CN103860463B - 一种含马来酸茚达特罗的溶液及其吸入喷雾剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含马来酸茚达特罗的溶液，其中马来酸茚达特罗的含量为2.0μg/ml～15μg/ml，使用时可借助手动泵、超声喷雾、空气压缩机等压力将内容物呈雾状释出，用于肺部吸入给药。具体涉及一种含马来酸茚达特罗的吸入喷雾剂。

Description

一种含马来酸茚达特罗的溶液及其吸入喷雾剂

发明领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种含马来酸茚达特罗的溶液，使用时借助手动泵、超声喷雾、空气压縮机等压力将内容物呈雾状释出，是用于肺部吸入的制剂。

发明背景

慢性阻塞性肺疾病（COPD)是一种使呼吸困难的严重肺病疾病。症状可包括气短，慢性咳嗽，和过多痰。一次加重可能持续几周和导致肺不功能衰退，死亡风险增加，而且可能伴有严重焦虑。慢阻肺的病因不甚清楚，但国内外专家均认为吸烟是引起慢阻肺的最主要因素。根据美国国家心肺血液研究所报告，吸烟是COPD的主要病因，CCffD是美国第四大死因。大气污染、室内空气污染、被动吸烟等也是慢阻肺的病因；职业接触有害气体、儿童期反复的下呼吸道感染也可成为慢阻肺的病因。老年人随着年龄的增长，与呼吸有关的很多解剖结构也发生了变化，包括胸廓、肺容量、支气管及肺和血管壁均发生了改变进而影响了呼吸功能。因此，老年人更易患COPD或者患COPD后临床表现更加严重。近年来国内外对COPD的研究及临床诊治日益重视。2001年世界卫生组织制定了关于CCffD的全球防治创议(GOLD)。

全球大约有4200万哮喘病患者和2800万COPD(慢性阻塞性肺病)患者。近十年来，随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘症的发病率和死亡率呈上升趋势，每年有超过18万人死于哮喘。另有分析显示，到2020年，COPD将从现在的全球死因的第六位攀升至第三位。保守估计，到那时全球每年因CCffD死亡的人数将达到350万以上。在国内，由钟南山院士主持的一项流行病学调查结果显示，目前中国COPD的总体患病率为8.2%,其中男性患病率为12.4%，女性患病率为5.1%。COPD患者在中国已超过4000万，预计在2003——2033年期间，中国将会有6500万人死于COPD。

Β2肾上腺受体激动剂由于具有很强的促进支气管扩张作用而成为多年来治疗哮喘的一线药物。茚达特罗为支气管舒张剂，属于长效吸入β2-肾上腺素能受体激动剂（LABA）类，适用于成人慢性阻塞性肺病（COPD）患者的维持治疗。具有5分钟起效、持续24小时的特点。茚达特罗由瑞士诺华制药公司生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上市；2012年6月经国家药监局批准在华上市，是我国首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂。临床试验表明，茚达特罗每天服用一次可以使支气管舒张达24h以上，其舒张支气管时间比沙美特罗和福莫特罗长；起效比沙美特罗更快。

申请号为CN200910000910公开了茚达特罗与环索奈德的药物组合物及其制备方法。该药物组合物包括茚达特罗、环索奈德和一种或多种药学上可接受的载体。

申请号为CN201110240358公开了茚达特罗与布地奈德的药物组合物及其制备方法。该药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料，如甘氨酸或乳糖。

但现有文献均未公开包含马来酸茚达特罗的液体制剂，更未公开其吸入喷雾剂形式，也未给出任何有关其液体制剂组分比例的提示。由于马来酸茚达特罗在溶液中的稳定性差，故多以粉末吸入的方式给药。雾化吸入溶液雾化后呈雾滴状，较干粉吸入制剂，吸收快、疗效迅速。

本发明提供了一种含马来酸茚达特罗的溶液，使用时可借助手动泵、超声喷雾、空气压縮机等压力将内容物呈雾状释出，用于肺部吸入给药。本发明的优点在于不含抛射剂，马来酸茚达特罗溶液可以长期稳定的储存，并且雾化后直接吸入给药，使用方便。

发明内容

本发明研究发现马来酸茚达特罗原料对热不稳定，水溶液中稳定性差。目前马来酸茚达特罗的制剂多采用粉末的形式吸入给药。

本发明的目的在于，制备不含抛射剂的马来酸茚达特罗溶液，活性成分在其中可以长期稳定的存在。使用时，无需稀释直接用雾化装置将溶液雾化后吸入给药即可。

本发明提供的马来酸茚达特罗溶液，具体技术方案如下：

一方面，本发明涉及一种不含抛射剂的马来酸茚达特罗溶液，其中，所述马来酸茚达特罗的含量为2.0μg/ml～15μg/ml。

在其中一些实施方案，本发明所述的马来酸茚达特罗溶液，其选用水、乙醇或二者的混合物为溶剂。

在另一些实施方案，本发明所述的马来酸茚达特罗溶液，其pH值为3.0～7.0。

在另一些实施方案，本发明所述的马来酸茚达特罗溶液，其采用甘氨酸一盐酸缓冲液、邻苯二甲酸一盐酸缓冲液、磷酸氢二钠一柠檬酸缓冲液、柠檬酸—氢氧化钠一盐酸缓冲液、柠檬酸一柠檬酸钠缓冲液、乙酸一乙酸钠缓冲液、PBS缓冲液或硼酸一硼砂缓冲液作为缓冲体系。

在另一些实施方案，本发明所述的马来酸茚达特罗溶液，其中含有渗透压调节剂。

在另一些实施方案，本发明所述的马来酸茚达特罗溶液，其中含有抗氧剂。

在另一些实施方案，本发明所述的马来酸茚达特罗溶液，其中所述抗氧化剂为抗坏血酸、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠或焦亚硫酸钠。

在其中一些实施方案，本发明所述的马来酸茚达特罗溶液，其还含有络合剂，所述络合剂为EDTA（乙二胺四乙酸）或其盐。

在其中一些实施方案，本发明所述的马来酸茚达特罗溶液，其可通过手动泵、空气压縮、超声喷雾等压力将其呈雾状释出给药。

本发明所述药学上可接受的载体包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格（氏）溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

下面结合具体实施方式的实施例本发明做进一步说明。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

实施例1

处方组成

名称	组成
		马来酸茚达特罗	4mg
柠檬酸	3g
		柠檬酸钠	8g
氯化钠	4g
		加水至	2000ml

制备方法：

取处方量柠檬酸、柠檬酸钠、氯化钠溶于灭菌注射用水中，搅拌溶解后，加入处方量马来酸茚达特罗，搅拌使溶解，加灭菌注射用水至全量，用垂熔玻璃滤球过滤，即得1000支。pH值为5.0。

实施例2

处方组成

名称	组成
		马来酸茚达特罗	30mg
乙酸钠	20g
		氯化钠	4g

抗坏血酸	55mg
		加水至	2000ml

制备方法：

取处方量乙酸钠、氯化钠、抗坏血酸溶于灭菌注射用水中，搅拌溶解后，加入处方量马来酸茚达特罗，搅拌使溶，用3mol/L乙酸溶液调节pH值至4.0，再加水至全量，用垂熔玻璃滤球过滤，即得1000支。

实施例3

处方组成

名称	组成
		马来酸茚达特罗	10mg
磷酸氢二钠	4g
		磷酸氢二钾	15g
氯化钠	1g3 -->
		甲醛合次硫酸氢钠	45mg
乙二胺四乙酸-钙二钠	100mg
		加水至	2000ml

制备方法：

取处方量磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、氯化钠、甲醛合次硫酸氢钠、乙二胺四乙酸-钙二钠溶于灭菌注射用水中，搅拌溶解后，加入处方量马来酸茚达特罗，搅拌使溶，再加水至全量，用垂熔玻璃滤球过滤，即得1000支。pH值为6.5。

马来酸茚达特罗吸入溶液的雾滴分布测定

参考中国药典2005版附录XH吸入喷雾剂的雾滴分布测定法，测定本发明实施例1的雾滴分布。结果雾滴药物量为每喷主药含量标示量的50%，符合中国药典的要求。

稳定性研究：长期试验

将制备的实施例1的马来酸茚达特罗溶液于6oC士2oC的条件下放置9个月，分别于0、3、6、9个月取样分析，结果见下表1。

表1长期试验结果

时间（月）	性状	pH值	有关物质（%）	含量（%）
					0	无色澄清液体	5.00	0.19	99.81
3	无色澄清液体	5.05	0.24	100.3
					6	无色澄清液体	5.07	0.25	100.1
9	无色澄清液体	5.09	0.27	99.87

稳定性试验结果表明，本发明的马来酸茚达特罗溶液长期放置9个月，性状、pH值、有关物质、含量均没有显著变化。说明本发明的马来酸茚达特罗溶液有良好的稳定性。

Claims (3)

1.一种不含抛射剂的马来酸茚达特罗溶液，其处方组成：

马来酸茚达特罗4mg、

柠檬酸3g、

柠檬酸钠8g、

氯化钠4g、

加水至2000ml、

其制备方法：

取处方量柠檬酸、柠檬酸钠、氯化钠溶于灭菌注射用水中，搅拌溶解后，加入处方量马来酸茚达特罗，搅拌使溶解，加灭菌注射用水至全量，用垂熔玻璃滤球过滤，即得1000支。

2.根据权利要求1所述的马来酸茚达特罗溶液，其pH值为5.0。

3.根据权利要求1或2所述的马来酸茚达特罗溶液，其可通过手动泵、空气压缩、超声喷雾压力将其呈雾状释出给药。