CN113461709A - 喷沙西林氢碘酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种喷沙西林及其氢碘酸盐的合成方法。如式III所示的化合物喷沙西林的合成方法包括下述步骤：在溶剂中，在还原剂存在下，将如式II所示的化合物和乙醛进行如下所示的还原胺化反应，得如式III所示的化合物喷沙西林，即可。该方法具有全新的中间体、操作简单、产率较高、纯度较高且有利于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机化工技术领域，也涉及兽药和医药原料药合成技术领域，具体涉及喷沙西林氢碘酸盐的合成方法。
背景技术
喷沙西林(Penethacillin)是一种新型青霉素类抗生素药物，主要治疗奶牛的乳房炎，对比传统的抗生素类药物或化学药物，喷沙西林比其他同类产品相比较，具有毒副作用少，疗效显著，低残留等很多优点，是一种动物专用的抗生素药物。喷沙西林最早由英国开发研制的并于1999年8月首次批准上市，目前在国外上市的国家有英国、法国、德国、美国、加拿大、巴西阿根廷、西班牙、巴拉圭、墨西哥、新西兰等数十个国家，在国外已被广泛地使用并获得良好的疗效。目前，国内尚无该产品研究和使用方面的报道，因此本发明可以有效的填补国内的空缺。
目前，国外报道的喷沙西林制备方法主要有三种：
1.青霉素钾或者青霉素钠与氯甲酸乙酯反应生成混合酸酐后，再与2-羟基三乙胺反应生成游离态的喷沙西林，再调酸后加入碘化钠或者碘化钾反应生成相应的喷沙西林氢碘酸盐(FR1321635,DE1200822,DE1014114),工艺路线如下：
a)ClCO2Et；b)2-羟基三乙胺；c)HCl，NaI或者KI。
2.青霉素三乙胺的盐氯甲酸乙酯反应生成混合酸酐后，再与2-羟基三乙胺反应生成游离态的喷沙西林，再调酸后加入碘化钠或者碘化钾反应生成相应的喷沙西林氢碘酸盐(DE1014114，US2880203)，工艺路线如下：
a)ClCO2Et；b)2-羟基三乙胺；c)HCl或H3PO4，NaI或者KI。
3.青霉素钾与2-氯代三乙胺盐酸盐反应后，再调酸后加入碘化钠或者碘化钾反应生成相应的喷沙西林氢碘酸盐(CN103539802A)，工艺路线如下：
前两条工艺路线都用到了高毒性易挥发的氯甲酸乙酯原料，反应过程不易操作。且上述三条工艺路线都用到了2-羟基三乙胺或2-氯代三-乙胺两类在溶液中稳定性较差的原料，不适合工业化生产。
因此寻找一条高收率，易操作毒害小且适合工业化生产的工艺路线是很有必要的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有的喷沙西林氢碘酸盐的合成方法单一的缺陷，而提供了一种喷沙西林氢碘酸盐的合成方法。本发明的喷沙西林氢碘酸盐的合成方法具有全新的中间体、操作简单、产率较高、纯度较高且有利于工业化大生产。
本发明提供了一种如式III所示的化合物喷沙西林的合成方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在还原剂存在下，将如式II所示的化合物和乙醛进行如下所示的还原胺化反应，得如式III所示的化合物喷沙西林，即可；
在所述的还原胺化反应中，所述的溶剂可为卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷和/或二氯乙烷)。
在所述的还原胺化反应中，所述的还原剂可为三乙酰氧基硼氢化钠和/或氰基硼氢化钠(例如三乙酰氧基硼氢化钠)。
在所述的还原胺化反应中，所述的乙醛与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类还原胺化反应的常规摩尔比，较佳地，所述的乙醛与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为2:1～5:1，更佳地，所述的乙醛与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为2:1～4:1(例如3:1)。
在所述的还原胺化反应中，所述的还原剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比可为本领域该类还原胺化反应的常规摩尔比，较佳地，所述的还原剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为2:1～5:1，更佳地，所述的还原剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为2:1～4:1(例如2.5:1)。
在所述的还原胺化反应中，所述的溶剂与所述的如式II所示的化合物的质量比可为本领域该类还原胺化反应的常规质量比，较佳地，所述的溶剂与所述的如式II所示的化合物的质量比为3:1～15:1，更佳地，所述的溶剂与所述的如式II所示的化合物的质量比为6:1～10:1(例如6.6:1或7:1)。
在所述的还原胺化反应中，所述的还原胺化的反应温度可为本领域该类还原胺化反应的常规温度，较佳地，所述的还原胺化的反应温度为20℃～70℃，更佳地，所述的还原胺化的反应温度为20℃～50℃(例如20℃～30℃)。
在一个实施方案中，在所述的还原胺化反应中，所述的还原胺化反应的原料仅包含所述的溶剂、所述的还原剂、所述的乙醛和所述的如式II所示的化合物。
在一个实施方案中，所述的合成方法还可包含后处理，所述的后处理可包含如下步骤：所述的还原胺化反应结束后，加水萃取，有机相浓缩，得所述的如式III所示的化合物，即可。
所述的如式III所述的化合物的合成方法，还可进一步包括以下步骤：在溶剂中，在pH为5～6下，将如式I所示的化合物与氮丙啶进行如下所示的开环反应，得如式II所示的化合物，即可；
所述的M为H、钠或钾。
在所述的开环反应中，所述的溶剂可为本领域该类开环反应的常规溶剂，较佳地，所述的溶剂为卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂、水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和丙酮中的一种或多种，更佳地，所述的溶剂为卤代烷烃类溶剂和水(例如二氯甲烷和水)或腈类溶剂和水(例如乙腈和水)。
在所述的开环反应中，所述的pH为5～6可采用酸进行调节，所述的酸为本领域常规的酸，以不影响反应即可，较佳地，所述的酸为磷酸和/或硫酸(例如硫酸)。
在所述的开环反应中，所述的氮丙啶与所述的如式I所示的化合物的摩尔比可为本领域该类开环反应的常规摩尔比，较佳地，所述的氮丙啶与所述的如式I所示的化合物的摩尔比为1:1～5:1，更佳地，所述的氮丙啶与所述的如式I所示的化合物的摩尔比为1:1～3:1(例如1.5:1)。
在所述的开环反应中，所述的溶剂与所述的如式I所示的化合物的质量比可为本领域该类开环反应的常规质量比，较佳地，所述的溶剂与所述的如式I所示的化合物的质量比为3:1～15:1，更佳地，所述的溶剂与所述的如式I所示的化合物的质量比为6:1～10:1(例如6.5:1或9.5:1)。
在所述的开环反应中，所述的开环反应温度可为本领域该类开环反应的常规温度，较佳地，所述的开环反应温度为20℃～70℃，更佳地，所述的开环反应温度为20℃～50℃(例如30℃)。
在一个实施方案中，在所述的开环反应中，所述的开环反应的原料仅包含所述的溶剂、所述的酸、所述的氮丙啶和所述的如式I所示的化合物。
在一个实施方案中，在所述溶剂为卤代烷烃类溶剂和水时，所述的卤代烷烃类溶剂与水的体积比可为2：1～4：1(例如2.7：1)。
在一个实施方案中，在所述溶剂为卤代烷烃类溶剂和水时，所述的合成方法还可包含后处理，所述的后处理可包含如下步骤：所述的开环反应结束后，经碱的水溶液洗涤，有机相浓缩得所述的如式II所示的化合物，即可；所述的碱可为本领域常规的金属碳酸盐(例如碳酸钾)。
在一个实施方案中，在所述溶剂为腈类溶剂和水时，所述的腈类溶剂与水的体积比可为2：1～4：1(例如2.7：1)。
在一个实施方案中，在所述溶剂为腈类溶剂和水时，所述的合成方法还可包含后处理，所述的后处理可包含如下步骤：所述的开环反应结束后，旋干腈类溶剂，加入碱的水溶液，加入有机溶剂萃取，有机相浓缩得所述的如式II所示的化合物，即可；所述的碱可为本领域常规的金属碳酸盐(例如碳酸钾)；所述的有机溶剂可为本领域萃取操作使用的常规溶剂(例如二氯甲烷或乙酸乙酯)。
本发明还提供了一种如式IV所示的化合物喷沙西林氢碘酸盐的合成方法，其包括以下步骤：在水中，在酸存在下，在碱金属碘化物存在下，将如式III所示的化合物进行如下所示的成盐反应，得如式IV所示的化合物喷沙西林氢碘酸盐即可；
所述的如式III所示的化合物的制备方法如上所述。
在所述的成盐反应中，所述的酸可为本领域该类成盐反应的常规的酸，较佳地，所述的酸为磷酸、醋酸、硫酸、醋酸或盐酸(例如盐酸)。
在所述的成盐反应中，所述的酸与所述的如式III所示的化合物的摩尔比可为本领域该类成盐反应的常规摩尔比，较佳地，所述的酸与所述的如式III所示的化合物的摩尔比为0.8:1～5:1，更佳地，所述的酸与所述的如式III所述的化合物的摩尔比为0.8:1～2:1(例如0.9:1)。
在所述的成盐反应中，所述的碱金属碘化物可为本领域常规的碱金属碘化物，较佳地，所述的碱金属碘化物为碘化钠和/或碘化钾(例如碘化钠)。
在所述的成盐反应中，所述的碱金属碘化物与所述的如式III所示的化合物的摩尔比可为本领域该类成盐反应的常规摩尔比，较佳地，所述的碱金属碘化物与所述的如式III所示的化合物的摩尔比为1:1～5:1，更佳地，所述的碱金属碘化物与所述的如式III所示的化合物的摩尔比为1:1～3:1(例如2:1)。
在所述的成盐反应中，所述的如式III所述的化合物在所述的水中的浓度可为本领域该类成盐反应的常规浓度，较佳地，所述的如式III所述的化合物在所述的水中的浓度为0.1g/mL～0.2g/mL(例如0.12g/mL)。
在所述的成盐反应中，所述的成盐反应的温度可为本领域常规的成盐反应的温度，较佳地，所述的成盐反应的温度为30℃～50℃(例如30℃)。
在一个实施方案中，所述的成盐反应的原料仅包含所述的水、所述的酸、所述的碱金属碘化物和所述的如式III所示的化合物。
在一个实施方案中，所述的合成方法还可包含后处理，所述的后处理可包含如下步骤：所述的成盐反应结束后，降温至固体完全析出，过滤得所述的如式IV所示的化合物喷沙西林氢碘酸盐，即可。
在一个实施方案中，所述的合成方法还可包含后处理，所述的后处理可包含如下步骤：所述的成盐反应结束后，降温至固体完全析出，过滤，打浆得所述的如式IV所示的化合物喷沙西林氢碘酸盐，即可；所述的打浆使用的溶剂可为本领域打浆操作常规的溶剂(例如丙酮和水)。
本发明还提供了一种如式II所示的化合物：
本发明还提供了一种如式II所示的化合物的合成方法，其包括以下步骤：在溶剂中，在pH为5～6下，将如式I所示的化合物与氮丙啶进行如下所示的开环反应，得如式II所示的化合物，即可；
所述的M为H、钠或钾；所述的开环反应的反应条件如上所述。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明提供了一种喷沙西林的合成方法，该方法具有全新的中间体、操作简单、产率较高、纯度较高且有利于工业化大生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
在1000mL三口烧瓶中，74.5g(0.2mol)青霉素钾溶于入150mL水中，加入400mL二氯甲烷，加热至30度，用10％稀硫酸调pH值到5.5左右，滴加13g(0.3mol)氮丙啶，滴加时间大约2小时，滴完后反应4小时，HPLC监控反应完，加入碳酸钾水溶液调pH值到8，分液萃取，有机层用硫酸钠干燥后，蒸干得到73g青霉素-2-氨基乙酯，HPLC纯度95％以上，青霉素钾含量小于1％。
实施例2：
在500mL三口烧瓶中，37.7g(0.1mol)青霉素-2-氨基乙酯溶于入200mL二氯乙烷，室温下加入13.2g(0.3mol)乙醛，分批加入53g(0.25mol)三乙酰氧基硼氢化钠，控制温度在20-30度之间，加完后室温反应6小时，HPLC监控反应完，加入100g水淬灭反应，分液萃取，有机层用硫酸钠干燥后，蒸干得到42g游离态喷沙西林粗品直接投入下一步反应，HPLC纯度92％。
实施例3：
在500mL三口烧瓶中，42g游离态喷沙西林加入200mL水中，滴加15mL浓盐酸，滴完后搅拌20分钟。室温下滴加30g(0.2mol)碘化钠溶于150mL水中的溶液，滴完后室温搅拌30分钟，析出大量的固体，降温至15度左右继续搅拌养晶1小时，过滤得到的白色固体用水洗三次，50℃真空干燥24小时后得到47.6g(Y＝87％)白色固体产品，HPLC纯度99.1％。
实施例4：
在1000mL三口烧瓶中，74.5g(0.2mol)青霉素钾溶于入150mL水中，加入400mL乙腈，加热至30度，用85％磷酸调pH值到5.5左右，滴加13g(0.3mol)氮丙啶，滴加时间大约2小时，滴完后反应4小时，HPLC监控反应完，减压蒸走乙腈后，加入碳酸钾水溶液调pH值到8，加入400mL二氯甲烷分液萃取，有机层用硫酸钠干燥后，蒸干得到71.8g青霉素-2-氨基乙酯，HPLC纯度94％以上，青霉素钾含量小于1％。
实施例5：
在500mL三口烧瓶中，37.7g(0.1mol)青霉素-2-氨基乙酯溶于入200mL二氯甲烷，室温下加入13.2g(0.3mol)乙醛，分批加入53g(0.25mol)三乙酰氧基硼氢化钠，控制温度在20-30度之间，加完后室温反应6小时，HPLC监控反应完，加入100g水淬灭反应，分液萃取，有机层用硫酸钠干燥后，蒸干得到42.2g游离态喷沙西林粗品直接投入下一步反应，HPLC纯度92％。
实施例6：
在500mL三口烧瓶中，上一步42.2g游离态喷沙西林加入200mL水中，滴加15mL浓盐酸，滴完后搅拌20分钟。室温下滴加30g(0.2mol)碘化钠溶于150mL水中的溶液，滴完后室温搅拌30分钟，析出大量的固体，降温至15度左右继续搅拌养晶1小时，过滤得到的白色固体用水洗三次，所得的粗品再用丙酮水(丙酮50g,175g水)打浆处理后，过滤后50℃真空干燥24小时后得到40.6g(Y＝75％)白色固体产品，HPLC纯度99.3％。
实施例7：
在1000mL三口烧瓶中，71.3g(0.2mol)青霉素钠溶于入150mL水中，加入400mL二氯甲烷，加热至30度，用10％稀硫酸调pH值到5.5左右，滴加13g(0.3mol)氮丙啶，滴加时间大约2小时，滴完后反应4小时，HPLC监控反应完，加入碳酸钾水溶液调pH值到8，分液萃取，有机层用硫酸钠干燥后，蒸干得到72.8g青霉素-2-氨基乙酯，HPLC纯度95％以上，青霉素钾含量小于1％。
实施例8：
在500mL三口烧瓶中，37.7g(0.1mol)青霉素-2-氨基乙酯溶于入200mL二氯乙烷，室温下加入13.2g(0.3mol)乙醛，分批加入15.7g(0.25mol)氰基硼氢化钠，控制温度在20-30度之间，加完后室温反应6小时，HPLC监控反应完，加入100g水淬灭反应，分液萃取，有机层用硫酸钠干燥后，蒸干得到41.7g游离态喷沙西林粗品直接投入下一步反应，HPLC纯度92％。
实施例9：
在500mL三口烧瓶中，42g游离态喷沙西林加入200mL水中，滴加15mL浓盐酸，滴完后搅拌20分钟。室温下滴加30g(0.2mol)碘化钠溶于150mL水中的溶液，滴完后室温搅拌30分钟，析出大量的固体，降温至15度左右继续搅拌养晶1小时，过滤得到的白色固体用水洗三次，所得的粗品再用丙酮水打浆处理后，过滤后50℃真空干燥24小时后得到41.8g(Y＝77％)白色固体产品。
喷沙西林氢碘酸盐相关检测实验数据：
熔点：172-175℃；
HPLC：99.3％，碘离子含量：22.5％；
LCMS:[M+1]+434；
核磁数据：
(H-NMR，CD3OD，400MHz)δ1.35-1.39(6H，m),1.54(3H,s),1.68(3H,s),3.32-3.38(4H,m),3.58-3.67(4H,m),4.45-4.51(1H,m),4.58(1H,s),4.59-4.62(1H,m),5.53-5.58(2H,m),7.26-7.33(5H,m)。
Claims (10)
1.一种如式III所示的化合物喷沙西林的合成方法，其特征在于，其包括以下步骤：在溶剂中，在还原剂存在下，将如式II所示的化合物和乙醛进行如下所示的还原胺化反应，得如式III所示的化合物喷沙西林，即可；
2.如权利要求1所述的如式III所示化合物喷沙西林的合成方法，其特征在于，在所述的还原胺化反应中，所述的溶剂为卤代烷烃类溶剂；
和/或，在所述的还原胺化反应中，所述的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠和/或氰基硼氢化钠；
和/或，在所述的还原胺化反应中，所述的乙醛与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为2:1～5:1；
和/或，在所述的还原胺化反应中，所述的还原剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为2:1～5:1；
和/或，在所述的还原胺化反应中，所述的溶剂与所述的如式II所示的化合物的质量比为3:1～15:1；
和/或，在所述的还原胺化反应中，所述的还原胺化的反应温度为20℃～70℃。
3.如权利要求2所述的如式III所示化合物喷沙西林的合成方法，其特征在于，在所述的还原胺化反应中，所述的溶剂为二氯甲烷和/或二氯乙烷；
和/或，在所述的还原胺化反应中，所述的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠；
和/或，在所述的还原胺化反应中，所述的乙醛与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为2:1～4:1，例如3:1；
和/或，在所述的还原胺化反应中，所述的还原剂与所述的如式II所示的化合物的摩尔比为2:1～4:1，例如2.5:1；
和/或，在所述的还原胺化反应中，所述的溶剂与所述的如式II所示的化合物的质量比为6:1～10:1，例如6.6:1或7:1；
和/或，在所述的还原胺化反应中，所述的还原胺化的反应温度为20℃～50℃，例如20℃～30℃；
和/或，在所述的还原胺化反应中，所述的合成方法还包含后处理，所述的后处理可包含如下步骤：所述的还原胺化反应结束后，加水萃取，有机相浓缩，得所述的如式III所示的化合物，即可；
和/或，在所述的还原胺化反应中，所述的还原胺化反应的原料仅包含所述的溶剂、所述的还原剂、所述的乙醛和所述的如式II所示的化合物。
4.如权利要求1所述的如式III所示化合物喷沙西林的合成方法，其特征在于，其还包括下述步骤：在溶剂中，在pH为5～6下，将如式I所示的化合物与氮丙啶进行如下所示的开环反应，得如式II所示的化合物，即可；
所述的M为H、钠或钾。
5.如权利要求4所述的如式III所示化合物喷沙西林的合成方法，其特征在于，在所述的开环反应中，所述的溶剂为卤代烷烃类溶剂、腈类溶剂、水、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和丙酮中的一种或多种；
和/或，在所述的开环反应中，所述的pH为5～6采用酸进行调节，所述的酸为磷酸和/或硫酸；
和/或，在所述的开环反应中，所述的氮丙啶与所述的如式I所示的化合物的摩尔比为1:1～5:1；
和/或，在所述的开环反应中，所述的溶剂与所述的如式I所示的化合物的质量比为3:1～15:1；
和/或，在所述的开环反应中，所述的开环反应温度为20℃～70℃。
6.如权利要求5所述的如式III所示化合物喷沙西林的合成方法，其特征在于，在所述的开环反应中，所述的溶剂为卤代烷烃类溶剂和水或腈类溶剂和水，例如二氯甲烷和水，再例如乙腈和水；
和/或，在所述的开环反应中，所述的酸为硫酸；
和/或，在所述的开环反应中，所述的氮丙啶与所述的如式I所示的化合物的摩尔比为1:1～3:1，例如1.5:1；
和/或，在所述的开环反应中，所述的溶剂与所述的如式I所示的化合物的质量比为6:1～10:1，例如6.5:1或9.5:1；
和/或，在所述的开环反应中，所述的开环反应温度为20℃～50℃，例如30℃。
7.如权利要求6所述的如式III所示化合物喷沙西林的合成方法，其特征在于，在所述的开环反应中，在所述溶剂为卤代烷烃类溶剂和水时，所述的卤代烷烃类溶剂与水的体积比为2：1～4：1，例如2.7：1；
和/或，在所述的开环反应中，在所述溶剂为卤代烷烃类溶剂和水时，所述的合成方法还包含后处理，所述的后处理可包含如下步骤：所述的开环反应结束后，经碱的水溶液洗涤，有机相浓缩得所述的如式II所示的化合物，即可；所述的碱为金属碳酸盐，例如碳酸钾；
或，在所述的开环反应中，在所述溶剂为腈类溶剂和水时，所述的腈类溶剂与水的体积比为2：1～4：1，例如2.7：1；
和/或，在所述的开环反应中，在所述溶剂为腈类溶剂和水时，所述的合成方法还包含后处理，所述的后处理可包含如下步骤：所述的开环反应结束后，旋干腈类溶剂，加入碱的水溶液，加入有机溶剂萃取，有机相浓缩得所述的如式II所示的化合物，即可；所述的碱可为金属碳酸盐，例如碳酸钾；
和/或，在所述的开环反应中，所述的开环反应的原料仅包含所述的溶剂、所述的酸、所述的氮丙啶和所述的如式I所示的化合物。
8.一种如式IV所示的化合物喷沙西林氢碘酸盐的合成方法，其特征在于，其包括以下步骤：在水中，在酸存在下，在碱金属碘化物存在下，将如式III所示的化合物进行如下所示的成盐反应，得如式IV所示的化合物喷沙西林氢碘酸盐即可；
所述的如式III所示的化合物的合成方法如权利要求1-7中任一项所述。
9.一种如式II所示的化合物：
10.一种如式II所示的化合物的合成方法，其特征在于，其包括以下步骤：在溶剂中，在pH为5～6下，将如式I所示的化合物与氮丙啶进行如下所示的开环反应，得如式II所示的化合物，即可；
所述的M为H、钠或钾；所述的开环反应的反应条件如权利要求4-7中任一项所述。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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