1-(3-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
2-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル (11) {1-[1-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチル (12) {1-[1-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-
2-ブロモインドール-6-イル}酢酸エチル
【００１８】続いて、本発明にかかる2-オキソインドリ
ン誘導体(III)は、下記一般式で表される。（式中、
R1、R2およびnは前記と同様の意味を有する。）
ン誘導体(III)は、下記一般式で表される。（式中、
R1、R2およびnは前記と同様の意味を有する。）
【００１９】
【化１０】
【００２０】2-オキソインドリン誘導体(III)は新規化
合物であり、本発明にかかるインドール誘導体(I)の新
規製造法において、製造中間体として有用である。2-オ
キソインドリン誘導体(III)としてさらに具体的には例
えば以下の化合物を挙げることができるが、これらに限
定されない。 (1) {1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル (2) {1-[1-(3-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル (3) {1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル (4) {1-[1-(2-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2
-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル (5) {1-[1-(3-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2
-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル (6) {1-[1-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2
-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル
合物であり、本発明にかかるインドール誘導体(I)の新
規製造法において、製造中間体として有用である。2-オ
キソインドリン誘導体(III)としてさらに具体的には例
えば以下の化合物を挙げることができるが、これらに限
定されない。 (1) {1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル (2) {1-[1-(3-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル (3) {1-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル (4) {1-[1-(2-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2
-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル (5) {1-[1-(3-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2
-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル (6) {1-[1-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]-2
-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル
【００２１】続いて、本発明にかかる1,4-置換-2-ピペ
リジルアミノフェニル誘導体(IV)は、下記一般式で表さ
れる。（式中、R1、R2およびnは前記と同様の意味を有
する。）
リジルアミノフェニル誘導体(IV)は、下記一般式で表さ
れる。（式中、R1、R2およびnは前記と同様の意味を有
する。）
【００２２】
【化１１】
【００２３】1,4-置換-2-ピペリジルアミノフェニル誘
導体(IV)は新規化合物であり、本発明にかかるインドー
ル誘導体(I)の新規製造法において、製造中間体として
有用である。1,4-置換-2-ピペリジルアミノフェニル誘
導体(IV)としてさらに具体的には例えば以下の化合物を
挙げることができるが、これらに限定されない。 (1) 2-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル (2) 2-[1-(3-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸メチル (3) 2-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸プロピル (4) 2-[1-(2-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]ア
ミノベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル (5) 2-[1-(3-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]ア
ミノベンゼン-1,4-ジ酢酸メチル (6) 2-[1-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]ア
ミノベンゼン-1,4-ジ酢酸プロピル
導体(IV)は新規化合物であり、本発明にかかるインドー
ル誘導体(I)の新規製造法において、製造中間体として
有用である。1,4-置換-2-ピペリジルアミノフェニル誘
導体(IV)としてさらに具体的には例えば以下の化合物を
挙げることができるが、これらに限定されない。 (1) 2-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル (2) 2-[1-(3-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸メチル (3) 2-[1-(4-フルオロフェネチル)ピペリジン-4-イル]
アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸プロピル (4) 2-[1-(2-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]ア
ミノベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル (5) 2-[1-(3-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]ア
ミノベンゼン-1,4-ジ酢酸メチル (6) 2-[1-(4-クロロフェネチル)ピペリジン-4-イル]ア
ミノベンゼン-1,4-ジ酢酸プロピル
【００２４】続いて、本発明にかかる1,4-置換-2-アミ
ノフェニル誘導体(V)は、下記一般式で表される。（式
中、R1は前記と同様の意味を有する。）
ノフェニル誘導体(V)は、下記一般式で表される。（式
中、R1は前記と同様の意味を有する。）
【００２５】
【化１２】
【００２６】続いて、本発明にかかるN-置換-4-ピペリ
ドン誘導体(VI)は、下記一般式で表される。（式中、R2
およびnは前記と同様の意味を有する。）
ドン誘導体(VI)は、下記一般式で表される。（式中、R2
およびnは前記と同様の意味を有する。）
【００２７】
【化１３】
【００２８】最後に、本発明にかかる1,4-置換-2-ニト
ロフェニル誘導体(VII)は、下記一般式で表される。
（式中、R1は前記と同様の意味を有する。）
ロフェニル誘導体(VII)は、下記一般式で表される。
（式中、R1は前記と同様の意味を有する。）
【００２９】
【化１４】
【００３０】続いて、本発明にかかるインドール誘導体
(I)の新規製造法を化学反応式で表せば、以下の通りで
ある。（式中、R1、R2、Xおよびnは前記と同様の意味を
有する。）
(I)の新規製造法を化学反応式で表せば、以下の通りで
ある。（式中、R1、R2、Xおよびnは前記と同様の意味を
有する。）
【００３１】
【化１５】
【００３２】以下に、上記製造法をさらに詳しく述べ
る。（上記［化１５］参照） (1) 工程１ 本工程は、1,4-置換-2-ニトロフェニル誘導体(VII)を還
元して、1,4-置換-2-アミノフェニル誘導体(V)を得る工
程である。本反応は、通常実施されるニトロ基の還元法
であれば限定されないが、接触還元により簡便・高収率
に実施することができる。
る。（上記［化１５］参照） (1) 工程１ 本工程は、1,4-置換-2-ニトロフェニル誘導体(VII)を還
元して、1,4-置換-2-アミノフェニル誘導体(V)を得る工
程である。本反応は、通常実施されるニトロ基の還元法
であれば限定されないが、接触還元により簡便・高収率
に実施することができる。
【００３３】(2) 工程２ 本工程は、1,4-置換-2-アミノフェニル誘導体(V)とN-置
換-4-ピペリドン誘導体(VI)を、還元的アミノ化反応さ
せて、1,4-置換-2-ピペリジルアミノフェニル誘導体(I
V)を得る工程である。この場合は、例えば丸善発行、新
実験化学講座14-III,1380頁に記載された方法に従って
実施することができる。この際の還元方法あるいは還元
剤も限定されないが、具体的には例えばボラン、水素化
リチウムアルミニウム、水素化ビス(2-メトキシエトキ
シ)アルミニウムナトリウム、トリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素ナトリウム等を利用することができる。また本
反応においては、三ふっ化ほう素／ジエチルエーテル錯
体、四塩化チタン等のルイス酸存在下において、より速
やかに、選択性高く、反応を進行させることもできる。
換-4-ピペリドン誘導体(VI)を、還元的アミノ化反応さ
せて、1,4-置換-2-ピペリジルアミノフェニル誘導体(I
V)を得る工程である。この場合は、例えば丸善発行、新
実験化学講座14-III,1380頁に記載された方法に従って
実施することができる。この際の還元方法あるいは還元
剤も限定されないが、具体的には例えばボラン、水素化
リチウムアルミニウム、水素化ビス(2-メトキシエトキ
シ)アルミニウムナトリウム、トリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素
化ホウ素ナトリウム等を利用することができる。また本
反応においては、三ふっ化ほう素／ジエチルエーテル錯
体、四塩化チタン等のルイス酸存在下において、より速
やかに、選択性高く、反応を進行させることもできる。
【００３４】(3) 工程３ 本工程は、1,4-置換-2-ピペリジルアミノフェニル誘導
体(IV)を環化させて、2-オキソインドリン誘導体(III)
を得る工程である。本反応は、硫酸、ポリリン酸、塩
酸、p-トルエンスルホン酸・一水和物等の酸性条件下
に、常法に従って行うことができる。
体(IV)を環化させて、2-オキソインドリン誘導体(III)
を得る工程である。本反応は、硫酸、ポリリン酸、塩
酸、p-トルエンスルホン酸・一水和物等の酸性条件下
に、常法に従って行うことができる。
【００３５】(4) 工程４ 本工程は、2-オキソインドリン誘導体(III)をハロゲン
化して、2-ハロゲン化インドール誘導体(II)を得る工程
である。本反応は、通常有機合成において用いられるハ
ロゲン化剤により実施することができるが、具体的には
例えば塩化ホスホリル(オキシ塩化リン)、塩化チオニ
ル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化オ
キサリル、臭化チオニル、三臭化リン等を挙げることが
できる。
化して、2-ハロゲン化インドール誘導体(II)を得る工程
である。本反応は、通常有機合成において用いられるハ
ロゲン化剤により実施することができるが、具体的には
例えば塩化ホスホリル(オキシ塩化リン)、塩化チオニ
ル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化オ
キサリル、臭化チオニル、三臭化リン等を挙げることが
できる。
【００３６】(5) 工程５ 本工程は、2-ハロゲン化インドール誘導体(II)を還元し
て、目的とするインドール誘導体(I)を得る工程であ
る。本反応も工程１と同様に、通常実施されるハロゲン
原子の還元法であれば限定されないが、接触還元により
簡便・高収率に実施することができる。また、目的とす
るインドール誘導体(I)は、定法によりカラムクロマト
グラフィーなどで精製することができる。この化合物は
結晶化により精製することもでき、結晶化溶媒は通常使
用されるものであれば限定されないが、特にヘプタン、
エタノール、酢酸イソプロピル、ノルマルプロパノー
ル、およびイソプロパノールからなる群より選ばれた１
またはそれ以上の混合溶媒を使用することにより回収
率、純度の点で優れた化合物を得ることができる。この
場合、混合溶媒としてはヘプタン−エタノール、ヘプタ
ン−酢酸イソプロピル、ヘプタン−ノルマルプロパノー
ル、ヘプタン−イソプロパノールなどを例示することが
できる。
て、目的とするインドール誘導体(I)を得る工程であ
る。本反応も工程１と同様に、通常実施されるハロゲン
原子の還元法であれば限定されないが、接触還元により
簡便・高収率に実施することができる。また、目的とす
るインドール誘導体(I)は、定法によりカラムクロマト
グラフィーなどで精製することができる。この化合物は
結晶化により精製することもでき、結晶化溶媒は通常使
用されるものであれば限定されないが、特にヘプタン、
エタノール、酢酸イソプロピル、ノルマルプロパノー
ル、およびイソプロパノールからなる群より選ばれた１
またはそれ以上の混合溶媒を使用することにより回収
率、純度の点で優れた化合物を得ることができる。この
場合、混合溶媒としてはヘプタン−エタノール、ヘプタ
ン−酢酸イソプロピル、ヘプタン−ノルマルプロパノー
ル、ヘプタン−イソプロパノールなどを例示することが
できる。
【００３７】続いて本発明を具体的に説明するため、以
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されない
ことは言うまでもない。
【００３８】実施例１ 1-[1-(2-フルオロフェネチル)
ピペリジン-4-イル]-6-メチルカルバモイルメチルイン
ドールの合成 1-1) 2-ニトロベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル
ピペリジン-4-イル]-6-メチルカルバモイルメチルイン
ドールの合成 1-1) 2-ニトロベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル
【００３９】
【化１６】
【００４０】特開昭57-183,740号公報等に従って得た、
ベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル[CAS登録番号: 36076-26-3]
14.0g(55.937mmol)／濃硫酸(28ml)溶液をエタノール／
ドライアイスで冷やし、-5〜10℃で、90%硝酸 4.0g(57.
134mmol)を滴下した。10分後、反応液を酢酸エチル(140
ml)／氷水(140ml)溶液に滴下した後、有機層を分離し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム、活性炭を加えた。濾過後溶
媒を留去し、標題化合物 16.16g(54.726mmol,97.8%)を
得た。
ベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル[CAS登録番号: 36076-26-3]
14.0g(55.937mmol)／濃硫酸(28ml)溶液をエタノール／
ドライアイスで冷やし、-5〜10℃で、90%硝酸 4.0g(57.
134mmol)を滴下した。10分後、反応液を酢酸エチル(140
ml)／氷水(140ml)溶液に滴下した後、有機層を分離し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム、活性炭を加えた。濾過後溶
媒を留去し、標題化合物 16.16g(54.726mmol,97.8%)を
得た。
【００４１】融点；50-51℃1 H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.27(3H,t,J=7.1H
z)、1.28(3H,t,J=7.1Hz)、3.70(2H,s)、4.00(2H,s)、4.
17(2H,q,J=7.1Hz)、4.18(2H,q,J=7.1Hz)、7.32(1H,d,J=
7.9Hz)、7.53(1H,dd,J=7.9,1.5Hz)、8.05(1H,d,J=1.5H
z).
z)、1.28(3H,t,J=7.1Hz)、3.70(2H,s)、4.00(2H,s)、4.
17(2H,q,J=7.1Hz)、4.18(2H,q,J=7.1Hz)、7.32(1H,d,J=
7.9Hz)、7.53(1H,dd,J=7.9,1.5Hz)、8.05(1H,d,J=1.5H
z).
【００４２】1-2) 2-アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル
【００４３】
【化１７】
【００４４】氷冷下、2-ニトロベンゼン-1,4-ジ酢酸エ
チル 16.16g(54.726mmol)／酢酸エチル(100ml)溶液に、
10%パラジウム-炭素(50%):1.6gを加え、系内を水素置換
(常圧)した後、氷浴を取り除き４時間水添した。反応液
に無水硫酸マグネシウムを加え、濾過後溶媒を留去し、
標題化合物 14.32g(53.977mmol,98.6%)を得た。
チル 16.16g(54.726mmol)／酢酸エチル(100ml)溶液に、
10%パラジウム-炭素(50%):1.6gを加え、系内を水素置換
(常圧)した後、氷浴を取り除き４時間水添した。反応液
に無水硫酸マグネシウムを加え、濾過後溶媒を留去し、
標題化合物 14.32g(53.977mmol,98.6%)を得た。
【００４５】融点；46-47℃1 H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.25(6H,t,J=7.1H
z)、3.50(2H,s)、3.52(2H,s)、4.13(2H,q,J=7.1Hz)、4.
14(2H,q,J=7.1Hz)、4.25(2H,bs)、6.65(1H,d,J=1.5H
z)、6.66(1H,dd,J=8.2,1.5Hz)、7.03(1H,d,J=8.2Hz).
z)、3.50(2H,s)、3.52(2H,s)、4.13(2H,q,J=7.1Hz)、4.
14(2H,q,J=7.1Hz)、4.25(2H,bs)、6.65(1H,d,J=1.5H
z)、6.66(1H,dd,J=8.2,1.5Hz)、7.03(1H,d,J=8.2Hz).
【００４６】1-3) 2-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリ
ジン-4-イル]アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル
ジン-4-イル]アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル
【００４７】
【化１８】
【００４８】室温下、2-アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸エ
チル 10.0g(37.693mmol)／酢酸エチル(100ml)溶液に、W
O98/43,956号公報の実施例348-1)に記載された1-(2-フ
ルオロフェネチル)ピペリジン-4-オン 9.34g(42.211mmo
l)、三ふっ化ほう素／ジエチルエーテル錯体 5.5ml(43.
402mmol)を加えた。20分撹拌後、トリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム(95%) 10.3g(46.169mmol)を加え、一
晩撹拌した。反応液を2N-水酸化ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム、活性
炭を加えた。濾過後溶媒を留去し、油状の標題化合物 1
8.7gを(定量的)得た。
チル 10.0g(37.693mmol)／酢酸エチル(100ml)溶液に、W
O98/43,956号公報の実施例348-1)に記載された1-(2-フ
ルオロフェネチル)ピペリジン-4-オン 9.34g(42.211mmo
l)、三ふっ化ほう素／ジエチルエーテル錯体 5.5ml(43.
402mmol)を加えた。20分撹拌後、トリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム(95%) 10.3g(46.169mmol)を加え、一
晩撹拌した。反応液を2N-水酸化ナトリウム水溶液、
水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム、活性
炭を加えた。濾過後溶媒を留去し、油状の標題化合物 1
8.7gを(定量的)得た。
【００４９】1H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.22-
1.28(6H,m)、1.54-1.68(2H,m)、2.04-2.12(2H,m)、2.30
(2H,bt,J=9.9Hz)、2.59-2.65(2H,m)、2.82-2.89(2H,
m)、2.89-2.97(2H,m)、3.40(1H,bs)、3.48(2H,s)、3.53
(2H,s)、4.08-4.17(4H,m)、4.46-4.54(1H,m)、6.59(1H,
s)、6.98-7.09(3H,m)、7.15-7.26(3H,m).
1.28(6H,m)、1.54-1.68(2H,m)、2.04-2.12(2H,m)、2.30
(2H,bt,J=9.9Hz)、2.59-2.65(2H,m)、2.82-2.89(2H,
m)、2.89-2.97(2H,m)、3.40(1H,bs)、3.48(2H,s)、3.53
(2H,s)、4.08-4.17(4H,m)、4.46-4.54(1H,m)、6.59(1H,
s)、6.98-7.09(3H,m)、7.15-7.26(3H,m).
【００５０】1-4) {1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペ
リジン-4-イル]-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチ
ル
リジン-4-イル]-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチ
ル
【００５１】
【化１９】
【００５２】室温下、2-[1-(2-フルオロフェネチル)ピ
ペリジン-4-イル]アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル 1
5.8g(33.576mmol)／エタノール(160ml)溶液に、濃硫酸
7.6g(73.613mmol)を滴下し、一晩撹拌した(結晶析出)。
エタノールを留去後、酢酸エチルを加え、2N-水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム、活性炭を加えた。濾過後溶媒を留去し、標題化
合物 14.08g(33.168mmol,98.8%)を得た。
ペリジン-4-イル]アミノベンゼン-1,4-ジ酢酸エチル 1
5.8g(33.576mmol)／エタノール(160ml)溶液に、濃硫酸
7.6g(73.613mmol)を滴下し、一晩撹拌した(結晶析出)。
エタノールを留去後、酢酸エチルを加え、2N-水酸化ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウム、活性炭を加えた。濾過後溶媒を留去し、標題化
合物 14.08g(33.168mmol,98.8%)を得た。
【００５３】融点；119-120℃1 H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.28(3H,t,J=7.1H
z)、1.69-1.75(2H,m)、2.23(2H,td,J=12.0,2.2Hz)、2.4
3-2.54(2H,m)、2.62-2.68(2H,m)、2.85-2.91(2H,m)、3.
15(2H,bd,J=12.0Hz)、3.49(2H,s)、3.63(2H,s)、4.17(2
H,q,J=7.1Hz)、4.29-4.39(1H,m)、6.93(1H,dd,J=7.5,1.
3Hz)、7.02(1H,ddd,J=10.0,8.2,1.3Hz)、7.07(1H,dd,J=
7.5,1.3Hz)、7.09(1H,d,J=1.3Hz)、7.16-7.26(3H,m).
z)、1.69-1.75(2H,m)、2.23(2H,td,J=12.0,2.2Hz)、2.4
3-2.54(2H,m)、2.62-2.68(2H,m)、2.85-2.91(2H,m)、3.
15(2H,bd,J=12.0Hz)、3.49(2H,s)、3.63(2H,s)、4.17(2
H,q,J=7.1Hz)、4.29-4.39(1H,m)、6.93(1H,dd,J=7.5,1.
3Hz)、7.02(1H,ddd,J=10.0,8.2,1.3Hz)、7.07(1H,dd,J=
7.5,1.3Hz)、7.09(1H,d,J=1.3Hz)、7.16-7.26(3H,m).
【００５４】1-5) {1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペ
リジン-4-イル]-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチ
ル
リジン-4-イル]-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エチ
ル
【００５５】
【化２０】
【００５６】{1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリジン
-4-イル]-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル 32.5
g(76.559mmol)／塩化ホスホリル(75.0ml)懸濁液を、2.5
時間加熱還流した(30分後溶解)。溶媒を留去後、酢酸エ
チル(100ml)、2N-水酸化ナトリウム水溶液を加え有機層
を分離し、2N-水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム、活性白土を加えた。濾過
後溶媒を留去し、標題化合物 33.2g(74.952mmol,97.9%)
を得た。
-4-イル]-2-オキソインドリン-6-イル}酢酸エチル 32.5
g(76.559mmol)／塩化ホスホリル(75.0ml)懸濁液を、2.5
時間加熱還流した(30分後溶解)。溶媒を留去後、酢酸エ
チル(100ml)、2N-水酸化ナトリウム水溶液を加え有機層
を分離し、2N-水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム、活性白土を加えた。濾過
後溶媒を留去し、標題化合物 33.2g(74.952mmol,97.9%)
を得た。
【００５７】融点；82-83℃1 H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 1.26(3H,t,J=7.1H
z)、1.82-1.89(2H,m)、2.27(2H,td,J=11.8,2.1Hz)、2.6
2-2.74(4H,m)、2.88-2.94(2H,m)、3.21(2H,d,J=11.8H
z)、3.71(2H,s)、4.16(2H,q,J=7.1Hz)、4.42-4.51(1H,
m)、6.41(1H,s)、7.05-7.07(2H,m)、7.10(1H,dd,J=7.5,
1.3Hz)、7.17-7.27(2H,m)、7.45(1H,d,J=8.2Hz)、7.50
(1H,bs).
z)、1.82-1.89(2H,m)、2.27(2H,td,J=11.8,2.1Hz)、2.6
2-2.74(4H,m)、2.88-2.94(2H,m)、3.21(2H,d,J=11.8H
z)、3.71(2H,s)、4.16(2H,q,J=7.1Hz)、4.42-4.51(1H,
m)、6.41(1H,s)、7.05-7.07(2H,m)、7.10(1H,dd,J=7.5,
1.3Hz)、7.17-7.27(2H,m)、7.45(1H,d,J=8.2Hz)、7.50
(1H,bs).
【００５８】1-6) 1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピペリ
ジン-4-イル]-6-メチルカルバモイルメチルインドール
ジン-4-イル]-6-メチルカルバモイルメチルインドール
【００５９】
【化２１】
【００６０】室温下、{1-[1-(2-フルオロフェネチル)ピ
ペリジン-4-イル]-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エ
チル 33.0g(74.501mmol)／メタノール(330ml)溶液に、1
0%パラジウム-炭素(50%) 3.3gを加え、5時間水添(常圧
下)した。反応液をセライト濾過後溶媒を留去し、得ら
れた個体を40%メチルアミンメタノール溶液(330ml)に溶
解し、室温下、一晩撹拌した。メタノールを留去後、酢
酸エチルを加え、2N-水酸化ナトリウム、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム、活性白土を加え
た。濾過後溶媒留去し、得られた残査を酢酸イソプロピ
ルから再結晶して、標題化合物 20.36g(51.741mmol,76.
7%)を得た。
ペリジン-4-イル]-2-クロロインドール-6-イル}酢酸エ
チル 33.0g(74.501mmol)／メタノール(330ml)溶液に、1
0%パラジウム-炭素(50%) 3.3gを加え、5時間水添(常圧
下)した。反応液をセライト濾過後溶媒を留去し、得ら
れた個体を40%メチルアミンメタノール溶液(330ml)に溶
解し、室温下、一晩撹拌した。メタノールを留去後、酢
酸エチルを加え、2N-水酸化ナトリウム、水、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム、活性白土を加え
た。濾過後溶媒留去し、得られた残査を酢酸イソプロピ
ルから再結晶して、標題化合物 20.36g(51.741mmol,76.
7%)を得た。
【００６１】融点；146-147℃1 H-NMR(400MHz,CDCl３)； δ(ppm) 2.07-2.13(4H,m)、
2.25-2.37(2H,m)、2.66-2.72(2H,m)、2.73(3H,d,J=4.8H
z)、2.87-2.92(2H,m)、3.20(2H,bd,J=12.5Hz)、3.72(2
H,s)、4.20-4.29(1H,m)、5.41(1H,bd,J=4.6Hz)、6.52(1
H,d,J=3.1Hz)、6.96(1H,dd,J=8.1,1.5Hz)、7.00-7.06(1
H,m)、7.06-7.10(1H,m)、7.17-7.28(4H,m)、7.61(1H,d,
J=8.1Hz).
2.25-2.37(2H,m)、2.66-2.72(2H,m)、2.73(3H,d,J=4.8H
z)、2.87-2.92(2H,m)、3.20(2H,bd,J=12.5Hz)、3.72(2
H,s)、4.20-4.29(1H,m)、5.41(1H,bd,J=4.6Hz)、6.52(1
H,d,J=3.1Hz)、6.96(1H,dd,J=8.1,1.5Hz)、7.00-7.06(1
H,m)、7.06-7.10(1H,m)、7.17-7.28(4H,m)、7.61(1H,d,
J=8.1Hz).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井上 晋 茨城県鹿島郡神栖町知手中央６−16−27 神の池桜花寮324 (72)発明者 上野 貢嗣 茨城県つくば市下広岡668−49 Ｆターム(参考） 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF30 4C063 AA01 BB02 CC10 DD06 EE01 EE05
Claims (15)
- 【請求項１】 下記一般式で表される2-ハロゲン化イン
ドール誘導体(II) 【化１】 （式中、R1はヒドロキシメチル基、カルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル基または窒素原子が置換されてい
てもよいカルバモイル基を意味する。R2は、置換されて
いてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロア
リール基または置換されていてもよいベンゾヘテロアリ
ール基を意味する。Xは、ハロゲン原子を意味する。n
は、0または1〜6の整数を意味する。）を還元し、次い
で必要に応じてアルコリシスまたはアミノリシスするこ
とを特徴とする、下記一般式で表されるインドール誘導
体(I)の製造法。 【化２】 （式中、R1、R2およびnは前記と同様の意味を有す
る。） - 【請求項２】 下記一般式で表される2-オキソインドリ
ン誘導体(III) 【化３】 （式中、R1、R2およびnは前記と同様の意味を有す
る。）をハロゲン化して2-ハロゲン化インドール誘導体
(II)とし、次いで還元し、さらに必要に応じてアルコリ
シスまたはアミノリシスすることを特徴とする、インド
ール誘導体(I)の製造法。 - 【請求項３】 下記一般式で表される1,4-置換-2-ピペ
リジルアミノフェニル誘導体(IV) 【化４】 （式中、R1、R2およびnは前記と同様の意味を有す
る。）を環化して2-オキソインドリン誘導体(III)と
し、次いでハロゲン化して2-ハロゲン化インドール誘導
体(II)とし、次いで還元し、さらに必要に応じてアルコ
リシスまたはアミノリシスすることを特徴とする、イン
ドール誘導体(I)の製造法。 - 【請求項４】 下記一般式で表される1,4-置換-2-アミ
ノフェニル誘導体(V) 【化５】 （式中、R1は前記と同様の意味を有する。）を下記一般
式で表されるN-置換-4-ピペリドン誘導体(VI) 【化６】 （式中、R2およびnは前記と同様の意味を有する。）と
反応させて1,4-置換-2-ピペリジルアミノフェニル誘導
体(IV)とし、次いで環化して2-オキソインドリン誘導体
(III)とし、次いでハロゲン化して2-ハロゲン化インド
ール誘導体(II)とし、次いで還元し、さらに必要に応じ
てアルコリシスまたはアミノリシスすることを特徴とす
る、インドール誘導体(I)の製造法。 - 【請求項５】 下記一般式で表される1,4-置換-2-ニト
ロフェニル誘導体(VII) 【化７】 （式中、R1は前記と同様の意味を有する。）を還元して
1,4-置換-2-アミノフェニル誘導体(V)とし、次いでN-置
換-4-ピペリドン誘導体(VI)と反応させて1,4-置換-2-ピ
ペリジルアミノフェニル誘導体(IV)とし、次いで環化し
て2-オキソインドリン誘導体(III)とし、次いでハロゲ
ン化して2-ハロゲン化インドール誘導体(II)とし、次い
で還元し、さらに必要に応じてアルコリシスまたはアミ
ノリシスすることを特徴とする、インドール誘導体(I)
の製造法。 - 【請求項６】 R1が窒素原子が置換されていてもよいカ
ルバモイル基である、請求項１ないし５記載のインドー
ル誘導体(I)の製造法。 - 【請求項７】 R1がカルバモイル基、N-低級アルキルカ
ルバモイル基、N,N-ジ低級アルキルカルバモイル基また
はN,N-アルキレンカルバモイル基である、請求項１ない
し６記載のインドール誘導体(I)の製造法。 - 【請求項８】 R2が置換されていてもよいアリール基で
ある、請求項１ないし７記載のインドール誘導体(I)の
製造法。 - 【請求項９】 R2がフェニル基、または下記から選ばれ
た１ないし５の同一または相異なる置換基を有するフェ
ニル基である、請求項１ないし８記載のインドール誘導
体(I)の製造法。 (1) ハロゲン原子 (2) 水酸基 (3) 低級アルキル基 (4) 低級アルコキシ基 (5) 低級アルコキシアルコキシ基 (6) 窒素原子が置換されていてもよいアミノ基 (7) ニトロ基 (8) シアノ基 (9) ホルミル基 (10) 低級アシル基 (11) 芳香族アシル基 (12) ヘテロアリールカルボニル基 (13) ハロゲン化低級アルキル基 (14) 低級アルコキシアルコキシ基 (15) ヒドロキシ低級アルキル基 (16) ヒドロキシ低級アルコキシ基 (17) 低級アルコキシカルボニル基 (18) 窒素原子が置換されていてもよいカルバモイル基 (19) 低級アルキルスルホニル基 (20) 低級アルキルスルフィニル基 (21) 窒素原子が置換されていてもよいスルファモイル
基 (22) 低級アシルアミノ基 (23) 低級アルコキシカルボニルアミノ基 (24) 低級アルキルスルホニルアミノ基 (25) 窒素原子が置換されていてもよいアリールスルホ
ニルアミノ基 (26) 低級アルキルスルホニルオキシ基 (27) アルキレンジオキシ基 (28) アラルキル基 (29) アラルキルオキシ基 (30) トリ低級アルキルシリル基 - 【請求項１０】 R1がN-低級アルキルカルバモイル基で
あり、R2がハロゲン化フェニル基であり、nが0または1
〜3の整数である、請求項１ないし９記載のインドール
誘導体(I)の製造法。 - 【請求項１１】 R1がN-メチルカルバモイル基、N-エチ
ルカルバモイル基またはN-プロピルカルバモイル基であ
り、R2がクロロフェニル基またはフルオロフェニル基で
あり、nが1〜3の整数である、請求項１ないし１０記載
のインドール誘導体(I)の製造法。 - 【請求項１２】 請求項１記載の、2-ハロゲン化インド
ール誘導体(II)。 - 【請求項１３】 請求項２記載の、2-オキソインドリン
誘導体(III)。 - 【請求項１４】 請求項３記載の、1,4-置換-2-ピペリ
ジルアミノフェニル誘導体(IV)。 - 【請求項１５】 請求項１記載の、インドール誘導体
(I)をヘプタン、エタノール、酢酸イソプロピル、ノル
マルプロパノール、およびイソプロパノールからなる群
より選ばれた１またはそれ以上の混合溶媒から結晶化す
る方法。
Priority Applications (6)
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|---|---|---|---|
| JP2000073283A JP4011819B2 (ja) | 1999-04-12 | 2000-03-16 | インドール誘導体の製造法およびその中間体 |
| US09/937,929 US6573384B1 (en) | 1999-04-12 | 2000-04-01 | Process for production of indole derivatives and intermediates therefor |
| AT00917294T ATE364600T1 (de) | 1999-04-12 | 2000-04-12 | Verfahren zur herstellung von indol-derivaten und intermediaten dafür |
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| DE60035194T DE60035194D1 (de) | 1999-04-12 | 2000-04-12 | Verfahren zur herstellung von indol-derivaten und intermediaten dafür |
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| JP10408499 | 1999-04-12 | ||
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