HU216634B - N-szubsztituált 2-azetidinonok mint intermedierek az N-szubsztituálatlan 2-azetidinonok új előállítási eljárásában - Google Patents

N-szubsztituált 2-azetidinonok mint intermedierek az N-szubsztituálatlan 2-azetidinonok új előállítási eljárásában Download PDF

Info

Publication number
HU216634B
HU216634B HU9401167A HU9401167A HU216634B HU 216634 B HU216634 B HU 216634B HU 9401167 A HU9401167 A HU 9401167A HU 9401167 A HU9401167 A HU 9401167A HU 216634 B HU216634 B HU 216634B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
priority
phenyl
formula
compound
december
Prior art date
Application number
HU9401167A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401167D0 (en
HUT69373A (en
Inventor
Roberto Droghini
Allan W. Rey
Purushotham Vamishetti
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/165,610 external-priority patent/US5412092A/en
Application filed by Bristol-Myers Squibb Co. filed Critical Bristol-Myers Squibb Co.
Publication of HU9401167D0 publication Critical patent/HU9401167D0/hu
Publication of HUT69373A publication Critical patent/HUT69373A/hu
Publication of HU216634B publication Critical patent/HU216634B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (I) általánős képletű vegyületek – ahől R1alkil-, halőgénezett alkil-, fenil-, fenil-alkil- vagy 4',6'-di-O-(alkanőil-őxi)-2',3'-didezőxi-a-D-glükő-piranőzil-csőpőrt; Xőxigénatőm vagy karbőnil-őxi-csőpőrt (–CO–O–); R2 fenil-, alkil-fenil-, alkőxi-fenil-, fűril- vagy tienilcsőpőrt – és előállításűkképezik. A találmány tárgyát képezi tővábbá a (II) általánős képletűvegyületek előállítására szőlgáló eljárás egy (I) általánős képletűvegyület katalitikűs hidrőgénezésével vagy vizes savőldattal valóreagá tatásával. A találmány tárgya még az őlyan (II) általánősképletű vegyületek – ahől X = –CO–O– csőpőrt – előállítására szőlgálóeljárás is, melynél egy (a) és (b) általánős képletű vegyületet – a őlL kilépőcsőpőrt – bázis jelenlétében reagáltatnak, és a keletkezettvegyületet katalitikűsan hidrőgénezik vagy vizes savőldattalreagáltatják. Az így előállítőtt vegyületek a taxől vagytaxőlszármazékők intermediereiként használhatók. ŕ

Description

A találmány tárgyát N-szubsztituálatlan 2-azetidinonok előállítására szolgáló eljárások és az ezekben az eljárásokban felhasználható új vegyületek képezik.
A taxol egy, a csendes-óceáni tiszafa kérgéből izolált vegyület, amely újabban daganatellenes, különösen a petefészekrák kezelésében sokat ígérő szemek mutatkozik. Minthogy a taxol csak kis mennyiségben fordul elő a lassan növő csendes-óceáni tiszafa kérgében, állandó az igény a taxol gyakorlati szintetikus vagy félszintetikus előállítására, hogy így kielégíthessék a gyógyszer iránti állandóan növekvő keresletet a csendes-óceáni tiszafa-populáció túlzott megterhelése nélkül.
Az 5,175,315 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közlik a taxol előállításának azt a módját, amely védett baccatin III-nak az A képletű védett N-benzoil-4-fenil-3-hidroxi-2-azetidinonnal az A reakcióvázlat szerinti kapcsolásából áll.
Az 5,175,315 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közlik, hogy a B képletű 3-acetoxi4-fenil-2-azetidinont, az A képletű vegyület prekurzorát úgy állítják elő, hogy az acetoxi-acetil-kloridot a B reakcióvázlat szerint N-benzilidén-4-metoxi-anilinnel reagáltatnak N-(4-metoxi-fenil)-3-acetoxi-4-fenil-2-azetidinonná, majd a 4-(metoxi-fenil)-csoportot cérium-ammónium-nitráttal (CAN) eltávolítják. Ez az eljárás alkalmazható más 3- és 4-helyzetű szubsztituenseket tartalmazó 2-azetidinonok szintézisére is.
Ez a B képletű β-laktám-származék előállítására szolgáló fenti eljárás nagy mennyiségű CAN-ot igényel, ami ezt az eljárást nagyipari méretekben gazdaságtalanná teszi. Ezért fennáll az igény 3,4-diszubsztituált-2-azetidinonok előállításának méretnövelésre alkalmazható javított eljárására. Manhas és munkatársai a „Cyanuric Chloride: A Mild Reagent fór β-Lactam Synthesis” című cikkben [Synthesis, 209-211 (1981)} közlik a 3-azido-4-fenil-2-azetidinonnak kálium-azido-acetátból, hidrobenzamidból és cianursavból trietilamin jelenlétében történő és 10%-os sósavas kezeléssel folytatódó előállítását. Wells és Lee a „The Synthesis of 2-Azetidinones” című cikkben [J. Org. Chem., 34, 1477-1479 (1969)] közlik a 3-azido-4-fenil (és szubsztituált fenil)-2 azetidinonnak azido-acetil-kloridból és hidrobenzamidból trietil-amin jelenlétében történő és 10%-os sósavas kezeléssel folytatódó előállítását. Sem Manhas, sem Wells nem közli a cikloaddíciós termék izolálását; valójában később [lásd Synthesis, 557 (1975. szeptember)] tudósítanak arról, hogy a cikloaddíciós termék a C képletű dimer azetidinon.
A találmány új I általános képletű cisz-N-(iminometil)-3,4-diszubsztituált^-laktám-származékokat a képletben
R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkil-, monohalogénezett 1 -6 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)- vagy 4’,6’-di-O(2-5 szénatomos alkanoil-oxi)-2’,3’-didezoxi-a-Dglükopiranozil-csoport;
X jelentése oxigénatom vagy karbonil-oxi-csoport (-CO-O);
R2 jelentése fenil-, (1-4 szénatomos alkil)-fenil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-, íuril- vagy tienilcsoport bocsát rendelkezésre.
Egy másik szempontból a találmány eljárást biztosít a II általános képletű cisz-3,4-diszubsztituált-3-laktámszármazékok a képletben
R1, X és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal előállítására, amely eljárás vagy a) egy I általános képletű vegyület katalitikus hidrogénezésnek való alávetéséből; vagy b) egy I általános képletű vegyületnek nátrium-hidrogén-szulfitot vagy ecetsavat vagy hangyasavat tartalmazó vizes savoldattal való reagáltatásából áll.
A találmánynak ismét egy másik szempontjából eljárást biztosítunk II általános képletű β-laktám-származékok előállítására, amely eljárás abból áll, hogy egy a általános képletű, előnyösen egy R1C(O)OCH2C(O)-L általános képletű vegyületet valamilyen bázis jelenlétében reagáltatunk egy b általános képletű vegyülettel (ahol L jelentése kilépőcsoport; R1, X és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal), a reakció-hőmérsékletet körülbelül 5 °C-on vagy az alatt tartva, majd az így kapott vegyületet vagy 1) katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, vagy 2) nátrium-hidrogén-szulfitot, ecetsavat vagy hangyasavat tartalmazó vizes savoldattal reagáltatjuk.
A jelen leírásban használt kifejezések alatt, hacsak másként nem jelöljük, a következőket értjük: Az „alkil” kifejezés 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncot jelent, az alkilcsoport példáiként megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, tercbutil-, pentil-, neopentil- és hexilcsoportot. A „halogénezett alkilcsoport” olyan alkilcsoportot jelent, amely legalább egy, a fluor-, klór-, bróm- vagy jóadatomok közül választott halogénatomot tartalmaz; a halogénezett alkilcsoportok példái közé tartozik a klór-metil-, bróm-metilés jód-etil-csoport. A „β-laktám” és „2-azetidinon” kifejezéseket egymással felcserélhetően, váltakozva használjuk.
Az I általános képletű vegyületek hasznos intermedierek a cisz-3-acil-oxi-4-szubsztituált-2-azetidinonok előállításánál, amelyek viszont átalakíthatok cisz-l-acil4-szubsztituált-3-védett hidroxi-2-azetidinonokká, amelyeket azután felhasználunk a baccatin III acilezésére, hogy így taxolt kapjunk vagy annak származékait.
Az I általános képletű cisz-N-(imino-metil)-2-azetidinon-származékok előállíthatok egy a általános képletű karboxilátnak valamilyen bázis jelenlétében egy b általános képletű diiminnel való cikloaddíciójával, ahol R1, X és R2 jelentése azonos a már korábban megadottakkal; L jelentése valamilyen szokásos kilépőcsoport, így egy acetátcsoport, például trifluor-acetát-csoport; valamilyen alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, például metoxi-, etoxivagy metil-tio-csoport; valamilyen halogénatom; L jelentése előnyösen klóratom. Az I általános képletű vegyületekben R1 jelentése előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoport, közelebbről meghatározva a metil- és izopropilcsoport; monoklórozott 1-6 szénatomos alkilcsoport, főként a klór-metil-csoport; fenilcsoport; fenil(1-4 szénatomos alkil)-csoport, különösen a fenetil2
HU 216 634 Β csoport; és 4’,6’-di-O-(2-5 szénatomos alkanoil-oxi)2’,3’-didezoxi-a-D-glükopiranozil-csoport, különösen a 4,6-di-O-acetoxi-2’,3’-didezoxi-ct-D-glükozpiranozilcsoport. A legelőnyösebb R1 csoport a metilcsoport. X jelentése előnyösen oxigénatom vagy karbonil-oxi-csoport. A legelőnyösebb X a karbonil-oxi-csoport. R2 jelentése előnyösen fenil-, szubsztituált fenil-, íuril- vagy tienilcsoport; R2 még előnyösebb jelentései a fenil-, ptolil-, ρ-metoxi-fenil-, 2-íuril- és 2-tienil-csoportok.
A cikloaddíciós reakciót inért szerves oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer milyensége nem különösebben kritikus, hacsak nem zavatja a szándékolt reakciót, és nem reagál a kiindulási anyagokkal vagy a képzett termékekkel. így alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, észterek, éterek, nitrilek, tioéterek és hasonlók. A megemlíthető speciális oldószerek közé tartozik a benzol, toluol, xilolok, metilén-diklorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, etilacetát, propil-acetát, izobutil-acetát, butil-acetát, tetrahidrofurán, terc-butil-metil-éter és acetonitril. Előnyös oldószerek a metilén-diklorid és etil-acetát.
A reakciónál alkalmazott bázis lehet valamilyen tercier amin, így trimetil-amin, trietil-amin, diizopropiletil-amin, piridin és 4-(dimetil-amino)-piridin; vagy valamilyen fémmel képezett erősebb bázis, így lítiumdiizopropilamid, 1-6 szénatomos alkil-lítium, lítiumbisz(trimetil-szilil)-amid és fenil-lítium. Ha L halogénatomot jelent, akkor a reakcióban előnyösen valamilyen tercier amint, így trietil-amint vagy diizopropil-etilamint használunk; és ha L halogénatomtól eltérő jelentésű, akkor előnyösen valamilyen erősebb bázist, így lítium-diizopropilamidot használunk.
A cikloaddíció hajlamos a c általános képletű nemkívánatos dimer 2-azetidinon képzésére. Meglepő módon úgy találtuk, hogy a c általános képletű dimer nem alkalmas arra, hogy átalakítsuk a II általános képletű N-szubsztituálatlan 2-azetidinonná. Ezért a kívánt I általános képletű vegyület kitermelésének maximalizálása érdekében szabályozni kell a reakció-hőmérsékletet és az alkalmazott reagensek viszonylagos mennyiségeit. A reakciót mérsékelt hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 5 °C-on vagy az alatt hajtjuk végre. A legelőnyösebb, ha a reakció-hőmérsékletet körülbelül -20 °C és körülbelül 5 °C között tartjuk.
A b általános képletű diímin reaktáns minden egyes ekvivalensére általában körülbelül 0,9 és körülbelül
1,5 ekvivalens közötti mennyiségű a általános képletű karboxilátszármazékot és körülbelül 1 és körülbelül
1,5 ekvivalens közötti mennyiségű bázist használunk. Tipikusan körülbelül 1 és körülbelül 1,2 ekvivalens közötti mennyiségű a általános képletű reaktánst és körülbelül 1 és körülbelül 1,2 ekvivalens közötti mennyiségű bázist használunk a b általános képletű reaktáns 1 ekvivalensére. A reakciót előnyösen inért atmoszférában, például argon- vagy nitrogénatmoszférában hajtjuk végre, és az rendszerint 24 óra alatt teljessé válik. A reakció előrehaladását követhetjük a szokásos kromatográfiás módszerekkel, így nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) UV-detektálást alkalmazva.
A kapott cikloaddíciós termék két diasztereomerpár keveréke, amelyekben az azetidinongyűrű 3- és 4-helyzetű szubsztituensei egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak. Bár a diasztereomerpárok elválaszthatók egymástól, ez nem szükséges. Az I általános képletű egyes sztereoizomereket és azok elegyeit mind a találmány oltalmi körén belül lévőknek tekintjük.
Az a és b általános képletű kiindulási anyagok vagy kaphatók kereskedelemben, vagy a szakterületen jól ismert eljárásokkal könnyen előállíthatók. így az a általános képletű reaktánsként felhasználható egyik vegyületcsoportot előállíthatjuk úgy, hogy egy R'C(O)C1 általános képletű megfelelő savkloridot glikolsavval reagáltatunk, és így (acil-oxi)-ecetsavat kapunk, amelyből viszont származékot képezünk, például szulfinil-kloridos kezeléssel, hogy így a megfelelő (acil-oxi)-acetilkloridot kapjuk.
A karboxicsoportot tartalmazó a általános képletű reaktánsok egy másik jól felhasználható csoportját úgy állítjuk elő, hogy etil-bróm-acetátot valamilyen megfelelő alkoxiddal reagáltatunk, például az a-metil-benzilalkoholból nyert alkoxiddal. Az etil-észter hidrolízisével (alkil-oxi)-ecetsavat kapunk, amelyből viszont a továbbiakban szulfinil-kloridos kezeléssel származékot készítünk, hogy a megfelelő (alkil-oxi)-acetil-kloridot megkapjuk.
A karboxicsoportot tartalmazó a általános képletű reaktánsok egyéb csoportjait a Berer és Balogh által az „An Asymmetric Synthesis of 3-Hydroxy-b-Lactam by Ketene-Imine Cycloaddition: Utilization of Chirol Ketenes írom Carbohydrates” című cikkben [Tetrahedron Lett., 32, 1039-1040 (1991)] leírt eljárás felhasználásával állítjuk elő.
A b általános képletű diimin reaktánst könnyen előállíthatjuk izopropil-alkoholos közegben egy R2C(O)H általános képletű megfelelő aldehidből tömény ammónium-hidroxiddal.
A találmány egy másik szempontja az I általános képletű β-laktám-származék N-szubsztituensének eltávolítását teszi lehetővé, hogy így a II általános képletű N-szubsztituálatlan β-laktám-származékot megkapjuk (R1 és R2 jelentése azonos a korábban megadottakkal). Az egyik eljárás szerint az N-szubsztituenst katalitikus hidrogenolízissel távolítjuk el; egy másik eljárás során az eltávolítást vizes savoldattal hajtjuk végre, ahol az alkalmazott sav az ecetsav, nátrium-hidrogén-szulfit vagy hangyasav.
Az I általános képletű β-laktám katalitikus hidrogenolízisét inért szerves oldószerben végezzük, vagyis olyan oldószerben, amely nem reagál a reaktánsokkal, a reagensekkel vagy a képződött termékkel, és nem redukálódik a hidrogénezés körülményei között. Az alkalmas oldószerek példái közé tartoznak az észterek, így az alkil-acetátok; éterek, így a terc-butil-metil-éter; alkoholok, így az etanol; ketonok, így az aceton; a szénhidrogének, így a ciklohexán; vagy az amidok, így az N,N-dimetil-formamid.
A katalizátor lehet valamilyen, a hidrogénezésnél szokásosan alkalmazott katalizátor, például platina, palládium, nikkel, ródium és ruténium. Előnyösen palládiumot
HU 216 634 Β használunk. A palládiumot alkalmazhatjuk szénre lecsapott fémpalládium alakjában szárazon vagy víztartalommal vagy szénre lecsapott palládium-hidroxid alakjában. A hidrogénezésnél alkalmazott nyomás körülbelül 2x6,915 kPa (2 psi) és körülbelül 4x 101,35 kPa (4 atm) között lehet. A hidrogénezést körülbelül 20 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten vezetjük; előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány egy előnyös megvalósításánál a katalitikus hidrogénezést olyan I általános képletű β-laktámokra alkalmazzuk, amelyeknél R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és X jelentése karbonil-oxi-csoport. Egy másik előnyös megvalósításnál a katalitikus hidrogénezést olyan I általános képletű β-laktámok esetében alkalmazzuk, amelyeknél R2 jelentése fenil-, szubsztituált fenil- vagy furilcsoport. Egy ismét másik megvalósításnál a katalizátor palládiumalapú. Egy előnyösebb megvalósításnál a katalitikus hidrogénezést olyan I általános képletű β-laktámokra alkalmazzuk, amelyeknél R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése fenil-, szubsztituált fenil- vagy furilcsoport; X jelentése karbonil-oxi-csoport; és a katalizátor szénre lecsapott fémpalládium vagy szénre lecsapott palládium-hidroxid; még előnyösebben R2 jelentése fenil-, ρ-tolil-, p-metoxifenil- vagy furilcsoport; a legelőnyösebben R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése fenilcsoport és X jelentése karbonil-oxi-csoport.
Az I általános képletű β-laktám-származékok Nszubsztituensét alkalmasan megválasztott savas körülmények között is lehasíthatjuk. így a találmány egyik szempontja szerint egy I általános képletű β-laktámot vizes ecetsavval kezelünk. A reakciót inért szerves oldószerben, így metil-dikloridban, etil-acetátban, toluolban vagy terc-butil-metil-éterben hajtjuk végre. Az ecetsavat 60 térfogat/térfogat% és 80 térfogat/térfogat% közötti, előnyösen körülbelül 70% és körülbelül 75% közötti töménységű vizes oldatban használjuk, és az I általános képletű vegyületre vonatkoztatva körülbelül 2,5 és körülbelül 65 ekvivalens közötti mennyiségben alkalmazhatjuk; előnyösen körülbelül 5 és körülbelül 8 ekvivalens közötti mennyiséget alkalmazunk. A reakciót magasabb hőmérsékleten, például a reakcióoldat forráspontján hajtjuk végre, és rendszerint körülbelül 24 óra alatt végbemegy.
Egy másik eljárás szerint vizes nátrium-hidrogénszulfit-oldatot használunk az I általános képletű vegyület N-szubsztituensének eltávolítására. A kereskedelmi nátrium-hidrogén-szulfitot, a nátrium-hidrogén-szulfit és nátrium-diszulfít keverékét közvetlenül használhatjuk. így az I általános képletű szubsztrátum egy móljára körülbelül 300 g és körülbelül 600 g közötti mennyiségű nátrium-hidrogén-szulfitot alkalmazunk. A reakciót inért szerves oldószerben, szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, így körülbelül 20 °C és 60 °C között, előnyösen körülbelül 50 °C-nál hajtjuk végre.
Egy ismét másik megvalósításnál hangyasavat használunk 70 és 98 tömeg/tömeg% közötti, előnyösen 90 és 95% közötti töménységű vizes oldatban. A hangyasav alkalmazott mennyisége az I általános képletű vegyületre vonatkoztatva általában körülbelül 4 és körülbelül 10 ekvivalens között van. Előnyösen körülbelül 5 és körülbelül 7 ekvivalens közötti mennyiséget használunk. A fent tágyalt oldószerek a hangyasav esetében általában alkalmazhatók.
Egy előnyös megvalósításnál egy olyan I általános képletű β-Iaktám-származékot, amelyben R2 jelentése fenil-, szubsztituált fenil- vagy tienil-csoport, körülbelül 70% és körülbelül 75% közötti töménységű vizes ecetsavoldattal konvertálunk a megfelelő II általános képletű N-szubsztituálatlan β-laktám-származékká. Egy másik előnyös megvalósításnál a reakciót halogénezett szénhidrogének, alkil-acetátok, szénhidrogének és éterek közül választott valamilyen szerves oldószerben hajtjuk végre. Egy előnyösebb megvalósításnál R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése fenilcsoport, X jelentése karbonil-oxi-csoport, és a reakciót metilén-dikloridban, 75 térfogat/térfogat%-os vizes ecetsavoldat alkalmazásával hajtjuk végre.
Egy másik előnyös megvalósításnál olyan I általános képletű β-laktám-származékot, ahol R2 jelentése fenilvagy szubsztituált fenilcsoport, vizes nátrium-hidrogénszulfit-oldattal alakítunk át a megfelelő II általános képletű N-szubsztituálatlan β-laktám-származékká. Egy ismét másik előnyös megvalósításnál a reakciót halogénezett szénhidrogének, alkil-acetátok, szénhidrogének és éterek közül választott szerves oldószerben hajtjuk végre. Egy még előnyösebb megvalósításnál R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése fenilcsoport és X jelentése karbonil-oxi-csoport, és a reakciót metilén-dikloridban vagy etil-acetátban valósítjuk meg.
Bár az I általános képletű β-laktámot izolálhatjuk, gyakran előnyös a cikloaddíciós reakciót és az Nszubsztituens lehasítását folyamatosan, az intermedier I általános képletű β-laktám-származék izolálása nélkül végezni. Ennek megfelelően egy más szempontból a találmány eljárást biztosít II általános képletű N-szubsztituálatlan β-laktám-származékok előállítására, amely eljárás abból áll, hogy egy a általános képletű vegyületet, ahol L kilépőcsoportot jelent, valamilyen bázis jelenlétében és a reakció-hőmérsékletet 5 °C-on vagy az alatt tartva érintkezésbe hozunk egy b általános képletű vegyülettel, és a cikloaddíciós termék izolálása nélkül 1) az így kapott terméket vagy katalitikus hidrogenolízisnek vetjük alá, vagy 2) az így kapott terméket nátrium-hidrogén-szulfit, ecetsav vagy hangyasav egyikének vizes savas oldatával kezeljük; az R1, R2, X és L szubsztituensek jelentése azonos a korábbiakban megadottakkal.
Egy előnyös megvalósításnál R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(l-4 szénatomos alkilj-csoport vagy 4’,6’-di-O-(2-5 szénatomos alkanoil-oxi)-2’,3’-didezoxi-cc-D-glükopiranozil-csoport; R2 jelentése fenil-, szubsztituált fenil- vagy furilcsoport; X jelentése karbonil-oxi-csoport vagy oxigénatom; és a cikloaddíció termékét katalitikus hidrogenolízisnek vetjük alá, palládiumalapú katalizátor használatával. Még előnyösebb esetben a reakciónál alkalmazott oldószer valamilyen alkil-acetát, így etil-acetát és a bázis trietil-amin. Egy különösen előnyös megvalósításnál R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése fenilcsoport, és X jelentése karbonil-oxi-csoport.
HU 216 634 Β
Egy másik előnyös megvalósításnál R2 jelentése fenil-, szubsztituált fenil- vagy tienilcsoport, és a cikloaddíció termékét vizes ecetsavoldattal kezeljük. Még előnyösebb esetben a reakciónál alkalmazott oldószer valamilyen halogénezett szénhidrogén, így metilén-diklorid; a bázis diizopropil-etil-amin, és a sav 75%-os vizes ecetsavoldat. Különösen előnyös, ha R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése fenilcsoport és X jelentése karboniloxi-csoport.
A találmány szerinti eljárással kapott II általános képletű N-szubsztituálatlan β-laktám-származék két enantiomer, a Ha általános képletű cisz(3R)-3-(acil-oxi)4-szubsztituált-2-azetidinon és a Ilb általános képletű cisz-(3S)-3-(acil-oxi)-4-szubsztituált-2-azetidinon racém keveréke.
A racém keverék a szokásos módszerekkel, így diasztereomerekké való konverzióval, királis adszorbensekkel töltött oszlopon való differenciális adszorpcióval vagy enzimatikusan rezolválható. így például a racém keveréket érintkezésbe hozhatjuk egy olyan enzimmel, így valamilyen észterázzal vagy lipázzal, amely katalizálja az egyik észter hidrolízisét, vagyis szelektív módon hasítja az egyik enantiomer 3-acilcsoportját anélkül, hogy a másikat befolyásolná. Más módszer szerint a racém keveréket először alávethetjük bázis-katalizált hidrolízisnek a 3-acilcsoport eltávolítása céljából és hogy így a megfelelő 3-hidroxi^-laktám-származékok racém keverékét nyerjük; a 3-hidroxi^-laktám-származékoknak ezt a racém keverékét ezután érintkezésbe hozzuk egy olyan enzimmel, amely képes az egyik hidroxicsoportnak az acilezését katalizálni, hogy így szelektív módon acilezzük az egyik enantiomer hidroxicsoportját a másik érintetlenül hagyásával, vagy a 3hidroxi^-laktámok racém keverékét acilezhetjük valamilyen királis karbonsavval, és az így kapott diasztereomer elegyet azután szétválaszthatjuk a szakterületen ismeretes módszerek alkalmazásával, majd a királis segédanyagot eltávolíthatjuk, hogy így a kívánt enantiomert megkapjuk. Az N-szubsztituálatlan-2-azetidinon tiszta enantiomerből azután elkészíthetjük az N-acil-3védett hidroxicsoporttal szubsztituált 2-azetidinon-származékot, amelyet egy baccatin Ill-származék acilezésére használunk fel, hogy így megkapjuk a taxolszármazékot.
Más módszer szerint a Ha és Ilb általános képletű enantiomerek racém keverékét az USP 5,175,315 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt eljárással átalakíthatjuk az N-acil-3-védett hidroxi-4-szubsztituált-2-azetidinonok racém keverékévé, és ezt a racém keveréket azután közvetlenül reagáltathatjuk az EPA-A 534,708 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben közölt erősen diasztereoszelektív eljárás szerint a baccatin III-nak egy 13-fém-alkoxidjával, például lítium-alkoxidjával, hogy így taxolt kapjunk vagy annak III általános képletű származékait, ahol R jelenthet például fenil- vagy tercbutoxi-csoportot, és R2 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal.
A taxolnak (R=R2=fenilcsoport) és a taxotemek (R=terc-butoxi-csoport, R2=fenilcsoport) daganatellenes szerként való felhasználhatósága jól ismert. A III általános képletű egyéb taxolszármazékoknak daganatellenes szerként való felhasználhatóságát közük az EP-A 534,708 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben és a PCT 92/09589 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben.
Az alábbi példák csupán a találmány szemléltetésére szolgálnak, és semmiképpen nem értelmezhetők a találmány oltalmi körének korlátozásaként.
Hidrobenzamid előállítása:
Mechanikus keverővei és hőmérővel ellátott, 3 literes, háromnyakú lombikba 1 liter tömény (körülbelül 30%-os) ammónium-hidroxid-oldatot (14,8 mól) töltünk. Ehhez egy részletben 500 ml izopropil-alkoholban oldott 265 g (2,50 mól) benzaldehidet adunk. Az elegyet körülbelül 22 °C hőmérsékleten 43 órán keresztül erélyesen keverjük. Az így kapott szuszpenziót leszűrjük, és a szűrőpogácsát mossuk 1 liter vízzel. A vákuumban való szárítás után fehér szilárd anyag alakjában 242,4 g hidrobenzamidot kapunk.
Kitermelés: 97,4%
Olvadáspont: 100-102 °C.
A fenti eljárás folytatásaként a következő b általános képletű diimineket állítjuk elő: hidrotoluamid (R2 jelentése p-tolilcsoport), hidroanizamid (R2 jelentése p-metoxi-fenil-csoport), hidrofuramid (R2 jelentése 2-furilcsoport), és hidrotienamid (R2 jelentése 2-tienilcsoport).
1. példa (±)-cisz-3-(Benzoil-oxi)-4-fenil-l-[fenil-(benzilidénimino)-metil]-azetidin-2-on előállítása
Egy hőmérővel, csepegtetőtölcsérrel és mechanikus keverővei ellátott 100 ml-es háromnyakú lombikba 23 ml metilén-dikloridot és 7,04 g (0,024 mól) hidrobenzamidot mérünk. Az oldatot száraz argonatmoszférában szárazjég-aceton keverékkel -20 °C-ra lehűtjük. Ezután hirtelen 3,52 g (0,027 mól) diizopropil-etil-amint adunk a reakcióelegyhez, majd az S. J. Danishefsky és munkatársai által leírt [J. Am. Chem. Sec., 107, 1280 (1985)] eljárás felhasználásával előállított 5,16 g (0,026 mól) (benzoil-oxi)-acetil-klorid 13 ml metiléndikloridos oldatát a reakcióelegyhez csepegtetjük körülbelül 1,5 óra alatt, miközben a hőmérsékletet -20 °C és -15 °C között tartjuk. Az elegyet ezután további egy órán keresztül -20 °C-on keverjük, és annak letelte után 13 ml ionmentesített vízzel hígítjuk (exoterm folyamat, amelynek következtében a hőmérséklet 0 °C-ra emelkedik). A szerves fázist elválasztjuk és mossuk 2 χ 100 ml vízzel, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. így a két diasztereomer körülbelül 1:1 keverékéből álló 11,97 g viszkózus olaj formájában kapjuk a cím szerinti nyersterméket.
Ennek az anyagnak 2,97 g-nyi mintáját magnéziumszilikát álló fázissal (Florisil®, Fluka Chemie AG) töltött oszlopon, 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva oszlopkromatográfíával tisztítjuk. A célterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. így 0,803 g fehér szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 5 ml etil-acetát és 10 ml hexán elegyéből átkristályosítjuk. így a terméket a két diasztereomer 96:4 arányú
HU 216 634 Β elegyéből álló 0,330 g fehér szilárd anyag alakjában kapjuk.
A tisztaság a nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálat szerint (a csúcsok alatti területekkel számolva): 98,3%
Az Ή-NMR-spektrum adatai (200 MHz-s készülék, deuterokloroform): csúcsok δ=8,49 (s, 1H, N=CH), 7,68-7,17 (m, 20H, ar), 6,34 (s, 1H, NCH), 6,06 (d, 1H, J=4,9 Hz, H-3), 4,85 (d, 1H, J=4,9 Hz, H-4) ppm-nél.
Az infravörös spektrum adatai (kálium-bromid pasztillában): csúcsok v= 1760 (C=O, β-laktám), 1730 (C=O, észter), 1640 (C=N) cm '-ncl.
2. példa (±)-cisz-3-(Benzoil-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on előállítása
Az 1. példa cím szerinti termékének maradékát (9,00 g-ot) oldjuk 90 ml etil-acetátban. Ehhez az oldathoz 9,00 g nátrium-hidrogén-szulfit (nátrium-hidrogénszulfit és nátrium-diszulfit keveréke, legalább 58,5% kén-dioxid-tartalommal) 45 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az így kapott kétfázisú elegyet 50 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 50 °C-on erélyesen keveijük mindaddig, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) vizsgálat (SG 6OF254 lemezen; 50% etil-acetát-tartalmú hexáneluens; UV-detektálás 254 nm-nél) meg nem erősíti a reakció teljessé válását (körülbelül 4 óra). A kétfázisú oldatot választótölcsérben elválasztjuk. A szerves fázist 40 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. A 2,25 g szilárd maradékot 8 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. így fehér szilárd anyag alakjában 3,55 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Összkitermelés a hidrobenzamidtól: 74,9%.
Olvadáspont: 118-119°C.
Tisztaság (HPLC, terület): 99,4%.
Az Ή-NMR-spektrum adatai (200 MHz, deuterokloroform): csúcsok δ=7,68-7,21 (m, 10H, Ar), 6,49 (br s, 1H, NH), 6,18 (dd, 1H, .1=4,8, 2,7 Hz, H-3),
5,15 (d, 1H, J=4,8 Hz, H-4) ppm-nél.
Az infravörös spektrum adatai (kálium-bromid): maximumok v = 3260 (NH), 1755 (C=O, β-laktám), 1730 (C=O, észter) cm-'-nél.
3. példa (±)-cisz-4-Fenil-l-[fenil-(benzilidén-imino)-metil]-3(klór-acetoxi)-azetidin-2-on előállítása
Egy hőmérővel, csepegtetőtölcsérrel és mechanikus keverővei ellátott 250 ml-es háromnyakú lombikba 90 ml metilén-dikloridot és 22,38 g (0,082 mól) hidrobenzamidot mérünk. Az oldatot száraz argonatmoszférában szárazjég-aceton keverékkel -20 °C-ra lehűtjük. Ekkor hirtelen 11,19 g (0,087 mól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. Ezután az R. Lattrell és G. Lohaus által leírt [Liebigs Ann. Chem, 870-900 (1974)] eljárással előállított 14,10 g (0,082 mól) (klór-acetoxi)-acetil-klorid 50 ml metilén-dikloriddal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez körülbelül 2 óra alatt, miközben a hőmérsékletet -20 °C és -15 °C között tartjuk. Az elegyet további egy órán keresztül keveijük -15 °C-on, majd 100 ml ionmentesített vízzel hígítjuk (az exoterm reakció felviszi a hőmérsékletet 0 °C-ra). A szerves fázist elválasztjuk és 2 χ 25 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban pároljuk. így a két diasztereomer körülbelül 1:1 elegyéből álló 38,00 g viszkózus olaj alakjában kapjuk a cím szerinti nyers vegyületet.
Ennek az anyagnak 3,22 g-os mintáját magnéziumszilikát állófázissal (Florisil®) töltött oszlopon, 20% etilacetátot tartalmazó hexáneluenssel végzett oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A termék főtömegét tartalmazó frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. így 0,480 g sárga olajat kapunk. Ezt az anyagot 3 ml etil-acetát és 10 ml hexán elegyéből kristályosítjuk. így a két diasztereomer 70:30 arányú keverékéből álló 0,310 g fehér szilárd anyag alakjában kapjuk a terméket.
Tisztaság (HPLC, terület): 98,6%.
Az Ή-NMR-spektrum adatai (200 MHz, deuterokloroform): csúcsokδ=8,45 (s, 1H, N=CH), 7,92-6,99 (m, 15H, Ar), 6,28, 6,23 (a két diasztereomer) (2s, 1H, NCH), 5,88, 5,82 (a két diasztereomer) (2d, 1H, J=4,8 Hz, H-3), 5,35,4,80 (két diasztereomer) (2d, 1H, J=4,8 Hz, H-4), 3,57 (q, 2H, J= 15,4, CH2) ppm-nél.
Az infravörös spektrum adatai (kálium-bromid): maximumok v=1760 (C=O, β-laktám és észter), 1650 (C=N) cm-'-nél.
4. példa (±)-cisz-4-Fenil-3-(klór-acetoxi)-azetidin-2-on előállítása
A 3. példa cím szerinti termékéből 4,26 g-ot oldunk 22 ml metilén-dikloridban. Ehhez az oldathoz 4,60 ml ecetsavat és 1,46 ml ionmentes vizet adunk, és az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük. A reakcióelegyet a forrás hőmérsékletén erélyesen keveijük mindaddig, amíg a vékonyrétegkromatográfiás (TLC) vizsgálat (SG60 F254 lemez; 50% etil-acetát-tartalmú hexáneluens; UV-detektálás 254 nm-nél) a reakció teljessé válását nem jelzi (körülbelül 4 óra). Az oldatot 7,2 pH-ig semlegesítjük 17 ml 3,75 M vizes nátrium-hidroxid-oldat 5-10 °C-on végzett cseppenkénti adagolásával. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist félretesszük. A szerves fázist 25 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott 2,30 g szilárd maradékot 10 ml toluolból átkristályosítjuk. így 0,727 g rozsdabarna színű szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Összkitermelés a hidrobenzamidtól: 36,1%.
Tisztaság (HPLC, csúcsterület): 91,4%.
Az Ή-NMR-spektrum adatai (200 MHz, deuterokloroform): csúcsok δ=7,41-7,27 (m, 5H, Ar), 6,43 (br s, 1H, NH), 5,94 (dd, 1H, J=2,7, 4,7 Hz, H-3), 5,09 (d, 1H, 7=4,7 Hz, H-4), 3,62 (q, 2H, J= 15,3, CH2) ppm-nél.
5. példa (±)-cisz-3-Acetoxi-4-fenil-l-[fenil-(benzilidénimino)-metil]-azetidin-2-on előállítása
Egy hőmérővel, mágneses keverővei és csepegtetőtölcsérrel ellátott 1 literes háromnyakú gömblombikba
HU 216 634 Β
30,00 g (100,5 mól) hidrobenzamidot és 150 ml etil-acetátot mérünk. A reakcióelegyet keverés közben argonatmoszférában lehűtjük 5 °C-ra, és 16,8 ml (121 mmol) trietil-amint adunk hozzá. Ezután 90 perc alatt 12,4 ml (116 mmol) acetoxi-acetil-klorid 300 ml etil-acetáttal készített oldatát csepegtetjük az elegyhez, amelyet 16 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartunk, majd utána
1,5 óra alatt hagyjuk 20 °C-ra melegedni, és azután átöntjük egy választótölcsérbe. A szerves fázist mossuk egymás után 150 ml, majd 100 ml telített vizes ammóniumklorid-oldattal, 120 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 120 ml nátrium-klorid-oldattal. Jellemzés céljaira a cím szerinti vegyület ezen a fokon izolálható úgy, hogy a szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. így vörös üvegszem anyag alakjában kvantitatív nyers kitermeléssel kapjuk a kívánt terméket.
Tisztaság (HPLC, csúcsterület): 87,9% (a diasztereomerek 1:1 elegye).
Az >H-NMR-spektrum adatai (deuterokloroform, 200 MHz): csúcsok δ=8,45 (s, 1H, N=CH), 7,80-7,85 (m, 1H, Ph), 7,60-7,65 (m, 1H, Ph), 7,26-7,50 (m, 9H, Ph), 7,00-7,10 (m, 4H, Ph), 6,28 (s, 0, 5H, NCHN), 6,23 (s, 0,5H, NCHN), 5,81 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,76 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,30 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,75 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 1,63 (s, 3H, CH3CO) ppm-nél.
Az infravörös spektrum adatai (kálium-bromid): maximumok v= 1763 (C=O), 1641 (C=N) cm~'-nél.
Az UV-spektrum adatai (metanolban): maximumok 216 és 252 nm-nél.
6. példa (±)-cisz-3-Acetoxi-4-fenil-azetidin-2-on előállítása
A fenti 5. példa cím szerinti vegyületének 500 ml etil-acetáttal készített oldatát argonatmoszférában óvatosan átöntjük egy 600 g aktivált csontszénre lecsapott 10% palládiumot tartalmazó 2,0 literes Parr-lombikba. Ezt a reakcióelegyet 20 órán keresztül 4x101,35 Pa (4 atm) nyomású hidrogéngázzal hidrogénezzük, ami után a katalizátort Celite® rétegen (diatómaföld a Johns Manville cégtől) át végzett szűréssel eltávolítjuk. A szűrőpogácsát 200 ml etil-acetátban felszuszpendáljuk, 10 percig keveijük és szüljük. Ezt a szűrőpogácsát átöblítjük 100 ml etil-acetáttal, és a szűrleteket egyesítjük. A szerves fázist mossuk 300 ml 10%-os sósavoldattal, és a két réteget együtt átszűijük zsugorított üvegszűrőn, hogy így eltávolítsuk a dibenzil-amin-hidrokloridból álló fehér csapadékot, amelyet 100 ml etil-acetáttal átöblítünk. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist további 200 ml 10%-os sósavoldattal mossuk. Az egyesített 10%-os sósavas mosófolyadékokat 200 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat mossuk 300 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 250 ml nátrium-klorid-oldattal. A szerves réteget magnézium-szulfáton megszárítjuk, szüljük és vákuumban 75 ml végtérfogatra betöményítjük. Ezt az elegyet lehűtjük 4 °C-ra, és a kivált terméket szűréssel izoláljuk. A szűrőpogácsát 200 ml hexánnal mossuk. így fehér tűk alakjában 16,12 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Összkitermelés a hidrobenzamidtól: 78,1%.
Olvadáspont: 150-151 °C.
Tisztaság (HPLC, csúcsterület): 99,8%.
Az 'H-NMR-spektrum adatai (deuterokloroform, 200 MHz): csúcsok δ=7,30-7,38 (m, 5H, Ph), 7,54 (br s, helyettesíthető, 1H, NH), 5,87 (dd, J=2,7, 4,7 Hz, 1H, H-3), 5,04 (d, J=4,7 Hz, 1H, H-4), 1,67 (s, 3H, CH3CO) ppm-nél.
Az infravörös spektrum adatai (kálium-bromid): maximumok v=3210 (N = H), 1755, 1720 (C=O) cm-'-nél.
7. példa (±)-cisz-3-(Izobutiril-oxi)-4-fenil-l-[fenil-(benzilidénimino)-metil]-azetidin-2-on előállítása
A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy acetoxi-acetil-klorid helyett (izobutiril-oxi)-acetil-kloridot használunk. Eszerint 30,00 g (100,5 mmol) hidrobenzamidból, 16,8 ml (121 mmol) trietil-aminból és a Benington és Morin által leírt [J. Org. Chem., 26, 194 (1961)] eljárással előállított 18,9 g (115 mmol) (izobutiril-oxi)-acetilkloridból sötétnarancs színű szirup formájában 50,65 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 118,8%.
Jellemzés céljaira ennek egy 4,65 g-os részletét Florisil® töltetű oszlopon, etil-acetát: hexán (25:75) elegyből álló eluenssel végzett kromatográfiával tisztítjuk. így a cím szerinti vegyületet a diasztereomerek 1:1 keverékéből álló sárga szirup alakjában kapjuk.
Az Ή-NMR-spektrum adatai (deuterokloroform, 200 MHz): csúcsok δ=8,47 (s, 0,5H, N=CH), 8,46 (s, 0,5H, N=CH), 7,80-7,91 (m, 2H, Ph), 7,29-7,68 (m, 9H, Ph), 6,94-7,11 (m, 4H, Ph), 6,29 (s, 0,5H, NCHN), 6,25 (s, 0,5H, NCHN), 5,81 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H-3),
5,75 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,32 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H-4), 4,76 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 2,20 [p, J=7,0 Hz, 1H, C//(CH3)2], 0,80 [d, J=7,0 Hz, 3H, CH(CH3)2], 0,56 [d, J = 7,0 Hz, 1,5H, CH(CH3)2], 0,54 [d, J=7,0 Hz, 1,5H, CH(CH3)2] ppm-nél.
Az infravörös spektrum adatai (film): maximumok λ= 1771, 1748 (C = O), 1646 (C=N) cm-i-nél.
Az UV-spektrum adatai (metanol): maximumok 220 és 254 nm-nél.
8. példa (± )-cisz-3 -(Izobutiril-oxi)-4-fenil-azetidin-2-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy nedves katalizátort használunk, és a reakciót a hidrobenzamid eredeti mennyiségéhez viszonyított 90,8 mmol-os szinten hajtjuk végre. így a 7. példa 46,0 g nyerstermékét újra oldjuk 460 ml etil-acetátban, és ezt az oldatot aktivált csontszénre lecsapott 10% nedves palládiumhoz (6,00 g katalizátor és 6 ml víz) adjuk. így fehér kristályok alakjában 10,35 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Korrigált összkitermelés hidrobenzamidtól: 48,9%.
Olvadáspont: 121-122 °C.
Tisztaság (HPLC, csúcsterület): 99,6%.
HU 216 634 Β
Az Ή-NMR-spektrum adatai (deuterokloroform, 200 MHz):csúcsok δ 7,27-7,39 (m, 5H, Ph), 6,33 (br s, helyettesíthető, 1H, NH), 5,87 (dd, J=2,6, 4,7 Hz, 1H, H-3), 5,05 (d, J=4,7 Hz, 1H, H-4), 2,24 [p, J=7,0 Hz, 1H, Ctf(CH3)2], 0,83 [d, J=7,0, OH, 3H, CH(Ctf3)], 0,58 [d, J=7,0 Hz, 3H, CH(CH3)] ppm-nél.
Az infravörös spektrum adatai (kálium-bromid): maximumok v=3203 (N-H), 1778, 1739 (C=O) cm-'-nél.
9. példa (±)-cisz-3-Acetoxi-4-(p-tolil)-l-{(p-tolil)-[(4-metilbenzilidén)-imino]-metil}-azetidin-2-on előállítása
A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy hidrobenzamid helyett hidrotoluamidot használunk. így 34,05 g (100,0 mmol) hidrotoluamidból, 20,9 ml (150 mmol) trietil-amidból és 18,9 ml (135 mmol) acetoxi-acetilkloridból barna szirup formájában 52,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 118%.
Jellemzés céljaira ennek 5,2 g-os részletét Florisil®lal töltött oszlopon, etil-acetát: hexán (25:75) elegyből álló eluenssel végzett kromatográfiával tisztítjuk. így fehér szilárd anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 110-128 °C.
Tisztaság (HPLC, csúcsterület): 97,8% (a diasztereomerek 1:1 arányú elegye).
Az Ή-NMR-spektrum adatai (deuterokloroform, 200 MHz): csúcsok 5=8,36 (s, 1H, N=CH), 7,75-7,80 (m, 1H, Ar), 7,53-7,56 (m, 1H, Ar), 7,06-7,35 (m, 7H, Ar), 6,81-6,90 (m, 3H, Ar), 6,19 (s, 0,5H, NCHN),
6,15 (s, 0,5H, NCHN), 5,79 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,73 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,27 (b s, 0,5H, H-4), 2,40 (s, 1,5H, PhCT/3), 2,39 (s, 1,5H, PhCtf3), 2,35 (s, 3H, PhC//3), 2,24 (s, 1,5H, PhCT/3), 2,20 (s, 1,5H, PhCtf3), 1,661 (s, 1,5H, CH3CO), 1,658 (s, 1,5H, CH3CO) ppm-nél.
Az infravörös spektrum adatai (kálium-bromid): maximumok v= 1763, 1751 (C=O), 1635 (C=N) cm-'-nél.
Az UV-spektrum adatai (metanol): maximumok λ=214 és 260 nm-nél.
10. példa (±)-cisz-3-Acetoxi-4-(p-tolil)-azetidin-2-on előállítása
1. módszer: Hidrogénezés
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy nedves katalizátort használunk, és a reakciót a hidrotoluamid eredeti mennyiségéhez viszonyított 45 mmol-os szinten hajtjuk végre. így a 9. példa 23,4 g nyerstermékének 315 ml etil-acetáttal készített oldatát aktivált csontszénre lecsapott 10% nedves palládiumhoz (3,00 g katalizátor és 3 ml víz) adjuk. így fehér pelyhes szilárd anyag formájában 3,50 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Korrigált összkitermelés hidrobenzamidtól: 35,5%.
2. módszer: Nátrium-hidrogén-szulfit alkalmazása
A 9. példa 23,4 g nyerstermékének 315 ml etil-acetáttal készített oldatához 785 ml vizet és 35 g nátriumhidrogén-szulfitot adunk. Ezt a kétfázisú reakcióelegyet °C hőmérsékleten 23 órán keresztül erélyesen keverjük, majd a szerves és vizes réteget elválasztjuk. A szerves fázist 50 ml vízzel és 150 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és vákuumban 30 ml-re betöményítjük. Az elegyet 5 °C-ra lehűtjük, és a kivált cím szerinti vegyületet szűréssel izoláljuk, és 10 ml hideg etil-acetáttal átöblítjük. így fehér szilárd anyag formájában 4,27 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Korrigált összkitermelés hidrotoluamidtól: 43,3%.
Olvadáspont: 130-131 °C.
Tisztaság (HPLC, csúcsterület): 98,6%.
Az Ή-NMR-spektrum adatai (deuterokloroform, 200 MHz): csúcsok 5=7,13-7,22 (m, 4H, Ar), 6,29 (br s, helyettesíthető, 1H, NH), 5,85 (dd, J=2,6, 4,7 Hz, 1H, H-3), 5,00 (d, J=4,7 Hz, 1H, H-4), 2,35 (s, 3H, PhC//3), 1,70 (s, 3H, CH3CO) ppm-nél.
11. példa (± )-cisz-3 - Acetoxi-4-(p-metoxi-fenil)-1 - {(p-metoxifenil)-[(4-metoxi-benzilidén)-imino]-metil}-azetidin2-on előállítása
A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy hidrobenzamid helyett hidroanizamidot használunk, és a reakciót 12,9 mmol-os szinten (szemben a 100 mmol-ossal) hajtjuk végre. Eszerint 5,00 g (12,9 mmol) hidrobenzamidból, 2,15 ml (15,4 mmol) trietil-aminból és 1,59 ml (14,8 mmol) acetoxi-acetil-kloridból halványvörös szirup alakjában a diasztereomerek 1:1 arányú keverékeként 6,38 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 101,2%.
Az Ή-NMR-spektrum adatai (deuterokloroform, 200 MHz): csúcsok 5=8,34 (s, 0,5H, N=CH), 8,33 (s, 0,5H, N=CH), 7,75 (d, J=8,8 Hz, 0,5H, Ar), 7,58 (d, J=8,7 Hz, 0,5H), 7,14-7,27 (m, 3H, Ar), 6,78-7,03 (m, 6H, Ar), 6,63 (d, J=2,6 Hz, 1H, Ar), 6,58 (d, J=2,5 Hz, 1H, Ar), 6,15 (s, 0,5H, NCHN), 6,11 (s, 0,5H, NCHN),
5,75 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,69 (d, J=4,7 Hz, 0,5H, H-3), 5,21 (d, J = 4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,69 (d, J=4,7 Hz, 0,5H, H-4), 3,89 (s, 1,5H, PhOC//3), 1,68 (s, 1,5H, CH3CO), 1,67 (s, 1,5H, CH3CO) ppm-nél.
Az UV-spektrum adatai (metanol): maximumok λ=216 és 252 nm-nél.
12. példa (± )-cisz-3 - Acetoxi-4-(p-metoxi-fenil)-azetidin-2-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) izoláljuk, és a reakciót a hidroanizamid eredeti mennyiségéhez viszonyított 12,9 mmol-os léptékben hajtjuk végre, így all. példa 6,38 g nyerstermékét újra oldjuk 80 ml etil-acetátban, és ezt az oldatot hozzáadjuk 1,00 g aktivált csontszénre lecsapott 10% palládiumhoz. így 4,277 g nyers szilárd anyagot kapunk.
Kitermelés: 141%.
Ennek egy 200 mg-os részletét preparatív vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) [2 mm-es szilikagél lemez;
HU 216 634 Β etil-acetát: hexán (1:1) elegyből álló eluens] tisztítjuk, így halványsárga por alakjában 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Korrigált összkitermelés hidroanizamidtól: 75,5%.
Ezt az anyagot metilén-diklorid: hexán elegyből átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 110-111 °C.
Tisztaság (HPLC, csúcsterület): 99,7%.
Az Ή-NMR-spektrum adatai (deuterokloroform, 220 MHz): csúcsok δ=7,24 (d, 9,0 Hz, 2H, Ar), (d, J=8,7 Hz, 2H, Ar), 6,23 (br s, helyettesíthető, 1H, NH), 5,83 (dd, J=2,7, 4,6 Hz, 1H, H-3), 4,99 (d, J=4,6 Hz, 1H, H-4), 3,81 (s, 3H, PhOCtf3), 1,73 (s, 3H, CH3CO) ppm-nél.
Az infravörös spektrum adatai (kálium-bromid). maximumok=3218 (N-H), 1751,1728 (C=O) cm-'-nél.
Az UV-spektrum adatai (metanol): maximumok λ=208, 230 és 276 nm-nél.
13. példa (± )-cisz-3-Acetoxi-4-(2 ’-fiiril)-1 -[(2’-furil)-(2 ’fürfurilidén-imino)-metil]-azetidin-2-on előállítása
A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy hidrobenzamid helyett hidrofuramidot használunk, és a reakciót 18,6 mmol-os léptékben (szemben a 100 mmol-ossal) hajtjuk végre. így 5,00 g (18,6 mmol) hidrofüramidból, 3,11 ml (22,3 mmol) trietil-aminból és 2,30 ml (21,4 mmol) acetoxi-acetil-kloridból halványvörös szirup formájában a diasztereomerek 1:1 elegyéből álló 6,192 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 90,4%.
Az Ή-NMR-spektrum adatai (deuterokloroform, 200 MHz): csúcsok 5=8,211 (s, 0,5H, N=CH), 8,208 (s, 0,5H, N=CH), 7,14-7,59 (m, 3H, füril), 6,90 (d, J=3,5 Hz, 0,5H, füril), 6,83 (d, J=3,5 Hz, 0,5H, füril), 6,10-6,53 (m, 6H, füril, NCHN), 5,90 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H-3), 5,86 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,35 (d, J=4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,90 (d, J=4,9 Hz, 0,5H, H-4), 1,91 (s, 1,5H, CH3CO), 1,88 (s, 1,5H, CH3CO) ppm-nél.
Az infravörös spektrum adatai (film): maximumok v = 1778, 1753 (C=O), 1642 (C=O) cm-'-nél.
Az UV-spektrum adatai (metanol): maximumok λ=220 és 278 nm-nél.
14. példa (± )-cisz-3-Acetoxi-4-(2 ’-furil)-azetidin-2-on előállítása
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy a terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) izoláljuk, és a reakciót a hidrofuramid eredeti mennyiségéhez viszonyított 2,7 mmol-os szinten hajtjuk végre. így a 13. példa 1,00 g-nyi nyerstermékét újra oldjuk 50 ml etilacetátban, és ezt az oldatot hozzáadjuk 150 mg aktivált csontszénre lecsapott 10% palládiumhoz. A nyers szilárd termék preparatív vékonyréteg-kromatografálásával [2 mm-es szilikagéllemez; etil-acetát: hexán (1:1) elegyből álló eluens] végzett tisztításával sárga szilárd anyag alakjában 386 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Korrigált összkitermelés hidrofuramidtól 65,8%. Ezt etil-acetát: hexán elegyből átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 118-119 °C.
Tisztaság (HPLC, csúcsterület): 99,4%.
Az Ή-NMR-spektrum adatai (deuterokloroform, 200 MHz): csúcsok δ=7,44 (t, J= 1,3 Hz, 2H, füril), 6,39 (d, J= 1,3 Hz, 1H, füril), 6,21 (br s, helyettesíthető, 1H, NH), 5,88 (dd, J=2,2, 4,6 Hz, 1H, H-3), 5,05 (d, J=4,6 Hz, 1H, H-4), 1,92 (s, 3H, CH3CO) ppm-nél.
Az infravörös spektrum adatai (kálium-bromid) maximumok v=3203 (N-H), 1756, 1726 (C=O) cm-'-nél.
Az UV-spektrum adatai (metanol): maximum λ=222 nm-nél.
15. példa (±)-cisz-3-Acetoxi-4-(2’-tienil)-l-{(2’-tienil)-[(2’tienil-metilén)-imino]-metil}-azetidin-2-on előállítása
A cím szerinti vegyületet az 5. példában leírt eljárással állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy hidrobenzamid helyett hidrotiénamidot használunk. így 30 g (94,7 mmol) hidrotiénamidból, 15,84 ml (114 mmol) trietil-aminból és 11,6 ml (108 mmol) acetoxi-acetilkloridból viszkózus olaj formájában a diasztereomerek keverékeként kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Az Ή-NMR-spektrum adatai (deuterokloroform): csúcsok δ=8,52 (s, 1H), 8,502 (s, 1H), 7,51 (d, J=4,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J=3,l Hz, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,81-6,74 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,85 (m, 2H), 5,59 (d, J=4,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J=4,8 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,86 (s, 3H) ppm-nél.
16. példa (± )-cisz-3-Acetoxi A-(2 ’ -tienil)-azetidin-2-on előállítása
A 15. példa 0,432 g-nyi termékének (1,03 mmol) 2,93 ml metilén-dikloriddal készített kevert oldatához 25 °C-on egy részletben 0,35 ml tömény ecetsavból és 0,15 ml vízből álló 70%-os vizes ecetsavoldatot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával
2,5 órán keresztül keverjük a forráspont hőmérsékletén. Az elegyet ezután hígítjuk 50 ml metilén-dikloriddal, majd mossuk 2x75 ml telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 1 χ 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal. A szerves extraktumot vákuumban barna olajjá betöményítjük, ezt minimális mennyiségű metiléndikloridban oldjuk, és ezt az oldatot egy 10,16 x 1,27 cm (4x0,5 inch) méretű, szilikagéllel töltött oszlopra visszük. 10%—>60% etil-acetát-tartalmú hexángradienselúciót alkalmazva kevésbé poláros melléktermékeket, majd a cím szerinti vegyületet kapjuk, bepárlás után 0,154 g fehér szilárd anyag formájában.
Kitermelés: 75%.
Az Ή-NMR-spektrum adatai (deuterokloroform): csúcsok δ=7,32 (dd, J=4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H),
6,75 (bs, 1H), 5,86 (dd, J=4,6, 2,7 Hz, 1H), 5,27 (d, J=5,3 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H) ppm-nél.
A l3C-NMR-spektrum adatai (deuterokloroform): csúcsok 0=169,3, 165,5, 138,4, 127,1, 127,07, 126,2, 78,3, 54,0, 20,0.
HU 216 634 Β
17. példa (±)-cisz-3-Acetoxi-4-fenil-azetidin-2-on;
hidrogénül ízis
Egy hőmérővel, nyomáskiegyenlítő csepegtetőtölcsérrel és mechanikus keverővei ellátott 2,0 literes háromnyakú lombikba 500 ml metilén-dikloridot, 100,00 g (0,335 mól) hidrobenzamidot és 56,0 ml (0,402 mól) trietil-amint mérünk. Ezt a keveréket argonáramban jeges-vizes hűtőfurdő segítségével lehűtjük 4 °C-ra, aminek elérésekor 1 óra alatt keverés közben 1000 ml metilén-dikloridban oldott 41,35 ml (0,385 mmol) acetoxiacetil-kloridot csepegtetünk az elegyhez. További egy óra elteltével a keverést leállítjuk, és a reakcióelegyet tartalmazó lombikot további 15 órára 4 °C hőmérsékletű hideg szobába visszük, amelynek eltelte után a vékonyréteg-kromatográfiás analízis a reakció teljessé válását mutatja. A reakcióelegyet ezután átöntjük egy 4 literes választótölcsérbe, és 500 ml, majd 250 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután egymás után mossuk 400 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és 250 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal, majd körülbelül 100 g magnéziumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és rotációs bepárlón (a fürdő hőmérséklete 40 °C) bekoncentráljuk. A visszamaradó viszkózus olajat 2 χ 133,32 Pa (2 torr) nyomáson 1 napig szívatva tovább szárítjuk, amire az olaj 136,88 g vörös, üvegszerű tömeggé megszilárdul, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk.
Kitermelés: 102,5%.
A fenti 136,88 g nyers szilárd anyagot oldjuk 800 ml etil-acetátban, és argonáramban átvisszük egy 20,0 g aktivált csontszénre (Aldrich) lecsapott 10% palládiumot tartalmazó 2,0 literes Parr-lombikba. Ezt az elegyet 23 °C hőmérsékleten és 4x 101,325 kPa (4 atm) nyomású hidrogéngázzal 1 napig hidrogénezzük, majd a katalizátort Büchner-tölcsérre helyezett Whatman-szűrőpapíron át szűrve eltávolítjuk. A szűrőpogácsát újból felszuszpendáljuk 500 ml etil-acetátban, ezt 10 percig keveijük, és újból szüljük. Ezt a lépést megismételjük. A szűrőpogácsát 100 ml etil-acetáttal átöblítjük, és a szűrleteket egyesítjük. A szerves fázist ezután mossuk 500 ml 1 M sósavoldattal, és a két réteget együtt átszűrjük Whatman-szűrőpapíron, hogy így eltávolítsuk a fehér csapadékot, amelyet 100 ml etil-acetáttal átöblítünk. A szerves és vizes rétegeket ezután elválasztjuk, és a szerves fázist még egyszer mossuk 250 ml 1 M sósavoldattal. Az egyesített 1 M sósavas mosófolyadékokat extraháljuk 500 ml etil-acetáttal, és a szerves fázisokat egyesítjük, és egymás után mossuk 500 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és 300 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves réteget körülbelül 100 g magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és vákuumban 250 ml-re betöményítjük. Az elegyet egy éjszakán át 4 °C hőmérsékletű hideg szobában tartjuk, és a kivált szilárd anyagot Whatman-szűrőpapíron át végzett szűréssel izoláljuk. A szűrőpogácsát 200 ml hexánnal mossuk. így vákuumban végzett szárítás után fehér tűk alakjában 49,97 g tiszta (±)cisz-3-acetoxi-4-fenil-azetidin-2-ont kapunk.
Kitermelés: 72,7%.
Olvadáspont: 150-151 °C.
18. példa (±)-cisz-3-Acetoxi-4-fenil-azetidin-2-on előállítása; hidrolízis 70%-os ecetsavval literes, háromnyakú száraz gömblombikba inért gázatmoszférában (nitrogén) 100,0 g (335 mmol, 1 ekvivalens) hidrobenzamidot és 333 ml metilén-dikloridot mérünk. Az oldatot lehűtjük 5 °C-ra, és egy részletben 61,3 ml (352 mmol, 1,05 ekvivalens) diizopropil-etilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet tovább hűtjük -20 °C-ra, és ezt a hőmérsékletet állandó hőmérsékletű fürdővel tartjuk. Külön elegyítünk 36,0 ml (335 mmol, 1,00 ekvivalens) acetoxi-acetil-kloridot és 167 ml metilén-dikloridot, és ezt (össztérfogat 203 ml) egy adagolótölcsérbe visszük. Ezt az oldatot 2 óra 10 perc alatt az előzőekben készített hidrobenzamid-oldathoz adjuk. Az adagolás ütemét úgy szabályozzuk, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen -16 °C fölé. A világosbarna reakcióelegyet -20 °C-on 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyből az acetoxi-acetil-klorid hozzáadása után 5 perccel és 30 perccel 100 μΐ-es mintákat veszünk. Ha a reakcióelegy 30 perccel az adagolás után 5%-nál több hidrobenzamidot tartalmaz (a HPLC-csúcsok alatti terület alapján), akkor további 6,13 ml (35,2 mmol, 0,105 ekvivalens) diizopropil-etil-amint, majd 15 ml metiléndikloridban oldott 3,60 ml (33,5 mmol, 0,10 ekvivalens) acetoxi-acetil-kloridot adunk a reakcióelegyhez. Miután a reakció teljessé vált, 333 ml ionmentes vizet adunk az elegyhez, és azt 5 percig keveijük. A fázisokat elválasztjuk, és a reakcióedényt 110 ml metilén-dikloriddal kiöblítjük. A metilén-dikloridos öblítőfolyadékot a fázis extrakciójára használjuk. A szerves fázisokat egyesítjük (össztérfogat 750 ml). A vizes fázisokat eldobjuk.
A termékben gazdag szerves fázist átöntjük egy visszafolyató hűtővel és felső keverővei ellátott 2 literes gömblombikba. A kevert oldathoz 156 ml 70%-os vizes ecetsavoldatot adunk. A teljes reakciótérfogat körülbelül 906 ml. Az oldatot forrásig melegítjük. A fürdő hőmérséklete 42-45 °C. Bár a reakció 8 óra elteltével teljessé válik, a melegítést 16 órán keresztül folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük 10 °C-ra, pH-ját 440 ml 3,75 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal 5,10-ről felvisszük 7,10re, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet átvisszük egy 4 literes Erlenmayer-lombikba, és egy részletben 110 ml 10 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-diszulfit-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 30 °C-on 10 percig keverjük. A fázisokat elválasztjuk, és a termékben gazdag metilén-dikloridos fázist vákuumban [25 χ 133,32 Pa (25 mm Mg)] 30 °C furdőhőmérsékleten 200 ml-re betöményítjük, majd etil-acetát hozzáadásával ismételten bepároljuk. Az ekkor keletkezett szuszpenziót -5 °C-on 2-3 percen keresztül keverjük. A szilárd anyagot 15 cm átmérőjű szűrőn végzett vákuumszűréssel gyűjtjük. A termék fajlagos térfogata körülbelül 3 ml/g. A terméket mossuk 100 ml hideg (5 °C) etil-acetáttal, majd 25 °C hőmérsékleten, 0,1333 kPa (1,0 mm Hg) nyomáson 5 óra alatt tömegállandóságig szárítjuk. így piszkosfehér színű tűk alakjában 49,3 g (240 mmol) cím szerinti terméket kapunk.
Kitermelés: 71,7%.
Tisztaság (HPLC): 100,0%.
HU 216 634 Β
19. példa (±)-cisz-3-Acetoxi-4-fenil-azetidin-2-on előállítása; hidrolízis vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal A. 1. Cikloaddíció etil-acetátban:
Egy hőmérővel, csepegtetőtölcsérrel és mechanikus keverővei felszerelt, 2 literes, háromnyakú lombikba 500 ml etil-acetátot és 50,00 g (0,167 mól) hidrobenzamidot adagolunk. Az oldatot száraz argonatmoszférában jeges-vizes fiirdő segítségével 0 °C-ra hűtjük. Hirtelen 19,50 g (0,193 mól) trietil-amint adunk az elegyhez. Ezután 20 ml etil-acetátban oldott 24,02 g (0,176 mól) acetoxi-acetil-kloridot csepegtetünk hozzá körülbelül
1,5 óra alatt, miközben a hőmérsékletet 0 °C és 5 °C között tartjuk. A reakcióelegyet 0 °C-on további 2 órán át keverjük, majd 17 órán keresztül körülbelül 5 °C hőmérsékletű hideg szobában tartjuk. Ezután hűtés közben az elegyet hígítjuk 250 ml ionmentesített vízzel (a folyamat exoterm, 10 °C-ra felmelegedéssel jár). Erélyes keverés után a vizes fázist elválasztjuk, és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és a kapott nyers 3-acetoxi-4-fenil-l-[fenil-(benzilidénimino)-metil]-azetidin-2-on oldatát vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal kezeljük az alábbi B. részben leírtak szerint.
A. 2. Cikloaddíció metilén-dikloridban:
Egy hőmérővel, csepegtetőtölcsérrel és mechanikus keverővei ellátott, 1 literes, háromnyakú lombikba bemérünk 166 ml metilén-dikloridot és 50,00 g (0,167 mól) hidrobenzamidot. Az oldatot száraz argonatmoszférában szárazjég-aceton eleggyel lehűtjük -20 °C-ra. Ekkor hirtelen 25,01 g (0,193 mól) diizopropil-etil-amint adunk hozzá, majd körülbelül 1,5 óra alatt 91 ml metiléndikloridban oldott 25,14 g (0,184 mól) acetoxi-acetil-kloridot csepegtetünk a reakcióelegyhez, miközben a hőmérsékletet -20 °C és -15 °C között tartjuk. Az elegyet -20 °C-on további 1 órán keresztül keveijük, majd 166 ml ionmentes vízzel hígítjuk (a folyamat exoterm, a hőmérséklet 0 °C-ra emelkedik). Erélyes keverés után a vizes fázist elválasztjuk és extraháljuk 55 ml metiléndikloriddal. Az egyesített szerves fázisokat 400 ml hozzáadott etil-acetáttal együtt bepároljuk a metilén-diklorid eltávolítása céljából. Az így kapott 3-acetoxi-4-fenil-l[fenil-(benzilidén-imino)-metil]-azetidin-2-on körülbelül 450 ml térfogatú etil-acetátos oldatát az alábbi B. részben leírtak szerint vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal kezeljük.
B. Hasítás nátrium-hidrogén-szulfittal:
Az A.l. vagy A.2. részben kapott etil-acetátos nyers
3-acetoxi-4-fenil-l-[fenil-(benzilidén-imino)-metil]-azetidin-2-on oldathoz 250 ml ionmentes vizet és 75,00 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk, és az így kapott kétfázisú rendszert 50 ±2 °C hőmérsékleten erélyesen keverjük, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) vizsgálat a reakció teljessé válását nem igazolja (3-4 óra). A kétfázisú oldatot elválasztjuk. A 6,0 pH-jú vizes fázist eldobjuk, a szerves fázist 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és rotációs bepárlón, 35 °C-on 100 ml-re betöményítjük. A sűrű szuszpenziót lehűtjük 0 °C és 5 °C közé, és ezen a hőmérsékleten 2 órán keresztül keveqük. Az így kapott, fehér tűkből álló szilárd anyagot Büchner-tölcséren leszűrjük, mossuk 25 ml hideg etil-acetáttal és vákuumban tömegállandóságig szárítjuk.
Az A.l. eljárás 20,63 g (összkitermelés 60,0%), az A.2. eljárás 22,94 g (összkitermelés 66,7%) (±)-cisz-3acetoxi-4-fenil-azetidin-2-ont eredményez.
Tisztaság (HPLC, csúcsterület): 99,3%, illetve 99,4%.
20. példa (±)-cisz-3-Acetoxi-4-fenil-azetidin-2-on előállítása; hidrolízis 75%-os ecetsavval
Egy felső keverővei, adagolótölcsérrel, záródugóval és nitrogénbevezetéssel ellátott, száraz, 1 literes, háromnyakú gömblombikba 100 g (335 mmol, 1,00 ekvivalens) hidrobenzamidot és 333 ml metilén-dikloridot mérünk. Az oldatot körülbelül 160 fordulat/perc (rpm) sebességgel keveqük és lehűtjük 5 °C-ra. Ekkor nitrogénatmoszférában egy részletben 67,1 ml (385,2 mmol,
1,15 ekvivalens) diizopropil-etil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet tovább hűtjük -20 °C-ra, és ezt a hőmérsékletet állandó hőmérsékletű (-30 °C) fürdő segítségével tartjuk. Szobahőmérsékleten külön összekeverünk 39,6 ml (368,4 mmol, 1,10 ekvivalens) acetoxiacetil-kloridot és 184 ml metilén-dikloridot, és ezt az oldatot nitrogénatmoszférában átöntjük egy adagolótölcsérbe, majd onnan 5 óra alatt a reakcióelegyhez adagoljuk. Az adagolás kezdeti sebességét úgy szabályozzuk, hogy a hőmérséklet -16 °C alatt maradjon. A reakció előrehaladását nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálattal követjük. Az acetoxi-acetil-kloridoldat adagolásának befejezése után 10 perccel és utána időnként 10 μΐ mintát veszünk a reakcióelegyből. A világosbarna reakcióelegyet -20 °C-on addig keverjük, amíg a HPLC-analízis 5%-nál kevesebb hidrobenzamidot (a csúcsok alatti terület %-ában) mutat. Ha a reakcióelegy a csúcsterületek alapján 5%-nál több hidrobenzamidot tartalmaz, akkor további diizopropil-etilamint és acetoxi-acetil-kloridot adunk hozzá. [Példaként : ha az elegy 10% hidrobenzamidot tartalmaz, akkor további 6,13 ml (35,2 mmol, 0,105 ekvivalens) diizopropil-etil-amint és 16,7 ml metilén-dikloridban oldott 3,60 ml (33,5 mmol, 0,10 ekvivalens) acetoxi-acetil-kloridot adagolunk hozzá. Az acetoxi-acetil-klorid-oldatot a fent leírt ütemezéssel adagoljuk. A reakcióelegyet -20 °C-on 10 percig keveqük, majd mintát veszünk belőle HPLC-analízisre.j A reakció teljessé válása után körülbelül 10 másodperc alatt egy részletben 333 ml vizet adunk az elegyhez, amelynek hőmérséklete megnő 5 °Cra. Az elegyet 5-10 percig keveqük. A fázisokat 5 °Con szétválasztjuk (a szétválasztási idő kisebb 1 percnél), és a reakcióedényt kiöblítjük 100 ml metilén-dikloriddal. A metilén-dikloridos öblítőfolyadékot a vizes fázis extrakciójára használjuk fel. Az extrakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A szerves fázisokat egyesítjük.
A termékben gazdag szerves fázist átöntjük egy visszafolyató hűtővel, felső keverővei és dugóval ellátott 2 literes, háromnyakú gömblombikba. Ehhez az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 150 ml (7,9 ekvivalens) ecetsavat, majd 50 ml (8,28 ekvivalens) vizet. Az adagolás időtartama körülbelül
HU 216 634 Β másodperc, és az össz-reakciótérfogat körülbelül 953 ml. Az oldatot forrásig melegítjük (a fürdő hőmérséklete 42-45 °C). Óránként 100 μΐ-es mintákat veszünk, és azokat HPLC-vel analizáljuk. A reakciót akkor ítéljük teljesnek, amikor a (±)-cisz-3-acetoxi-4-fenil-l[fenil-(benzilidén-imino)-metil]-azetidin-2-on csúcs alatti terület már kisebb 2%-nál. Az ennél az eljárásnál vázolt hidrolízis 4 óra alatt teljessé válik. Ekkor a reakcióelegyet 10-15 °C-ra lehűtjük, és a pH-t 705 ml
3,75 M vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával 4,64ről felvisszük 6,92-re, miközben a hőmérsékletet 10 °C és 20 °C között tartjuk. A nátrium-hidroxid-oldatot 2 órán át adagoljuk. Az elegy semlegesítése folyamán a cím szerinti vegyület részben kicsapódik, az oldat 25 °Cra való melegítésével ez újból oldatba megy. A fázisokat 25 °C-on elválasztjuk (az ülepedési idő kisebb 1 percnél), és a reakcióedényt átöblítjük 100 ml metilén-dikloriddal. A metilén-dikloridos öblitőfolyadékot a vizes fázis extrahációjára használjuk. Az egyesített, termékben gazdag metilén-dikloridos fázist (850 ml) átöntjük egy felső keverővei felszerelt 2 literes, háromnyakú gömblombikba, és keverés közben lehűtjük -5 °C és 0 °C közé. A termék erre részlegesen kiválik. Ekkor 1 óra alatt a termékben gazdag metilén-dikloridos fázissal azonos térfogatú (850 ml) heptánt adunk hozzá, és a keletkezett szuszpenziót -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten további 1 órán keresztül keveijük. A cím szerinti szilárd vegyületet 9 cm átmérőjű szűrőn át végzett vákuumszűréssel izoláljuk, mossuk 10% metilén-diklorid-tartalmú 200 ml hideg (-5 °C és 0 °C közötti hőmérsékletű) heptánnal, és 12-15 óra alatt 35 °C és 38 °C közötti hőmérsékleten, 24-25x0,133 kPa (24-25 mm Hg) nyomáson tömegállandóságig szárítjuk.
így piszkosfehér tűk alakjában 54,42 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Kitermelés: 77,7%.
Tisztaság (HPLC, csúcsterület): 100%.
21. példa
Másik eljárás a (±)-cisz-3-acetoxi-4-(2’-furil)-l-[(2’furil)-(2’-fúrfurilidén-imino)-metil]-azetidin-2-on és (±)-cisz-3-acetoxi-4-(2’-furil)-azetidin-2-on előállítására
Egy hőmérővel, mágneses keverővei és csepegtetőtölcsérrel ellátott, 2 literes, háromnyakú gömblombikba 80,48 g (300 mmol) hidrofuramidot és 1,0 liter etil-acetátot mérünk. Argonatmoszférában, keverés közben a reakcióelegyet lehűtjük 5 °C-ra, és 50,2 ml (360 mmol) trietil-amint adunk hozzá. Ezután 1 óra alatt 500 ml etilacetátban oldott 37,0 ml (344 mmol) acetoxi-acetil-kloridot csepegtetünk a reakcióelegyhez, amelyet 16 órán át 5 °C-on tartunk, majd 1,5 óra alatt hagyjuk 20 °C-ra melegedni, és utána átöntjük egy választótölcsérbe. A szerves fázist mossuk 500 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal. A két réteget együtt átszűrjük Whatman üveg-mikrorostos szűrőpapíron, és a szűrési pogácsát átöblítjük 50 ml etil-acetáttal. A szűrletet visszavisszük a választótölcsérbe, elválasztjuk, és a vizes réteget eldobjuk. A szerves fázist ezután mossuk egymás után 250 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal, 400 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 400 ml nátrium-klorid-oldattal. A 13. példa cím szerinti vegyületét tartalmazó szerves fázist átszűrjük Whatman üvegmikrorostos szűrőpapíron.
A fenti oldatot két egyenlő (egyenként körülbelül 750 ml-es) részre osztjuk, és ezeket argonatmoszférában gondosan átvisszük két, egyenként 6,00 g aktivált csontszénre lecsapott, 10% palládiumot tartalmazó, 2,0 literes Parr-lombikba. Ezt az elegyet 1 napig 4x 101,325 Pa (4 atm) nyomású hidrogéngázzal hidrogénezzük, majd a katalizátort Celite™-rétegen át végzett szűréssel eltávolítjuk. A szűrőpogácsát 100 ml etil-acetáttal átmossuk, és a szűrleteket egyesítjük. A szerves fázist mossuk 1 χ 500 ml és 1 x250 ml 10% sósavoldattal, majd az egyesített 10%-os sósavas mosófolyadékokat 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket mossuk 400 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 400 ml nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és 30 g aktivált színtelenítő csontszénnel kezeljük. 15 perc elteltével az elegyet Celit™-rétegen át szűrjük és vákuumban 160 ml végtérfogatra betöményítjük. Ezt az elegyet lehűtjük 4 °C-ra, és a kicsapódott terméket szűréssel izoláljuk. A szűrőpogácsát mossuk 100 ml dietiléterrel és 100 ml hexánnal. így fehér tűk formájában 35,98 g-ot kapunk a 14. példa cím szerinti termékéből.
Összkitermelés hidrobenzamidtól: 61,4%.
Olvadáspont: 118-119°C.
Tisztaság (HPLC, csúcsterület): 98,5%.
22. példa
Más eljárás a (±)-cisz-3-acetoxi-4-fenil-l-[fenil(benzilidén-imino)-metil]-azetidin-2-on és a (±)-cisz3-acetoxi-4-fenil-azetidin-2-on előállítására
Egy hőmérővel, mágneses keverővei és csepegtetőtölcsérrel ellátott, 1 literes, háromnyakú gömblombikba 30,00 g (110,5 mmol) hidrobenzamidot és 150 ml etilacetátot mérünk. A reakcióelegyet keverés közben, argonatmoszférában lehűtjük 5 °C-ra, és hozzáadunk 16,8 ml (121 mmol) trietil-amint. Ezután 90 perc alatt hozzácsepegtetünk 300 ml etil-acetátban oldott 12,4 ml (115 mmol) acetoxi-acetil-kloridot. A reakcióelegyet 16 órán keresztül 5 °C-on tartjuk, majd 1,5 óra alatt hagyjuk 20 °C-ra melegedni. Ezután átöntjük egy választótölcsérbe. A szerves réteget mossuk egymás után 1 χ 150 ml, majd 1 χ 75 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal, 100 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 75 ml nátrium-klorid-oldattal.
A fenti szerves fázishoz 22,0 ml (0,57 mól) 90%-os vizes hangyasavoldatot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 napig keveijük. Ezután átöntjük egy választótölcsérbe, és mossuk 200 ml vízzel és lassan hozzáadott 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát mosófolyadékhoz óvatosan szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, amíg pH-ja eléri a 7,5-et, és ezzel újból mossuk a szerves fázist, majd ezt telített vizes nátrium-klorid-oldattal is mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és vákuumban 75 ml-re betöményítjük. Ezt az elegyet lehűtjük 4 °C-ra, és a kivált
HU 216 634 Β terméket szűréssel izoláljuk. A szűrőpogácsát átöblítjük 200 ml hexánnal. így fehér tűk alakjában 14,26 g-ot kapunk a 6. példa cím szerinti termékéből.
Összkitermelés hidrobenzamidtól: 69,1%.
Olvadáspont: 150-151 °C.
Tisztaság (HPLC, csúcsterület): 96,5%.
23. példa (± )-cisz-3-( 1 -Fenil-etoxi)-4-fenil-1 -[fenil-(benzilidénimino)-metil]-azetidin-2-on előállítása
Egy hőmérővel, mágneses keverővei és csepegtetőtölcsérrel ellátott, 100 ml-es, háromnyakú gömblombikba 2,98 g (10,0 mmol) hidrobenzamidot és 15 ml metilén-dikloridot mérünk. Keverés közben, argonatmoszférában a reakcióelegyet lehűtjük 5 °C-ra, és hozzáadunk 1,67 ml (12,0 mmol) trietil-amint. Ezután 1 óra alatt 30 ml metilén-dikloridban oldott 2,58 g (13,0 mmol) (±)-(l-fenil-etoxi)-acetil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át 5 °C-on tartjuk, majd hagyjuk 20 °C-ra felmelegedni, és átöntjük egy választótölcsérbe. A szerves réteget mossuk egymás után 30 ml, majd 15 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal, 25 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. így vörös viszkózus olaj alakjában a diasztereomerek keverékeként 4,57 g cím szerinti terméket kapunk.
Kitermelés: 99,2%.
Az Ή-NMR-spektrum adatai (deuterokloroform, 200 MHz): csúcsok δ=8,443 (s, 0,25H, N=CH), 8,414 (s, 0,25H, N=CH), 8,406 (s, 0,5H, N=CH), 7,77-7,91 (m, 2H, Ar), 6,82-7,69 (m, 18H, Ar), 6,28 (s, 0,25H, NCHN), 6,22 (s, 0,5H, NCHN), 6,17 (s, 0,25H, NCHN), 5,02 (d, J=4,4 Hz, 0,25H, H-3), 4,89 (d, J = 5,0 Hz, 0,25H, H-3), 4,77 (d, J=5,0 Hz, 0,25H, H-3), 4,70 (d, J=4,9 Hz, 0,25H, H-3), 4,44-4,67 (m, 0,75H, H-4), 4,35 (d, J = 5,0 Hz, 0,25H, H-4), 3,73-3,94 (m, 1H, MeCTTPh), 1,51 (d, J=6,4 Hz, 0,75H, C/73CH), 1,33 (d, J=6,4 Hz, 0,75H, C//3CH), 1,32 (d, J=6,5 Hz, 0,75H, C773CH), 0,89 (d, J=6,5 Hz, 0,75H, C7/3CH) ppm-nél.
24. példa (± )-cisz-3-( 1 -Fenil-etoxi)-4-fenil-azetidin-2-on előállítása
A 23. példa termékének 50 ml etil-acetáttal készített oldatát argonatmoszférában gondosan átvisszük egy 0,60 g aktivált csontszénre lecsapott 10% palládiumot tartalmazó 200 ml-es Parr-lombikba. Ezt az elegyet 16 órán keresztül 4x 101,325 Pa (4 atm) nyomású hidrogéngázzal hidrogénezzük, majd a katalizátort Celite™-rétegen át végzett szűréssel eltávolítjuk. A szűrőpogácsát felszuszpendáljuk 50 ml etil-acetátban, ezt 10 percig keveijük és szüljük. A szűrőpogácsát átmossuk 10 ml etilacetáttal, és a szűrleteket egyesítjük. A szerves oldatot mossuk 50 ml 10%-os sósavoldattal, és a két réteget együtt átszűrjük zsugorított üvegszűrőn, hogy így a dibenzil-amin-hidrokloridból álló fehér csapadékot eltávolítsuk. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist újból mossuk 30 ml 10%-os sósavoldattal. Az egyesített
10%-os sósavas mosófolyadékokat extraháljuk 100 ml etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat mossuk 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. így 2,967 g sárga olajat kapunk, amelyet 2 mm-es szilikagél lemezen, etil-acetát: hexán (3:7) elegyből álló eluenssel végzett preparatív vékonyrétegkromatográfiával (TLC) tisztítunk. így a cím szerinti vegyületet a diasztereomerek keverékéből álló 2,41 g olaj alakjában kapjuk.
Kitermelés: 91%.
Az Ή-NMR-spektrum adatai (deuterokloroform, 200 MHz): csúcsok 0=7,18-7,50 (m, 9H, Ar), 6,92-6,97 (m, 1H, Ar), 6,33 (br s, 0,5H, helyettesíthető, NH), 6,28 (br s, 0,5H, helyettesíthető, NH), 4,60-4,82 (m, 2H, H-3, H-4), 3,94 (q, J=6,5 Hz, 1H, CtfCH3), 1,34 (d, J=6,5 Hz, 1,5H, C7/C1I3), 0,91 (d, J=6,5 Hz, 1,5H, CHC/73) ppm-nél.
25. példa (±)-cisz-4-Fenil-3-(4’,6’-di-O-acetoxi-2’,3’-didezoxia-D-glükopiranozil-oxi)-azetidin-2-on előállítása
Egy hőmérővel, mágneses keverővei és csepegtetőtölcsérrel ellátott, 50 ml-es, háromnyakú gömblombikba 774 mg (2,51 mmol) (4,6-di-O-acetoxi-2,3-didezoxi-aD-glükopiranozil-oxi)-acetil-kloridot és 20 ml metiléndikloridot mérünk, és az oldatot -78 °C-ra lehűtjük, majd 0,56 ml (4,02 mmol) trietil-amint adunk hozzá. Az elegyet 15 percig keverjük, majd 5 ml toluolban oldott 824 mg (2,76 mmol) hidrobenzamidot adunk hozzá. A reakcióelegyet felmelegítjük 5 °C-ra, és 16 órán keresztül ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 50 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, és átöntjük egy választótölcsérbe. A szerves fázist egymás után mossuk 30 ml, majd ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal, 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 25 ml nátrium-klorid-oldattal. A szerves réteget magnéziumszulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban betöményítjük. így a diasztereomerek keverékéből álló viszkózus olaj alakjában 1,435 g (±)-cisz-4-fenil-3-(4’,6’-di-Oacetoxi-2 ’ ,3 ’-didezoxi-a-D-glükopiranozil-oxi)-1 - [fenil(benzilidén-imino)-metil]-azetidin-2-ont kapunk.
A fenti vegyület 1,435 g-jának 50 ml etil-acetáttal készített oldatát argonatmoszférában óvatosan átvisszük 315 mg aktivált csontszénre lecsapott 10% palládiumot tartalmazó 200 ml-es Parr-lombikba. Ezt az elegyet órán keresztül 4 χ 101,325 Pa (4 atm) nyomású hidrogéngázzal hidrogénezzük, majd a katalizátort Celite™-rétegen át végzett szűréssel eltávolítjuk. A szűrőpogácsát felszuszpendáljuk 50 ml etil-acetátban, 10 percig keverjük és szűrjük. A szűrőpogácsát ezután átöblítjük 10 ml etil-acetáttal, és a szűrleteket egyesítjük. A szerves fázist 25 ml 10%-os sósavoldattal mossuk, és a két réteget együtt átszűijük zsugorított üvegszűrőn, hogy így eltávolítsuk a dibenzil-amin-hidrokloridból álló fehér csapadékot. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves réteget mossuk újabb 25 ml 10%-os sósavoldattal, 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 25 ml nátriumklorid-oldattal. A szerves fázist magnézium-szulfáton
HU 216 634 Β megszárítjuk, szüljük és vákuumban betöményítjük. így 0,50 g viszkózus olajat kapunk. Ezt az olajat 2 mm-es szilikagél lemezen, etil-acetát:hexán (6,5:3,5) elegyből álló eluenssel végzett preparatív vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) tisztítjuk. így a (3R,4S)/(3S,4R) diasztereomerek 2,7:1 arányú keverékéből álló 320 mg olaj alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Kitermelés hidrobenzamidtól: 33,8%.
Az Ή-NMR-spektrum adatai [(3R,4S) diasztereomer, deuterokloroform, 200 MHz]: csúcsok 5=7,27-7,44 (m, 5H, Ph), 6,54 (br s, helyettesíthető, 1H, NH), 5,07 (dd, J=2,7,4,5 Hz, 1H, H-3), 5,00 (br s, 1H), 4,89 (d, J=4,5 Hz, 1H, H-4), 4,49 (td, J=4,0,
10.5 Hz, 1H), 4,01-4,14 (m, 1H), 3,93 (dd, J=4,5,
12.5 Hz, 1H), 3,70 (dd, J=l,5, 12,5 Hz, 1H), 2,49-2,59 (m, 1H), 2,06 (s, 3H, OAc), 1,94 (s, 3H, OAc), 1,57-1,93 (m, 3H) ppm-nél.
Ή-NMR-spektrum [(3S,4R) diasztereomer, deuterokloroform, 200 MHz]: csúcsok 5=7,28-7,39 (m, 5H, Ph), 6,30 (br s, helyettesíthető, 1H, NH), 5,17 (dd, J=2,7, 4,4 Hz, H-3), 4,88 (d, J=4,4 Hz, 1H, H-4), 4,64 (td, J=5,3, 10,1 Hz, 1H), 4,13-4,35 (m, 2H), 4,04-4,12 (m, 2H), 2,04 (s, 3H, OAc), 2,01 (s, 3H, OAc), 1,61-1,86 (m, 2H), 1,34-1,54 (m, 1H), 1,04-1,19 (m, 1H) ppm-nél.
Ésszerű változtatásokat, így olyanokat, amelyek a szakterületen járatos szakember számára felmerülhetnek, végrehajthatunk anélkül, hogy a találmány oltalmi körét átlépnénk.

Claims (32)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek amelyek képletében
    R1 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkil-, monohalogénezett 1-6 szénatomos alkil-, fenil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport vagy 4’,6’-di-O-(2-5 szénatomos alkanoil-oxi)-2’,3’-didezoxi-a-D-glükopiranozil-csoport;
    X jelentése oxigénatom vagy karbonil-oxi-csoport;
    R2 jelentése fenil-, (1-4 szénatomos alkil)-fenil-, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-, íuril- vagy tienilcsoport. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2 jelentése fenil-, p-tolil- vagy p-metoxi-fenil-csoport. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, monoklór-(l-6 szénatomos alkil)- vagy fenilcsoport. (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése metilcsoport. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07.01.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2 jelentése fenilcsoport. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07.01.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése klór-metil- vagy fenilcsoport. (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben R2 jelentése furil- vagy tienilcsoport. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, monoklór-(I-6 szénatomos alkil)- vagy fenilcsoport. (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)
  9. 9. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek a képletben
    R1, X és R2 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet hidrogénezünk, amelyben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet hidrogénezünk, amelyben R2 jelentése fenil-, p-tolil- vagy p-metoxi-fenil-csoport. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  12. 12. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy katalizátorként szénre lecsapott palládiumot vagy szénre lecsapott palládium-hidroxidot használunk. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  13. 13. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet hidrogénezünk, amelyben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése fenil-, p-tolil- vagy p-metoxi-fenilcsoport; és katalizátorként szénre lecsapott palládiumot vagy szénre lecsapott palládium-hidroxidot használunk. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet hidrogénezünk, amelyben R1 jelentése metilcsoport és R2 jelentése fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  15. 15. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek a képletben
    X, R1 és R2 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet a nátrium-hidrogén-szulfit-oldat, ecetsavoldat és hangyasavoldat közül választott vizes savas oldattal reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1993.04.23.)
  16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R2 jelentése fenil-, metil-fenil-, metoxi-fenil-, furil- vagy tienilcsoport. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes savoldatként előnyösen 60 tömeg% és 80 tömeg% közötti töménységű ecetsavoldatot használunk. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R1 jelentése metilcsoport, és R2 jelentése fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  19. 19. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes savoldatként nátrium-hidrogén-szulfit vizes oldatát használjuk. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
    HU 216 634 Β
  20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R* jelentése metilcsoport, és R2 jelentése fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  21. 21. Eljárás a (He) általános képletű vegyületek előállítására a képletben
    R1 és R2 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal azzal jellemezve, hogy egy (a) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése karbonil-oxi-csoport és L lehasadó csoport - egy bázis jelenlétében egy (b) általános képletű vegyülettel reagáltatunk előnyösen 5 °C-on vagy az alatti hőmérsékleten; és a keletkezett vegyületet katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  22. 22. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületeket reagáltatunk, amelyekben R' jelentése fenilcsoport, és R2 jelentése fenil-, p-tolil-, ρ-metoxi-fenil-, furil- vagy tienilcsoport. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  23. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (a) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében X jelentése karboniloxi-csoport, és L jelentése klóratom, és a reakció-hőmérsékletet előnyösen -20 °C és 5 °C között tartjuk, és bázisként egy tercier amint használunk. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  24. 24. A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (a) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében X jelentése karbonil-oxicsoport, L jelentése klóratom, a reakció-hőmérsékletet előnyösen -20 °C és 5 °C között tartjuk, bázisként trietilamint vagy diizopropil-etil-amint és katalizátorként szénre lecsapott palládiumot vagy szénre lecsapott palládiumhidroxidot használunk. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  25. 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (a) és (b) általános képletű vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében R1 jelentése metilcsoport, és R2 jelentése fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  26. 26. Eljárás a (Ile) általános képletű vegyületek előállítására a képletben
    Rl és R2 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal;
    előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (a) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése karbonil-oxi-csoport és L kilépőcsoport - egy bázis jelenlétében egy (b) általános képletű vegyülettel reagáltatunk előnyösen 5 °C-on vagy az alatti hőmérsékleten, és a kapott vegyületet a vizes nátrium-hidrogén-szulfít-oldat, ecetsavoldat és hangyasavoldat közül választott vizes savoldattal reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1993. 04. 23.)
  27. 27. A 26. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (b) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelyben R2 jelentése fenil-, metil-fenil-, metoxi-fenil-, furil- vagy tienilcsoport. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  28. 28. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (a) általános képletű vegyületet reagáltatunk, amelyben X jelentése karbonil-oxi-csoport, L jelentése klóratom, a reakció-hőmérsékletet előnyösen -20 °C és 5 °C között tartjuk, és bázisként egy tercier amint használunk. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  29. 29. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes savoldatként előnyösen 70%-os vizes ecetsavoldatot használunk. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  30. 30. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében Rl jelentése metilcsoport, és R2 jelentése fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  31. 31. A 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vizes savoldatként nátrium-hidrogén-szulfit vizes oldatát használjuk. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
  32. 32. A 31. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan vegyületeket reagáltatunk, amelyek képletében R1 jelentése metilcsoport, és R2 jelentése fenilcsoport. (Elsőbbsége: 1993. 12. 13.)
HU9401167A 1993-04-23 1994-04-22 N-szubsztituált 2-azetidinonok mint intermedierek az N-szubsztituálatlan 2-azetidinonok új előállítási eljárásában HU216634B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5243493A 1993-04-23 1993-04-23
US08/165,610 US5412092A (en) 1993-04-23 1993-12-13 N-substituted 2-azetidinones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401167D0 HU9401167D0 (en) 1994-08-29
HUT69373A HUT69373A (en) 1995-09-28
HU216634B true HU216634B (hu) 1999-07-28

Family

ID=26730594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401167A HU216634B (hu) 1993-04-23 1994-04-22 N-szubsztituált 2-azetidinonok mint intermedierek az N-szubsztituálatlan 2-azetidinonok új előállítási eljárásában

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6008347A (hu)
EP (1) EP0627418A1 (hu)
JP (1) JPH072763A (hu)
CN (1) CN1063439C (hu)
AU (1) AU677986B2 (hu)
CA (1) CA2120221A1 (hu)
CZ (1) CZ286105B6 (hu)
FI (1) FI106020B (hu)
HU (1) HU216634B (hu)
IL (1) IL109356A (hu)
NO (1) NO180444C (hu)
NZ (1) NZ260322A (hu)
PL (1) PL178240B1 (hu)
RU (1) RU2132844C1 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ321766A (en) * 1995-10-31 1999-07-29 Schering Corp Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP0933360A1 (en) 1997-12-22 1999-08-04 Pharmachemie B.V. Synthesis of new beta-lactams

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61207386A (ja) * 1985-03-12 1986-09-13 Takeda Chem Ind Ltd アゼチジノン誘導体および製造法
IL99658A0 (en) * 1990-10-15 1992-08-18 Merck & Co Inc Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them
CA2147129A1 (en) * 1992-10-27 1994-05-11 James B. Doherty New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
ZA94128B (en) * 1993-02-01 1994-08-19 Univ New York State Res Found Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor

Also Published As

Publication number Publication date
AU6061194A (en) 1994-10-27
CZ286105B6 (cs) 2000-01-12
IL109356A (en) 1998-01-04
NO180444B (no) 1997-01-13
RU2132844C1 (ru) 1999-07-10
JPH072763A (ja) 1995-01-06
CN1097415A (zh) 1995-01-18
IL109356A0 (en) 1994-07-31
HU9401167D0 (en) 1994-08-29
NO941397D0 (no) 1994-04-18
NZ260322A (en) 1995-09-26
EP0627418A1 (en) 1994-12-07
CZ96694A3 (en) 1994-12-15
CN1063439C (zh) 2001-03-21
FI106020B (fi) 2000-11-15
FI941894A0 (fi) 1994-04-22
PL178240B1 (pl) 2000-03-31
NO941397L (no) 1994-10-24
US6008347A (en) 1999-12-28
AU677986B2 (en) 1997-05-15
CA2120221A1 (en) 1994-10-24
FI941894A (fi) 1994-10-24
HUT69373A (en) 1995-09-28
NO180444C (no) 1997-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5412092A (en) N-substituted 2-azetidinones
EP1362855B1 (en) Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same
Alcaide et al. Stereoselective preparation of mono-and bis-. beta.-lactams by the 1, 4-diaza-1, 3-diene-acid chloride condensation: scope and synthetic applications
EP1340752B1 (en) Process for the production of semi synthetic statins via novel intermediates
JP2008540557A (ja) フェノール型４−ビフェニリルアゼチジン−２−オンの製造方法
EP1971573A2 (en) Processes for preparing intermediate compounds useful for the preparation of ezetimibe
JP2007538041A (ja) ジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法
Kutaszewicz et al. Bypassing the stereoselectivity issue: Transformations of Kinugasa adducts from chiral alkynes and non-chiral acyclic nitrones
JP2008542205A (ja) ４−ビフェニリルアゼチジン−２−オンの製造方法
JP4301810B2 (ja) ディスコデルモリドおよびディスコデルモリド類似体製造用中間体の製造方法
EP0282492A1 (en) Antimicrobial n-acyl-2-azetidinones
HU216634B (hu) N-szubsztituált 2-azetidinonok mint intermedierek az N-szubsztituálatlan 2-azetidinonok új előállítási eljárásában
EP0742223B1 (en) A method of preparing a derivative of optically active azetidin-2-one
Shutalev et al. Utilization of the amidoalkylation reaction in the synthesis of hydrogenated pyrimidine-2-thiones
US6049009A (en) Production method of optically active trans-vinylsulfide alcohol
JPH04230360A (ja) 複素環誘導体
WO2004103966A1 (en) Chiral 2-azetidinone compounds, process and use thereof
JPH0348681A (ja) ４―アシルオキシアゼチジン―２―オンの酸化還元製造方法
KR910003612B1 (ko) 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법
JP5787980B2 (ja) イソセリン誘導体の調製方法
JPH06287197A (ja) キラル１−β−メチルカルバペネム中間体
AU7238200A (en) Production method of optically active transvinylsulfide alcohol

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee