CN102690273A - 一种西地那非的制备方法 - Google Patents

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本发明提供一种西地那非的制备方法，以2-乙氧基苯甲酸和N-羟基丁二酰亚胺为起始原料，经过缩合反应得到化合物II，再与1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺盐酸盐反应得到化合物III，化合物III经过成环氯化后与醇发生亲核取代反应得到化合物IV，化合物IV先与氯磺酸反应得到化合物V，再与N-甲基哌嗪反应得到化合物VI，通过水解反应得到目标化合物西地那非。本发明原料易得，且中间体具有一定的稳定性，操作简便，产物收率较高且生产成本低，反应条件温和，中间体反应条件容易控制，比现有的方法副反应少，提高了产品的收率和纯度；产物中杂质少，纯化处理过程更为简便，具有很强的工业实用性；反应路线如下。

Description

一种西地那非的制备方法
技术领域
本发明属于药物领域，涉及一种西地那非的制备方法。
背景技术
西地那非作为药用化合物见于中国专利“吡唑并嘧啶酮类抗心绞痛剂的制备方法”（CN1057464）、中国专利申请“制备喜勃酮的方法”（专利号CN1168376），以及中国专利申请“制备西地那非的方法”（专利公开号CN1246478）。
CN1057464中公开了西地那非及其衍生物的制备方法。其中，合成西地那非的反应时间为四天，并且反应处理过程较繁琐，最后还需结晶纯化才能得到产物。
CN1168376中制备西地那非的关键步骤在于最后的关环反应，在适当的条件下，关环反应所得到的产物不需要进一步的纯化处理。但是该技术中含有酰氯的化合物和铵盐反应生成含有磺酰胺的化合物，通常认为这类反应能够反应成功非常困难，目前也没有相关报道。
CN101429166也公开了制备西地那非的方法，但是该路线中中间体不稳定，嘧啶环上的氯容易水解，会和N-甲基哌嗪反应，副反应多且反应的副产物难去除。
发明内容
本发明目的在于提供一种西地那非的制备方法，通过以下步骤实现：
（1）将2-乙氧基苯甲酸，N-羟基丁二酰亚胺（NHS）溶于有机溶剂中，将该溶液滴加到含N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）的有机溶剂溶液中，室温下进行缩合反应得到活性酯N-(2-乙氧基苯甲酰)琥珀酰亚胺（化合物II）；
（2）在缚酸剂作用下化合物II与1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺盐酸盐在二氯甲烷中加热至回流，缩合反应生成4-(2-乙氧基苯甲酰胺)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物III）；
（3）化合物III在三氯氧磷、五氯化磷混合物存在下环化、氯化后与醇发生亲核取代反应得到1-甲基-3-正丙基-5-（2-乙氧苯基）-7-甲氧基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶（化合物IV）；
（4）向化合物IV中滴加卤磺酸和氯化亚砜的混合溶液，经磺酰卤化反应生成1-甲基-3-正丙基-5-（2-乙氧基-5-卤磺酰苯基）-7-甲氧基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶（化合物V）；
（5）将化合物V溶于二氯甲烷中，向其中缓慢滴加N-甲基哌嗪和叔胺类缚酸剂混合物的二氯甲烷溶液，经磺酰胺化反应生成1-甲基-3-正丙基-5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-基磺酰基)苯基]-7-甲氧基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶(化合物VI)；
（6）化合物VI在碱性水溶液中水解反应得到目标产物1-[[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并-[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]璜酰基]-4-甲基哌嗪,即西地那非（化合物I）。
步骤（1）中的有机溶剂为二氧六环或四氢呋喃中的一种；缚酸剂为DMAP,DIEA或吡啶中的一种；加热回流反应的时间为24-25小时。
步骤（3）中环化，氯化的反应温度为85-95℃；所述的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇或正戊醇中的一种。
步骤（4）中的滴加时反应温度控制在5℃以下；所述的卤磺酸为氟磺酸、氯磺酸或溴磺酸中的一种，其中卤磺酸和氯化亚砜的体积比为3:1。
步骤（5）中滴加N-甲基哌嗪和缚酸剂的混合物时，反应液的温度控制在0℃左右；所述的叔胺类缚酸剂是指三乙胺、三正丁胺或三丙基胺中的一种，N-甲基哌嗪与缚酸剂的摩尔比为1:1。
步骤（6）中所述的碱性水溶液是指含NaOH、KOH、K2CO3或Na2CO3的水溶液中的一种。
反应路线如下：
Figure BDA00001739521700021
其中：
R代表CH3，C2H5、C3H7、C4H9或C5H11中的一个；
X代表F、Cl或Br中的一个。
本发明以2-乙氧基苯甲酸和N-羟基丁二酰亚胺为起始原料，原料易得，价格低廉，经六步反应合成得到目标化合物，即西地那非（I），且中间体具有一定的稳定性。
与国内已报道的西地那非制备方法相比，本发明所述反应操作简便，产物收率较高且生产成本低，反应条件温和，中间体反应条件容易控制，比现有的方法副反应少，提高了产品的收率和纯度；产物中杂质少，纯化处理过程更为简便，具有很强的工业实用性。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。不能用其任何形式对本发明进行限制。
实施例1 N-(2-乙氧基苯甲酰)琥珀酰亚胺（化合物II）的合成
干燥反应瓶中加入N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC）（7.74g，37.5mmol）和干燥二氧六环溶液30ml，搅拌溶解。将2-乙氧基苯甲酸（4.99g，30.0mmol）和N-羟基丁二酰亚胺（NHS）（3.80g，33.0mmol）溶于25ml干燥二氧六环中，氮气保护下滴加至上述DCC溶液中。滴加完毕后，室温搅拌反应1h。反应结束后，向反应液中滴加1.0ml水，继续搅拌1h。过滤，滤液浓缩近干，得粘稠液，用二氯甲烷30ml溶解该粘稠液，得溶液①；过滤所得滤饼用二氯甲烷洗（10ml×3），得洗液②。合并溶液①和洗液②，用饱和盐水洗（20ml×1），水洗（20ml×2）。有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩至粘稠状后向其中加无水乙醇10ml，有固体生成。抽滤，滤饼用10ml无水乙醇洗，抽滤至干，收集滤饼，30℃真空干燥5h，得白色晶体（化合物II）7.03g，收率89.1%。
该化合物在氘代氯仿中的1H核磁共振谱：
δ1.33(CH3,t,3H),2.73（2CH2,s,4H）,3.98(CH2,q,2H),6.98(CH,d,H),7.51(CH,t,H),7.69（CH,t,H),8.13(CH,d,H)ppm。MS:m/z:264.08(M+1)。
实施例2 4-(2-乙氧基苯甲酰胺)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺（化合物III）的合成
干燥三口瓶中加入1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺的盐酸盐（4.59g，21.0mmol）的盐酸盐，加入干燥的二氯甲烷45ml，搅拌30min。加入4-二甲胺基吡啶（DMAP）（7.69g，63.0mmol），室温搅拌20min后加入化合物II（6.90g，26.2mmol）。室温搅拌反应1h，加热回流反应24h。反应结束后，反应液自然冷却至室温，用二氯甲烷15ml稀释，用0.5mol/L的稀盐酸调至中性，分取有机层，将有机层依次用饱和盐水洗（20ml×2）、水洗（20ml×2）。无水硫酸镁干燥，浓缩至近干，过滤，滤饼用二氯甲烷洗（6ml×2）。滤饼真空干燥得黄色固体（化合物III）4.85g，收率70.0%。
该化合物在氘代氯仿中的1H核磁共振谱：
δ0.96(CH3,t,3H),1.33(2CH2,t,4H),1.66(CH2,m,2H),2.55(CH,t,H),
3.80(CH,s,H),3.98(CH,q,H),6.95(CH,m,H),7.01(CH,m,H),7.60(CH,t,H),7.95(CH,s,H)ppm。MS:m/z:331.17(M+1)。
实施例3 1-甲基-3-正丙基-5-（2-乙氧苯基）-7-甲氧基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶（化合物IV）的合成
称取五氯化磷（6.04g，29.0mmol），加入到三氯氧磷24.0ml中。在干燥的三口瓶中加入化合物III（4.78g，14.5mmol）。氮气保护、搅拌下滴加五氯化磷和三氯氧磷的混合溶液，滴加温度2℃左右。滴毕后升温至90℃反应4h。结束反应，反应液冷却至室温后搅拌下将之滴加至碎冰中，有黄色固体生成。加二氯甲烷提取（40ml×3）上述固体，合并提取所得的二氯甲烷溶液，饱和盐水洗（40ml×4），无水硫酸镁干燥2h。过滤，收集滤液，25℃减压浓缩近半。将上述浓缩液加入到另一干燥三口瓶中。氮气保护、搅拌下向上述浓缩液中加入无水碳酸钾（4.01g，29.0mmol）的干燥甲醇溶液30ml。升温至回流反应5h。反应液冷却至室温，减压浓缩至粘稠状后用二氯甲烷120ml溶解，饱和盐水洗（40ml×4）。有机相用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液室温浓缩至干，得黄色固体（化合物IV）3.58g，收率75.9%。
该化合物在氘代氯仿中的1H核磁共振谱：
δ0.96(CH3,t,3H),1.33(CH3,t,3H),1.66(CH2,m,2H),2.08(CH2,m,2H),2.55(CH2,t,2H),3.80(CH3,s,3H),3.98(CH2,q,2H),6.83(CH,s,8H),6.88(CH,m,H),7.11(CH,m,H),7.37(CH,m,H)ppm。MS:m/z:327.18(M+1)。
实施例4 1-甲基-3-正丙基-5-（2-乙氧基-5-卤磺酰苯基）-7-甲氧基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶（化合物V）的合成
在干燥的反应瓶中加入化合物IV（3.45g，10.5mmol）。氮气保护，密封搅拌下滴加氯磺酸6.0ml和氯化亚砜2.0ml的混合溶液，滴加温度为5℃以下。滴加完全后，冰水浴下搅拌反应1h，35℃搅拌反应3h。反应结束后，将反应液冷却至室温。而后逐滴滴加至碎冰中，有黄色沉淀生成。抽滤，冰水洗涤滤饼（30ml×5）。用二氯甲烷80ml溶解滤饼，分液除去其中少量的水分，无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液浓缩至干，得黄色固体（化合物V）3.94g，收率87.82%。
该化合物在氘代氯仿中的1H核磁共振谱：
δ0.96(CH3,t,3H),1.33(CH3,t,3H),1.66(CH2,m,2H),2.08(CH3,m,3H),2.55(CH2,t,2H),3.80(CH3,s,3H),3.98(CH2,q,2H),7.06(CH,s,8H),7.79(CH,m,H),8.05(CH,m,H)ppm。MS:m/z:479.04(M+1)。
实施例5 1-甲基-3-正丙基-5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-基磺酰基)苯基]-7-甲氧基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶（化合物VI）的合成
干燥的的反应瓶中加入化合物V（3.80g,8.95mmol），干燥的二氯甲烷40ml，搅拌溶解。冰盐浴冷却，0℃左右时氮气保护下缓慢滴加N-甲基哌嗪(1.79g,17.9mmol)和三乙胺(1.81g,17.9mmol)的干燥二氯甲烷20ml溶液，滴加温度为0℃左右。滴加完全后室温搅拌反应2h。反应结束后，反应液饱和盐水洗（30ml×4），有机相减压浓缩至干，得黄色固体（化合物VI）3.80g，收率87.0%。
该化合物在氘代氯仿中的1H核磁共振谱：
δ0.96(CH3,t,3H),1.33(CH3,t,3H),1.66(CH2,m,2H),2.08(CH3,m,3H),2.27(CH3,s,3H),2.48(2CH2,t,4H),2.55(CH2,m,2H),
3.26(2CH2,m,4H),3.80(CH3,s,3H),3.98(CH2,q,2H),7.11(CH,d,8H),7.60(CH,m,H),8.04(CH,s,H)ppm。MS:m/z:489.22(M+1)。
实施例6 1-[[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并-[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]璜酰基]-4-甲基哌嗪（西地那非，即化合物I）的合成
三口反应瓶中加入化合物VI（3.52g，7.2mmol），加入乙醇20.0ml和5mol/L的NaOH水溶液20.0ml的混合溶液，搅拌溶解。反应液加热回流反应5h。反应结束后，反应液冷却至室温后抽滤，滤液加40ml蒸馏水稀释。缓慢滴加5mol/L的盐酸（约20ml）中和至pH≈2-3，而后缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液（约15ml）中和至pH≈7-8，有固体生成。室温搅拌1h。过滤，滤饼水洗，得白色固体。向所得固体中加入乙醇50ml，0.5g活性炭。加热回流1h。热过滤，滤液浓缩至粘稠后加入无水乙醇5ml，过滤，收集滤饼，得白色晶体（化合物I）2.37g，收率69.3%。
该化合物在氘代氯仿中的1H核磁共振谱：
δ0.96(CH3,t,3H),1.33(CH3,t,3H),1.66(CH2,m,2H),2.27(CH3,s,3H),
2.48(2CH2,t,4H),2.55(CH2,m,2H),
3.26(2CH2,m,4H),3.80(CH3,s,3H),3.98(CH2,q,2H),7.1(CH,d,8H),7.8(CH,m,H),
8.2(CH,s,H)ppm。MS:m/z:475.58(M+1)。

Claims (6)

1.一种西地那非的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
（1）将2-乙氧基苯甲酸，N-羟基丁二酰亚胺溶于有机溶剂中，将该溶液滴加到含N,N'-二环己基碳二亚胺的有机溶剂溶液中，室温下进行缩合反应得到活性酯N-(2-乙氧基苯甲酰) 琥珀酰亚胺，即化合物II；
（2）在缚酸剂作用下化合物II与1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-甲酰胺盐酸盐在二氯甲烷中加热至回流，缩合反应生成  4-(2-乙氧基苯甲酰胺)-1-甲基-3-丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺，即化合物III；
（3）化合物III在三氯氧磷、五氯化磷混合物存在下环化、氯化后与醇发生亲核取代反应得到1-甲基-3-正丙基-5-（2-乙氧苯基）-7-甲氧基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶，即化合物IV；
（4）向化合物IV中滴加卤磺酸和氯化亚砜的混合溶液，经磺酰卤化反应生成1- 甲基-3-正丙基-5-（2-乙氧基-5-卤磺酰苯基）-7-甲氧基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶，即化合物V；
（5）将化合物V溶于二氯甲烷中，向其中缓慢滴加 N-甲基哌嗪和叔胺类缚酸剂混合物的二氯甲烷溶液，经磺酰胺化反应生成1-甲基-3-正丙基-5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-基磺酰基)苯基]-7-甲氧基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶，即化合物VI；
（6）化合物VI在碱性水溶液中水解反应得到目标产物1-[[3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧-3-丙基-1H-吡唑并-[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧苯基]璜酰基]-4-甲基哌嗪,即化合物I；
反应路线如下：
Figure 201210189780X100001DEST_PATH_IMAGE001
其中：
R代表CH3，C2H5、C3H7、C4H9或C5H11中的一个；X代表F、Cl或Br中的一个。
2.根据权利要求书1所述的一种西地那非的制备方法，其特征在于，步骤（1）中的有机溶剂为二氧六环或四氢呋喃中的一种；缚酸剂为DMAP,DIEA或吡啶中的一种；加热回流反应时间为24-25小时。
3.根据权利要求书1所述的一种西地那非的制备方法，其特征在于，步骤（3）中环化，氯化的反应温度为85-95℃；所述的醇为甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇或正戊醇中的一种。
4.根据权利要求书1所述的一种西地那非的制备方法，其特征在于，步骤（4）中的滴加时反应温度控制在5℃以下；所述的卤磺酸为氟磺酸、氯磺酸或溴磺酸中的一种，其中卤磺酸和氯化亚砜的体积比为3:1。
5.根据权利要求书1所述的一种西地那非的制备方法，其特征在于，步骤（5）中滴加 N-甲基哌嗪和缚酸剂的混合物时，反应液的温度控制在0℃左右；所述的叔胺类缚酸剂是指三乙胺、三正丁胺或三丙基胺中的一种，N-甲基哌嗪与缚酸剂的摩尔比为1:1。
6.根据权利要求书1所述的一种西地那非的制备方法，其特征在于，步骤（6）中所述的碱性水溶液是指含NaOH、KOH、K2CO3或Na2CO3的水溶液中的一种。
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