JPH01113365A

JPH01113365A - 新規ピロリジン誘導体およびその製法

Info

Publication number: JPH01113365A
Application number: JP27151787A
Authority: JP
Inventors: Hidetoshi Kutsuki; 久津木　英俊; Shunichi Maemoto; 前本　俊一; Junzo Hasegawa; 淳三長谷川
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1987-10-27
Filing date: 1987-10-27
Publication date: 1989-05-02
Anticipated expiration: 2012-02-19
Also published as: JP2582809B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、−能代（１）（式中、Ｒ，は水素、直鎮あるいは分岐アルキル基、ハ
ロアルキル基、置換フェニル基を表わす。）で表わさｎ
るピロリジン誘導体まｒこはその塩およびその製造方法
に関する。

本発明者らは、−能代（１）の化合物を加水分解酵素を
用いて不斉的に加水分解をすることにより、光学活性な
Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンを製造する方
法を見い出した。この方法により得らｎる光学活性なＮ
−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンは医薬、農薬等
の有用な合成中間体であり、本発明はその出発原料を提
供するものである。

（従来の技術）本発明によって製造さｎｒこ化合物（１）は現在までに
合成さｎｒこ例のない新規化合物である。従って、その
製造法ｆこ関する従来の知見もない。

（問題点を解決するための手段）本発明の一般式（１）で示さしるＮ−ベンジル−３−ヒ
ドロキシピロリジン誘導体あるいはその塩は、従来合成
されｒコことがない化合物であるが、医薬や農薬等の合
成原料として有用性が高く、これらを工業的に利用可能
とするｒこめに実施されｒこものである。

一般式（Ｉ）で表わさｎる化合物は、式（ｎ）で表わさｎるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピ
ロリジンｆこ、−能代（８）％式％（１）（式中、Ｒ，は水素、直鎖あるいは分岐アルキル基、ハ
ロアルキル基、置換フェニル基を表わし、Ｒ２はハロゲ
ン、直鎖あるいは分岐アシルオキシ基、アルコキシ基を
表わす。）で表わさｎる酸ハライド、酸無水物、あるいはエステル
を反応させて得らｎる。

本反応は原料のＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジ
ンが塩基触媒として働くｒこめ、塩基触媒を別途添加す
ることなく行なう事ができる。しかしながら、必要に応
じ塩基触媒としてトリエチルアミン、ピリジン、４−（
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン、イミダゾール、
ジイソプロピルアミン、２，６−ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリンあるいはナ
トリウムメトキサイド、ナトリウムニドキサイド、水素
化ナトリウム、水素化カリウム等を添加しても良い。本
反応は無溶媒系で実施するか、あるいは塩化メチレン、
クロロフォルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類
；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
等の有機溶媒中で実施することが望ましい。反応は広い
温度範囲で実施されるが、通常、−１０°〜３０°Ｃの
間が用いらｎる。反応生成物は蒸留により遊離のピロリ
ジン誘導体と−して、あるいは適当な溶媒を用いピロリ
ジン誘導体の塩、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸
塩、安息香酸塩等の有機酸塩、あるいは塩酸塩、硫酸塩
、硝酸塩等の無機酸塩としても得ることができる。

Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジンの製　造（こ
関しては、１．２．４−ブタントリオールより合成する
方法ジャーナル・オブ・メデイシナル・ケミストリー（
Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙｓｌ、７６．１９５９）、リンゴ酸より合成
する方法シンセチツク・コミユニケイジョン（Ｓ’ｙ’
ｎｔｈｅｔｉＣＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　１３．１
１１．７．１９８３　Ｌグルタミン酸より合成する方法
（ｓｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　１
６．１８１５．１９８６）等が知らｎている。

（実施例）以下本発明を実施例にて説明するが、こｎら実施例のみ
に本発明が限定さｎるものではない。

実施例ＩＮ−ベンジル−３−アセトキシピロリジンＮ−ベンジル
−３−ヒドロキシピロリジン３．５４１を塩化メチレン
２０ｔｔｔｈこ溶解し、撹拌、水冷上塩化アセチル１．
７３ｇを３０分にわｒこり滴下しｒこ。

さらに１時間反応を行つｆこ後、反応液を飽和重そう水
で洗浄、無水硫酸ナトリウムで脱水後、減圧上濃縮しｒ
こところ粗オイル４．０５ｆが得らｎｒこ。

このオイルを蒸留精製し、Ｎ−ベンシル−８−７セトキ
シピロリジン８．６５９　（ｂ、ｐ、　　９５〜１００
°Ｃ１２朋Ｈ（１）を得ｔこ。　収率８３％であつｆこ
。

元素分析（Ｃｌ８Ｈ１７０２Ｎとして）計算値（％）　
　０７１．２１　　Ｈ７，８１Ｎ　６．３９測定値（％
）　　Ｃ７１，１５Ｈ，，７，８５Ｎ　６．４２’Ｈ−
ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　　ＣＤ０１ａ　）δｐｐｍ　　　
１．６３−２．９８　（２ＨＸ８．　ｍ　）、２．０２
（３Ｈ，ｓ）、３．６３（２Ｈ，ｓ）、５．２０　（Ｉ
Ｈ，ｍ　）、７．３８　（５Ｈ，５）ｎｅａｔ　　　　
−１ νｍａＸ　’α　２９５０．２８００．１７３５．１４
５０．１３８０．１２５０．１０３０．７５０、実施例
２Ｎ−ベンジル−３−アセトキシピロリジンＮ−ベンジル
−３−ヒドロキシピロリジン１７．７１を無水酢酸４７
ｍ１に溶解し、室温で２００時間反応せｒコ。無水酢酸
を減圧上除去することによりＮ−ベンジル−３−アセト
キシピロリジンの酢酸塩を得ｒコ。生成物に飽和重そう
水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで脱水後、減圧上濃縮し、粗オイル２０５ｆ
を得ｆこ。粗オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶剤　ヘキサン：酢酸エチル−１０：１　ｖ
／ｖ　）で精製しｒごところ１６．７１のＮ−ベンジル
−３−アセトキシピロリジンが得らｎｆこ。　収率７６
％。

実施例３Ｎ−ベンジル−３−プロピオニルオキシピロリジンＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン５．３１１を
塩化メチレン５０肩ｔに浴解し、撹拌水冷下、塩化プロ
ピオニル８．０５１を３０分にわｆこり滴下しｒこ。以
下実施例１と同様な操作を経て、Ｎ−ベンジル−３−プ
ロピオニルオキシピロリジン３．５８ｙ７ｅ得ｆこ。　
収率５１％。

ｂ、ｐ、１２５〜１３０°Ｃ，３朋Ｈｙ元素分析（Ｃｌ
４ＨＩ９０２Ｎとして）計算値（％）　　Ｃ７２，０７
Ｈ８，２１Ｎ　６．００測定値（％）　　０　７１．９
９　　Ｈ８，２８Ｎ　６．０５’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨ
ｚ　　ＣＤ０１ａ　）δｐｐｍ　　１．０８（８ｆ（、
ｔ）、２．２７　（、２Ｉ（、Ｃ１）、１．５７−２．
９０（２ＨＸＬ　ｍ）、３．６０　（２Ｈ，ｓ　）、５
．１７（ＬＨ。

ｍ）、７．２７（５Ｈ，５）ｎｅａｔ　　　−ｔ νｍａＸ訓　２９８０．２７８０．１７３０．１４５０
．１１８０．７４０．７００実施例４Ｎ−ベンジル−３−ブチリルオキシピロリジンＮ−ベン
ジル−３−ヒドロキシピロリジン１２．Ｏｆ、塩化ｎ−
ブチリル７、３５　ｆを用い実施例１と同様の操作を経
て、Ｎ−ベンジル−３−ブチリルオキシピロリジン１３
．１１１　ｆ得ｒこ。　収率７８％。

ｂ、ｐ、１８２〜１３７“Ｃ，８朋Ｈダ元素分析（Ｃ１
５Ｈ２１０２Ｎとして）計算値（％）　　０　７２．８
４　　Ｈ８，５６Ｎ　５．６６測定値（％）　　Ｃ７２
，９１Ｈ８：５０　　Ｎ　５．５９’ｆ−１−ＮＭＲ（
９０ＭＨｚ、ＣＤ０１３　）　　δｐＩ）ｍ　　０．９
２（３Ｈ，ｌ、１．６２（２Ｈ，ｍ）、２．２５　（２
Ｈ，ｔ）、１．６０−２．９０　（２Ｈｘ３．　　ｍ　
）、３．６２（２ｆ（、Ｓ）、５．１５　（ＩＨ，ｍ　
）、７．２７　Ｃ５Ｈ，Ｓ　）ｎｅａｔロー’２９６０
．２７９０．１７３０．１４５０、ａｘ１１８０．７５０．７１０実施例５Ｎ−ベンジル−３−ブチリルオキシピロリジンＮ−ベン
ジル−３−ヒドロキシピロリジン１７．７１を無水酪酸
３２肩ｔ（こ溶解し、室温で２４時間反応させｒこ。無
水酪酸を減圧下除去することによりＮ−ベンジル−３−
ｎ−ブチリルオキシピロリジンのｎ−酪酸塩を得γこ。

以後実施例２と同様の操作によりＮ−ベンジル−３−ブ
チリルオキシピロリジン２０．１ｆが得られｒこ。　収
率８１％。

実施例６Ｎ−ベンジル−３−イソブチリルオキシピロリジンＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン５，３１ダ、
塩化イソブチリル８．５２ｇを用い実施例１と同様の操
作を経て、Ｎ−ベンジル−３−イソブヂリルオキシピロ
リジン５．８９ｇｔ得ｒこ。　収率７９％。

ｂ、ｐ、１３７℃、３騙Ｈｙ元素分析（Ｃｌ５Ｈ２１０２Ｎとして）計算値（％）　
　Ｃ７２，８４Ｈ８，５６Ｎ　５．６６測定値（％）　
　Ｃ７２，９５Ｈ８，６０Ｎ　　５．６１’ｆ（−ＮＭ
Ｒ（９０Ｍｌ七、ＣＤＣ１ａ　）δｐｐｍ　１．１３　
（８ＨＸ２．ｃｌ）、１．６３−３．０２（ＬＨ，２Ｈ
Ｘ３．ｍ）、３．６８　（２Ｈ，ｓ　）、５．２３　（
ＩＦＩ、　ｍ　）、７．３５（５Ｈ，ｓ）シｎｅａｊＩ−１２９６０．２７９０．１７３３．１１
９０゜ａｘ１１６０．７４５．７００実施例７Ｎ−ベンジル−３−ペンタノイルオキシピロリジンＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン５．３１ダ、
塩化ペンタノイル３．９６ｆ’ｅ用い実施例１と同様の
操作を経て、Ｎ−ベンジル−３−ペンタノイルオキシピ
ロリジン６．８５ｇを得ｆこ。　収率８７％。

ｂｉ、１４５〜１５０°Ｃ，３馴Ｈｙ元素分析（Ｃ１６Ｈ２３０２Ｎとして）計算値（％）　
　Ｃ７３，５３Ｈ８，８７Ｎ　５Ｊ６測定値（％）　　
Ｃ７３，４７Ｈ８，９２Ｎ　５．４０’Ｈ−ＮＭＲ（９
０Ｍｌ（ｚ　、　ＣＤ０１ａ　）　　δｐｐｍ　　０．
９０（３ｆ（、ｔ）、Ｌ、１０　１．７３　（２ＨＸ２
．　ｍ　）、２．２７（２Ｈ，ｔ）、１．６０−２．９
０　（２ＨＸ３．　ｍ　）、３．６２（２Ｉ１．ｓ）、
５．１７　（ＩＨ，ｍ　）、７．３２　（５Ｈ，ｓ）、
　ｎｅａｔ　ｃ、　１２　ｇ　５０．２８００．１７４
０．１４６０、ａＸ１１８０．７５０．７１０実施例８Ｎ−ベンジル−３−ヘキサノイルオキシピロリジンＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン５．３１ｆ、
塩化ヘキサノイル４．４４１を用い実施例１と同様の操
作を経て、Ｎ−ベンジル−３−ヘキサノイルオキシピロ
リジン６．１４ｙが得られｒこ。

ｂ、ｐ、　　１５８−１６２°Ｃ，３朋Ｈｇ元素分析（
Ｃｌ７Ｈ２５０２Ｎとして）計算値（％）　　Ｃ７４，
１４Ｈ９，１５Ｎ　　５．０９測定値（％）　　０　７
４．２０　　Ｈ９，０８Ｎ　５．０２’Ｈ−ＮＭＲ（９
０ｇ田、ＣＤ０１ｇ　）　　０．８８　（３ｉ（、ｔ　
）、１．１８−１．８２（２ＨＸ３．ｍ）、２．２８　
（２Ｈ，ｔ　）、１．６０−２．９２（２ＨＸＬ　　ｍ
）、３．６５（２Ｈ，ｓ）、５．２０　（ＩＨ，ｍ　）
、７．３３　（５Ｈ，ｓ　）ｎｅａｊ　ロー１２　ｇ　
６ｏ、２５８０．１７３５．１４６０、ａｘ１１８０．７１０実施例９Ｎ−ベンジル−３−ヘプタノイルオキシピロリジンＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン５．３１ｇ、
塩化ヘプタノイル４９０ダを用い実施例１と同様の操作
を経て、Ｎ−ベンジル−３−ヘプタノイルオキシピロリ
ジン７、０５　ｆが得らｎｒこ。　収率８１％。

ｂ、　ｐ、　　１６８−１７２”Ｃ，８ｍｍＨｇ元素分
析（Ｃｌ８Ｈ２７０２Ｎとして）計算値（％）　　Ｃ７
４，７０Ｈ９，４０Ｎ　４．８４測定値（％）　　Ｃ７
４，５Ｌ　　Ｈ９，４４Ｎ　４．８９’ｆ（−ＮＭＲ（
９０Ｍｌ七、ＣＤ０１ｇ　）　０．８７　（３Ｈ，ｔ　
）、１．２７　（２ＨＸ３．ｍ　）、１．５８　（２Ｈ
，ｍ　）、２．２５（２Ｈ，ｔ　）、１．６０−２．９
０　（２１（ｘ８．　　ｍ　）、３．６０（２ｆｆ、Ｓ
）、５．１５（ＬＨ，ｍ）、７．３０　（５Ｈ，５）ｎ
ｅａｔ　備−’　２　ｇ　２５．２７９５．１７３６．
１４５５、ａｘ１１７５．７０５実施例１ＯＮ−ベンジル−３−オクタノイルオキシピロリジンＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン５．３１ダ、
塩化オクタノイル５．３７１’ｌ−用い実施例１と同様
の操作を経て、Ｎ−ベンジル−３−オクタノイルオキシ
ピロリジン６．８５１が得られｒこ。　収率７５％。

ｂ、ｐ、１８０°Ｃ，３朋Ｈｙ元素分析（Ｃｌ９Ｈ２９０２Ｎとして）計算値（％）　
　Ｃ７５，２１Ｈ９，６３Ｎ　４．６２測定値（％）　
　Ｃ７５Ｊ５　　Ｈ９，５６Ｎ　４．５７’Ｈ−ＮＭＲ
（９０Ｍ田、ＣＤＣ１ａ）　　０．８７（３Ｈ，ｔ）、
１．２８　（２ＨＸ４．　ｍ　）、１．６０　（２Ｈ，
ｍ）、２．２７（２Ｈ，ｔ）、　１．６　０−２．９３
　　（２Ｈｘ３．　　ｍ　　）、３，６３（２Ｈ，ｓ）
、５．１９（ＩＨ，ｍ）、７．３０　（５Ｈ，５）ｎｅ
ａｔ　　　−１ νｍａｘα　２９３０、’１７８７．１４６０．１１７
０．７４５．７０５実施例１１Ｎ−ベンジル−８−（４’−クロロブチリルオキシ）ピ
ロリジンＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピリリジン５．３１ｆ、
４−クロロブチリルクロリド４．６５１を用い実施例１
と同様の操作を経て、Ｎ−ベンジル−３−（４′−クロ
ロブチリルオキシ）ピロリジン６．１９１を得ｆこ。　
収率７３％。

元素分析（Ｃｌ５Ｈ２ｏ０２ＮＣＩとして）計算値（％
）　　Ｃ６３，９４Ｈ７，１５Ｎ　４．９７測定値（％
）　　Ｃ６８，７９Ｈ７，２１Ｎ　４．９５’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（９０ＭＨｚ、Ｇ！ＤＣ１３）δｐｐｍ　　　１．６
５−２．９１　（２ＨＸ５．　ｍ　）０．３．５７（２
）ｆ、ｔ）、３．６４（２Ｈ，ｓ）、５．１８（ＩＨ，
ｍ）、７．３０（５Ｈ，Ｓ）シｎｅａｔα−’　２９５
０．２７８０．１７３０．１４４０、ａＸ１３８０．１２１０．１１７０．１１５０．７４０．７
００実施例１２Ｎ−ベンジル−３−ベンゾイルオキシピロリジンＮ−ベ
ンジル−３−ヒドロキシピロリジン５．３１ダ、塩化ベ
ンゾイル４．６４１を用い実施例１と同様の操作を経て
、Ｎ−ベンジル−３−ベンゾイルオキシピロリジン６．
２４Ｍを得た。　収率７４％。

元素分析（Ｃｌ８Ｈ１９０２Ｎとして）計算値（％）Ｃ
７６゜８４　　Ｈ６，８１Ｎ　４．９８測定値（％）　
　Ｃ７６，９２Ｈ６，７’７　　Ｎ　４．９２’Ｈ−Ｎ
Ｍ几Ｃ９０Ｍｌ（ｚ、ＣＤ０１８　）δｐｐｍ　　　１
．７９−８．１５　（２ＨＸ３．　ｍ　）、３．６７　
（２Ｈ，ｓ　）、５．４１（ＬＨ，ｍ）、７．３０　（
５Ｈ，ｓ　）、７．２４−７．６３（３Ｈ，ｍ）、８゜
０３（２Ｈ，ｄｄ）ｎｅａｔ　ロー’　２９６０．２７
９０．１７１５．１４５０、ａＸ１２８０．１１２０．７５０．７２０、特許出願人　　
鐘淵化学工業株式会社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は水素、直鎖あるいは分岐アルキル基、
ハロアルキル基、置換フェニル基を表わす）で表わされ
るピロリジン誘導体またはその塩。
（２）Ｒ＿１が炭素数１〜１０の直鎖あるいは分岐アル
キル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物または
その塩。
（３）Ｒ＿１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イ
ソプロピル、β−クロロプロピル、フェニルのいずれか
である特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩
。
（４）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で表わされるＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピロリジン
に、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、Ｒ＿１は水素、直鎖あるいは分岐アルキル基、
ハロアルキル基、または置換フェニル基を表わし、Ｒ＿
２はハロゲン、直鎖あるいは分岐アシルオキシ基、また
はアルコキシ基を表わす。）で表わされる化合物を反応させることを特徴とする一般
式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１は水素、直鎖あるいは分岐アルキル基、
ハロアルキル基、または置換フェニル基を表わす。）で表わされるピロリジン誘導体またはその塩の製造方法
。
（５）Ｒ＿１が炭素数１〜１０の直鎖あるいは分岐アル
キル基、Ｒ＿２が炭素数１〜１０の直鎖あるいは分岐ア
シルオキシ基、炭素数１〜５のアルコキシ基である特許
請求の範囲第４項記載の製造方法。
（６）Ｒ＿１がメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、イ
ソプロピル、β−クロロプロピル、フェニルのいずれか
、Ｒ＿２がアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチ
リルオキシ、ｎ−ペンタノイルオキシ、ｎ−ヘキサノイ
ルオキシ、ｎ−ヘプタノイルオキシ、イソブチリルオキ
シ、γ−クロロブチリルオキシ、べンゾイルオキシ、塩
素、臭素、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシのいず
れかである特許請求の範囲第４項記載の製造方法。