CN109762039A - 高含量替米考星制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了高含量替米考星制备方法，以替米考星粗品为起始原料，用混合溶剂溶解，加入有机酸后升温反应成盐，反应完毕后降至室温，析出大量固体，抽滤、干燥得到替米考星的有机酸盐，该盐用水溶解，加有机溶剂萃取后，水层加碱调pH至9~10，有大量固体析出，抽滤、干燥得到高含量的替米考星；本发明制备方法简单，精制收率高，精制所得的替米考星质量有明显改善，含量高达95%以上，总杂6%以下，适宜于作为替米考星注射用药的原料药使用。
Description
技术领域
本发明属于兽用原料药制备技术领域，具体是高含量替米考星制备方法。
背景技术
替米考星是一种由泰乐菌素经化学结构改造而成的大环内酯类禽畜专用抗生素，分子式为C46H80N2O13，化学名称为4A-O-脱（2,6-二脱氧-3-C-甲基-L-核糖-吡喃己基）-20-脱氧-20-（3,5-二甲基-1-哌啶基）-泰乐菌素，其在甲醇、丙酮或乙腈中易溶，在水中不溶。
替米考星是20世纪80年代由英国Elanco公司研发成功，具有很强的抗菌活性，耐药性低、抗菌谱广，对所有革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌均有抑制作用，尤其是对多种支原体及螺旋体也具有很强的抑制作用，抗菌活性明显优于泰乐菌素。该药主要用于防治家畜肺炎、禽支原体病及泌乳动物的乳腺炎等。
关于替米考星的化学合成方法，大部分是以泰乐菌素的酒石酸或磷酸盐为起始原料，经过酸性条件下水解、调碱萃取到有机溶剂中加入3,5-二甲基哌啶与甲酸进行还原氨化反应，调酸萃取到水中再调碱使得替米考星从水中析出。这种制备方法需要多次调酸碱转相萃取，使得替米考星的收率损失较大。
CN102382159A公开了一种新的替米考星制备方法，是以磷酸泰乐菌素为起始原料，先在醇溶剂中加入3,5-二甲基哌啶与甲酸进行还原氨化反应，反应完全后浓缩溶剂，酸性条件下进行水解反应后直接调碱使得替米考星从水中析出，避免了多次萃取，收率较高。
上述两种方法皆是通过调碱使得产品替米考星从水中析出，所得替米考星的含量都在85%以上，但是不超过90%。
发明内容
本发明的目的就是要解决现有替米考星制备方法收率低，杂质高的问题，提供一种高含量替米考星制备方法。
本发明的具体方案是高含量替米考星原料药的制备方法，包括下列步骤：
（1）以替米考星粗品为起始原料，用混合溶剂溶解，加入有机酸后升温反应成盐，反应完毕后降至室温，析出大量固体，抽滤、干燥得到替米考星的有机酸盐；
（2）将替米考星的有机酸盐用水溶解，加有机溶剂萃取后，水层加碱调pH至9~10，有大量固体析出，抽滤、干燥得到高含量的替米考星。
本发明中所述混合溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、醋酸丁酯、叔丁基甲醚、石油醚和水中的两种或任意组合。
本发明中所述的有机酸为D-酒石酸、苹果酸、富马酸或马来酸中的任意一种。
本发明中所述反应温度为50~70℃。
本发明中所述混合溶剂用量为替米考星质量的10~15倍，替米考星与有机酸的摩尔比为1:1.5~3。
本发明中所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸丁酯或叔丁基甲醚中的任意一种。
本发明中所述干燥温度为40~55℃。
本发明制备方法简单，精制收率高，精制所得的替米考星质量有明显改善，含量高达95%以上，总杂6%以下，适宜于作为替米考星注射用药的原料药使用。
具体实施方式
实施例1
高含量替米考星制备方法，包括下列步骤：
（1）将43.5g替米考星粗品投入三口瓶中，加入450mL混合溶剂（乙酸乙酯：水=95：5）搅拌溶解，加D-酒石酸15g，搅拌升温至55℃，保温1小时反应完全后降至室温，析出大量固体，抽滤后于45℃干燥8小时，共得到48.5g替米考星酒石酸盐。
（2）将48.5g替米考星酒石酸盐用200mL水溶解，加150mL乙酸乙酯萃取一次，水层用质量分数为20%的氢氧化钠调pH至9~10，有大量固体析出，抽滤后于50℃干燥12小时，共得到40g高含量的替米考星，精制收率为92%。高含量的替米考星颜色为白色，溶液澄清度浅于黄色4号标准比色液，含量为95.7%，总杂为5%。
实施例2
高含量替米考星制备方法，包括下列步骤：
（1）将43.5g替米考星粗品投入三口瓶中，加入450mL混合溶剂（醋酸丁酯：水=95：5）搅拌溶解，加D-酒石酸15g，搅拌升温至60℃，保温1小时反应完全后降至室温，析出大量固体，抽滤后于55℃干燥8小时，共得到49.5g替米考星酒石酸盐。
（2）将49.5g替米考星酒石酸盐用200mL水溶解，加150mL醋酸丁酯萃取一次，水层用质量分数为20%的氢氧化钠调pH至9~10，有大量固体析出，抽滤后于50℃干燥12小时，共得到40.9g高含量的替米考星，精制收率为94%。高含量的替米考星颜色为白色，溶液澄清度浅于黄色4号标准比色液，含量为96.3%，总杂为5.2%。
实施例3
高含量替米考星制备方法，包括下列步骤：
（1）将43.5g替米考星粗品投入三口瓶中，加入450mL混合溶剂（醋酸丁酯：水=95：5）搅拌溶解，加马来酸11.6g，搅拌升温至60℃，保温1小时反应完全后降至室温，析出大量固体，抽滤后于55℃干燥8小时，共得到47.3g替米考星马来酸盐。
（2）将47.3g替米考星马来酸盐用200mL水溶解，加150mL醋酸丁酯萃取一次，水层用质量分数为20%的氢氧化钠调pH至9~10，有大量固体析出，抽滤后于50℃干燥12小时，共得到40.5g高含量的替米考星，精制收率为93.1%。高含量的替米考星颜色为白色，溶液澄清度浅于黄色4号标准比色液，含量为96.5%，总杂为4.8%。
Claims (7)
1.高含量替米考星制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）以替米考星粗品为起始原料，用混合溶剂溶解，加入有机酸后升温反应成盐，反应完毕后降至室温，析出大量固体，抽滤、干燥得到替米考星的有机酸盐；
（2）将替米考星的有机酸盐用水溶解，加有机溶剂萃取后，水层加碱调pH至9~10，有大量固体析出，抽滤、干燥得到高含量的替米考星。
2.根据权利要求1所述的高含量替米考星制备方法，其特征在于：所述混合溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、醋酸丁酯、叔丁基甲醚、石油醚和水中的两种或任意组合。
3.根据权利要求1所述的高含量替米考星制备方法，其特征在于：所述的有机酸为D-酒石酸、苹果酸、富马酸或马来酸中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的高含量替米考星制备方法，其特征在于：反应温度为50~70℃。
5.根据权利要求1所述的高含量替米考星制备方法，其特征在于：所述混合溶剂用量为替米考星质量的10~15倍，替米考星与有机酸的摩尔比为1:1.5~3。
6.根据权利要求1所述的高含量替米考星制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸丁酯或叔丁基甲醚中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的高含量替米考星制备方法，其特征在于：所述干燥温度为40~55℃。
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| CN201711097839.1A CN109762039A (zh) | 2017-11-09 | 2017-11-09 | 高含量替米考星制备方法 |
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| CN109762039A true CN109762039A (zh) | 2019-05-17 |
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| CN201711097839.1A Pending CN109762039A (zh) | 2017-11-09 | 2017-11-09 | 高含量替米考星制备方法 |
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| CN (1) | CN109762039A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114349805A (zh) * | 2022-01-24 | 2022-04-15 | 天象生物药业邢台有限责任公司 | 一种替米考星的结晶工艺 |
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2017
- 2017-11-09 CN CN201711097839.1A patent/CN109762039A/zh active Pending
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| CN114349805A (zh) * | 2022-01-24 | 2022-04-15 | 天象生物药业邢台有限责任公司 | 一种替米考星的结晶工艺 |
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| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20190517 |
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