CN101569623B - 左旋氨氯地平和贝那普利的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以左旋氨氯地平和贝那普利为活性成分的药物组合物在治疗高血压特别是肾性继发性高血压领域的用途。本发明提供的治疗高血压特别是肾性继发性高血压的左旋氨氯地平和贝那普利组合物其原料比为1～10∶1～50，优选的原料比为1～5∶1～20。本发明提供的左旋氨氯地平和贝那普利组合物含有相当于0.5～60mg的左旋氨氯地平和1～160mg的贝那普利，优选的左旋氨氯地平含量为1～10mg，贝那普利含量为5～80mg。
Description
技术领域
本发明涉及一种以左旋氨氯地平和贝那普利为活性成分的药物组合物在治疗高血压特别是肾性继发性高血压领域的用途。
技术背景
近年来，随着我国人民生活水平不断提高、老年人口的增长，高血压正成为一种患病率极高的常见病走进我们的生活。目前全球尚无有效的手段可以根治高血压，此病一旦患上将伴随终身并引起很多其它相关疾病。根据世界卫生组织(WHO)对全球各种疾病的死亡统计，以高血压等为代表的心脑血管疾病死亡人数占总死亡人数的比例为36％，高血压正严重危害人类健康。
目前临床试验证据表明，有效降压并减少心血管并发症的常用药物有血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、β受体阻滞剂(BB)、钙通道拮抗剂(CCB)、噻嗪类利尿剂和复方制剂。大规模临床研究发现，α受体阻滞剂可以增加心力衰竭的发病，目前已经不推荐其作为降血压治疗的一线用药，可作为二线降压药物。
贝那普利(Benazepril)作为高血压治疗药物，为一长效、不含巯基的血管紧张素转化酶抑制剂，是一前体药物，在体内水解成活性物苯那普利拉(Benazeprilate)而发挥药效。对血管紧张素转化酶具有较强的选择性抑制而产生降压作用，效果与卡托普利、依那普利相似，对血压正常者的血压和心率几乎没有影响。贝那普利化学名为3-[(1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-(3S)苯并氮杂卓-1-乙酸及其药学上可接受的盐，该化合物以盐酸盐的形式商业出售，商品名为LOTENSIN
或CIBACEN
。临床上盐酸贝那普利的用量为10mg每天，每天最大推荐剂量为40mg，一次或均分为两次服用。
左旋氨氯地平为钙离子拮抗剂，是氨氯地平的旋光异构体，阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道进入细胞，直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用。左旋氨氯地平缓解心绞痛是通过扩张外周小动脉，使外周阻力降低，从而降低心肌耗氧量，另外扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛病人的心肌供氧量增加。左旋氨氯地平化学名为(S)-(-)-3-乙基5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯及其药学上可接受的盐，该化合物以马来酸盐或苯磺酸盐的形式商业出售，商品名为玄宁
和施慧达
。临床上苯磺酸左旋氨氯地平治疗高血压的推荐初始剂量为5mg，每日一次，最大剂量不超过10mg；马来酸左旋氨氯地平推荐初始剂量为2.5mg，每日一次，最大剂量不超过5mg。
高血压疾病按发病类型可分为自发性高血压和继发性高血压，其中继发性高血压的血压控制难度更大，尤其是肾性继发性高血压。氨氯地平和贝那普利是两种不同作用机理的药物，组成的复方制剂更适用于不能用氨氯地平或贝那普利单一药物降压的病人，尤其适用于老年病人、虚弱个体和肝功能不全病人。专利CN1461218A和CN1481241A报道了消旋氨氯地平和贝那普利的组合物治疗高血压领域的用途，但未提及左旋氨氯地平与贝那普利组合的情况。专利CN1814290A研究了一种含钙通道阻滞剂和ACE抑制剂的多层片制剂制备的可行性，其主要研究的是制剂工艺和制备方法。专利CN1827111A报道了左旋氨氯地平与贝那普利组合的制剂工艺并提及其用途，但其提及的对高血压治疗用途不具体，并且未对具体哪一类型高血压的治疗用途作详细研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种左旋氨氯地平和贝那普利的药物组合物，其在治疗各种高血压特别是肾性继发性高血压方面的用途。
本发明根据左旋氨氯地平每天2.5mg和盐酸贝那普利每天10mg的临床用量，设置了大鼠和犬高血压模型的用药剂量，结合实施例1-3中复方使用不同左旋氨氯地平和贝那普利含量配比进行的药效研究，特别是对肾性继发性高血压模型的研究，确定了左旋氨氯地平和贝那普利不同含量配比组成的复方与单方的药效学差异。本发明提供的治疗高血压特别是肾性高血压的左旋氨氯地平和贝那普利组合物其原料比为1～10∶1～50，优选的原料比为1～5∶1～20。本发明提供的左旋氨氯地平和贝那普利组合物含有相当于0.5～60mg的左旋氨氯地平和1～160mg的贝那普利，优选的左旋氨氯地平含量为1～10mg，贝那普利含量为5～80mg。
本发明的左旋氨氯地平和贝那普利药物组合物在动物高血压模型上展现了良好的降血压作用，特别是在肾性高血压动物模型上降压效果十分显著，表现出很好的协同作用，比同等剂量的左旋氨氯地平或贝那普利单方治疗效果更显著。同时对左旋氨氯地平和贝那普利复方和单方进行了毒性对比实验研究，发现达到同等或更好降压效果左旋氨氯地平和贝那普利组合物所用剂量比单方大大减小并且对动物的毒性显著降低。
具体实施方式
实施例1左旋氨氯地平和贝那普利复方对自发性高血压大鼠的降压作用
实验材料：马来酸左旋氨氯地平，原料，微黄色结晶性粉末，由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备；盐酸贝那普利，为白色粉末由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备。以下文中AM、BE分别代表马来酸左旋氨氯地平和盐酸贝那普利。羧甲基纤维素钠，由北京华博源科技开发中心提供，用蒸馏水配成1％CMC-Na溶液。
实验方法：取健康自发性高血压大鼠(SHR)90只，体重200-240g，用无创血压测量分析系统测试血压，按照血压高低均衡地分为9组，分别为模型对照组、AM 0.3mg/kg、AM 0.9mg/kg、BE 0.3mg/kg、BE 0.9mg/kg、AM/BE 0.3mg/kg(0.1mg/kg AM和0.2mg/kg BE，AM∶BE为1∶2)、AM/BE0.9mg/kg(0.3mg/kg AM和0.6mg/kg BE，AM∶BE为1∶2)、AM/BE 0.3mg/kg(0.06mg/kg AM和0.24mg/kg BE，AM∶BE为1∶4)、AM/BE 0.9mg/kg(0.18mg/kg AM和0.72mg/kg BE，AM∶BE为1∶4)剂量组。动物分组后每组每只动物灌胃给予相应的药物溶液10ml/kg，每天一次，连续20天，末次给药后2、6、24和48h测试血压。
实验结果：AM单方0.3mg/kg具有显著降压作用，BE单方0.3mg/kg降压作用不显著，AM/BE复方0.3mg/kg比AM单方或BE单方0.3mg/kg降压效果都好，与AM单方比统计学不显著，与BE单方比统计学显著。AM单方0.9mg/kg具有显著降压作用，BE单方0.9mg/kg也具有显著降压作用，AM/BE复方0.9mg/kg比AM单方或BE单方0.9mg/kg降压效果都好，与AM单方比统计学不显著，与BE单方比统计学显著，具体实验结果见表1。
表1 AM/BE单方和复方对SHR大鼠血压的影响(
n＝10)
*与模型对照组比较P＜0.05，**P＜0.01，#与BE单方0.3mg/kg组比较
P＜0.05，&与BE单方0.9mg/kg组比较P＜0.05。
结论：AM/BE复方比AM或BE单方具有更好的降压作用，与BE单方比较降压效果具有显著性差异，AM和BE联合使用对自发性高血压大鼠表现出一定的协同降压作用。
实施例2左旋氨氯地平和贝那普利复方对肾性高血压大鼠的降压作用
实验材料：马来酸左旋氨氯地平，原料，微黄色结晶性粉末，由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备；盐酸贝那普利，为白色粉末由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备。以下文中AM、BE分别代表马来酸左旋氨氯地平和盐酸贝那普利。羧甲基纤维素钠，由北京华博源科技开发中心提供，用蒸馏水配成1％CMC-Na溶液。
实验方法：以两肾一夹型法手术造模，假手术组除外。各组术前禁食不禁水12h，3％戊巴比妥钠30mg/kg腹腔注射麻醉后，将大鼠仰卧位固定。于腹正中纵行切口，依次暴露肾脏，在腹膜后近主动脉钝性分离左肾动脉，并用内径0.2mm银夹钳夹，右肾动脉不触及。逐层关腹，术后注射青霉素纳盐10万U/只，常规饲养。假手术组行手术而不上银夹，其余处理同造模组。待造模4周后，以尾动脉血压较术前升高26mmHg以上，超过160mmHg者为造模成功。
取假手术组的10只大鼠和造模成功的肾性高血压大鼠(RHR)90只，用无创血压测量分析系统测试血压，按照血压高低均衡地分为9组，分别为模型对照组、AM 0.3mg/kg、AM 0.9mg/kg、BE 0.3mg/kg、BE 0.9mg/kg、AM/BE 0.3mg/kg(0.1mg/kg AM和0.2mg/kg BE，AM∶BE为1∶2)、AM/BE0.9mg/kg(0.3mg/kg AM和0.6mg/kg BE，AM∶BE为1∶2)、AM/BE 0.3mg/kg(0.06mg/kg AM和0.24mg/kg BE，AM∶BE为1∶4)、AM/BE 0.9mg/kg(0.18mg/kg AM和0.72mg/kg BE，AM∶BE为1∶4)剂量组。动物分组后每组每只动物灌胃给予相应的药物溶液10ml/kg，每天一次，连续20天，末次给药后2、6、24和48h测试血压。
实验结果：AM单方0.3mg/kg具有显著降压作用，BE单方0.3mg/kg降压作用不显著，AM/BE复方0.3mg/kg比AM单方或BE单方0.3mg/kg降压效果都好，并且AM/BE复方0.3mg/kg与AM单方或BE单方0.3mg/kg对比都具有显著性统计学差异。AM单方0.9mg/kg具有显著降压作用，BE单方0.9mg/kg也具有显著降压作用，AM/BE复方0.9mg/kg比AM单方或BE单方0.9mg/kg降压效果都好，并且AM/BE复方0.9mg/kg与AM单方或BE单方0.9mg/kg对比都具有显著性统计学差异，具体实验结果见表2。
表2 AM/BE单方和复方对肾性高血压大鼠血压的影响(
n＝10)
*与模型对照组比较P＜0.05，**P＜0.01，#与AM单方组比较P＜0.05，&与BE单方组比较P＜0.05。
结论：AM/BE复方比AM或BE单方具有更好的降压作用，并具有显著性统计学差异，AM和BE联合使用对肾性高血压大鼠表现出很好的协同降压作用。
实施例3左旋氨氯地平和贝那普利复方对肾性高血压犬的降压作用
实验材料：马来酸左旋氨氯地平，原料，微黄色结晶性粉末，由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备；盐酸贝那普利，为白色粉末由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备。以下文中AM、BE分别代表马来酸左旋氨氯地平和盐酸贝那普利。
实验方法：普通健康家犬，雌雄各半，体重8.0-12kg。将犬用3％戊巴比妥钠麻醉后俯卧位固定。从脊柱旁2cm处开始，右侧顺肋骨缘作3cm长的皮肤切口。切开皮下组织和腹背筋膜，并在内、外斜肌筋膜连接处旁切开内斜肌筋膜，推开背长肌，暴露盖在肾周围空隙上的腹横肌肌腱。将肌肉分开，用手指通过手术区摸到肾脏，并在肾切迹与主动脉之间找到强有力波动着的肾动脉。按所需要的长度，小心地钝性分离出一段肾动脉。选用大小合适的银环套在肾动脉上，以动脉狭窄后血流量下降40-60％为宜。同法将另一侧肾切除，最后分层缝合手术切口。术后犬血压逐步升高，6周后收缩压＞160mmHg(21.3kPa)者作为肾血管性高血压犬。
取假手术组的3只犬和造模成功的肾性高血压犬(RHD)27只，用无创血压测量分析系统测试血压，按照血压高低均衡地分为9组，分别为模型对照组、AM 0.03mg/kg、AM 0.09mg/kg、BE 0.03mg/kg、BE 0.09mg/kg、AM/BE 0.03mg/kg(0.01mg/kg AM和0.02mg/kg BE，AM∶BE为1∶2)、AM/BE 0.09mg/kg(0.03mg/kg AM和0.06mg/kg BE，AM∶BE为1∶2)、AM/BE 0.03mg/kg(0.006mg/kg AM和0.024mg/kg BE，AM∶BE为1∶4)、AM/BE 0.09mg/kg(0.018mg/kg AM和0.072mg/kg BE，AM∶BE为1∶4)剂量组。动物分组后每组每只动物灌胃给予相应的药物，每天一次，连续20天，末次给药后2、6、24和48h测试血压。
实验结果：AM单方0.03mg/kg具有显著降压作用，BE单方0.03mg/kg降压作用不显著，AM/BE复方0.03mg/kg比AM单方或BE单方0.03mg/kg降压效果都好，并且AM/BE复方0.03mg/kg与AM单方或BE单方0.03mg/kg对比都具有显著性统计学差异。AM单方0.09mg/kg具有显著降压作用，BE单方0.09mg/kg也具有显著降压作用，AM/BE复方0.09mg/kg比AM单方或BE单方0.09mg/kg降压效果都好，并且AM/BE复方0.09mg/kg与AM单方或BE单方0.09mg/kg对比都具有显著性统计学差异，具体实验结果见表3。
表3 AM/BE单方和复方对肾性高血压犬血压的影响(
n＝3)
*与模型对照组比较P＜0.05，**P＜0.01，#与AM单方组比较P＜0.05，&与BE单方组比较P＜0.05。
结论：AM/BE复方比AM或BE单方具有更好的降压作用，并具有显著的统计学差异，AM和BE联合使用对肾性高血压犬表现出很好的协同降压作用。
实施例4左旋氨氯地平和贝那普利单方与复方对小鼠的急性毒性比较
实验材料：马来酸左旋氨氯地平，原料，微黄色结晶性粉末，由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备；盐酸贝那普利，为白色粉末由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备。以下文中AM、BE分别代表马来酸左旋氨氯地平和盐酸贝那普利。羧甲基纤维素钠，由北京华博源科技开发中心提供，用蒸馏水配成1％CMC-Na溶液。
剂量设置：根据实施例1-3的结果可以看出，AM/BE复方0.3mg/kg比AM或BE单方0.9mg/kg的降压效果好，大鼠0.3mg/kg和0.9mg/kg折算为小鼠剂量分别为0.48mg/kg和1.44mg/kg，因此我们继续对比AM/BE复方0.48mg/kg和AM或BE单方1.44mg/kg的对小鼠的急性毒性大小。
实验方法：昆明种小鼠50只，体重18-22g，雌雄各半。将小鼠随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组、AM 1.44mg/kg、BE 1.44mg/kg、AM/BE 0.48mg/kg(0.16mg/kg AM和0.32mg/kg BE，AM∶BE为1∶2)、AM/BE 0.48mg/kg(0.096mg/kg AM和0.384mg/kg BE，AM∶BE为1∶4)剂量组。各组连续给药14d，自由采食、饮水。观察小鼠状态和死亡情况，末次给药后，所有动物禁食16小时后测体重值。
实验结果：AM单方组有3只动物死亡，BE单方组有1只动物死亡，而AM/BE复方组无动物死亡。给药后AM和BE单方组体重增长缓慢，与空白对照组对比具有显著性差异，而AM/BE复方组小鼠体重增长正常。具体结果见表4。
表4 AM/BE单方和复方对小鼠实验过程中的毒性数据
注：与空白对照组比较*P＜0.05。
结论：以上结果表明在达到同等或更好药效的剂量下AM/BE复方组比AM或BE单方组对小鼠具有更小的毒副作用。
实施例5左旋氨氯地平和贝那普利单方与复方对大鼠的急性毒性比较
实验材料：马来酸左旋氨氯地平，原料，微黄色结晶性粉末，由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备；盐酸贝那普利，为白色粉末由石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司制备。以下文中AM、BE分别代表马来酸左旋氨氯地平和盐酸贝那普利。羧甲基纤维素钠，由北京华博源科技开发中心提供，用蒸馏水配成1％CMC-Na溶液。
剂量设置：根据实施例1-3的结果可以看出，AM/BE复方0.3mg/kg比AM或BE单方0.9mg/kg的降压效果好，因此我们继续对比AM/BE复方0.3mg/kg和AM或BE单方0.9mg/kg的对大鼠的急性毒性大小。
实验方法：Wistar大鼠50只，SPF级，体重180-220g，雌雄各半。将大鼠随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组、AM 0.9mg/kg、BE0.9mg/kg、AM/BE 0.3mg/kg(0.1mg/kg AM和0.2mg/kg BE，AM∶BE为1∶2)、AM/BE 0.3mg/kg(0.06mg/kgAM和0.24mg/kg BE，AM∶BE为1∶4)剂量组。各组连续给药14d，自由采食、饮水。观察大鼠状态和死亡情况，末次给药后，所有动物禁食16小时后测体重值。
实验结果：AM单方组有3只动物死亡，BE单方组有1只动物死亡，而AM/BE复方组无动物死亡。给药后AM和BE单方组体重增长缓慢，与空白对照组对比具有显著性差异，而AM/BE复方组大鼠体重增长正常。具体结果见表5。
表5 AM/BE单方和复方对大鼠实验过程中的毒性数据
注：与空白对照组比较*P＜0.05。
结论：以上结果表明在达到同等或更好药效的剂量下AM/BE复方组比AM或BE单方组对大鼠具有更小的毒副作用。
Claims (2)
1.左旋氨氯地平和贝那普利药物组合物在制备治疗肾性继发性高血压药物中的用途，其特征在于所述左旋氨氯地平为马来酸左旋氨氯地平，所述的贝那普利为盐酸贝那普利。
2.根据权利要求1所述的左旋氨氯地平和贝那普利药物组合物在制备治疗肾性继发性高血压药物中的用途，其特征在于所述左旋氨氯地平和贝那普利药物组合物中加入可药用载体，制得相应剂型。
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