CN101955436B - 一种萘氧基苯丙胺衍生物及制备方法 - Google Patents
一种萘氧基苯丙胺衍生物及制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一类萘氧基苯丙胺衍生物，通过将萘氧基苯丙胺先后与酸、碱金属元素或铵(包括氨)化合物或氨基酸或氨基醇反应或直接与酸式盐反应而得。当酸或酸式盐为硫酸根时，得到萘氧基苯丙胺硫酸复盐，当酸或酸式盐为磷酸根时，得到萘氧基苯丙胺磷酸复盐。本发明方法设计合理，工艺稳定，生产可行性好。本发明提供的萘氧基苯丙胺衍生物，具有生物利用度高，纯度高，副作用小等明显的优势。可制成制剂，口服后，以萘氧基苯丙胺入血，吸收快、起效快，从而发挥更佳的治疗男子早泄和勃起功能障碍的疗效；本发明具有以下结构通式：
Description
技术领域
本发明属化合物制备，涉及一种萘氧基苯丙胺衍生物及制备方法。
背景技术
萘氧基苯丙胺临床应用为其盐酸盐，其化学名称为(S)-N，N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)--1-苯丙胺，也叫达泊西汀(dapoxetine，商品名：Priligy)，为治疗男子早泄(PE)的药物，目前已获得芬兰及挪威两国的上市许可，预计欧盟其他5个国家将跟进，这五个国家包括奥地利、德国、西班牙、意大利和葡萄牙。
达泊西汀是一种新型快速的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，半衰期短，这类药广泛用于治疗男性早泄和勃起功能障碍。
该药用后由肠胃吸收，直接口服约20-30分钟起效；作用时间持续数十天。达泊西汀吸收快，能快速达有效的血药浓度，达峰时间1.4-2.0h，单剂量达泊西汀30和60mg的血峰浓度分别为297和498ng/ml，呈剂量相关性。组织分布广，神经组织的药物浓度与血药浓度接近；绝对生物利用度为42％；蛋白结合率为9％。其经多种途径代谢，代谢产物多达40种左右，主要代谢产物为去甲基达泊西汀和达泊西汀-N氧化物。达泊西汀排泄快，单剂量的达泊西汀的血药浓度24h降至峰浓度的5％左右，其排泄分两相，初始相t1/2约为1.4h，终末相t1/2约为20h。连续用药4d达到稳态血药浓度，有轻度蓄积(约1.5倍)。达泊西汀的药动学特征显示为剂量相关性和时间不变性，同时不受多剂量的影响，其主要代谢产物也同样不受多剂量的影响。研究表明，年轻人和老年人的Cmax，和AUC相似，食物可降低达泊西汀的吸收速率，其Cmax减少11％。二延长30min，但AUC不受影响。全世界至今未见有任何达泊西汀酸式盐、碱式盐原料和制剂申报和上市。
发明内容
本发明目的在于提供一种生物利用度高、纯度高和副作用小的萘氧基苯丙胺衍生物。
本发明所述的萘氧基苯丙胺衍生物具有式(I)结构通式：
其中：
M为碱金属、氨(或铵)、氨基酸、氨基醇中的一种；所述碱金属为Na+，K+或Cs+；氨基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸；氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖。
Y为SO42-(硫酸根)，HPO42-(磷酸一氢根)中的一种。
本发明还提供了所述萘氧基苯丙胺衍生物的二种制备方法：
第一种制备方法通过以下步骤实现：萘氧基苯丙胺与等摩尔的H2Y在极性溶剂中混合后，制成萘氧基苯丙胺酸式盐，再加入与萘氧基苯丙胺等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得萘氧基苯丙胺衍生物。
反应式为
其中M、Y如化合物(I)中所定义。
制法中碱金属元素化合物包括：甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种。铵化合物选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵中的一种。氨基酸或氨基醇如化合物(I)中所定义。
R为CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、CH3CH2CH2CH2-、(CH3)2CH-、(CH3)3C-、CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-、H中的一种。
第二种制备方法通过以下步骤实现：将萘氧基苯丙胺与酸式盐MHY以1∶1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得萘氧基苯丙胺衍生物。
反应式为
其中M、Y如化合物(I)中所定义。
制备方法中所述的酸式盐(MHY)选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵或磷酸二氢铯中的一种。
所述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)或DMSO(二甲基亚砜)中的一种。
所述的其析晶用的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环己烷中的一种。
本发明所述的萘氧基苯丙胺衍生物包括萘氧基苯丙胺硫酸氢复盐和萘氧基苯丙胺磷酸二氢复盐。
本发明所述的萘氧基苯丙胺硫酸氢复盐的具体制法为：
①萘氧基苯丙胺与等摩尔的硫酸在极性溶剂中混合后，再加入与萘氧基苯丙胺等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得萘氧基苯丙胺硫酸氢复盐；
②将萘氧基苯丙胺与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或磷酸二氢铯或硫酸氢铵在极性溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得萘氧基苯丙胺硫酸氢复盐。
本发明所述的萘氧基苯丙胺磷酸二氢复盐的具体制法为：
①萘氧基苯丙胺与等摩尔的磷酸在极性中混合后，再加入与萘氧基苯丙胺等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得萘氧基苯丙胺磷酸二氢复盐；
②萘氧基苯丙胺与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铯或磷酸二氢铵在极性溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即得萘氧基苯丙胺磷酸二氢复盐。
本发明提供的萘氧基苯丙胺衍生物未见任何报道，未见与已公布的专利有重叠。本发明所述的制备方法合理，工艺简单，生产可行性好。
通过本发明方法制备的萘氧基苯丙胺衍生物具有纯度高、生物利用度高和副作用小的特点。所述的萘氧基苯丙胺衍生物口服后体内转化为萘氧基苯丙胺，并以萘氧基苯丙胺入血，吸收快、起效快，从而发挥更佳的治疗男子早泄和勃起功能障碍的疗效。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。不能用其任何形式对本发明进行限制。
实施例1
100ml反应瓶中，加入萘氧基苯丙胺305.42mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到萘氧基苯丙胺硫酸盐399mg，萘氧基苯丙胺酸式盐再在丙酮中混匀，加54mg甲醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体萘氧基苯丙胺硫酸氢钠复盐422mg，收率92％。
实施例2
100ml反应瓶中，加入萘氧基苯丙胺305.42mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到萘氧基苯丙胺硫酸盐399mg，萘氧基苯丙胺酸式盐再在DMF中混匀，加84mg乙醇钾反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体萘氧基苯丙胺硫酸氢钾复盐386mg，收率80％。
实施例3
100ml反应瓶中，加入萘氧基苯丙胺305.42mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到萘氧基苯丙胺硫酸盐399mg，萘氧基苯丙胺酸式盐再在乙醇中混匀，加92mg丙酸铵反应3小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体萘氧基苯丙胺硫酸氢铵复盐319mg，收率65％。
实施例4
100ml反应瓶中，加入萘氧基苯丙胺305.42mg，用50ml无水DMSO溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到萘氧基苯丙胺硫酸盐399mg，萘氧基苯丙胺酸式盐再在甲醇中混匀，加164mg甲醇铯反应3小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到白色固体萘氧基苯丙胺硫酸氢铯复盐231mg，收率41％。
实施例5
100ml反应瓶中，加入萘氧基苯丙胺305.42mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到萘氧基苯丙胺磷酸盐398mg，萘氧基苯丙胺酸式盐再在甲醇中混匀，加82mg丙醇钠反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体萘氧基苯丙胺磷酸二氢钠复盐437mg，收率91％。
实施例6
100ml反应瓶中，加入萘氧基苯丙胺305.42mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到萘氧基苯丙胺磷酸盐398mg，萘氧基苯丙胺酸式盐再在丙酮中混匀，加98mg丙醇钾反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白色固体萘氧基苯丙胺磷酸二氢钾复盐357mg，收率72％。
实施例7
100ml反应瓶中，加入萘氧基苯丙胺305.42mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到萘氧基苯丙胺磷酸盐398mg，萘氧基苯丙胺酸式盐再在丙酮中混匀，加77mg醋酸铵反应1小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白色固体萘氧基苯丙胺磷酸二氢铵复盐299mg，收率63％。
实施例8
100ml反应瓶中，加入萘氧基苯丙胺305.42mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到萘氧基苯丙胺磷酸盐398mg，萘氧基苯丙胺酸式盐再在丙酮中混匀，加192mg丙醇铯反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体萘氧基苯丙胺磷酸二氢铯复盐212mg，收率36％。
实施例9
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钠120mg，搅拌，再加入萘氧基苯丙胺305.42mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体萘氧基苯丙胺硫酸氢钠复盐419mg，收率98.6％。
实施例10
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢钾136mg，搅拌，再加入萘氧基苯丙胺305.42mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体萘氧基苯丙胺硫酸氢钾复盐433mg，收率98.1％。
实施例11
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢铵115mg，搅拌，再加入萘氧基苯丙胺305.42mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体萘氧基苯丙胺硫酸氢铵复盐408mg，收率97％。
实施例12
100ml反应瓶中，加入50ml水，硫酸氢铯230mg，搅拌，再加入萘氧基苯丙胺305.42mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体萘氧基苯丙胺硫酸氢铯复盐514mg，收率96％。
实施例13
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢钠120mg，搅拌，再加入萘氧基苯丙胺305.42mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体萘氧基苯丙胺磷酸二氢钠复盐418mg，收率98.3％。
实施例14
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢钾136mg，搅拌，再加入萘氧基苯丙胺305.42mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体萘氧基苯丙胺磷酸二氢钾复盐429mg，收率97.2％。
实施例15
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢铵115mg，搅拌，再加入萘氧基苯丙胺305.42mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体萘氧基苯丙胺磷酸二氢铵复盐406mg，收率96.5％。
实施例16
100ml反应瓶中，加入50ml水，磷酸二氢铯230mg，搅拌，再加入萘氧基苯丙胺305.42mg，反应完成后，回收浓缩，得到白色固体萘氧基苯丙胺磷酸二氢铯复盐512mg，收率95.7％。
实施例17
100ml反应瓶中，加入萘氧基苯丙胺305.42mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到萘氧基苯丙胺硫酸盐399mg，萘氧基苯丙胺硫酸盐再在丙酮中混匀，加121.14mg氨基丁三醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到萘氧基苯丙胺硫酸氢氨基丁三醇复盐479mg，收率92％。
实施例18
100ml反应瓶中，加入萘氧基苯丙胺305.42mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到萘氧基苯丙胺硫酸盐399mg，萘氧基苯丙胺硫酸盐再在DMF中混匀，加91.11mg氨基丙二醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到萘氧基苯丙胺硫酸氢氨基丙二醇复盐417mg，收率85％。
实施例19
100ml反应瓶中，加入萘氧基苯丙胺305.42mg，用50ml无水异丙醇溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到萘氧基苯丙胺硫酸盐399mg，萘氧基苯丙胺硫酸盐再在甲醇中混匀，加61.08mg氨基乙醇反应2小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到萘氧基苯丙胺硫酸氢氨基乙醇复盐336mg，收率73％。
实施例20
100ml反应瓶中，加入萘氧基苯丙胺305.42mg，用50ml无水DMF溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到萘氧基苯丙胺硫酸盐399mg，萘氧基苯丙胺硫酸盐再在DMSO中混匀，加179.17mg氨基葡萄糖反应2小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到萘氧基苯丙胺硫酸氢氨基葡萄糖复盐376mg，收率65％。
实施例21
100ml反应瓶中，加入萘氧基苯丙胺305.42mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到萘氧基苯丙胺磷酸盐398mg，萘氧基苯丙胺磷酸盐再在丙酮中混匀，加174.2mg精氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到萘氧基苯丙胺磷酸二氢精氨酸复盐509mg，收率89％。
实施例22
100ml反应瓶中，加入萘氧基苯丙胺305.42mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到萘氧基苯丙胺磷酸盐398mg，萘氧基苯丙胺磷酸盐再在丙酮中混匀，加132.16mg鸟氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到萘氧基苯丙胺磷酸二氢鸟氨酸复盐445mg，收率84％。
实施例23
100ml反应瓶中，加入萘氧基苯丙胺305.42mg，用50ml无水异丙醇溶解，搅拌，加入磷酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到萘氧基苯丙胺磷酸盐398mg，萘氧基苯丙胺磷酸盐再在DMF中混匀，加175.19mg瓜氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的正己烷，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到萘氧基苯丙胺磷酸二氢瓜氨酸复盐459mg，收率80％。
实施例24
100ml反应瓶中，加入萘氧基苯丙胺305.42mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，加入硫酸98mg，反应完成后，回收浓缩，得到萘氧基苯丙胺硫酸盐398mg，萘氧基苯丙胺硫酸盐再在异丙醇中混匀，加146.19mg赖氨酸反应2小时，减压浓缩，加入适量的环己烷，析出固体、过滤，用环己烷洗涤、干燥，得到萘氧基苯丙胺硫酸氢赖氨酸复盐348mg，收率64％。
实施例25
本发明所述化合物用HPLC测定含量，结果如表1。本发明所述化合物纯度大有提高，总杂质都在0.8％以下。
表1
序号 药物 含量 纯度
1 萘氧基苯丙胺硫酸氢钠复盐 99.45％ 99.69％
2 萘氧基苯丙胺硫酸氢精氨酸复盐 99.36％ 99.57％
3 萘氧基苯丙胺硫酸氢氨基丁三醇复盐 99.35％ 99.66％
4 萘氧基苯丙胺磷酸二氢钠复盐 98.89％ 99.46％
5 萘氧基苯丙胺磷酸二氢氨基丁三醇复盐 99.21％ 99.32％
6 萘氧基苯丙胺磷酸二氢精氨酸复盐 99.09％ 99.35％
实施例26
生物利用度试验，采用beagle犬，全雄，体重10kg，禁食12h，不禁水；对照组用萘氧基苯丙胺胶囊剂。将本发明药物直接套成胶囊(以萘氧基苯丙胺计均为20mg)灌胃，灌胃后约3小时进食，分别在灌胃后0h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h和10h静脉采血约0.5ml，测定萘氧基苯丙胺血药浓度，结果见表2。说明本发明所述的化合物比萘氧基苯丙胺生物利用度有了明显的提高。达峰时间大幅度提前，结果见表3。
表2 与萘氧基苯丙胺比较，本发明化合物的相对生物利用度为：
药物 相对生物利用度
萘氧基苯丙胺硫酸氢钠复盐 126％
萘氧基苯丙胺硫酸氢精氨酸复盐 123％
萘氧基苯丙胺硫酸氢氨基丁三醇复盐 125％
萘氧基苯丙胺磷酸二氢钠复盐 124％
萘氧基苯丙胺磷酸二氢氨基丁三醇复盐 119％
萘氧基苯丙胺磷酸二氢精氨酸复盐 122％
表3 本发明化合物与萘氧基苯丙胺的达峰时间比较
药物 达峰时间
萘氧基苯丙胺 90分钟
萘氧基苯丙胺硫酸氢钠复盐 45分钟
萘氧基苯丙胺硫酸氢氨基丁三醇复盐 50分钟
Claims (6)
1.一类萘氧基苯丙胺衍生物，具有以下结构通式：
其中：
M为碱金属、铵离子、质子化的氨基酸、质子化的氨基醇中的一种，所述碱金属为Na+、K+或Cs+，氨基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸，氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖；
Y为SO4 2-或 HPO4 2-。
2.根据权利要求1所述的萘氧基苯丙胺衍生物的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现：
(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯丙胺与等摩尔的H2Y在极性溶剂中混合后，制成(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯丙胺酸式盐，再加入与(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯丙胺等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇反应，反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得萘氧基苯丙胺衍生物，
反应式为：
其中M、Y的定义同权利要求1，
所述的碱金属元素化合物选用：甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种；所述的铵化合物选用氨水、醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵中的一种，氨基酸或氨基醇如权利要求1中所定义；
所述的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷或环己烷中的一种。
3.根据权利要求1所述的萘氧基苯丙胺衍生物的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现：
将(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯丙胺与酸式盐MHY以1：1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得萘氧基苯丙胺衍生物，
反应式为
所述的酸式盐选用硫酸氢钠、硫酸氢钾、硫酸氢铵、硫酸氢铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵或磷酸二氢铯中的一种；
所述的弱极性溶剂为乙醚、石油醚、正己烷或环己烷中的一种。
4.根据权利要求2或3所述的萘氧基苯丙胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的极性溶剂选用水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种。
5.根据权利要求2或3所述的萘氧基苯丙胺衍生物的制备方法，其特征在于，其中制备萘氧基苯丙胺硫酸氢复盐的步骤为：
（1）(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯丙胺与等摩尔的硫酸在极性溶剂中混合后，再加入与(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯丙胺等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得萘氧基苯丙胺硫酸氢复盐；
（2）将(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯丙胺与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或硫酸氢铯或硫酸氢铵在极性溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得萘氧基苯丙胺硫酸氢复盐。
6.根据权利要求2或3所述的萘氧基苯丙胺衍生物的制备方法，其特征在于：其中制备萘氧基苯丙胺磷酸二氢复盐的步骤为：
（1）(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯丙胺与等摩尔的磷酸在极性溶剂中混合后，再加入与(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯丙胺等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，过滤，将固体干燥，即得萘氧基苯丙胺磷酸二氢复盐；
（2）(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)-1-苯丙胺与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铯或磷酸二氢铵在极性溶剂中混合，反应完全后，浓缩，加乙醚或石油醚或正己烷析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即得萘氧基苯丙胺磷酸二氢复盐。
Priority Applications (1)
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| 戴蓉等.盐酸达泊西汀的合成.《中国新药杂志》.2008,第17卷(第24期), |
| 盐酸达泊西汀的合成;戴蓉等;《中国新药杂志》;20081231;第17卷(第24期);第2119-2121页 * |
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