PL178240B1

PL178240B1 - Nowe cis-N-iminometylo-beta-laktamy i sposób wytwarzania z nich pochodnych beta-laktamów

Info

Publication number: PL178240B1
Application number: PL94303119A
Authority: PL
Inventors: Allan W. Rey; Purushotham Vemishetti; Roberto Droghini
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1993-04-23
Filing date: 1994-04-22
Publication date: 2000-03-31
Also published as: HU216634B; RU2132844C1; CN1097415A; FI941894A; NO180444B; NZ260322A; IL109356A; CA2120221A1; EP0627418A1; NO180444C; CN1063439C; FI106020B; CZ286105B6; HUT69373A; NO941397L; IL109356A0; CZ96694A3; AU6061194A; US6008347A; AU677986B2

Abstract

1. Nowe cis-N-iminometylo-ß-laktamy o ogólnym wzorze 7, w którym R1 oznacza CM-alkil chlorowco-podstawiony C 1-4-alkil lub fenyl; X oznacza -O- lub -OC(O)-; a R2 oznacza fenyl, C1 -4 -alkilofenyl, C1 - 4-alkoksyfenyl, furyl lub tienyl. Wzór 7 Wzór 8 Wzór 9 Wzór 10 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe cis-N-iminometylo-P-laktamy i sposób wytwarzania z nich pochodnych β-laktamów.

β-Laktamy są użyteczne przy wytwarzaniu taksolu z bakatyny III. Taksol, związek wyodrębniony z kory cisu, został niedawno odkryty jako obiecujący lek przeciwnowotworowy, zwłaszcza w leczeniu raka jajnika. Ze względu na to, że w korze wolno rosnącego cisu znajduje się jedynie niewielka ilość taksolu, istnieje stałe zainteresowanie praktycznymi metodami syntezy lub półsyntezy taksolu, dla zaspokojenia rosnącego zapotrzebowania na lek bez niepotrzebnego niszczenia populacji cisów.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5175315 ujawniono sprzęganie zabezpieczonej bakatyny III o wzorze 1 z zabezpieczonym N-benzoilo-3-hydroksy-4fenylo-azetydyn-2-onem o wzorze 2 z wytworzeniem taksolu o wzorze 3, co przedstawiono na schemacie 1.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5175315 ujawniono także, że 3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-on o wzorze 5, będący prekursorem związku o wzorze 2, można wytworzyć w reakcji chlorku acetoksyacetylu z N-benzylideno-4-metoksyaniliną, po której z powstałego N-(4-metoksyfenylo)-3-acetoksy-4-fenylo-azetydyn-2-onu o wzorze 4 usuwa się grupę 4-metoksyfenylową działaniem azotanu cerowo-amonowego (CAN), jak to przedstawia schemat 2. Ten sposób można także zastosować w syntezie 2-azetydynonów z innymi podstawnikami w pozycjach 3 i 4. Powyższy sposób wytwarzania β-laktamu o wzorze 5 wymaga zastosowania dużej ilości CAN, co czyni go niepraktycznym w skali przemysłowej. Istnieje zatem zapotrzebowanie na ulepszony sposób wytwarzania 3,4-niepodstawionych-azetydyn-2 -onów, który nadawałby się do stosowania na dużą skalę.

Manhas i in. W „Cyjanuric Chloride: A Mild Reagent for β-Lactam Synthesis”, Synthesis, 1981, 209 - 211 donieśli o syntezie 3-azydo-4-fenyloazetydyn-2-onu z azydooctanu potasowego, hydrobenzamidu i kwasu cyjanurowego w obecności trietyloaminy, z następczym działaniem 10% HCl. Wells i Lee w „The Synthesis of 2-Azetidinones”, J. Org. Chem., 1969, 34:1477 - 1479 donieśli o syntezie 3-azydo-4-(ewentualnie podstawionego fenylo)azetydyn-2-onu w obecności trietyloaminy, z następczym działaniem 10% HCl. W żadnej

178 240 z tych publikacji nie ujawniono wyodrębniania produktów cykloaddycji, a wręcz przeciwnie, w późniejszej publikacji (Synthesis, wrzesień 1975, str. 557) podano, że produktem cykloaddycji jest dimeryczny azetydynon o wzorze 6.

Związkami według wynalazku są nowe cis-N-iminometylo-β-laktamy o ogólnym wzorze 7, w którym R¹ oznacza CM-alkil, chlorowco-podstawiony-C 1-4-alkil lub fenyl; X oznacza -O- lub -OC(O)-; R² oznacza fenyl, CM-alkilofenyl, C_4-alkoksyfen.yl, furyl lub tienyl.

Korzystny jest związek o wzorze 7, w którym r2 oznacza fenyl, 4-metylofenyl lub

4-metoksyfenyl.

Korzystny jest związek o wzorze 7, w którym R1 oznacza metyl.

Korzystny jest związek o wzorze 7, w którym r2 oznacza fenyl.

Korzystnyjest związek o wzorze 7, w którym Ri oznacza chlorometyl lub fenyl.

Korzystny jest związek o wzorze 7, w którym R2 oznacza furyl lub tienyl.

Sposób wytwarzania cis-P-laktamów o ogólnym wzorze 8, w którym Ri oznacza Ci-4-alkil, chlorowco-podstawiony CM-alkil lub fenyl, X oznacza -O-, -OC(O)-; a r2 oznacza fenyl, Cin-alkilofenyl, C1 -4-alkoksyfenyl, furyl lub tienyl, według wynalazku polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 9, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak ugrupowanie octanu, ugrupowanie alkoholanu, grupę ałkilotio, względnie atom chlorowca, a R1 i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 10, w którym R~ ma wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, w temperaturze od -20°C do 5°C, przy czym na 1 równoważnik bis-iminy o wzorze 10 stosuje się 0,9 - 1,5 równoważnika karboksylanu o wzorze 9 oraz 1-1,5 równoważnika zasady, reakcje prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i w obecności gazu obojętnego, po czym powstały związek o wzorze 7, w którym R, R2 i X mają wyżej podane znaczenie poddaje się katalitycznej hydrogenolizie w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, pod ciśnieniem 13,79 - 41,2 kPa, w temperaturze 20 - 30°C.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się jako substraty reakcji związek o wzorze 9, w którym R1 oznacza fenyl, oraz związek o wzorze 10, w którym R² oznacza fenyl, 4-metylofenył, 4-metoksyfenyl, furyl lub tienyl.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się jako substrat reakcji związek o wzorze 9, w którym L oznacza atom chloru, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze poniżej 5°C, a jako zasadę stosuje się ΠΙ-rzędową aminę.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się jako substrat reakcji związek o wzorze 9, w którym L oznacza atom chloru, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze od -20°C do 5°C, jako zasadę stosuje się trii^^loaminę lub diizopropyloetyloaminę, a jako katalizator stosuje się pallad na węglu lub wodorotlenek palladu na węglu.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się jako substraty reakcji związek o wzorze 9, w którym R¹ oznacza metyl, oraz związek o wzorze 10, w którym R² oznacza fenyl.

Alternatywny sposób wytwarzania cis-p-laktamów o ogólnym wzorze 8, w którym R1 oznacza CM-alkil, chlorowco-podstawiony -CM-alkil, fenyl, X oznacza -O-, -OC(O)-; a R2 oznacza fenyl, CM-alkilofenyl, Ci-4-alkoksyfenyl, furyl lub tienyl, według wynalazku polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 9, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak ugrupowanie octanu, ugrupowanie alkoholanu, grupę alkilotio, względnie atom chlorowca, a R¹ i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 10, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, w temperaturze od -20°C do 5°C, przy czym na 1 równoważnik bis-iminy o wzorze 10 stosuje się 0,9 - 1,5 równoważnika karboksylanu o wzorze 9 oraz 1-1,5 równoważnika zasady, reakcje prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i w obecności gazu obojętnego, po czym na powstały związek o wzorze 7, w którym Rl, R2 i X mają wyżej podane znaczenie działa się wodnym roztworem kwasu wybranego z grupy obejmującej wodorosiarczyn sodowy, kwas octowy i kwas mrówkowy, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, z tym, że wodorosiarczyn sodowy stosuje się w ilości 300 - 600 mg na 1 mol związku o wzorze 7, w temperaturze 20 - 60°C, kwas octowy stosuje się w ilości 2,5 - 65 równoważników na 1 równoważnik związku o wzorze 7 i reakcję prowadzi się w temperaturze

178 240 wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a kwas mrówkowy stosuje się w ilości 4- 10 równoważników na 1 równoważnik związku o wzorze 7.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się jako substrat reakcji związek o wzorze 10, w którym oznacza fenyl, Cd-i-alkilofenyl, C1 -4-alkoksyfenyl, furyl lub tienyl.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się jako substrat reakcji związek o wzorze 9, w którym L oznacza atom chloru, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze poniżej 5°C, a jako zasadę stosuje się III-rzędową aminę.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się 70% wodny roztwór kwasu octowego.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się jako substraty reakcji związek o wzorze 9, w którym R1 oznacza metyl, oraz związek o wzorze 10, w którym R² oznacza fenyl.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się wodny roztwór wodorosiarczynu sodowego.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się jako substraty reakcji związek 0 wzorze 9, w którym R* oznacza metyl, oraz związek o wzorze 10, w którym R² oznacza fenyl. O ile nie podano inaczej, określenie „alkil” oznacza nasycony, prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowy zawierający 1-4 atomów węgla, np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl i tert-butyl. „Chlorowco-podstawiony alkil” to alkil związany z co najmniej jednym atomem chlorowca wybranym spośród atomów fluoru, chloru, bromu i jodu, np. chlorometyl, bromometyl, trifluorometyl, trichloroetyl i jodoetyl. Wymiennie stosuje się tu określenia „β-laktam” i „2-azetydynon”.

Związki o wzorze 7 są użytecznymi związkami pośrednimi w procesie wytwarzania cis-3-acyloksy-4-podstawionych-azetydyn-2-onów, które z kolei można przeprowadzić w cis-1-acylo-3-zabezpiecz.one-hydroksy-4-podstawione-azetydyn-2-ony stosowane następnie do acylowania bakatyny III z wytworzeniem taksolu i jego pochodnych.

Zgodnie ze schematem 3, cis-N-iminometylo-P-laktamy o wzorze 7 można wytwarzać drogącykloaddycji karboksylanu o wzorze 9 do bis-iminy o wzorze 10, w obecności zasady.

We wzorach na schemacie 3 R\ X i r2 mają wyżej podane znaczenie. L oznacza znaną grupę odszczepiającą się, taką jak ugrupowanie octanu, np. trifluorooctanu, ugrupowanie alkoholanu lub grupę alkilotio, np. ugrupowanie metanolami, ugrupowanie etanolami lub grupę metylotio, względnie atom chlorowca, korzystnie chloru. W związkach o wzorze 7 R korzystnie oznacza C1_4-alkil, chlorowco-podstawiony C^-alkil lub fenyl, a zwłaszcza metyl lub izopropyl, chloro-Cn-alkilo, a zwłaszcza chlorometyl, fenyl, a zwłaszcza fenyloetyl. Najkorzystniej R1 oznacza metyl. X oznacza -O- lub -C(O)O-. Najkorzystniej X oznacza -OC(O)O-. Podstawnik r2 oznacza fenyl, Ci^-alkilofenyl, Cj-i-alkoksyfenyl, furyl lub tienyl, a korzystniej R2 oznacza fenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl, 2-fhryl lub 2-tienyl.

Reakcje cykloaddycji prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym. Nie jest ważne jakiego rozpuszczalnika się używa, pod warunkiem, że nie przeszkadza on w reakcji i że nie jest reaktywny względem substancji wyjściowych i powstających produktów. Tak więc odpowiednimi rozpuszczalnikami są np. węglowodory, chlorowcowane węglo- wodory, estry, etery, nitryle, tioetery, itp. Do konkretnych rozpuszczalników, które można tu wymienić należą benzen, toluen, ksyleny, chlorek metylenu, chloroform, 1,2-dichloroetan, octan etylu, octan n-propylu, octan izobutylu, octan n-butylu, tetrahydrofuran, eter t-butylowometylowy i acetonitryl. Korzystnymi rozpuszczalniki są chlorek metylenu i octan etylu.

Zasadą stosowaną w reakcji może być III-rzędowa amina organiczna, taka jak trimetyloamina, trietyloamina, diizopropyloetyloamina, pirydyna i dimetyloaminopirydyna, względnie mocniejsze zasady metali, takie jak diizopropyloamidek litowy, C1-C6-alkilolit, bis(trimetylosililo)amidek litowy i fenylolit. Gdy L oznacza atom chlorowca, korzystnie stosuje się III-rzędową aminę, taką jak trietyloamina lub diizopropyloetyloamina, a gdy L ma znaczenie inne niż atom chlorowca, stosuje się mocniejszą zasadę, takąjak diizopropyloamidek litowy.

Reakcja cykloaddycji to proces podatny na tworzenie się niepożądanego dimerycznego

2-azetydynonu o wzorze 11. Nieoczekiwanie stwierdzono, że dimer o wzorze 11 nie nadaje się do przeprowadzania w N-niepodstawiony-azetydyn-2-on o wzorze 8 .Tak więc w celu uzyskania żądanego związku o wzorze 7 z maksymalną wydajnością trzeba kontrolować temperaturę reakcji i stosowane reagenty. Reakcję prowadzi się w obniżonej temperaturze

178 240 korzystnie poniżej około 5°C. Najkorzystniej temperaturę reakcji utrzymuje się na poziomie od około -20°C do około 5°C.

Na ogół na 1 równoważnik bis-iminy o wzorze 10 stosuje się około 0,9 - 1,5 równoważnika zasady. Zazwyczaj stosuje się około 1-1,2 równoważnika związku o wzorze 9 i około 1-1,2 równoważnika zasady na 1 równoważnik związku o wzorze 10. Reakcje korzystnie prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego, np. azotu lub argonu, przy czym zazwyczaj dobiega ona końca w ciągu 24 godzin. Postęp reakcji można śledzić znanymi metodami chromatograficznymi, takimi jak wysokosprawna chromatografia cieczowa z detekcją UV.

Otrzymany produkt cykloaddycji to mieszanina dwu par diastereoizomerów, w których podstawniki w pozycjach 3 i 4 pierścienia azetydynonu znajdują się względem siebie w konfiguracji cis. Jakkolwiek tę parę diastereoizomerów można r^ozdzielić, to jednak nie jest to konieczne. Poszczególne stereoizomery o wzorze 7 i ich mieszaniny są objęte zakresem wynalazku.

Wyjściowe związki o wzorach 9 i 10 są dostępne w handlu lub można je łatwo wytworzyć znanymi sposobami. I tak jedną z grup związków o wzorze 9 można wytworzyć drogą reOkcji odpowiedniego chlorku acylu o wzorze R ’C(O)Cl z kwasem glikolowym, z wytworzeniem kwasu acyloksyoctowego, który następnie można poddać derywatyzacji, np. działaniem chlorku tionylu, z wytworzeniem odpowiedniego chlorku acyloksyacetylu.

Inną grupę użytecznych karboksylowych związków o wzorze 9 można wytworzyć drogą reakcji bromooctanu etylu z odpowiednim alkoholem, np. otrzymanym z alkoholu (α-metylobenzylowego). W wyniku hydrolizy estru etylowego otrzymuje się kwas alkoksyoctowy, który z kolei poddaje się derywatyzacji działaniem chlorku tionylu, z wytworzeniem odpowiedniego chlorku alkoksyacetylu.

Inną grupą, użytecznych karboksylowych związków o wzorze 9 można wytworzyć z użyciem procedury opisanej w pracy Borer i Balogh, „An Asymmetric Synthesis of

3-Hydroxy-P-Lactam by Ketene-Imine Cycloaddition: Utilization of Chirol Ketenes from Carbohydrates”, Tetrahedron Lett., 1991, 32, 1039- 1040.

Bis-iminy o wzorze 10 można łatwo wytworzyć z odpowiedniego aldehydu o wzorze R²C(O)H działaniem stężonego wodorotlenku amonowego i izopropanolu.

Usuwanie N-podstawnika w β-laktamie o wzorze 7 z wytworzeniem odpowiedniego N-niepodstawionego-p-laktamu o wzorze 8 przedstawia schemat 4 (Rl i R² mają wyżej podane znaczenie). Zgodnie z pierwszą metodą N-podstawnik usuwa się drogą katalitycznej hydrogenolizy, a zgodnie z drugą metodą usuwanie realizuje się działaniem wodnego roztworu kwasu, to jest wodorosiarczynu sodowego, kwasu mrówkowego lub kwasu octowego.

Katalityczną hydrogenolizę β-laktamu o wzorze 7 prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, niereaktywnym względem reagentów, odczynników i produktu i nie ulegającym redukcji w warunkach reakcji uwodornienia. Przykładami odpowiednich rozpuszczalników są estry, takie jak octan etylu, etery, takie jak eter t-butylowo-metylowy, alkohole, takie jak etanol, ketony, takie jak aceton, węglowodory, takie jak cykloheksan, i amidy, takie jak dimetyloformamid.

Można stosować znane katalizatory uwodornienia, takie jak np. platyna, pallad, nikiel, rod i ruten, a korzystnie pallad. Pallad można stosować na węglu, suchym lub zawierającym wodę, względnie w postaci wodorotlenku palladu na węglu. Ciśnienie uwodorniania może wynosić od około 13,79 kPa do około 41,2 kPa, a temperatura uwodorniania może wynosić około 20-30° C, przy czym korzystnie reakcje prowadzi się w temperaturze pokojowej.

Zgodnie z korzystną postacią katalitycznemu uwodornieniu poddaje się β-laktamy o wzorze 7, w którym R¹ oznacza alkil, a X oznacza -C(O)O-. Zgodnie z inną korzystną postacią katalitycznemu uwodornieniu poddaje się β-laktamy o wzorze 7, w którym R² oznacza ewentualnie podstawiony fenyl lub furyl. Zgodnie z inną korzystną postacią jako katalizator stosuje się pallad. Jeszcze korzystniej uwodornieniu poddaje się β-laktamy o wzorze 7, w którym R ^f oznacza Ct-ł-alkil, R2 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl lub furyl, a X oznacza -C(O)O-, stosując jako katalizator pallad na węglu lub wodorotlenek palladu na węglu, a jeszcze korzystniej r2 oznacza fenyl, 4-metylofenyl, 4-metoksyfenyl lub furyl, najkorzystniej zaś R2 oznacza metyl, R2 oznacza fenyl, a X oznacza -C(O)O-.

178 240

N-Podstawnik w β-laktamie o wzorze 7 można także odszczepić w wybranych warunkach kwasowych. Zgodnie z jednym z wariantów sposobu według wynalazku na β-laktam o wzorze 7 działa się wodnym roztworem kwasu octowego. Reakcje prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu, octan etylu, toluen lub eter t-butylowo-metylowy. Kwas octowy stosuje się w postaci 60 - 80% (objętościowo), korzystnie około 70 - 75% wodnego roztworu, przy czym można stosować około 2,5 - 65 jego równoważników na 1 równoważnik związku o wzorze 7, a korzystnie około 5-8 równoważników. Reakcje prowadzi się w podwyższonej temperaturze, np. w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, przy czym zazwyczaj zachodzi ona do końca w ciągu około 24 godzin.

Zgodnie z innym wariantem sposobu według wynalazku N-podstawnik w związku o wzorze 7 usuwa się działaniem wodnego roztworu wodorosiarczynu sodowego. Można stosować bezpośrednio handlowy wodorosiarczyn sodowy, mieszaninę wodorosiarczynu sodowego i meta-siarczynu sodowego. Stosuje się około 300 - 600 g wodorosiarczynu sodowego na 1 mol związku o wzorze 7. Reakcje prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pokojowej lub podwyższonej, np. około 20 - 60°C, a korzystnie około 50°C.

Zgodnie z innym jeszcze wariantem sposobu według wynalazku stosuje się 70 - 98% (objętościowo) wodny roztwór kwasu mrówkowego, a korzystnie 90 - 95% wodny roztwór. Ogólnie taki wodny roztwór dostarcza, około 4-10 równoważników w przeliczeniu na ilość związku o wzorze 7. Korzystnie stosuje się około 5-7 równoważników. W przypadku stosowania kwasu mrówkowego stosuje się zwykle wyżej podane rozpuszczalniki.

Zgodnie z korzystnym wariantem β-laktam o wzorze 7, w którym R2 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl lub tienyl, przeprowadza się w odpowiedni N-niepodstawiony-βlaktam o wzorze 8 działaniem około 70 - 75% wodnego roztworu kwasu octowego. Zgodnie z innym korzystnym wariantem reakcje prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród chlorowcowanych węglowodorów, octanów alkilowych, węglowodorów'· i eterów. Zgodnie z jeszcze korzystniejszym wariantem Ri oznacza metyl, R2 oznacza fenyl, a X oznacza -C(O)O-, reakcje zaś prowadzi się w chlorku metylenu z użyciem 75% (objętościowo) wodnego roztworu kwasu octowego.

Zgodnie z innym korzystnym wariantem β-laktam o wzorze 7, w którym R2 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze 8 z użyciem wodnego roztworu wodorosiarczynu sodowego. Zgodnie z innym korzystnym wariantem reakcje prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym spośród chlorowcowanych węglowodorów, octanów alkilowych, węglowodorów i eterów. Zgodnie z jeszcze korzystniejszym wariantem Ri oznacza metyl, R2 oznacza fenyl, a X oznacza -C(O)- reakcję zaś prowadzi się w chlorku metylenu lub octanie etylu.

Jakkolwiek β-laktam o wzorze 7 można wyodrębnić, często jest korzystne prowadzenie cykloaddycji i odszczepiania N-podstawnika kolejno, bez wyodrębniania pośredniego β-laktamu o wzorze 7. Tak więc zakresem wynalazku jest objęty również sposób wytwarzania β-laktamu o wzorze 8, polegający na tym, że związek o wzorze 9, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, a R¹ i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 10, w którym R2 ma wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, w temperaturze do około 5°C, a następnie, bez wyodrębniania produktu cykloaddycji, albo poddaje się go katalitycznej hydrogenolizie, albo działaniu wodnego roztworu kwasu wybranego z grupy obejmującej wodorosiarczyn sodowy, kwas octowy i kwas mrówkowy.

Zgodnie z korzystnym wariantem tego sposobu Ri oznacza C j_4-alkil lub fenyl, R2 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl lub furyl, a X oznacza -C(O)O- lub -O-, przy czym produkt cykloaddycji poddaje się katalitycznej hydrogenolizie stosując katalizator na bazie palladu. Korzystniej jako rozpuszczalnik reakcyjny stosuje się octan alkilu, taki jak octan etylu, a jako zasadę stosuje się trietyloaminę. W szczególnie korzystnym wariancie Ri oznacza metyl, R2 oznacza fenyl, a X oznacza -C(O)O-.

Zgodnie z innym korzystnym wariantem r2 oznacza ewentualnie podstawiony fenyl lub tienyl, a na produkt cykloaddycji działa się wodnym roztworem kwasu octowego. Korzystniej jako rozpuszczalnik reakcyjny stosuje się chlorowcowany, węglowodór, taki jak chlorek metylenu, jako zasadę stosuje się diizopropyloetyloaminę, a kwas octowy stosuje się w postaci

178 240

75% wodnego roztworu. W szczególnie korzystnym wariancie R1 oznacza metyl, R2 oznacza fenyl, a X oznacza -C(O)O-.

N-Niepodstawione-e-laktamy o wzorze 8 wytworzone sposobem według wynalazku są racemiczną mieszaniną dwóch enancjomerów, cis-(3R)-3-acyloksy-4-podstawionegoazetydyn-2-onu o wzorze 8a i cis-(3S)-3-acyloksy-4-podstawionego-azetydyn-2-onu o wzorze 8b. Tę racemiczną. mieszaninę można rozdzielić znanymi metodami, np. drogą przemiany w diastereoizomery, drogą różnicowej absorpcji na kolumnie zawierającej chiralne adsorbenty, względnie enzymatycznie. Przykładowo racemiczną mieszaninę można poddać działaniu enzymu katalizującego hydrolizę estru, np. esterazy lub lipazy, w celu selektywnego odszczepienia grupy 3-acylowej w jednym z enancjomerów' bez naruszania drugiego. Alternatywnie racemiczną mieszaninę można poddać najpierw hydrolizie dla odszczepienia grupy 3-acylowej z wytworzeniem racemicznej mieszaniny odpowiednich 3-hydroksy-e-laktamów. Tę mieszaninę kontaktuje się następnie z enzymem katalizującym acylowanie grupy hydroksylowej dla selektywnego zacylowania hydroksylu w jednym z enancjomerów, bez naruszania drugiego. Racemiczną. mieszaninę 3-hydroksy-e-laktamów można także zacylować chiralnym kwasem karboksylowym, a powstałą mieszaninę diastereoizomerów' można następnie rozdzielić znanymi metodami, z wytworzeniem, po usunięciu pomocniczego środka chiralnego, pożądanego enancjomeru. Enancjomerycznie czyste N-podstawiony-azetydyn-2-on można następnie poddać derywatyzacji do N-acylo-3-zabezpieczonego-hydroksy-podstawionegoazetydyn-2-on, który stosuje się w celu zacylowania pochodnej bakatyny III, z wytworzeniem pochodnej taksolu. Alternatywnie racemiczną. mieszaninę związków o wzorach 8 a i 8b można przeprowadzić w racemiczną mieszaninę N-e-acylo-3-zabezpieczonych-hydroksy-4podstawionych-azetydy-non-2-ów, zgodnie z procedurą, ujawnioną np. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5175315. Tę racemiczną mieszaninę można zastosować bezpośrednio w reakcji z 13-metalo-alkoholanem, np. alkoholanem litowym bakatyny III, zgodnie z wysoce diastereoselektywną metodą ujawnioną w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 534708 (31 marca 1993 r.), z wytworzeniem taksolu lub jego pochodnych o wzorze 12, w którym R oznacza np. fenyl lub t-butoksyl, a R2 ma wyżej podane znaczenie. Zastosowanie taksolu (R = r2 = fenyl) i taksoter (R t-butoksyl, R2 = fenyl) jako środków przeciwnowotworowych jest ogólnie znane. Zastosowanie innych pochodnych taksolu o wzorze 12 jako środków przeciwnowotworowych omówiono w publikacji europejskiego zgłoszenia patentowego nr 534708 (31 marca 1993 r.) oraz w publikacji zgłoszenia PCT nr WC) 92/09589 (11 czerwca 1992 r.).

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Stosowany w tych przykładach hydrobenzamid wytworzono następująco:

W trzylitrowej trójszyjnej kolbie wyposażonej w termometr, wkraplacz i mechaniczne mieszadło umieszczono 1 litr stężonego NH4OH (około 30%, 14,8 mola). W jednej porcji dodano roztworu benzaldehydu (265 g, 2,50 mola) w 500 ml 2-propanolu. Mieszaninę mieszano intensywnie w około 22°C przez 43 godziny. Powstałą, zawiesinę przesączono, a placek filtracyjny przemyto wodą (1 litr). Produkt wysuszono pod próżnią i otrzymano 242,4 g hydrobenzamid w postaci białej substancji stałej o 1.1. 100 - 102°C (wydajność 97,4%).

-iminy o wzorze 10:

- hydroanizamid (R2 = 4-metoksyfenyl)

- hydrofuramid (R2 = 2 furyl)

- hydrotienamid (R2 = 2-tienyl).

Przykład I. (±)-cis-3-Benzoiloksy-1-[(fenylo(benzylidenoiminometylo)]-4fenyloazetydyn-2-on o wzorze 13

Do 100 ml trójszyjnej kolby wyposażonej w termometr, wkraplacz i mieszadło mechaniczne dodano chlorku metylenu (23 ml) i hydrobenzamidu (7,04 g, 0,024 mola). Roztwór ochłodzono (suchy lód-aceton) do -20°C w atmosferze bezwodnego argonu i w jednej porcji dodano diizopropyloetyloaminy (3,52 g, 0,027 mola). Utrzymując temperaturę -20°C do -15°C wkroplono w ciągu około 1,5 godziny roztwór chlorku (benzyloksy)acetylu (otrzymanego sposobem opisanym w S.J. Danishefsky i inn., J. Am. Chem. Soc., 185,107,1280) (5,16 g, 0,026 mola)

Zastosowawszy powyższą. procedurę wytworzono także następujące bis - hydrotoluamid (R = 4-metylofenyl)

178 240 w chlorku metylenu (13 ml). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę w -20°C, a potem rozcieńczono ją dejonizowaną. wodą (13 ml), w wyniku czego na skutek reakcji egzotermicznej temperatura wzrosła do 0°C. Fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą (2x10 ml), wysuszono (bezwodny MgSOą) i odparowano pod próżnią do sucha, w wyniku czego otrzymano surowy związek tytułowy w postaci lepkiego oleju (11,97 g) zawieraj ącego dwa diastereoizomery (około 1:1).

Próbkę tego materiału (2,97 g) oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z tlenkiem magnezu-ditlenkiem krzemu jako fazą stacjonarną (Florosil®, Fluka Chemie AG), eluując 20% EtOAc w n-heksanie. Środkowe zawierające produkt frakcje połączono i odparowano do sucha, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (0,803 g ). Ten materiał poddano rekrystalizacji z EtOAc (5 ml) -n-heksanu (10 ml) i otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej (0,330 g) złożony z dwóch diastereoizomerów 96:4).

Czystość (obszar HPLC): 98,3%

NMR (200 MHz, CDCL): δ 8,49 (s, 1H, N=CH), 7,68 - 7,17 (m, 20H, Ar), 6,34 (s, 1H, NCH), 6,06 (d, 1H, J = 4,9 Hz, H-3), 4,85 (d, 1H, J = 4,9 Hz, H-4),

IR(KBr): v (cm’¹) 1760 (C=O, β-laktam), 1730 (C=O, ester), 1640 (C=N).

Analiza elementarna dla C30H24N 2O3 (460,53):

Obliczono: C 78,24, H 5,1^^, N 6,08

Stwierdzono: C 77,96, H 5,24, N 6,12.

Przykład II. (±)-ć‘i.s’-3-Benzoiloksy-4-fenvloazetydynon-2 o wzorze 14

Resztę surowego związku o wzorze 13 (9,0 g) rozpuszczono w EtOAc (90 mml). Do tego roztworu dodano roztworu wodorosiarczynu sodowego (9,0 g, minimum 58,5% SO2, w postaci mieszaniny wodorosiarczynu i metanowodorosiarczynu w wodzie i powstałą mieszaninę dwufazową ogrzano do 50°C. Mieszaninę intensywnie mieszano w 50°C do chwili gdy TLC (SG 6 F254; 50% EtOAc w n-heksanie, UV 254) potwierdziła, że reakcja zaszła do końca (4 godziny). Dwufazowy roztwór rozdzielono we wkraplaczu. Fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą (40 ml), wysuszono (bezwodny MgSO4) i odparowano pod próżnią do sucha. Stalą pozostałość (2,25 g) poddano rekrystalizacji z EtOAc (8 ml) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (3,55 g, wydajność całkowita 74,9% w przeliczeniu na hydrobenzamid) o 1.1. 118 -119 °C.

Czystość (obszar HPLC): 99,4%

NMR (200 MHz, CDCI3): δ 7,68 - 7,21 (m, 10H, Ar), 6,49 (br s, 1H, NH), 6,18 (dd, 1H, J = 4,8,2,7 Hz, H-3), 5,15 (d, 1H, J = 4,8 Hz, H-4),

IR(KBr): v (cm’¹) 3260 (NH), 1755 (C=O , β^ί^ , 1730 (C=O, ester,,

Analiza elementarna dla C ioH 13NO3 (267,28):

Obliczono: C 71,90, H4,99, N 5,24

Stwierdzono: C 71,76, N5,31.

Przykład III.- (±)-cis-3-Chloroacetoksy-1-[fenylo(benzylidenoiminomeSylo)]-4fenyloazetydyn-2-on o wzorze 15

W 250 ml trójszyjnej kolbie wyposażonej w termometr, wkraplacz i mechaniczne mieszadło umieszczono chlorek metylenu (90 ml) i hydrobenzamid (22,38 g, 0,082 mola). Roztwór ochłodzono (suchy lód-aceton) do -20°C w atmosferze bezwodnego argonu i w jednej porcji dodano diizopropyloetyloaminy (11,19 g, 0,082 mola). Utrzymując temperaturę -20°C do -15°C wkroplono w ciągu około 2 godzin roztwór chlorku chloroacetoksyacetylu (otrzymanego sposobem opisanym w R. Lattrell i G. Lohaus, Liebigs Ann Chem, 1974, 870 900) (14,10 g, 0,082 mola) w chlorku metylenu (5 ml). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę w -15°C, a potem rozcieńczono ją dejonizowaną wodą (100 ml), w wyniku czego na skutek reakcji egzotermicznej temperatura wzrosła do 0°C. Fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą (2 x 25 mi), wysuszono (bezwodny MgSOą) i odpaowano pod próźniią do sucha, w wyniku czego otrzymano surowy związek tytułowy w postaci lepkiego oleju (38,0 g) zawierającego dwa diastereoizomery (około 1:1).

Próbkę tego materiału (3,22 g) oczyszczono drogą chromatografii w kolumnie z tlenkiem magnezu-ditlenkiem krzemu jako fazą stacjonarną (Florosil®, Fluka Chemie AG), eluując 20% EtOAc w n-heksanie. Środkowe zawierające produkt frakcje połączono i odparowano

178 240 do sucha, w wyniku czego otrzymano białą substancję stałą (0,480 g). Ten materiał poddano rekrystalizacji z EtOAc (3 ml) - n-heksanu (10 ml) i otrzymano produkt w postaci białej substancji stałej (0,310 g) złożony z dwóch diastereoizomerów 70:30).

Czystość (obszar HPLC): 98,6%

NMR (200 MHz, CDCL): δ 8,45 (s, 1H, N=CH), 7,92 - 6,99 (m, 15H, Ar), 6,28, 6,23 (dwa diastereoizomery) (2s, 1H, NCH), 5,88, 5,82 (dwa diastereoizomery) (2d, 1H, J = 4,8 Hz, H-3),

5,35,5,82 (dwa diastereoizomery) (2d, 1H, J = 4,8 Hz, H-4), 3,57 (q, 2h, J = 15,4, CH2),

IR(KBr): v (cm⁴) 1760 (C=O, β-laktam i ester), 1650 (C=N).

Analiza elementarna dla C25H21CIN 2O3 (432,90):

Obliczono: C 69,42, H4,90, Cl 8,09, N6,48

Stwierdzono: C 69,27, H 4,89, Cl 8,40, N 6,39.

Przykład IV. (±)-cis-3-Chloroacetoksy-4-fenyloazetydyn-2-on o wzorze 16

Część surowego związku o wzorze 15 (4,26 g) rozpuszczono w CH2CI2 (22 ml). Do tego roztworu dodano lodowatego kwasu octowego (4,60 ml) i dejonizowanej wody (1,46 ml) i powstały roztwór ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w trakcie intensywnego mieszania do chwili gdy TLC (SG 6 F254; 50% EtOAc w n-heksanie, UV 254) potwierdziła, że reakcja zaszła do końca (4 godziny). Roztwór zobojętniono (pH 7,2) przez wkroplenie 17 ml 3,75n wodnego roztworu NaOH w 5 - 10°C. Rozdzielono warstwy i fazę wodną odrzucono. Fazę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorosiarczynu sodowego (10%, 25 ml), wysuszono (bezwodny MgSO4) i odparowano pod próżnią do sucha. Stałą pozostałość (2,30 g) poddano rekrystalizacji z toluenu (10 ml) i otrzymano związek tytułowy w postaci brunatnej substancji stałej (0,727 g, wydajność całkowita 36,1% w przeliczeniu na hydrobenzamid).

Czystość (obszar HPLC): 91,4%.

NMR (200 MHz, CDCL): δ 7,41 - 7,27 (m, 5H, Ar), 6,43 (br s, 1H, NH), 5,94 (dd, 1H, J - 2,7,4,7 Hz, H-4), 5,09 (d, 1H, J = 4,7 Hz, H-4), 3,62 (q, 2H, J - 15,3, CH₂).

PrzykładV. (±)-cis-3-Acetoksy-1-[fenylo(benzylideno-iminometylo)]-4-fenyloazetydyn-2-on o wzorze 17.

W jednolitrowej trójszyjnej kolbie wyposażonej w termometr, wkraplacz i mechaniczne mieszadło umieszczono hydrobenzamid (30,00 g, 100,5 mmola) i octan etylu (150 ml). W trakcie mieszania w atmosferze argonu mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C i dodano trietyloaminy (16,8 ml, 121 mmoli). W ciągu 90 minut wkroplono roztwór chlorku acetoksyacetylu (12,4 ml, 116 mmoli) w octanie etylu (300 ml). Po 16 godzinach w tej temperaturze pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do 20°C (1,5 godziny), po czym umieszczono ją we wkraplaczu. Fazę organiczna przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NH4C] (150 ml, 100 ml), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (120 ml) i solanką (120 ml). W celu scharakteryzowania związek tytułowy można wyodrębnić na tym etapie przez wysuszenie fazy organicznej nad MgSO4, przesączenie i usunięcie rozpuszczalnika pod próżnią. Surowy żądany produkt otrzymano z wydaj nością ilościową w postaci czerwonego szkła.

Czystość (obszar HPLC): 87,9% (mieszanina 1:1 diastereoizomerów-).

H NMR (200 MHz, CDCL): δ 8,45 (s, 1H, NCCH), 7,80 - 7,85 (m, 1H, Ph), 7,60 - 7,65 (m, 1H, Ph), 7,26 - 7,50 (m, 9H, Ph), 7,00 - 7,10 (m, 4H, Ph), 6,28 (s, 0,5H, NCHN), 6,23 (s, 0,5H, NCHN), 5,81 (d, 1H, J = 4,8 Hz, H-3), 5,30 (d, 1H, J = 4,8 Hz, H-4), 4,75 (d, 1H, J = 4,8 Hz, H-4), 1,63 (s, 3H, CH3CO).

IR (KBr): v (cm⁴) 1763 (C=O), 1614 (C=N);

UV (metanol): λ _max (nm) 216,252.

Przykład VI. (±)-cis-3-Acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-on o wzorze 18

Roztwór związku z przykładu V w octanie etylu (500 ml) ostrożnie umieszczono w atmosferze argonu w dwulitrowej kolbie Parra zawierającej 10% pallad na węglu aktywnym (6,00 g). Tę mieszaninę poddano działaniu wodoru (4,052 x 105 Pa) w ciągu 20 godzin, po czym katalizator odsączono przez warstwę celitu (Celite®, ziemia okrzemkowa, Johns Manville). Placek filtracyjny przemyto octanem etylowym (100 ml) i przesącze połączono. Fazę organiczną przemyto 10% HCl (300 ml) i obie warstwy przesączono przez lejek ze szkła

178 240 spiekanego dla usunięcia białej wytrąconej substancji (chlorowodorek dibenzyloaminy), którą przemyto octanem etylowym (100 ml). Rozdzielono warstwy i fazę organiczną przemyto dodatkową porcją. 10% HCl (200 ml). Połączone ciecze z przemywania 10% HCl poddano reekstrakcji octanem etylowym (200 ml) i połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (300 ml) i solanką (250 ml). Fazę organiczną wysuszono, przesączono i zatężono pod próżnią do objętości 75 ml. Tę mieszaninę ochłodzono do 4°C i odsączono wytrącony produkt. Placek filtracyjny przemyto heksanem (200 ml) i otrzymano 16,12 g (wydajność całkowita 78,1% w przeliczeniu na hydrobenzamid) związku tytułowego w postaci białych igieł o 1.1. 150 - 151°C.

Czystość (obszar HPLCC : 99,8%.

’H NMR (200 MHz, CDCb): δ 7,30 - 7,38 (m, 5H, Ph), 6,54 (br s, wymienialne, 1H, NH), 5,87 (dd, 1H, J = 2,7,4,7 Hz, H-3), 5,04 (d, 1H, J = 4,7 Hz, H-4), 1,67 (s, 3H, CH3CO),

IR(KBr): v (cm⁴ 3210 (N-H), 1755,1720 (C=O); KF: 0,17%.

Analiza elementarna dla C11H11NO3:

Obliczono: C 64,38, H 5,40, N 6,83

Stwierdzono: C, 64,07, H 5,34, N 6,77.

Przykład VII. (±)-cis-3-Izobutyryloksy-1-[fenylo(benzylidenoiminometylo)]-4fenyloazetydyn-2-on o wzorze 19

Związek tytułowy wytworzono zastosowawszy sposób opisany w przykładzie V, z tym wyjątkiem, że zamiast chlorku acetoksyacetylu zastosowano chlorek izobutyryloksyacetylu. Tak więc z hydrobenzamidu (30,00, 100,5 mmola), trietyloaminy (18,8 mmoli, 121 mmoli) i chlorku izobutyryloksyacetylu (18,9 g, 115 mmoli, otrzymanego sposobem opisanym w Benington i Morin, J. Org. Chem., 26, 194 (1961)) otrzymano 50,65 g (118,8%) związku tytułowego w postaci ciemnopomarańczowego syropu. W celu scharakteryzowania część produktu (4,65 g) oczyszczono drogą chromatografii na Florisilu® (EtOAc/heksan 25:75) i otrzymano związek tytułowy w postaci żółtego syropu (mieszanina 1:1 dwóch diastereoizomerów).

'H NMR (200 MHz, CDCI3) : δ 8,47 (s, 0,5H, N=CH), 8,46 (s, 0,5H, N=CH), 7,80 7,91 (m, 2H, Ph), 6,94 - 7,11 (m, 4H, Ph), 6,29 (s, 0,5H, NCHN), 6,25 (s, 0,5H, NCHN), 5,81 (d, 0,5H, J = 4,9 Hz, H-3), 5,75 (d, 0,5H, J = 4,8 Hz, H-3), 5,32 (d, 0,5H, J = 4,9 Hz, H-4), 4,76 (d, 0,5H, J = 4,8 Hz, H-3), 2,20 (p, 1H, J = 7,0 Hz, CH(CH3)i, 0,80 (d, 3H, J - 7,0 Hz, CH(CH3)2, 0,56 (d, 1,5H, J - 7,0 Hz, CH(CHs)2), 0,54 (d, 1,5H, J = 7,0 Hz, CH(CłHs)₂),

IR (błona): v (cm'¹) 1771,1748 (C =O), 1646 (C=N);

UV (metanol): k_ma (nm) 2220,254.

Przykład VIII. (±)-cis-3-Izobutyryloksy-4-fenyloazetydyn-2-on o wzorze 20

Związek tytułowy wytworzono zastosowawszy sposób opisany w przykładzie VI, z tym wyjątkiem, że zastosowano mokry katalizator i reakcję prowadzono na skalę 90,8 mmoli w przeliczeniu na wyjściowy hydrobenzamid. Tak więc surowy produkt z przykładu VII (46,0 g) rozpuszczono ponownie w octanie etylu (460 ml) i dodano do mokrego 10% palladu na węglu aktywnym (6,00 g katalizatora i 6 ml wody, w wyniku czego otrzymano 10,35 g związku tytułowego w postaci białych kryształów o t.t. 121 - 122°C.

Czystość (obszar hPlC): 99,6%.

^lH NMR (200 MHz, CDCL): δ 7,27 - 7,39 (m, 5H, Ph), 6,33 (br s, wymienialne, 1H, NH), 5,87 (dd, 1H, J = 2,6, 4,7 Hz, H-3), 5,05 (d, 1H, J = 4,7 Hz, H-4), 2,24 (p, 1H, J = 7,0 Hz, CH(CH3)2,0,83 (d, 3H, J = 7,0 Hz, CH(CH3)), 0,58 (d, 3H, J = 7,0 Hz, CH(CH3)),

IR(KBr): v (cm⁴) 3203 (n-H), 1778, 1739 (C=O).

Przykład IX. (±)-cis-Acetoksy-1-[(4-metylofenylo)(4-metylobenzylidenoiminometylo)]4-(4-metylofenylo)azetydyn-2-on o wzorze 21

Związek tytułowy wytworzono zastosowawszy sposób opisany w przykładzie V, z tym wyjątkiem, że zamiast hydrobenzamidu zastosowano hydrotoluamid. Tak więc zastosowawszy hydrotoluamid (34,05 g, 100,0 mmoli), trietyloaminę (20,9 ml, 150 mmoli) i chlorek acetoksyacetylu (18,9 g, 135 mmoli) otrzymano 52,0 g (118%) związku tytułowego w postaci brązowego syropu. W celu scharakteryzowania część produktu (5,2 g) oczyszczono drogą

178 240 chromatografii na Florisilu® (EtOAc/heksan 25:75) i otrzymano związek tytułowy w postaci białej substancji stałej o t.t. 110 - 128°C.

Czystość (obszar HPLC): 97,8% (mieszanina 1:1 diastereoizomerów) ¹H NMR (200 MHz, CDCL): δ 8,36 (s, 1H, N=CH), 7,75 - 7,80 (m, 1H, Ar), 7,53 - 7,56 m 17,53 - 7,56 (m, 1H, Ar), 7,06 - 7,35 (m, 7H, Ar), 6,81 - 6,90 (m, 3H, Ar), 6,19 (s, 0,5H, NCHN), 6,15 (s, 0,5H, NCHN), 5,79 (d, 0,5H, J = 4,8 Hz, H-3), 5,73 (d, 0,5H, J = 4,8 Hz, H3), 5,27 (br s, 0,5H, H-4), 4,77 (br s, 0,5H, H-4), 2,40 (s, 1,5H, PhCHs), 2,39 (s, 1,5H, PhCH3), 2,35 (s, 3H, PhCHs), 2,24 (s, 1,5H, PhCHs), 2,20 (s, 1,5H, PhCHs ), 1,661 (s, 1,5H, CH3CO), 1,658 (s, 1,5H, CH3CO),

IR(KBr): v (cm⁴) 1763, 1751 (C=O), 1635 (C=N);

UV (metanol): X_max (nm) 214,260.

Przykład X. (±)-cis-3-Acetoksy-4-(4-metylofenylo)azetydyn-2-on o wzorze 22

Sposób 1: Uwodornienie

Związek tytułowy wytworzono zastosowawszy sposób opisany w przykładzie VI, z tym wyjątkiem, że zastosowano mokry katalizator i reakcję prowadzono na skalę 45 mmoli w przeliczeniu na wyjściowy hydrotoluamid. Tak więc surowy produkt z przykładu IX (23,4 g) w octanie etylu (315 ml) dodano do mokrego 10% palladu na węglu aktywnym (3,00 g katalizatora i 3 ml wody, w wyniku czego otrzymano 3,50 g związku tytułowego w postaci białej, puszystej substancji stałej.

Sposób 2. Wodorosiarczyn

Do surowego produktu z przykładu IX (23,4 g) w octanie etylu (315 ml) dodano wody (75 ml) i wodorosiarczynu sodowego (35 g). Tę dwufazową mieszaninę mieszano intensywnie w 50°C przez 23 godziny, po czym rozdzielono warstwy organiczną i wodną. Fazę organiczną przemyto wodą (50 mml) i solanką (150 ml), wysuszono (MgSOi) i zatężono pod próżnią do 30 ml. Mieszaninę ochłodzono do 5°C i wytrącony związek tytułowy odsączono i przemyto zimnym octanem etylowym (10 ml). Otrzymano 4,27 g (wydajność skorygowana 43,3% w przeliczeniu na hydrotoluamid) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o t.t. 130- 131°C.

Czystość (obszar HPLC): 98,6%

1H NMR (200 MHz, CDCL): δ 7,13 - 7,22 (m, 4H, Ar), 6,29 (br s, wymienialne, 1H, NH), 5,85 (dd, 1H, J = 2,6, 4,7 Hz, H-3), 5,00 (d, 1H, J - 4,7 Hz, H-4), 2,35 (s, 3H, PhCHs), 1,70 (s, 3H, CH3CO);

IR(KBr): v (cm⁴) 3192 (N-H), 1778,1752 (C=O);

UV (metanol): X_milx (nm) 222,266.

Przykład XI. (±)-ć'is-3-Acetoksy-1-f(4-metylofenylo)(4-metoksybenzylidenoiminometylo)]-4-(4-metoksyfenylo)azetydyn-2-on o wzorze 23

Związek tytułowy wytworzono zastosowawszy sposób opisany w przykładzie V, z tym wyjątkiem, że zamiast hydrobenzamidu zastosowano hydroanizamid i reakcję prowadzono w skali 12,9 mmola, a nie 100 mmoli. Tak więc z hydroanizamidu (5,00 g, 12,9 mmola), trietyloaminy (2,15 ml, 15,4 mmola) i chlorku acetoksyacetylu (1,59 ml, 14,8 mmola) otrzymano 6,38 g (101,2%) związku tytułowego w postaci bladoczerwonego syropu (mieszanina 1:1 diastereoizomerów).

’H NMR (200 MHz, CDCI3): δ 8,34 (s, 0,5H, N=CH), 8,33 (s, 0,5H, N=CH), 7,75 (d, 0,5H, J = 8,8 Hz, Ar), 7,58 (d, 0,5H, J = 8,7 Hz), 7,14 - 7,27 (m, 3H, Ar), 6,78 - 7,03 (m, 6H, Ar), 6,78 - 7,03 (m, 6H, Ar), 6,63 (d, 1H, J = 2,5 Hz, Ar), 6,15 (s, 0,5H, NCHN), 6,11 (s, 0,5H, NCHN), 5,75 (d, 0,5H, J = 4,8 Hz, H-3), 5,69 (d, 0,5H, J = 4,7 Hz, H-3), 5,21 (d, 0,5H, J = 4,8 Hz, H-4), 4,69 (d, 0,5H, J = 4,7 Hz, H-4), 3,79 (s, 1,5H, PhOCHs), 1,68 (s, 1,5H, CH3CO), 1,67 (s, 1,5H, CH3CO);

UV (metanol): λ max (nm) 216,252.

Przykład XH. (±)-cis-3-Acetoksy-4-(4-metoksyfenylo)-azetydyn-2-on o wzorze 24

Związek tytułowy wytworzono zastosowawszy sposób opisany w przykładzie VI, z tym wyjątkiem, że produkt wyodrębniono drogą preparatywnej TLC i że reakcję prowadzono na skalę 12,9 mmola w przeliczeniu na hydroanizamid. Tak więc surowy produkt z przykładu XI (6,38 g) rozpuszczono ponownie w octanie etylu (80 ml) i dodano do 10% palladu na węglu

178 240 aktywnym (1,00 g). Otrzymano 4,277 g (141%) surowego produktu. Część (200 g) oczyszczono drogą preparatywnej TLC (2 mm żelu krzemionkowego, octan etylu,/heksan 1:1) i otrzymano 160 mg (skorygowana wydajność całkowita 75,5% w przeliczeniu na hydroanizamid) związku tytułowego w postaci żółtawego proszku. Po rekry^^^l izacji z chlorku metylenu/heksan temperatura topnienia tego produktu wynosiła 110-111 °C.

Czystość (obszar HPLC): 99,7%

Ή NMR (200 MHz, CDCL): δ 7,24 (d, 2H, J = 9,0 Hz, Ar), 6,89 (d, 2H, J = 8,7 Hz, Ar), 6,23 (br s, wymienialne, 1H, NH), 5,83 (d, 1H, J = 2,7,4,6 Hz, H-4), 4,99 (d, 1H, J = 4,6 Hz, H-4), 3,81 (s, 3H, PhOCHs), 1,73 (s, 3H, CH3CO),

IR (KBr): v (cm'¹) 3218 (N-H), 1751, 1728 (C=O);

UV (metanol): X_max (nm) 208,230,276.

Przykład XIII. (±)-cis-3-Acetoksy-1-[(2-furyloX2-furylometylenoimmo)metylo]-4-(2-furylo)azetydyn-2-on o wzorze 25

Związek tytułowy wytworzono zastosowawszy sposób opisany w przykładzie V, z tym wyjątkiem, że zamiast hydrobenzamidu zastosowano hydrofuramid, a reakcję prowadzono w skali 18,6 mmola, a nie 100 mmoli. Tak więc z hydrofuramidu (5,00 g, 18,6 mmola), trietyloaminy (3,11 ml, 22,3 mmola) i chlorku acetoksyacetylu (2,30 ml, 21,4 mmola) otrzymano 6,192 g (90,4%) związku tytułowego w postaci bladoczerwonego syropu (mieszanina 1:1 diastereoizomerów).

^!H NMR (200 MHz, CDCL): δ 8,211 (s, 0,5H, N=CH), 8,208 (s, 0,5H, N=CH), 7,14 -7,59 (m, 3H, furyl), 6,90 (d, 0,5H, J = 3,5 Hz, furyl), 6,83 (d, 0,5H, J = 3,5 Hz, furyl), 6,10 -6,53 (m, 6H, furyl, NCHN), 5,90 (d, 0,5H, J = 4,9 Hz, H-3), 5,86 (d, 0,5H, J = 4,8 Hz, H-3), 5,35 (d, 0,5H, J = 4,8 Hz, H-4), 4,90 (d, 0,5H, J = 4,9 Hz, H-4), 1,91 (s, 1,5H, CH3CO), 1,88 (s, 1,5H, CH3CO),

IR (błona): v (cm⁴) 1778,1753 (C=O), 1642 (C=N);

UV (metanol): X_m;,x (nm) 220,278.

Przykład XIV. (±)-ci.s'-3-Acetoksy-4-(2-furylo)azetydyn-2-on o wzorze 26

Związek tytułowy wytworzono zastosowawszy sposób opisany w przykładzie VI, z tym wyjątkiem, że produkt wyodrębniono drogą preparatywnej HPLC, a reakcję prowadzono na skalę 2,7 mmola w przeliczeniu na hydrofuramid. Tak więc surowy produkt z przykładu XIII (1,00 g) rozpuszczono ponownie w octanie etylu (50 ml) i dodano 10% palladu na węglu aktywnym (150 mg). Surowy produkt oczyszczono drogą preparatywnej TLC (2 mm żelu krzemionkowego, octan etylu/heksan 1:1) i otrzymano 386 mg (skorygowana wydajność całkowita 65,8% w przeliczeniu na hydrofuramid) związku tytułowego w postaci żółtej substancji stałej, którą poddano rekrystalizacji z octanu etylu/heksanu, w wyniku czego otrzymano produkt o t.t. 118-119°C.

Czystość (obszar HPLC): 99,4% ’H NMR (200 MHz, CDCL): δ 7,44 (t, 2H, J = 1,3 Hz, furyl), 6,39 (d, 1H, J = 1,3 Hz, furyl), 6,21 (br s, wymienialne, 1H, NH), 5,05 (d, 1H, J = 4,6 Hz, H-4), 1,92 (s, 3H, CH3OH);

IR(KBr): v (cm⁴) 3203 (N-H), 1756, 1726 (C=O);

UV (metanol): Kmax (nm) 222.

Przykład XV.(±)-ci.s'-3-Acetoksy-1-[(2-tienylo)(2-tienylometylenoimino)metylo]-4(2-tienylo)azetydyn-2-on o wzorze 27

Związek tytułowy wytworzono zastosowawszy sposób opisany w przykładzie V, z tym wyjątkiem, że zamiast hydrobenzamidu zastosowano hydrotienamid. Tak więc z hydrotienamidu (30 g, 94,7 mmola), trietyloaminy (15,84 ml, 114 mmoli) i chlorku acetoksyacetylu (11,6 ml, 108 mmoli) związek tytułowy w postaci lepkiego oleju (mieszanina diastereoizomerów).

’H NMR (CDCI3): δ 8,52 (s, 1H), 8,502 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 4,9 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 3,1 Hz), 7,37 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,09 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,85 (m, 2H), 5,59 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 1,87 (s, 3H).

Przykład XVI. (±)-cis-3-Acetoksy-4-(2-tienylo)azetydyn-2-on o wzorze 28

W trakcie mieszania do roztworu związku o wzorze 27 (0,431 g, 1,03 mmola) i dichlorometanu (2,93 ml) dodano w jednej porcji 70% wodnego roztworu lodowatego kwasu octo14

178 240 wego (0,35 ml lodowatego kwasu octowego i 00,15 ml wody). Mieszaninę ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin i mieszano ją przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną, rozcieńczono 50 ml dichlorometanu i przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x 75 ml), a potem 50 ml nasyconego roztworu solanki. Ekstrakt organiczny zatężono pod próżnią do postaci brązowego oleju, który rozpuszczono w minimalnej ilości dichlorometanu i umieszczono w kolumnie z żelem krzemionkowym (10,16 x 1,27 cm) i poddano eluucji gradientowej 10% do 60% EtOAc w heksanie. Otrzymano mniej polarne produkty uboczne, a potem związek tytułowy (0,154 g, 75%) w postaci białej substancji stałej.

’H NMR (CDCL): δ 7,32 (dd, 1H, J = 4,7, 1,5 Hz), 7,03 (m, 2H), 6,75 (bs, 1H), 5,86 (dd, 1H, J = 4,7,2,7 Hz), 5,27 (d, 1H, J = 5,3 Hz), 1,83 (s, 3H).

^I3C NMR, (CDCL): δ 169,3, 165,5, 138,4, 127,1, 127,07,126,2, 78,3, 54,0, 20,0.

Przykład XVII. (±)-cis-3-Acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-on o wzorze 18 (związek o wzorze 8)

W dwulitrowej trójszyjnej kolbie wyposażonej w termometr, wkraplacz wyrównujący ciśnienie i mechaniczne mieszadło umieszczono chlorek metylenu (500 ml), hydrobenzamid (100,00 g, 0,335 mola) i trietyloaminę (56,0 ml, 0,402 mola). Tę mieszaninę ochłodzono w strumieniu argonu do 4°C z użyciem łaźni lodowej, po czym w ciągu 1 godziny wkroplono roztwór chlorku acetoksyacetylu (41,35 ml, 0,385 mmola) w chlorku metylenu (1000 ml). Po upływie jeszcze 1 godziny mieszanie przerwano i naczynie reakcyjne przeniesiono do chłodnego pomieszczenia (4°C) na 15 godzin. Po tym okresie czasu do chwili gdy TLC potwierdziła, że reakcja zaszła do końca. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do czterolitrowego wkraplacza i przemyto dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem NH4CI (500 mml, 250 ml). Fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCOj (400 l) i nasyconym wodnym roztworem NaCl (250 ml), wysuszono (MgSO4, około 100 mg), przesączono i zatężono w wyparce obrotowej (temperatura łaźni 40°C). Stanowiący pozostałość lepki olej wysuszono dodatkowo w ciągu 1 dnia pod ciśnieniem 0,266 kPa. Olej zestalił się, i otrzymano czerwone szkło (136,88 g, 102,5%), które zastosowano bez dalszego oczyszczania. Surowy produkt (136,88 g) rozpuszczono w 800 ml octanu etylu i przeniesiono w strumieniu argonu do dwulitrowej kolby Parra zawierającej 20 g 10% palladu na węglu aktywnym (Aldrich). Tę mieszaninę poddano działaniu wodoru (4,052 x 10'Pa) w ciągu 1 dnia w 23°C, po czym katalizator odsączono przez sączek Whatmana na lejku Buchnera. Placek filtracyjny roztworzono w octanie etylu (500 ml), całość mieszano przez 10 minut, a potem przesączono. Tę procedurę powtórzono. Placek filtracyjny przemyto 100 ml octanu etylu i przesącze połączono. Fazę organiczną, przemyto 500 ml 1N KCl i obie warstwy przesączono przez sączek Whatmana dla usunięcia białego osadu, który przemyto octanem etylowym (100 ml). Rozdzielono warstwy i fazę organiczną przemyto dodatkową porcją 1N HO (250 ml). Połączone ciecze z przemywania 1N HO poddano reekstrakcji octanem etylowym (500 ml), warstwy organiczne połączono i przemyto je nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (500 ml) i nasyconym wodnym roztworem NaCl (300 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4, około 100 g), przesączono i zatężono pod próżnią do 250 ml. Mieszaninę ochłodzono do 4°C (przez noc w zimnym pomieszczeniu) i wytrąconą substancję stałą odsączono na sączku Whatmana. Placek filtracyjny przemyto heksanem (200 ml) i wysuszono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano czysty (±)-cis-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-on (49,97 g, 72,7%) w postaci białych igieł o t.t. 150- 151°C.

Przykład XVIII. Otrzymywanie (±)-cis-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-onu o wzorze 18 z użyciem 70% kwasu octowego.

W suchej jednolitrowej trójszyjnej kolbie umieszczono w atmosferze azotu hydrobenzamid (100,0 g, 335 mmola) chlorek metylenu (333 ml). Roztwór ochłodzono do 5°C i w jednej porcji dodano diizopropyloetyloaminy (61,3 ml, 352 mmole, 1,05 równoważnika). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -20°C i temperaturę utrzymywano z użyciem łaźni. Osobno zmieszano chlorek acetoksyacetylu (36,0 ml, 335 mmola, 1 równoważnik) i chlorek metylenu (167 ml) i całość umieszczono we wkraplaczu (całkowita objętość 203 ml). Ten roztwór dodano w ciągu 2 godzin i 10 minut do uprzednio przygotowanego roztworu hydrobenzamidu. Szybkość dodawania dostosowano tak, by temperatura nie wzrosła powyżej -16°C. Jasnobrązową.

178 240 mieszaninę reakcyjną, mieszano przez 1 godzinę w -20°C. Próbki podwielokrotne mieszaniny reakcyjnej (100 (il) pobrano w 5 minut i 30 minut po dodaniu chlorku acetoksyacetylu. Gdy po 30 minutach w mieszaninie reakcyjnej znajdowało się jeszcze ponad 5% hydrobenzamidu (według HPLC), dodawano jeszcze diizopropyloetyloaminy 3,60 ml, 33,5 mmola, 0,105 równoważnika, a następnie roztworu chlorku acetoksyacetylu (3,60 ml, 33,5 mmola, 0,10 równoważnika) w chlorku metylenu (15 ml). Po zakończeniu reakcji dodano dejonizowanej wody (333 ml) i mieszaninę mieszano przez 5 minut. Rozdzielono warstwy i naczynie reakcyjne przepłukano chlorkiem metylenu (110 ml). Ciecz z płukania zastosowano do ekstrakcji fazy wodnej. Fazy organiczne połączono (ogółem 750 ml), a fazę wodną odrzucono.

Połączone fazy organiczne przeniesiono do dwulitrowej okrągłodennej kolby wyposażonej w chłodnicę zwrotną i mieszadło. W trOkcie mieszania do roztworu dodano 70% wodnego roztworu kwasu octowego (156 ml). Całkowita objętość mieszaniny reakcyjnej wynosiła 906 ml. Roztwór ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Temperatura w naczyniu wynosiła 42 - 45°C. Mimo, że reakcja dobiegła końca po 8 godzinach, mieszanie kontynuowano przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną, ochłodzono do 10°C i odczyn doprow^okono do pH 5,10 - 7,10 z utyciem wodnego roztworu NaOH (3,75N, 440 ml), utrzymując temperaturę poniżej 20°C. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do czterolitrowej kolby Erlenmeyera i w jednej porcji dodano wodnego roztworu meta-wodorosiarczynu sodowego (1100 ml, 10% wag./obj.). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w 30°C. Rozdzielono warstwy i warstwę w chlorku metylenu zatężono pod próżnią (3,325 Pa, temperatura łaźni 30°C). Dodano octanu etylu i zatężanie powtórzono. Otrzymano zawiesinę, którą mieszano przez 2-3 godziny w -5°C. Substancję stałą odsączono pod próżnią (sączek o średnicy 15 cm). Gęstość produktu wynosiła około 3 ml/'g. Produkt przemyto zimnym (5°C) octanem etylowym (100 ml) i wysuszono do stałej wagi (133 Pa, 25°C, 5 godzin). Otrzymano

49,3 g (240 mmola, wydajność 71,7%) produktu w postaci szarawych igieł o czystości 100,8% według HPLC.

Przykład XIX. Otrzymywanie (±)-c7s-3-acetoksy-4-fenyloaz£tydyTi----)nu o wzorze 1 8 z użyciem wodnego roztworu wodorosiarczynu sodowego

A.l. Cykloaddycja w octanie etylu

W dwulitrowej trójszyjnej kolbie wyposażonej w termometr, wkraplacz i mechaniczne mieszadło umieszczono octan etylu (500 ml) i hydrobenzamid (50,00 g, 0,167 mola). Roztwór ochłodzono na łaźni lodowej do 0°C w atmosferze bezwodnego argonu. W jednej porcji dodano Metyloaminy (19,50 g, 0,193 mola), a potem, utrzymując temperaturę 0 - 5°C, wkroplono w ciągu około 1,5 godziny chlorku acetoksyacetylu (24,02 g, 0,176 mola) w octanie etylu (20 ml). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 2 godziny w 0°C, a potem odstawiono ją do zimnego pomieszczenia (około 5°C) na 17 godzin. Mieszaninę rozcieńczono dejonizow^;aną wodą (250 ml) w trakcie chłodzenia (reakcja egzotermiczna do 10°C). Po intensywnym mieszaniu fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano octanem etylowym (100 ml). Połączono ekstrakty organiczne i powstały roztwór surowego 3-aceti^]^^;^^1-[fenylo(benzylidenoimino)metylo]-4-fenyloazetydyn^-onu poddano działaniu wodnego roztworu wodorosiarczynu zastosowawszy sposób opisany w części B poniżej.

A2. Cykloaddycja w chlorku metylenu

W jednolitrowej trójszyjnej kolbie wyposażonej w termometr, wkraplacz i mechaniczne mieszadło umieszczono chlorek metylenu (166 ml) i hydrobenzamid (50,00 g, 0,167 mola). Roztwór ochłodzono na łaźni suchy lód aceton do -20°C w atmosferze bezwodnego argonu. W jednej porcji dodano diizopropyloetyloaminy (25,01 g, 0,193 mola), a potem, utrzymując temperaturę 0 - 5°C, wkroplono w ciągu około 1,5 godziny chlorku acetoksyacetylu (25,14 g, 0,184 mola) w chlorku metylenu (91 ml). Mieszaninę mieszano jeszcze przez 1 godzinę w 0°C, a potem rozcieńczono ją dejonizowaną wodą (166 ml, reakcja egzotermiczna do 0°C). Po intensywnym mieszaniu fazę wodną oddzielono i wyekstrahowano chlorkiem metylenu (55 ml). Połączono ekstrakty organiczne i współodparowano je octanem etylowym (400 ml) dla usunięcia chlorku metylenu. Powstały roztwór w octanie etylu (około 450 ml) surowego 3 -acetoksy-1 - [fenylo(benzylidenoimino)metylo] -4-fenyloazetydyn-2-onu poddano działaniu wodnego roztworu wodorosiarczynu zastosowawszy sposób opisany w części B poniżej.

178 240

B. Rozszczepianie z użyciem wodorosiarczynu

Do roztworu surowego 3-acetoksy-2-[fenylo(benzylidenoimino)meSylo]-4-fenyloazetydyn-2-onu z części Al lub A2 dodano dejonizowanej wody (250 ml) i wodorosiarczynu sodowego (75,00 g) i powstały dwufazowy roztwór mieszano intensywnie w 50 ± 2°C do chwili gdy TLC potwierdziła, że reakcja zaszła do końca (3-4 godziny). Dwufazowy roztwór rozdzielono. Fazę wodną (pH 6,0) odrzucono, a fazę organiczną przemyto wodą (150 ml), wysuszono (MgSO4) i zatężono w wyparce obrotowej w 0 - 5°C w ciągu 2 godzin. Substancję stałą (białe igły) odsączono na lejku Buchhnera, przemyto zimnym octanem etylowym (25 ml) i wysuszono pod próżmą.do stałej wagi.

W wyniku procesu Al otrzymano 20,36 g (wydajność całkowita 60,0%), a w wyniku procesu A2 otrzymano 22,94 g (wydajność całkowita 66,7%) (±)-cis-3-acetoksy-4-fenyloazetydyn-2-onu.

Czystość (obszar HPLC): odpowiednio 99,3% i 99,4%.

Przykład XX. Otrzymywanie (±r-cis-3-acetoksy-4-fenylo-azetydyn-2-onu o wzorze 18 z użyciem 75% kwasu octowego

W suchej, jednolitrowej trójszyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej w mieszadło, przegrodę i wlot azotu umieszczono hydrobenzamid (10 g, 335 mmola, 1,00 równoważnik) i chlorek metylenu (333 ml). Roztwór mieszano z prędkością około 160 obrotów/minutę i ochłodzono go do 5°C. W atmosferze azotu dodano w jednej porcji diizopropyloetyloaminy (67,1 ml, 385,2 mmola, 1,15 równoważnika).

Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do -20°C i temperaturę tę utrzymywano na łaźni (-30°C). Oddzielnie chlorek ajeSoksyacetylu (39,6 ml, 368,4 mmola, 1,10 równoważnika) i chlorek metylenu (184 ml) zmieszano w temperaturze pokojowej i całość przeniesiono w atmosferze azotu do wkraplacza, skąd dodano go w ciągu 5 godzin. Początkową szybkość dodawania dostosowano tak, by temperatura nie wzrastała powyżej -16°C. Postęp reakcji śledzono metodą HPLC. Podwielokrotną próbkę mieszaniny reakcyjnej (100 pl) pobrano po 10 minutach od zakończenia dodawania roztworu chlorku acetoksyncetylu. Jasnobrązową mieszaninę reakcyjną mieszano w -20°C do chwili gdy HPLC wykazała zawartość hydrobenzamidu poniżej 5% (analiza obszaru). Gdy analiza wykazywała zawartość hydrobenzamidu ponad 5%, do mieszaniny reakcyjnej dodawano jeszcze diizopropyloetyloaminy i chlorku acetoksyacetylu (przykładowo gdy mieszanina zawierała 10 % hydrobenzamidu, do mieszaniny reakcyjnej dodawano 6,13 ml (35,2 mmola, 0,105 równoważnika) diizopropyloetyloaminy, a potem roztworu chlorku ajetoksyacetylu (3,60 ml, 33,5 mmola, 0,100 równoważnika) w chlorku metylenu (16,7 ml), przy czym roztwór chlorku aceSoksyajeSylu dodawano z wyżej podaną szybkością, a następnie mieszaninę reakcyjną, mieszano przez 10 minut w -20°C i pobierano próbkę do analizy HPLC). Gdy reakcja zaszła do końca dodano w jednej porcji wody (333 ml) w ciągu około 10 sekund. Temperatura mieszaniny wzrosła do 5°C. Mieszaninę mieszano przez 5-10 minut, po czym rozdzielono warstwy w 5°C (czas rozwarstwiania się ponad 1 minuta) i naczynie reakcyjne przepłukano chlorkiem metylenu (100 ml), który zastosowano do ekstrakcji fazy wodnej. Ekstrakcję prowadzono w temperaturze pokojowej. Fazy organiczne połączono.

Połączone ekstrakty organiczne umieszczono w dwulitrowej trójszyjnej kolbie wyposażonej w mieszadło, chłodnicę zwrotną i korek. W trakcie mieszania w temperaturze pokojowej dodano kwasu octowego (150 ml, 7,9 równoważnika), a potem wody (50 ml, 8,28 równoważnika. Czas dodawania wynosił 20 sekund, a całkowita objętość mieszaniny reakcyjnej wynosiła około 953 ml. Roztwór ogrzano do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin (temperatura w naczyniu 42 - 45°C). Co godzinę pobierano próbkę podwielokrotną (100 pl) i analizowano ją metodą. HPLC. Reakcję uznawano za zakończoną, gdy procentowy obszar odpowiadający (±)-cz's-3-acetoksy-1-[fenylo(benzylidenoiminometylo)]-4-fenyloazetydyn-2-onowi był mniejszy niż 2%. Hydroliza dobiegała końca po 4 godzinach. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 10 - 15°C i odczyn doprowadzono do pH 4,64 - 6,92 z użyciem wodnego roztworu NaOH (3,75N, 705 ml), utrzymując temperaturę 10 - 20°C. Roztwór NaOH dodano w ciągu 2 godzin. Podczas zobojętniania mieszaniny wytrącił się częściowo związek tytułowy, który rozpuszczono przez ogrzanie mieszaniny reakcyjnej do 25°C.

178 240

Rozdzielono warstwy w 25°C (czas rozwarstwiania się poniżej 1 minuty) i naczynie reakcyjne przepłukano chlorkiem metylenu (100 ml). Ciecz z płukania zastosowano do ekstrakcji fazy wodnej. Fazy organiczne połączono (ogółem 850 ml), przeniesiono do dwulitrowej okrągłodennej kolby wyposażonej w mieszadło i ochłodzono w trakcie mieszania do od -5°C do 0°C. Produkt wytrącił się częściowo. W ciągu 1 godziny dodano 850 ml heptanu (objętość równa objętości roztworu w chlorku metylenu) i powstałą zawiesinę mieszano jeszcze przez 1 godzinę w od -5°C do 0°C. Tytułowy związek w postaci substancji stałej odsączono pod próżnią (średnica sączka 9 cm), przemyto zimnym (od -5°C do 0°C) heptanem (200 ml) i wysuszono do stałej wagi (3,192 - 3,325 Pa, 35 - 38°C, 12 - 15 godzin) i otrzymano związek tytułowy (54,42 g, wydajność 77,7%) w postaci szarawych igieł o czystości 100% według HPLC.

Przykład XXI. Alternatywny sposób wytwarzania (±)-cis-3-acetoksy-1-[(2-furylo) (2-furylometyloimino)metylo]-4-(2ffiirylo)azetydyn-2-onu o wzorze 25 i (±)-cis-3-acetoksy-4-(2-furylo)azetydyn-2-onu o wzorze 26

W dwulitrowej trójszyjnej kolbie wyposażonej w termometr, wkraplacz i mieszadło magnetyczne umieszczono hydrofuramid (80,48 g, 300 mmoli) i octan etylu (1,0 litr). W trakcie mieszania w atmosferze argonu mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C i dodano trietyloaminy (50,2 ml, 360 mmoli). W ciągu 1 godziny wkroplono roztwór chlorku acetoksyacetylu (37,0 ml, 344 .mmoli) w octanie etylu (500 ml) i po 16 g (500 ml) i po 16 godzinach w 5°C pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do 20°C (1,5 godziny), po czym przeniesiono ją do wkraplacza. Fazę organiczną, przemyto nasyconym wodnym roztworem NH4CI (500 ml). Obie warstwy przesączono przez mikroporowaty szklany sączek Whatmana i placek filtracyjny przemyto octanem etylowym (50 ml). Przesącz przeniesiono do wkraplacza i fazę wodną usunięto. Fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NH4CI (250 ml), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (400 ml) i solanką (400 ml). Fazę organiczną zawieraj ącą związek tytułowy przesączono przez mikroporowaty szklany sączek Whatmana i tak otrzymany roztwór rozdzielono na dwie równe porcje (po około 750 ml każda), które ostrożnie przeniesiono do dwu dwulitrowych kolb Parra zawierających po 6,00 g 10% palladu na węglu aktywnym. Mieszaninę poddano działaniu wodoru (4,052 x 10’ Pa) w ciągu 20 godzin, po czym katalizator odsączono przez warstwę celitu. Placek filtracyjny przemyto octanem etylowym (100 ml) i przesącze połączono. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie 10% HCL (500 ml, 250 ml) i połączono ciecze z przemywania, które wyekstrahowano octanem etylowym (500 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym w-odnym roztworem NaHCCa (400 ml) i solanką (400 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSO4) i poddano działaniu odbarwiającego węgla aktywnego (30 g). Po 10 minutach mieszaninę przesączono przez celit i zatężono pod próżnią do końcowej objętości 160 ml. Tę mieszaninę ochłodzono do 4°C i wytrącony produkt odsączono. Placek filtracyjny przemyto eterem dietylowym i heksanem (po 100 mł) i otrzymano 35,98 g (wydajność całkowita 61,4% w przeliczeniu na hydrofuramid) związku tytułowego o wzorze 26 w postaci białych igieł 0 t.t. 118- 119°C.

Czystość (obszar HPLC): 98,5%.

Przykład XXII. Alternatywny sposób wytwarzania (±)-cis-3 -acetoksy-1-[fenylo (benzylidenoiminometylo)]-4-fenyloazetydyn-2-onu o wzorze 17 i (±)-cis-3-acetoksy-4fenyloazetydyn-2-onu o wzorze 18

W jednolitrowej trójszyjnej kolbie wyposażonej w termometr, wkraplacz i mieszadło magnetyczne umieszczono hydrobenzamid (30,00 g, 100,5 ma (30,00 g, 100,5 ma i octan etylu (150 ml). W trakcie mieszania w atmosferze argonu mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C i dodano trietyloaminy (16,8 ml, 121 mmoli). W ciągu 90 minut wkroplono roztwór chlorku acetoksyacetylu (12,4 ml, 115 mmoli) w octanie etylu (300 ml). Po 16 godzinach w 5°C pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się 20°C (20 godzin) i przeniesiono ją do wkraplacza. Fazę organiczną. przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NH4CI (150 ml, 75 mł), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (100 ml) i solanką (75 ml). Do powyższej warstwy organicznej dodano 90% wodnego roztworu kwasu mrówkowego (22,0 ml, 0,57 mola) 1 mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 dni, następnie przeniesiono ją do

178 240 wkraplacza i przemyto wodą (200 ml) i powoli dodawanym nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (200 ml). Do wodnej cieczy po przemywaniu roztworem NaHCO3 dodano ostrożnie stałego NaHCO3 do uzyskania pH 7,5. Fazę organiczną przemyto następnie nasyconym wodnym roztworem NaCl, wysuszono (MgSO4), przesączono i zatężono pod próżnią do 75 ml. Tę mieszaninę ochłodzono do 4°C i wytrącony produkt odsączono. Placek filtracyjny przemyto heksanem (200 ml) i otrzymano 14,26 g (wydajność całkowita 69,1% w przeliczeniu na hydrobenzamid) związku tytułowego o wzorze 18 w postaci białych igieł o t.t. 150 - 151°C.

Czystość (obszar HPLC): 96,5%.

Przykład XXIII. (±)-cis-3-Acetoksy-(1-fenetyloksy)-1-[fenylo(benzylidenoiminometylo)]-4-fenyloazetydyn-2-on o wzorze 29

W 100 ml trójszyjnej kolbie wyposażonej w termometr, wkraplacz i mieszadło magnetyczne umieszczono hydrobenzamid (2,98 g, 10,0 mmoli) i dichlorometan (15 ml). W trakcie mieszania w atmosferze argonu mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 5°C i dodano trietyloaminy (1,67 ml, 12,0 mmoli). W ciągu 1 godziny wkroplono roztwór chlorku (±)fenetyloksyacetylu (2,58 g, 13,0 mmola) w dichlorometanie (30 ml). Po 16 godzinach w 5°C pozwolono by mieszanina reakcyjna ogrzała się do 20°C i przeniesiono ją do wkraplacza. Fazę organiczną przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NH4CI (30 ml, 15 mł), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (25 ml) i solanką (25 ml). Fazę organiczną wysuszono (M.gSO4), przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, w wyniku czego otrzymano

4,57 g (99,2%) związku tytułowego w postaci czerwonego lepkiego oleju (mieszanina diastereoizomerów).

'HNMR (200 MHz, CDCL3): δ 8,443 (s, 0,25H, N=CH), 8,414 (s, 0,25H, N=CH), 8,406 (s, 0,25H, N=CH), 7,77 - 7,91 (m, 2H, Ar), 6,82 - 7,69 (m, 18H, Ar), 6,28 (s, 0,25H, NCHN), 6,22 (s, 0,5H, NCHN), 6,17 (s, 0,25H, NCHN), 5,02 (d, 0,25H, J = 4,4 Hz, H-3), 4,89 (d, 0,25H, J = 5,0 Hz, H-3), 4,77 (d, 0,25H, J = 5,0 Hz, H-3), 4,70 (d, 0,25H, J = 4,9 Hz, H-3), 4,44 - 4,67 (m, 0,75H, H-4), 4,35 (d, 0,25H, J = 5,0 Hz, H-4), 3,73 - 3,94 (m, 1H, MeCHPh), 1,51 (d, 0,75H, J = 6,4 Hz, CH3CH), 1,33 (d, 0,75H, J = 6,4 Hz, CH3CH), 1,32 (d, 0,75H, J = 6,5 Hz, CH3CH), 0,89 (d, 0,75H, J = 6,5 Hz, CH3CH).

Przykład XXTV. (±)-cis-3-(1-Fenetyloksy)-4-fenyloazetydyn-2-ono wzorze 30

Roztwór związku z przykładu XXIII w octanie etylu (50 ml) ostrożnie umieszczono, w atmosferze argonu, w 200 ml kolbie Parra zawierającej 0,60 g 10% palladu na węglu aktywnym. Tę mieszaninę poddano działaniu wodoru (4,052 x 10* Pa) w ciągu 16 godzin, po czym katalizator odsączono przez celit. Placek filtracyjny roztworzono w octanie etylu (50 ml) i całość mieszano (10 minut), a potem przesączono. Placek filtracyjny przemyto octanem etylowym (10 ml) i przesącze połączono. Tę fazę organiczną przemyto 10% HCL (50 ml) i obie warstwy przesączono przez lejek ze szkła spiekanego dla usunięcia białego osadu (chlorowodorku dibenzyloaminy). Rozdzielono warstwy i fazę organiczną przemyto 30 ml 10% HCL. Połączone ciecze z przemywania 10% HCL wyekstrahowano ponownie octanem etylowym (100 mł) i połączone ekstrakty organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (50 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną wysuszono (MgSOi), przesączono i zatężono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano żółty olej (2,967 g), który oczyszczono drogą preparatywnej TLC (2 mm żelu krzemionkowego, octan etylu/heksan 3:7). Otrzymano 2,41 g (91%) związku tytułowego o wzorze 30 w postaci oleju (mieszanina diastereoizomerów).

^]H NMR (200 MHz, CDCL): δ 7,18 - 7,50 (m, 9H, Ar), 6,92 - 6,97 (m, 1H, Ar), 6,33 (br s, wymienialne, 0,5H, NH), 6,28 (br s, wymienialne, 0,5H, NH), 4,60 - 4,82 (m, 2H, H-3, H-4), 3,94 (q, 1H, J = 6,5 Hz, CHCH3), 1,34 (d, 1H, J = 6,5 Hz, CHCH3), 0,91 (d, 1H, J = 6,5 Hz, CHCH3).

178 240

-CHR²

Wzór 7

Wzór 8

178 240

Wzór 1 ch₃chp

CH₃CHQ Ph jłLph

O ¹ ^u o

Wzór 2

Schemat 1

0Η£(0)0

Schemat 2

Wzór 5

178 240

R¹-X-CH£(O>L * RtH-CN-CH^

Wzór 9

Wzór 7

Wzór 10 zasada

R²

CH-N-CHR² lo

Schemat 3

R²

CH-N-CH#

R² katalizator, H2 lub odszczepienie kwasem

Wzór 7

Wzór 8

Schemat 4

178 240 bK/Ph //

O

Wzór 6

CHPh

Wzór 8

R¹C(0M^R²0'

XAh

R¹C(O)O, „aR²

M o

Wzór 8a

R¹C(0)0CH2C(QR

Wzór 9a

Wzór 8b R¹X_x /R² tXo^z

Wzór 11

CHR²

RCONH o ⁰ OH

HO jAcO PhC(OXf

Wzór 12

PhC(O)O _Ph

Mri i u CH-N=CHPh

PhC(Q)O ph

I I ✓HMH

Wzór 13

Ph

Wzór 14

CICHzCtotO Ph ζΐ

Q CH-N-CHPh Ph

Wzór 15

178 240

CICHppjO ,Ph CH£(O)O Ph

Λη X_h

Wzór 16

Wzór 18

CHf(OlO Ph

O CH-N=CHPh

Wzór 17

Ph (CFftCHC(O)O Ph

M o CH-N=CHPh

Wzór 19 Ph (ci+ycHCóo

Wzór 20

o^?'crt-N-a-nCLbocH³

Wzór 24

178 240

AcOm^ (/ ^NxCH-N=CH-^₀^

CH3/ ^H-hhCHPh ° Ph

Wzór 29

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz,. Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe cis-N-iminometylo-e-laktamy o ogólnym wzorze 7, w którym R¹ oznacza C1_4-alkil chlorowco-podstawiony Ct-j-alkil lub fenyl; X oznacza -O- lub -OC(O)-; a R²oznacza fenyl, C 1-4-alkiiofenyl, Ci_4-alkoksyfenyl, fUryl lub tienyl.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza fenyl, 4-metylofenyl lub

4-metoksyfenyl.
3. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza metyl.
4. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza fenyl.
5. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza chlorometyl lub fenyl.
6. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza furyl lub tienyl.
7. Sposób wytwarzania cis-e-laktamów o ogólnym wzorze 8, w którym R¹ oznacza C-j-alkil, chlorowco-podstawiony C1 _4-alkil lub fenyl, X oznacza -0-, -OC(O)-; a R2 oznacza fenyl, CM-alkilofenyl, C 1-4-alkoksyf'enyl, furyl lub tienyl, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 9, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak ugrupowanie octanu, ugrupowanie alkoholanu, grupę alkilotio, względnie atom chlorowca, a R¹ i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 10, w którym R² ma wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, w temperaturze od -20°C do 5°C, przy czym na 1 równoważnik bis-iminy o wzorze 10 stosuje się 0,9 - 1,5 równoważnika karboksylanu o wzorze 9 oraz 1-1,5 równoważnika zasady, reakcje prowadzi się w obojętnym rozw obecności gazu obojętnego, po czym powstały związek o wzomają wyżej podane znaczenie poddaje się katalitycznej hydrogenolizie w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, pod ciśnieniem 13,79 - 41,2 kPa, w temperaturze 20 - 30°C.
8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się jako substraty reakcji związek o wzorze 9, w którym R1 oznacza fenyl, oraz związek o wzorze 10, w którym r2 oznacza fenyl, 4-metylo-fenyl, 4-metoksyfenyl, fiiryl lub tienyl.
9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się jako substrat reakcji związek o wzorze 9, w którym L oznacza atom chloru, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze poniżej 5°C, a jako zasadę stosuje się III-izędową aminę.
10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się jako substrat reakcji związek o wzorze 9, w którym L oznacza atom chloru, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze od -20°C do 5°C, jako zasadę stosuje się trietyloaminę lub diizopropyloetyloaminę, a jako katalizator stosuje się pallad na węglu lub wodorotlenek palladu na węglu.
11. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się jako substraty reakcji związek o wzorze 9, w którym R¹ oznacza metyl, oraz związek o wzorze 10, w którym r2 oznacza fenyl.
12. Sposób wytwarzania cis-e-laktamów o ogólnym wzorze 8, w którym R1 oznacza C1-4-alkil, chlorowco-podstawiony C1-j-alkil, fenyl, X oznacza -O-, -OC(O)-; a r2 oznacza fenyl, C14-alkilofenyl, Cj-j-alkoksyfenyl, furyl lub tienyl, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 9, w którym L oznacza grupę odszczepiającą się, taką jak ugrupowanie octanu, ugrupowanie alkoholanu, grupę alkilotio, względnie atom chlorowca, a R i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 10, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, w temperaturze od -20°C do 5°C, przy czym na 1 równoważnik bis-iminy o wzorze 10 stosuje się 0,9 - 1,5 równoważnika karboksylanu o wzorze 9 oraz 1-1,5 równoważnika zasady, reakcje prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i w obecności gazu obojętnego, po czym na powstały związek o wzorze 7, w którym R\ r2 i X mają wyżej podane znaczenie działa się wodnym roztworem kwasu wybranego z grupy obejmującej wodorosiarczyn sodowy, kwas octowy i kwas mrów178 240 kowy, przy czym reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, z tym, że wodorosiarczyn sodowy stosuje się w ilości 300 - 600 mg na 1 mol związku o wzorze 7, w temperaturze 20 - 60°C, kwas octowy stosuje się w ilości 2,5 - 65 równoważników na 1 równoważnik związku o wzorze 7 i reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, a kwas mrówkowy stosuje się w ilości 4-10 równoważników na 1 równoważnik związku o wzorze 7.
13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się jako substrat reakcji związek o wzorze 10, w którym R² oznacza fenyl, Ci-i-alkilofenyl, C^-alkoksyfenyl, furyl lub tienyl.
14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się jako substrat reakcji związek o wzorze 9, w którym L oznacza atom chloru, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze poniżej 5°C, a jako zasadę stosuje się III-rzędową aminę.
15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się 70% wodny roztwór kwasu octowego.
16. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się jako substraty reakcji związek o wzorze 9, w którym R1 oznacza metyl, oraz związek o wzorze 10, w którym R2 oznacza fenyl.
17. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się wodny roztwór wodorosiarczynu sodowego.
18. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że stosuje się jako substraty reakcji związek o wzorze 9, w którym R1 oznacza metyl, oraz związek o wzorze 10, w którym R2 oznacza fenyl.