FI106020B - Menetelmä 3,4-disubstituoitujen 2-atsetidinonien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote - Google Patents

Description

1 106020

Menetelmä 3,4-disubstituoitujen 2-atsetidinonien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävä välituote

Keksinnön tausta 5 Keksintö koskee menetelmää 3,4-disubstituoitujen 2- atsetidinonien valmistamiseksi ja menetelmässä käytettävää välituotetta.

Taksoli, yhdiste, joka eristetään marjakuusista (Pacific yew trees), on äskettäin havaittu lupaavaksi syöpää 10 vastustavaksi lääkkeeksi, erityisesti munasarjasyövän hoidossa. Koska taksolia esiintyy ainoastaan pieninä määrinä hitaasti kasvavan marjakuusen kaarnassa, on tunnettu jatkuvaa kiinnostusta aikaansaada käytännöllinen synteettinen tai puolisynteettinen tie taksolin valmistamiseksi, jotta 15 voitaisiin vastata lääkkeen kasvavaan kysyntään rasittamatta tarpeettomasti marjakuusipopulaatiota.

US-patentti 5 175 315, myönnetty R.A. Holtonille 29. joulukuuta 1992, kuvaa suojatun bakkatiini III:n liittämistä suojattuun N-bentsoyyli-3-hydroksi-4-fenyyli-2-at-20 setidinoniin (A) antamaan taksoli.

AcO O oSiEt3 CH.CHjij» \)—Ml C^CHO^ /h HO···-/ + | j 25 h7|/AcoP V*

PhCÖ Ä n ° o (bakkatiini III) ^ 30

- t ^°. P OH

PhCNH O . \-( 1

Ph-^N^^o··-/ Cl OL

°H HO | AcO

35 Phf o (Taksoli) 2 106020 US-patentissa 5 175 315 esitetään, että 3-asetoksi- 4-fenyyli-2-atsetidinoni (B) , (A):n prekursori, valmiste taan saattamalla asetoksiasetyylikloridi reagoimaan N-bentsylideeni-4-metoksianiliinin kanssa antamaan N-(4-me-5 toksifenyyli)-3-asetoksi-4-fenyyli-2-atsetidinoni, mitä seuraa 4-metoksifenyyliryhmän poistaminen seriumammonium-nitraatilla (CAN). Tätä menetelmää käytetään myös 2-at-setidinonien valmistamiseksi muilla 3- tai 4-substituen-teilla.

10 CHjC(0)0 Ph CH3C(0)0CH2C0CI + Ph^-N-^O^OCHj -- [ f O -OCHj

CAN

15 ’' CHjP(0)0 Ph

O

20 (B)

Edeltävä menetelmä vaatii β-laktaamin (B) valmistamiseksi suuria määriä CAN:ia tehden menetelmän epäkäytännölliseksi suuren mittakaavan valmistusmenetelmänä. Täten on olemassa tarve löytää parannettu menetelmä 3,4-disubs-: 25 tituoitujen-2-atsetidinonien valmistamiseksi, joka mene telmä on sopiva suuremman mittakaavan tuotantoa varten.

Manhas et ai. julkaisussa "Cyanuric Chloride: A Mild Reagent for β-Lactam Synthesis" Synthesis. 1981, 209 -211, kuvaavat 3-atsido-4-fenyyli-2-atsetidinonin valmistusta 30 kaliumatsidoasetaatista, hydrobentsamidista ja syaanihaposta ’•t trietyyliamiinin läsnä ollessa, mitä seuraa käsittely 10-%:isella HCl:llä. Wells ja Lee kuvaavat julkaisussa "The 3 106020

Synthesis of 2-Azetidinones" J. Org. Chem., 1969, 34: 1477 - 1479 3-atsido-4-fenyyli(ja substituoitu fenyyli)-2- atsetidinonin synteesiä atsidoasetyylikloridista ja hydrobentsamidista trietyyliamiinin läsnä ollessa, mitä 5 seuraa käsittely 10-%:isella HClrllä. Kumpikaan, ei Manhas eikä Wells, ei kuvaa sykloadditiotuotteen eristämistä; myöhemmin kuitenkin on todettu (katso Synthesis, syyskuu 1975, s. 557) että sykloadditiotuote on dimeerinen atsetidinoni (C).

10 A—N--CHPh L° J2 15 (C)

Keksinnön yhteenveto

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 3,4-disubstituoitujen 2-atsetidinonien valmistamiseksi, joilla 20 on kaava (II)

"V

:/ 25 jossa X on -O- tai -CO-O-, R1 on C^-alkyyli, monohalo-genoitu C^g-alkyyli, fenyyli, fenyyli-C^-alkyyli tai 4 ' , 61-di-0-C2.5-alkanoyylioksi-2',3'-dideoksi-a-D-glukopy-30 ranosyyli ja R2 on fenyyli, C^-alkyylifenyyli, ^.4-alkok-' sifenyyli, furyyli tai tienyyli. Menetelmälle on tun- 4 106020 nusomaista, että 3,4-disubstituoitu N-iminometyyli-2-atsetidinonijohdannaiselle, jolla on kaava (I) 5 R1X^ ^R2

Π ID

° CH—N=CHR2

L

R2 10 jossa X, R1 ja R2 ovat edellä määritellyt, suoritetaan katalyyttinen hydrogenolyysi tai käsittely vesipitoisella happoliuoksella, jossa happo on natriumbisulfiitti, etik-kahappo tai muurahaishappo.

Keksintö koskee lisäksi 3,4-disubstituoitua N-imi-15 nometyyli-2-atsetidinonijohdannaista, jolla on kaava (I)

R1X

Vi a) 2 0 ^CH—N==CHR2 L .

R2 jossa X on -O- tai -CO-O-, R1 on Ci.g-alkyyli, monohalo-genoitu C^-alkyyli, fenyyli, fenyyli-C^-alkyyli tai . . 25 4 ' , 61-di-0-C2_5-alkanoyylioksi-21,3'-dideoksi-a-D-glukopy- ranosyyli ja R2 on fenyyli, C^-alkyylifenyyli, C-^-alkok-sifenyyli, furyyli tai tienyyli.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Hakemuksessa, jollei toisin määritetä, käytetään 30 seuraavia määritelmiä. "Alkyyli" tarkoittaa tyydyttynyttä haarautunutta tai haarautumatonta hiiliketjua, jossa on 1 -6 hiiliatomia; esimerkkejä alkyylistä ovat metyyli, etyyli, 5 106020 n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, sek-butyyli, tert-butyyli, n-pentyyli, neo-pentyyli ja n-heksyyli. "Monohalogenoitu alkyyli" tarkoittaa aikyyliryhmää, jossa on vähintäin yksi halogeeniatomi valittuna ryhmästä fluori, 5 kloori, bromi ja jodi; esimerkkejä halogeenisubstituoiduista alkyyleistä ovat kloorimetyyli, bromimetyyli, tri- fluorimetyyli, trikloorietyyli ja jodietyyli.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä välituotteita cis-3-asyylioksi-4-substituoitujen-2-atse-10 tidinonien valmistuksessa, jotka voidaan vuorostaan muuttaa c i s-1-asyyli-3 -suoj atuiks ihydroks i-4-subst ituoiduiks i-2-at-setidinoneiksi, joita sitten käytetään bakkatiini III:n asyloimiseksi muodostamaan taksoli tai sen johdannaisia.

Kaavan (I) mukaisia cis-N-iminometyyli-2-atse-15 tidinoneja voidaan valmistaa karboksylaatin sykloadditiolla (a) bisimiinillä (b) emäksen läsnä ollessa, kuten kaaviossa I on esitetty.

Kaavio I

20 R^XCI-^CiOH. + R2CH-(N=CHFO (a) (b) emäs (i) ; 25 R1Xv

J-A

0 . CH—N=CHR2

L

R2 30

Kaaviossa I R1, X ja R2 ovat kuten edellä on määri telty. L on tavallinen poistuva ryhmä, kuten asetaatti, esim. trifluoriasetaatti; alkoksidi- tai alkyylitioryhmä, e 106020 6 esim. metoksidi, etoksidi tai metyylitio; ja halidi; edullisesti L on kloridi. Kaavan (I) yhdisteissä edullisia R1-ryhmiä ovat alkyyli, halogeenisubstituoitu alkyyli, aryyli, aryylialkyyli ja hiilihydraattijohdannaiset. Edullisempia 5 R1-ryhmiä ovat alkyyli, erityisemmin metyyli ja isopropyyli; kloorialkyyli, erityisemmin kloorimetyyli; aryyli, erityisemmin fenyyli; aryylialkyyli, erityisemmin fenyyli-etyyli; ja hiilihydraattijohdannainen, erityisesti 4,6-di-O-asetoksi-2',3'-dideoksi-a-D-glukopyranosyyli. Edullisimmin 10 R1 on metyyli. Edullisin X on C(0)0. Edullisempia R2-ryhmiä ovat fenyyli, 4-metyylifenyyli, 4-metoksifenyyli, 2-furyyli ja 2-tienyyli.

Sykloadditioreaktio toteutetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa. Liuottimen valinta ei ole kovin tärkeää 15 kunhan se ei vaikuta haitallisesti aiottuun reaktioon eikä ole reaktiivinen lähtöaineiden tai muodostettujen tuotteiden kanssa. Täten sopivia liuottimia ovat esimerkiksi hiilivedyt, halogenoidut hiilivedyt, esterit, eetterit, nitriilit, tioeetterit ja vastaavat. Erityisiä liuottimia, 20 jotka voidaan mainita, ovat bentseeni, tolueeni, ksyleenit, metyleenikloridi, kloroformi, 1,2-dikloorietaani, etyyliasetaatti, n-propyyliasetaatti, isobutyyliasetaatti, n-butyyliasetaatti, tetrahydrofuraani, t-butyylimetyyli-eetteri ja asetonitriili. Edullisia liuottimia ovat 25 metyleenikloridi ja etyyliasetaatti.

Reaktiossa käytetty emäs voi ola tertiaarinen orgaaninen amiiniemäs, kuten trimetyyliamiini, trietyyli-amiini, di-isopropyylietyyliamiini, pyridiini ja dimetyy-liaminopyridiini; tai voimakkaampi metalliemäs, kuten 30 litiumdi-isopropyyliamidi, C^g-alkyylilitium, litiumbis(tri- metyylisilyyli)amidi ja fenyylilitium. Kun L on halogenidi, tertiääristä amiinia, kuten trietyyliamiinia ja di-isopro-pyylietyyliamiinia, käytetään edullisesti reaktiossa; ja kun 7 106020 L on muu kuin halogenidi, käytetään edullisesti voimakkaampaa emästä, kuten litiumdi-isopropyyliamidia.

Sykloadditio on taipuvainen ei-toivotun dimeerisen 2-atsetidinonin (c) muodostumiselle. Yllättäen on havaittu, 5 että dimeeri (c) ei sovellu muuttamiseksi kaavan (II) N-substituoimattomaksi 2-atsetidinoniksi.

10 I

A—N--CHR2 L J2 (c) Täten kaavan (I) halutun yhdisteen saannon maksi-15 moimiseksi säädellään reaktiolämpötilaa ja käytettyjen reagenssien suhteellisia määriä. Reaktio toteutetaan alennetussa lämpötilassa, edullisesti reaktiolämpötila pidetään n. 5 °C:ssa tai sen alapuolella. Edullisimmin reaktiolämpötila pidetään välillä n. -20 - n. 5 °C.

20 Yleensä kutakin bisimiinin (b) ekvivalenttia kohti käytetään n. 0,9 - n. 1,5 ekvivalenttia karboksylaattia (a) ja n. 1 - n. 1,5 ekvivalenttia emästä. Tavallisesti käytetään n. 1 - n. 1,2 ekvivalenttia yhdistettä (a) ja n. 1 - n. 1,2 ekvivalenttia emästä/1 ekvivalentti yhdistettä (b).

.·; 25 Reaktio toteutetaan edullisesti inertissä ilmakehässä, • « esimerkiksi argonin tai typen paineessa ja se kestää tavallisesti n. 24 tuntia. Reaktion etenemistä voidaan seurata tavallisin kromatografisin menetelmin, kuten korkean paineen nestekromatografiällä UV-ilmaisimella.

30 Saatu sykloadditiotuote on kahden diastereomeeripa- ;* rin seos, jossa 3- ja 4-substituentit atsetidinonirenkaassa * ovat cis-asemassa toisiinsa nähden. Vaikka diastereomeeriset parit voidaan erottaa, se ei ole tarpeen. Kaavan (I) yksit 8 106020 täiset stereoisomeerit ja niiden seokset kuuluvat tämän keksinnön piiriin.

Lähtöaineita (a) ja (b) on joko kaupallisesti saatavissa tai ne voidaan helposti valmistaa alalla hyvin tun-5 nettujen menetelmien avulla. Täten yhdisteenä (a) hyödyllinen yhdisteiden ryhmä voidaan valmistaa saattamalla tarkoituksenmukainen asyylikloridi R^tOCl reagoimaan gly-kolihapon kanssa antamaan asyylioksietikkahappo, joka vuorostaan muokataan esimerkiksi käsittelemällä tionyyliklo-10 ridilla, antamaan vastaava asyylioksiasetyylikloridi.

Toinen ryhmä hyödyllisiä karboksyyliä sisältäviä yhdisteitä (a) valmistetaan saattamalla etyylibromiasetaatti reagoimaan tarkoituksenmukaisen alkoksidin, esimerkiksi alkoksidin kanssa, joka on saatu a-metyylibentsyylialkoholi-15 sta. Etyyliesterin hydrolyysi antaa alkyylioksietikkahapon, jota vuorostaan käsitellään tionyylikloridilla antamaan vastaava alkyylioksiasetyylikloridi.

Muut karboksyyliä sisältävien yhdisteiden (a) ryhmät valmistetaan käyttäen menetelmää, jota Borer ja Balogh • < 20 ovat kuvanneet julkaisussa "An Asymmetric Synthesis of 3-Hydroxy-β-Lactam by Ketene-Imine Cykloaddition: Utilization of Chirol Ketenes from Carbohydrates", Tetrahedron . Lett., 1991, 32: 1039 -1040.

Bis-imiiniyhdiste (b) valmistetaan helposti tarkoi-.*; 25 tuksenmukaisesta aldehydistä R2C(0)H ja väkevästä ammonium- hydroksidista isopropyylialkoholissa.

Kaavan (I) β-laktaamin N-substituentin poistaminen antamaan vastaava N-substituoimaton β-laktaarni, jolla on kaava (II) , on kuvattu kaaviossa II (R1 ja R2 ovat kuten 30 edellä on määritelty). Erään suoritusmuodon mukaan N-substituentti poistetaan katalyyttisellä hydrogenolyysil-lä; toisen suoritusmuodon mukaan poisto toteutetaan vesipitoisella happoliuoksella, jossa mainittu happo on etikka-, natriumbisulfiitti- tai muurahaishappo.

9 106020

Kaavio II

RlX\ /R2 R1*x R2 J | kat. H2 tai \/ 5 N\CH_N==CHR2 happolohkaisu q>—ΝΠ R2 (0 (H) 10

Kaavan (I) β-laktaamin katalyyttinen hydrogenolyysi toteutetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, joka ei ole reaktiivinen reagoivien aineiden, reagenssien tai muodostuneen tuotteen kanssa eikä pelkisty hydrausolosuhteissa. 15 Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat ' esterit, kuten alkyyliasetaatti, eetterit, kuten t-butyylimetyylieetteri ja alkoholi, kuten etanoli, ketonit, kuten asetoni, hiilivedyt, kuten sykloheksaani, tai amidit, kuten dimetyyliformamidi.

Katalyytti voi olla hydrauksessa tavallisesti käy-20 tetty, esimerkiksi platina, palladium, nikkeli, rodium tai rutenium. Edullisesti käytetään palladiumia. Palladiumia voidaan käyttää palladium/hiilenä joko kuivana tai vesipitoisena tai palladiumhydroksidi/hiilenä. Hydrauspaine voi olla n. 2 psi - n. 4 ilmakehää. Hydraus toteutetaan lämpö-.· 25 tilassa n. 20 - n. 30 °C, edullisesti se toteutetaan ympä ristön lämpötilassa.

Edullisessa suoritusmuodossa katalyyttinen hydraus suoritetaan kaavan (I) β-laktaameille, joissa R1 on alkyyli ja X on C(0)0. Toisessa edullisessa suoritusmuodossa 30 katalyyttinen hydraus suoritetaan kaavan (I) β-laktaameille, joissa R2 on fenyyli, C^-alkyylifenyyli, C1.4-alkoksifenyyli tai furyyli. Vielä toisessa edullisessa suoritusmuodossa katalyytti on palladiumpohjainen. Edullisemmassa suoritusmuodossa katalyyttinen hydraus suoritetaan kaavan (I) β-lak-35 taameille, joissa R1 on alkyyli; R2 on fenyyli, 10 106020 alkyylifenyyli, C^-alkoksifenyyli tai furyyli; X on C(0)0; ja katalyytti valitaan ryhmästä palladiuim/hiili ja pal-ladiumhydroksidi/hiili; edullisemmin R2 on fenyyli, 4-metyylifenyyli, 4-metoksifenyyli tai furyyli; edullisimmin 5 R1 on metyyli ja R2 on fenyyli ja X on C(0)0.

Kaavan (I) B-laktaarnin N-substituentti voidaan myös lohkaista tietyissä happamissa olosuhteissa. Tällöin kaavan (I) β-laktaamia käsitellään vesipitoisella etikkahapolla. Reaktio toteutetaan inertissä orgaanisessa liuottimessa, 10 kuten metyleenikloridissa, etyyliasetaatissa, tolueenissa ja t-butyylimetyylieetterissä. Etikkahappoa käytetään 60 80-%:isena (tilav./tilav.), edullisesti n. 70 - n.

75-%:isena vesipitoisena liuoksena ja sitä voidaan käyttää n. 2,5 - n. 65-ekvivalenttisena suhteessa kaavan (I) yh-15 disteeseen; edullisesti käytetään n. 5 - n. 8 ekvivalenttia. Reaktio toteutetaan korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi reaktioliuoksen palautusjäähdytyslämpötilassa, ja se kestää tavallisesti n. 24 tuntia.

Toisessa menetelmässä käytetään vesipitoista nat- « 20 riumbisulfiittia kaavan (I) yhdisteen N-substituentin pois tamiseksi. Kaupallista natriumbisulfiittia, joka on natrium-bisulfiitin ja natriummetasulfiitin seos, voidaan käyttää. Natriumbisulfiittia käytetään määränä n. 300 - n. 600 g/mooli kaavan (I) substraattia. Reaktio toteutetaan .·' 25 inertissä orgaanisessa liuottimessa ympäristön lämpötilassa tai sitä korkeammassa lämpötilassa, esimerkiksi n. 20 -n. 60 °C:ssa; edullisesti n. 50 °C:ssa.

Vielä toisessa suoritusmuodossa muurahaishappoa käytetään 70 - 98-%:isena (paino/paino) vesipitoisena 30 liuoksena, edullisesti 90 - 95-%:isena liuoksena. Tavalli-sesti muurahaishappoa käytetään n. 4 - 10 ekviva- « lenttiasuhteessa kaavaan I. Edullisesti käytetään n. 5 -n. 7 ekvivalenttia. Edellä kuvatut liuottimet ovat yleensä käyttökelpoisia muurahaishapon kanssa.

U 106020

Eräässä edullisessa suoritusmuodossa kaavan (I) β-laktaami, jossa R2 on fenyyli, C^-alkyylifenyyli, C^- alkoksifenyyli tai tienyyli, muutetaan vastaavaksi kaavan (II) N-substituoimattomaksi β-laktaamiksi n. 70 - n.

5 75-%:isella vesipitoisella etikkahapolla. Toisessa edul lisessa suoritusmuodossa reaktio toteutetaan orgaanisessa liuottimessa valittuna ryhmästä halogenoitu hiilivety, alkyyliasetaatti, hiilivety ja eetteri. Edullisemmassa suoritusmuodossa R1 on metyyli, R2 on fenyyli ja X on C(0)0 10 ja reaktio toteutetaan metyleenikloridissa käyttäen 75-%:ista (tilav./tilav.) vesipitoista etikkahappoa.

Toisessa edullisessa suoritusmuodossa kaavan (I) β-laktaami, jossa R2 on fenyyli, C^-alkyylifenyyli tai C^-alkoksifenyyli, muutetaan vastaavaksi kaavan (II) N-substi-15 tuoimattomaksi β-laktaamiksi vesipitoisella natriumbisul- fiitilla. Toisessa edullisessa suoritusmuodossa reaktio toteutetaan orgaanisessa liuottimessa valittuna ryhmästä halogenoitu hiilivety, alkyyliasetaatti, hiilivety ja eetteri. Edullisemmassa suoritusmuodossa R1 on metyyli, R2 on « .

20 fenyyli ja X on C(0)0 ja reaktio toteutetaan metyleenikloridissa tai etyyliasetaatissa.

Vaikka kaavan (I) β-laktaami voidaan eristää, on usein edullista toteuttaa sykloadditioreaktio ja N-subs-tituentin lohkaisu peräkkäisesti eristämättä kaavan (I) β-25 laktaami välituotetta. Tämän mukaisesti menetelmässä t saatetaan kaavan R^-CI^C(O)-L yhdiste, jossa L on poistuva ryhmä, reagoimaan kaavan R2-CH-(N=CHR2) 2 yhdisteen kanssa emäksen läsnä ollessa ja ylläpidetään reaktiolämpötila n. 5 °C:ssa tai sen alapuolella; ja eristämättä sykload-30 ditiotuotetta, joko 1) altistetaan näin saatu yhdiste katalyyttiselle hydrogenolyysille; tai 2) käsitellään näin saatua yhdistettä vesipitoisella happoliuoksella, jossa happo valitaan ryhmästä natriumbisulfiitti, etikkahappo ja muurahaishappo; R1, R2, X ja L ovat kuten edellä on 35 määritelty.

12 106020

Eräässä edullisessa suoritusmuodossa R1 on alkyyli, aryylialkyyli tai hiilihydraattijohdannainen, R2 on fenyyli, C1.4-alkyylifenyyli, C1.4-alkoksifenyyli tai furanyyli, X on C(0)0 tai O; ja sykloadditiotuote altistetaan katalyyt-5 tiselle hydrogenolyysille käyttäen palladiumpohjaista katalyyttiä. Edullisemmin reaktioliuotin on alkyyliasetaat-ti, kuten etyyliasetaatti ja emäs on trietyyliamiini. Erityisen edullisessa suoritusmuodossa R1 on metyyli, R2 on fenyyli ja X on C(0)0.

10 Toisessa edullisessa suoritusmuodossa R2 on fenyyli, C^-alkyylifenyyli, C^-alkoksifenyyli tai tienyyli; ja syk-loadditiotuotetta käsitellään vesipitoisella etikkahapolla. Erityisemmin reaktioliuotin on halogenoitu hiilivety, kuten metyleenikloridi, emäs on di-isopropyylietyyliamiini ja hap-15 po on 75-%:inen vesipitoinen etikkahappo. On erityisen edullista, että R1 on metyyli, R2 on fenyyli ja X on C(0)0.

Tämän keksinnön menetelmällä saatu N-substituoima-ton β-laktaami on kahden enantiomeerin, cis-(3R)-3-asyyli-oksi-4-substituoidun-2-atsetidinonin (Ha) ja cis-(3S)-3-20 asyylioksi-4-substituoidun-2-atsetidinonin(Hb), raseeminen seos.

R1C(Op,y VR2 R1C(0)0^ ^R2

J—NH

·: 25 O O

- · (lla) (*>)

Raseeminen seos voidaan resolvoida tavallisten menetelmien avulla, kuten konversiolla diastereomeereiksi 30 differentiaaliabsorptiolla pylväässä, joka on pakattu kira- :* lia-adsorbenteilla, tai entsymaattisesti. Esimerkiksi ra- seeminen seos voidaan saattaa kosketukseen entsyymin kans-' sa, joka katalysoi esterin hydrolyysiä, esimerkiksi este- 13 106020 raasin tai lipaasin kanssa, lohkaisemaan selektiivisesti yhden enantiomeerin 3-asyyliryhmä vaikuttamatta toiseen. Vaihtoehtoisesti raseeminen seos voidaan ensin altistaa emäs-katalysoidulle hydrolyysille 3-asyyliryhmän poistami-5 seksi ja vastaavan 3-hydroksi-p-laktaamin raseemisen seoksen muodostamiseksi; 3-hydroksi-P-laktaamin raseeminen seos saatetaan sitten kosketukseen entsyymin kanssa, joka pystyy katalysoimaan hydroksiryhmän asyloinnin asyloiden selektiivisesti yhden enantiomeerin hydroksiryhmän vaikut-10 tamatta muihin. Tai 3-hydroksi-P-laktaamin raseeminen seos voidaan asyloida kiraalisella karboksyylihapolla ja saatu diastereomeerinen seos voidaan sitten erottaa käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä ja kiralia-apukeskus poistetaan antamaan haluttu enantiomeeri. Enantiomeerisesti puhdas 15 N-substituoimaton 2-atsetidinoni voidaan sitten muuttaa N-asyy1i-3 -suoj atuks i hydroks i-subst ituoiduksi-2 -at se- tidinoniksi, jota käytetään bakkatiini III -johdannaisen asyloimiseen taksolijohdannaisen muodostamiseksi.

Vaihtoehtoisesti (Ha) :n ja (Hb) :n raseeminen seos 20 voidaan muuttaa N-asyyli-3-suojatun hydroksi-4-substituoi- dun-2-atsetidinonin raseemiseksi seokseksi US-patentissa 5 175 315 kuvatun menetelmän mukaisesti; tämä raseeminen seos voidaan saattaa suoraan reagoimaan bakkatiini III:n 13-metallialkoksidin, esim. litiumalkoksidin kanssa yhden- ,·; 25 mukaisesti hyvin diastereoselektiivisen menetelmän kanssa, • < jota on kuvattu julkaistussa EP-patenttihakemuksessa nro 534 708 (julkaistu 31. maaliskuuta 1993), antamaan taksoli tai sen johdannainen (III, jossa R voi olla esimerkiksi fenyyli tai t-butyylioksi ja R2 on kuten edellä on määri-30 tetty).

AcO o OH RCONH o \ yL

r2'^Nvv^VO<’‘·· y

35 °H hoJaJ

PhC(0)6 (Hl) 14 106020

Taksolin (R = R2 = fenyyli) ja taksoteerin (R = t-butyylioksi, R2 = fenyyli) käyttö kasvaimia vastustavina aineina on hyvin tunnettua. Kaavan (III) taksolijohdannaisten käyttö kasvaimia vastustavina aineina on esitetty 5 julkaistussa EP-patenttihakemuksessa 534 708 (julkaistu 31. maaliskuuta 1993) ja julkaistussa PCT-hakemuksessa 92/09 589 (julkaistu 11. kesäkuuta 1992).

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Hydrobentsamidin valmistus 10 3 1:n kolmikaulapulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella ja lämpömittarilla, lisättiin 1 1 väkevää NH4OH (n. 30-%:inen) (14,8 mol). Liuos, jossa oli bentsaldehydiä (265 g, 2,50 mol) 500 ml:ssa 2-propanolia, lisättiin yhtenä annoksena. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 15 n. 22 °C:ssa 43 tuntia. Saatu liete suodatettiin ja suodos-kakku pestiin vedellä (1 1) . Kuivaamisen jälkeen tyhjössä saatiin 242,4 g hydrobentsamidia valkoisena kiinteänä aineena (sp. 100 - 102 °C) 97,4 %:n saantona.

··" Edeltävää menetelmää seurattiin seuraavien kaavan

• I

20 R2CH-(N=CHR2)2 bisimiinien valmistamiseksi: hydrotoluamidi (R2 = 4-metyylifenyyli), hydroanisamidi (R2 = 4-metoksifenyyli), hydrofuramidi (R2 = 2-furyyli) ja hydrotienamidi (R2 = 2-tienyyli).

25 Esimerkki 1 (±)-cis-3-bentsoyylioksi-l-[fenyyli(bentsylideeni- iminometyyli)]-4-fenyyliatsetidin-2-oni (1) 30 PhC(0)0 Ph A (,) o CH—N=CHPh

Ph is 106020 100 ml:n kolmikaulapulloon, joka oli varustettu lämpömittarilla, tiputussuppilolla ja mekaanisella sekoit-timella, lisättiin metyleenikloridia (23 ml) ja hydro-bentsamidia (7,04 g, 0,024 mol). Liuos jäähdytettiin (hii-5 lihappojää-asetoni) -20 °C:seen kuivan argonin ilmakehäs sä. Di-isopropyylietyyliamiinia (3,52 g, 0,027 mol) lisättiin kaikki yhdellä kertaa. Liuos, jossa oli (bentsoyyli-oksi)asetyylikloridia (valmistettu käyttäen S. J. Danishefsky et ai.:in menetelmää, J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 10 1280) (5,16 g, 0,026 mol) metyleenikloridissa (13 ml), lisättiin tipoittain pitäen lämpötila -20 - -15 eC:ssa (n.

1,5 tuntia). Seosta sekoitettiin toinen tunti -20 °C:ssa ja laimennettiin sitten deionisoidulla vedellä (13 ml) (eksoterminen 0 °C:seen saakka). Orgaaninen faasi erotet-15 tiin ja pestiin vedellä (2 x 10 ml), kuivattiin (vedetön MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin antamaan raaka otsikkoyhdiste viskoosisena öljynä (11,97 g), joka koostui kahdesta diastereomeeristä (n. 1:1).

Tämän aineen näyte (2,97 g) puhdistettiin pylväs-: i . 20 kromatograf isesti käyttäen magnesiumsilika-stationaarifaa- sia (Florosil*, Fluka Chemie AG) ja eluoitiin 20-%:isella EtOAc-n-heksaanilla. Keskeiset tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin antamaan valkoinen kiinteä aine (0,803 g). Tämä aines jälleenkiteytettiin EtOAc:stä (5 ml) 25 ja n-heksaanista (10 ml) antamaan tuote valkoisena kiinteänä aineena (0,330 g), joka koostui kahdesta diastereomeeristä (96:4).

Puhtaus (HPLC pinta-ala): 98,3 %; NMR (200 MHz, CDC13): δ = 8,49 (s, 1H, N = CH); 7,68 - 7,17 (m, 20H, Ar); 30 6,34 (s, 1H, NCH); 6,06 (d, 1H, J - 4,9 Hz, H-3); 4,85 (d,

1H, J = 4,9 Hz, H-4); IR (KBr): ^ (cm*1) = 1760 (C = O

-*** β-laktaami), 1730 (C = O, esteri); 1640 (C = N). Alkuaine- analyysi, laskettu C30H24N203: lie (460,53): C, 78,24; H, 5,25; N, 6,08. Havaittu: C, 77,96; H, 5,24; N, 6,12.

16 106020

Esimerkki 2 (±)-cis-3-bentsoyylioksi-4-fenyyliatsetidin-2-oni (2)

PhC(0)0^ ^Ph 5 | | ^—NH (2)

Oi Jäljelle jäänyt raaka aine 1 (9,00 g) liuotettiin EtOAc:hen (90 ml). Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa 10 oli natriumbisulfiittia (9,00 g, 58,5 % min. S02, bisul-fiitin ja metabisulfiitin seoksena) vedessä (45 ml) ja saatu kaksifaasiseos kuumennettiin 50 eC: seen. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 50 eC:ssa, kunnes TLC (SG 60 F254; 50-%:inen EtOAc-n-heksaani; UV254) vahvisti, että reaktio 15 oli päättynyt (4 tuntia). Kaksifaasiliuos erotettiin ero-tussuppilossa. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin vedellä (40 ml), kuivattiin (vedetön MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Kiinteä jäännös (2,25 g) jälleenkitey-tettiin EtOAc:stä (8 ml) antamaan otsikkoyhdiste valkoi-* ' ‘ 20 sena kiinteänä aineena (3,55 g, 74,9 %:n kokonaissaanto hydrobentsamidista), sp. 118 - 9 eC. Puhtaus (HPLC pinta-ala): 99,4 %; NMR (200 MHz, CDC13): δ - 7,68 - 7,21 (m, 10H, Ar); 6,49 (br s, 1H, NH); 6,18 (dd, 1H, J = 4,8, 2,7 Hz, H-3); 5,15 (d, 1H, J = 4,8 Hz, H-4). IR (KBr):u 25 (cm-1) = 3260 (NH); 1755 (C - 0 8-laktaami), 1730 (C - 0, esteri). Alkuaineanalyysi, laskettu C16H13N03:lie (267,28): C, 71,90; H, 4,90; N, 5,24. Havaittu: C, 71,76; H, 4,93; N, 5,31.

Esimerkki 3 30 (±)-cis-3-klooriasetoksi-l~[(fenyyli)(bentsylidee- ni-iminometyyli)]-4-fenyyliatsetidin-2-oni (3) c 00^0(0)0Ph

Xl <*> oc & ^ O CH—N=CHPh

Ph

17 10602Q

250 ml: n kolmlkaulapulloon, joka oli varustettu lämpömittarilla, tiputussuppilolla ja mekaanisella sekoit-timella, lisättiin metyleenikloridia (90 ml) ja hydro-bentsamidia (22,38 g, 0,082 mol). Liuos jäähdytettiin 5 (hiilihappojää-asetoni) -20 eC:seen kuivan argonin ilma kehässä. Di-isopropyylietyyliamiinia (11,19 g, 0,087 mol) lisättiin yhtenä annoksena. Liuos, jossa oli klooriasetok-siasetyylikloridia (valmistettu käyttäen R. Lattrellin ja G. Lohausin menetelmää, Liebigs Ann. Chem., 1974, 870 - 10 900) (14,10 g, 0,082 mol) metyleenikloridissa (50 ml), lisättiin tipoittain pitäen lämpötila -20 - -15 °C:ssa (n. 2 tuntia). Seosta sekoitettiin toinen tunti -15 eC:ssa ja laimennettiin sitten deionisoidulla vedellä (100 ml) (eksoterminen 0 eC:seen saakka). Orgaaninen faasi erotettiin 15 ja pestiin vedellä (2 x 25 ml), kuivattiin (vedetön MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin antamaan raaka otsikko-yhdiste viskoosisena öljynä (38,00 g), joka koostui kahdesta diastereomeeristä (n. 1:1).

Tämän aineen näyte (3,22 g) puhdistettiin pylväs-* ' * 0 kromatografisesti käyttäen magnesiumsilika-stationaarifaa- sia (Florosil*) ja eluoiden 20-%:isella EtOAc-n-heksaanil-la. Keskeiset tuotejakeet yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin antamaan keltainen öljy (0,480 g). Tämä aines kiteytettiin Et0Ac:stä (3 ml) ja n-heksaanista (10 ml) anta-i5 maan tuote valkoisena kiinteänä aineena (0,310 g), joka koostui kahdesta diastereomeeristä (70:30). Puhtaus (HPLC pinta-ala): 98,6 %; NMR (200 MHz, CDC13): δ - 8,45 (s, 1H, N = CH); 7,92 - 6,99 (m, 15H, Ar); 6,28, 6,23 (kaksi dia-stereomeeriä) (2s, 1H, NCH); 5,88, 5,82 (kaksi diastereo-30 meeriä) (2d, 1H, J = 4,8 Hz, H-3); 5,35, 4,80 (kaksi dia-stereomeeriä) (2d, 1H, J = 4,8 Hz, H-4); 3,57 (q, 2H, J = ‘ 15,4, CH2). IR (KBr): \) (cm-1) - 1760 (C=0 B-laktaami ja esteri); 1650 (C=N). Alkuaineanalyysi, laskettu C25H21- C1N203:lie (432,90): C, 69,42; H, 4,90; Cl, 8,09; N, 6,48. 35 Havaittu: C, 69,27; H, 4,89; Cl, 8,40; N, 6,39.

18 106020

Esimerkki 4 (±) -cis-3-klooriasetoksi-4-f enyyliatsetidin-2-oni (4) 010^0(0)0 Ph 5 ^—( y—NH ^

O

Osa raa'asta tuotteesta 3 (4,26 g) liuotettiin CH2Cl2:een (22 ml). Tähän liuokseen lisättiin jääetikka-10 happoa (4,60 ml) ja deionisoitua vettä (1,46 ml) ja saatua liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen. Seosta sekoitettiin voimakkaasti palautusjäähdyttäen, kunnes TLC (SG 60 F254; 50-%:inen EtOAc-n-heksaani; UV 254) vahvisti, että reaktio oli päättynyt (4 tuntia). Liuos neutraloitiin (pH 15 7,2) lisäämällä tipoittain (17 ml) vesipitoista Na0H:ta (3,75 N) 5 - 10 °C:ssa. Faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi poistettiin. Orgaaninen faasi pestiin vesipitoisella natriumbisulfiitilla (25 ml, 10-paino-%:inen), kuivattiin (vedetön MgS04) ja haihdutettiin tyhjössä kuiviin. Kiinteä ·’ · 20 jäännös (2,30 g) jälleenkiteytettiin tolueenista (10 ml) antamaan otsikkoyhdiste nahanruskeana kiinteänä aineena (0,727 g, 36,1 %:n kokonaissaanto hydrobentsamidista).

Puhtaus (HPLC pinta-ala): 91,4 %. NMR (200 MHz, CDC13): 6 = 7,41 - 7,27 (m, 5H, Ar); 6,43 (br s, 1H, NH); 5,94 (dd, 25 1H, J - 2,7, 4,7 Hz, H-3); 5,09 (d, 1H, J = 4,7 Hz, H-4); 3,62 (q, 2H, J = 15,3, CH2).

Esimerkki 5 (±)-cis-3-asetyylioksi-l-[(fenyyli)(bentsylideeni- imino)metyyli]-4-fenyyliatsetidin-2-oni (5) 30 CH3C(0)0^ Ph o CH-N=CHPh

Ph (5) 19 106020 1 l:n kolmikaulapyörökolviin, joka oli varustettu lämpömittarilla, magneettisekoittimella ja tiputussuppi-lolla, lisättiin hydrobentsamidia (30,00 g, 100,5 mmol) ja etyyliasetaattia (150 ml). Sekoittaen argonin paineessa 5 reaktioseos jäähdytettiin 5 eC:seen ja trietyyliaroiinia (16,8 ml, 121 mmol) lisättiin. Sitten lisättiin tipoittain liuos, jossa oli asetoksiasetyylikloridia (12,4 ml, 116 mmol) etyyliasetaatissa (300 ml), 90 minuutin aikana. 16 tunnin kuluttua tässä lämpötilassa reaktioseoksen annet-10 tiin lämmetä 20 *C:seen (1,5 tuntia) ja siirrettiin ero-tussuppiloon. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäisesti vesipitoisella NH4Cl:llä (kyllästetty) (150 ml, 100 ml), vesipitoisella NaHC03:lla (kyllästetty) (120 ml) ja suolaliuoksella (120 ml). Luonnehtimista varten otsikkoyhdiste 15 voidaan eristää tässä vaiheessa kuivaamalla orgaaninen faasi MgS04:llä, suodattamalla ja poistamalla liuotin tyhjössä. Tämä antoi halutun tuotteen kvantitatiivisena raakana saantona punaisena lasina. HPLC-puhtaus (pinta-ala): 87,9 % (diastereomeerien 1:1 seos); 1H-NMR (CDC13, 200 •T· 20 MHz): 6 - 8,45 (S, 1H, N»CH), 7,80 - 7,85 (m, 1H, Ph), 7,60 - 7,65 (m, 1H, Ph), 7,26 - 7,50 (m, 9H, Ph), 7,00 -7,10 (m, 4H, Ph), 6,28 (s, 0,5H, NCHN), 6,23 (s, 0,5H, NCHN), 5,81 (d, J = 4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,76 (d, J * 4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,30 (d, J ** 4,8 Hz, 0,5 H, H-4), 4,75 (d, 25 J = 4,8 Hz, 0,5H, H-4), 1,63 (s, 3H, CH3C0); IR (KBr):v> (cm*1) = 1763 (C=0), 1641 (C=N); UV (metanoli): λ. max (nm) s 216,252.

Esimerkki 6 (±)-cis-3-asetyylioksi-4-fenyyliatsetidin-2-oni(6) 30 CH3C(0)0^ /Ph J—NH (6)

CT

20 106020

Liuos, jossa oli edeltävän esimerkin 5 yhdistettä etyyliasetaatissa (500 ml), siirrettiin varovasti argonin virtauksessa 2,0 l:n Parr-pulloon, joka sisälsi 10-%:ista palladium/aktiivihiiltä (6,00 g). Tätä seosta käsiteltiin 5 vedyllä (4 atm) 20 tuntia, minkä jälkeen katalyytti poistettiin suodattamalla CeliteR-kerroksen läpi (piimää, Johns Manville). Suodoskakku lietettiin etyyliasetaattiin (200 ml), sekoitettiin (10 minuuttia) ja suodatettiin. Suodoskakku huuhdeltiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja suodok-10 set yhdistettiin. Orgaaninen kerros pestiin 10-%:isella HCl:llä (300 ml) ja molemmat kerrokset suodatettiin sint-ratun lasisuppilon läpi valkoisen sakan (dibentsyyliamii-ni*HCl) poistamiseksi, joka huuhdeltiin etyyliasetaatilla (100 ml). Faasit erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin 15 toisella annoksella 10-%:ista HCliää (200 ml). Yhdistetyt 10-%:iset HC1-pesut uutettiin uudestaan etyyliasetaatilla (200 ml) ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vesipitoisella NaHC03:lla (kyllästetty) (300 ml) ja suolaliuok-tt'" sella (250 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:llä, 20 suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä 75 ml:n lopputilavuu-deksi. Tämä seos jäähdytettiin 4 °C:seen ja saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Suodoskakku pestiin heksaa-nilla (200 ml) antamaan 16,12 g (78,1 %:n kokonaissaanto hydrobentsamidista) otsikkoyhdistettä valkoisina neulasi-25 na. Sp. = 150 - 151 °C; HPLC-puhtaus (pinta-ala): 99,8 %; ^-NMR (CDC13, 200 MHz): δ = 7,30 - 7,38 (m, 5H, Ph), 6,54 (br s, vaihtuvia, 1H, NH), 5,87 (dd, J « 2,7, 4,7 Hz, 1H, H-3), 5,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H, H-4), 1,67 (s, 3H, CH3C0); IR (KBr): v (cm-1) = 3210 (N-H), 1755, 1720 (C=0); KF: 30 0,17 %; Alkuaineanalyysi, laskettu CUH1XN03:lie: C, 64,38; .

'·' H, 5,40; N, 6,83. Havaittu: C, 64,07; H, 5,34; N, 6,77.

106020 21

Esimerkki 7 (±) -cis-3-iso-butyryylioksi-l- [ ( f enyyli) bentsyli-deenl-lmino)metyyli]-4-fenyyliatsetidin-2-oni (7) 5 (CH^CHCPJO^^Ph J-k <7> o CH—N=CHPh

Ph 10 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaisesti, paitsi että iso-butyryylioksiase-tyylikloridia käytettiin asetoksiasetyylikloridin asemesta. Täten hydrobentsamidi (30,00 g, 100,5 mmol), trietyy-liamlini (16,8 ml, 121 mmol) ja iso-butyryylioksiasetyy-15 likloridi [18,9 g, 115 mmol, valmistettu Benlngtonin ja Morinin menetelmällä, J. Org. Chem., 26, 194 (1961)] antoi 50,65 g (118,8 %) otsikkoyhdistettä tummanoranssisena siirappina. Luonnehtimista varten osa (4,65 g) puhdistettiin Florisil": llä kromatograf isesti (25:75 etyyliasetaatti/hek-. 20 saan!) antamaan otsikkoyhdiste keltaisena siirappina dia- stereomeerien l:l-seoksena; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 6 = 8,47 (s, 0,5H, N=CH), 8,46 (s, 0,5H, N=CH), 7,80 - 7,91 (m, 2H, Ph), 7,29 - 7,68 (m, 9H, Ph), 6,94 - 7,11 (m, 4H, Ph), 6,29 (s, 0,5H, NCHN), 6,25 (s, 0,5H, NCHN), 5,81 (d, 25 J ·= 4,9 Hz, 0,5H, H-3), 5,75 (d, J = 4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,32 (d, J * 4,9 Hz, 0,5H, H-4), 4,76 (d, J = 4,8 Hz, 0,5H, H-4), 2,20 (p, J = 7,0 Hz, 1H, CH(CH3)2), 0,80 (d, J = 7,0 Hz, 3H, CH(CH3)2), 0,56 (d, J * 7,0 Hz, 1,5H, CH(CH3)2), 0,54 (d, J = 7,0 Hz, 1,5H, CH(CH3)2); IR (kal-30 vo): V (cm*1) * 1771,1748 (OO), 1646 (C=N); UV (metano-li): λ max (nm) » 220, 254.

— Esimerkki 8 (±)-cis-3-(iso-butyryylioksi)-4-fenyyliatsetidin- 2-oni (8) (CH3)2CHC(0)0 Ph

Λ—NH O

35 22 106020

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti, paitsi että käytettiin märkäkata-lyyttiä ja reaktio toteutettiin 90,8 mmoolisena perustuen hydrobentsamidin alkuperäiseen määrään. Täten esimerkin 7 5 raaka tuote (46,0 g) liuotettiin uudestaan etyyliasetaattiin (460 ml) ja lisättiin märkään 10-%:iseen palladium/ aktiivihiileen (6,00 g katalyyttiä ja 6 ml vettä) antamaan 10,35 g otsikkoyhdistettä (48,9 %:n korjattu kokonaissaanto hydrobentsamidista) valkoisina kiteinä. Sp. » 121 -10 122 ®C; HPLC-puhtaus (pinta-ala): 99,6 %; ^-NMR (CDC13, 200 MHz): 6 = 7,27 - 7,39 (m, 5H, Ph), 6,33 (brs, vaihtuvia, 1H, NH), 5,87 (dd, J « 2,6, 4,7 Hz, 1H, H-3), 5,05 (d, J = 4,7 Hz, 1H, H-4), 2,24 (p, J = 7,0 Hz, 1H, CH(CH3)2), 0,83 [d, J - 7,OH, 3H, 01((¾)], 0,58 [d, J = 15 7, OH, 3H, CH(CHj)]; IR (KBr): V (cm-1) = 3203 (N-H), 1778, 1739 (C=0).

Esimerkki 9 (±)-cis-3-asetyylioksi-l-[ (4 ' -metyylifenyyli) (4 ' - metyylibentsylideeni-imino)metyyli]-4-(4 *-metyyli- • · · , 20 £enyyli)atsetidin-2-oni (9) 25 0^'cH-N=^-0-3 « Φ ch3 30 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaisesti, paitsi että hydrotoluamidia käytettiin hydrobentsamidin asemesta. Täten hydrotoluamidi (34,05 g, 100,0 mmol), trietyyliamiini (20,9 ml, 150 mmol) ja asetoksiasetyylikloridi (18,9, 135 mmol) antoi 52,0 g 35 (118 %) otsikkoyhdistettä ruskeana siirappimaisena ainee- 23 106020 na. Luonnehtimista varten osa (5,2 g) puhdistettiin Flo-risilillä* kromatografisesti (25:75 etyyliasetaatti/hek-saani) antamaan otsikkoyhdiste valkoisena kiinteänä aineena. Sp. = 110 - 128 eC; HPLC-puhtaus (pinta-ala): 97,8 % 5 (diastereomeerien 1:1 seos); 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 6 - 8,36 (s, 1H, N=CH), 7,75 - 7,80 (m, 1H, Ar), 7,53 - 7,56 (m, 1H, Ar), 7,06 - 7,35 (m, 7H, Ar), 6,81 - 6,90 (m, 3H, Ar), 6,19 (s, 0,5H, NCHN), 6,15 (s, 0,5H, NCHN), 5,79 (d, J = 4,8 Hz, 0,5H, H-3), 5,73 (d, J - 4,8 Hz, 0,5H, H-3), 10 5,27 (br s, 0,5H, H-4), 4,77 (br s, 0,5H, H-4), 2,40 (s, 1,5H, PhCHa), 2,39 (s, 1,5H, PI1CH3), 2,35 (s, 3H, PhCHa), 2,24 (s, 1,5H, PhCHj), 2,20 (s, 1,5H, PhCi^), 1,661 (s, 1,5H, CH3C0), 1,658 (s, 1,5H, CH3C0); IR (KBr): Ό (cm*1) -1763, 1751 (OO), 1635 (C*N); UV (metanoli): λ max (nm) « 15 214,260.

Esimerkki 10 (± ) -cis-3- (asetyylioksi) -4- ( 4' -metyylifenyyli) atse- tidin-2-oni (10) " ch3 20 /

AcOx (10) J—m o 25

Menetelmä 1: Hydraus

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti, paitsi että käytettiin märkäkata-lyyttiä ja reaktio toteutettiin 45 mmoolisena perustuen 30 hydrotoluamidin alkuperäiseen määrään. Täten esimerkin 9 raakaa tuotetta (23,4 g) etyyliasetaatissa (315 ml) lisättiin märkään 10-%:iseen palladium/aktiivihiileen (3,00 g katalyyttiä ja 3 ml vettä). Tämä antoi 3,50 g (35,5 %:n korjattu kokonaissaanto hydrotoluamidista) otsikkoyhdis-35 tettä valkoisena kuohkeana kiinteänä aineena.

24 106020

Menetelmä 2: BlsulfIitti

Esimerkin 9 raakaan tuotteeseen (23,4 g) etyyliasetaatissa (315 ml) lisättiin vettä (75 ml) ja natriumbisul-fiittia (35 g). Tätä kaksifaasiseosta sekoitettiin voi-5 makkaasti 50 °C:ssa 23 tuntia ja orgaaninen ja vesipitoinen kerros erotettiin. Orgaaninen kerros pestiin vedellä (50 ml) ja suolaliuoksella (150 ml), kuivattiin MgS04:llä ja väkevöitiin tyhjössä 30 ml:ksi. Seos jäähdytettiin 5 eC:seen ja saostunut otsikkoyhdiste eristettiin suodat-10 tamalla ja huuhdeltiin kylmällä etyyliasetaatilla (10 ml). Tämä antoi 4,27 g (43,3 %:n korjattu kokonaissaanto hydro-toluamidista) otsikkoyhdistettä valkoisena kiinteänä aineena. Sp. * 130 - 131 eC? HPLC-puhtaus (pinta-ala): 98,6 %; ^-NMR (CDC13; 200 MHz): 6 - 7,13 - 7,22 (m, 4H, 15 Ar), 6,29 (br s, vaihtuvia, 1H, NH), 5,85 (dd, J « 2,6, 4,7 Hz, 1H, H-3), 5,00 (d, J = 4,7 Hz, 1H, H-4), 2,35 (s, 3H, PhCH3), 1,70 (s, 3H, CH3C0); IR (KBr); V (cm'1) - 3192 (N-H), 1778, 1752 (C=0); UV (metanoli): λ max (nm) - 222, 266.

; 20 Esimerkki 11 (± ) -cis-3-asetyylioksi-l- [ (4 * -metoksif enyyli ) (4' -metoksibentsylideeni-imino)metyyli]-4-(4'-metoksi-fenyyli)atsetidin-2-oni (11) och3 25 _/ d AC°Vi ) Nx /™\ (11) O CH—N=CH—L ) OCH3 30 I \ / 9 och3 25 106020

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaisesti, paitsi että hydroanisamidia käytettiin hydrobentsamidin asemesta ja että reaktio toteutettiin 12,9 mmoolisena (verrattuna 100 mmooliseen). Täten 5 hydroanisamidi (5,00 g, 12,9 mmol), trietyyliamiini (2,15 ml, 15,4 mmol) ja asetoksiasetyylikloridi (1,59 ml, 14,8 mmol) antoi 6,38 g (101,2 %) otsikkoyhdistettä vaaleanpunaisena siirappimaisena aineena, joka saatiin diastereo-meerien 1:1-seoksena; ^-NMR (CDC13; 200 MHz): 6 - 8,34 (s, 10 0,5H, N=CH), 8,33 (s, 0,5H, N=CH), 7,75 (d, J ** 8,8 Hz, 0,5H, Ar), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 7,14 - 7,27 (m, 3H, Ar), 6,78 - 7,03 (m, 6H, Ar), 6,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H, Ar), 6,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H, Ar), 6,15 (s, 0,5H, NCHN), 6,11 (s, 0,5H, NCHN), 5,75 (d, J - 4,8 Hz, 0,5H, H-3), 15 5,69 (d, J * 4,7 Hz, 0,5H, H-3), 5,21 (d, J - 48 Hz, 0,5H, H-4), 4,69 (d, J « 4,7 Hz, 0,5H, H-4), 3,89 (s, 3H,

Ph0CH3), 3,85 (s, 3H, PhOCHa), 3,81 (s, 1,5H, PhOCHa), 3,79 (S, 1,5H, PhOCHj), 1,68 (s, 1,5H, CH3C0), 1,67 (s, 1,5H, .... CH3C0); UV (metanoli): λ max (nm) » 216,252.

: 1 · 20 Esimerkki 12 (± ) -cis-3- (asetyylioksi) -4- (41 -metoksifenyyli) atse-tidin-2-oni (12) OCH3 ,,,

J-L

o 30 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti, paitsi että tuote eristettiin val-— inistävällä TLC:llä ja että reaktio toteutettiin 12,9 mmoo lisena perustuen hydroanisamidin alkuperäiseen määrään. Täten esimerkin 11 raaka tuote (6,38 g) liuotettiin uudes-35 taan etyyliasetaattiin (80 ml) ja lisättiin 10-%:iseen 26 106020 palladium/aktiivihiileen (1,00 g). Tämä antoi 4,277 g (141 %) raakaa kiinteää ainetta. Osa (200 mg) puhdistettiin valmistavalla TLCrllä (2 mm silikageeliä; 1:1 etyyli-asetaatti/heksaani) antamaan 160 mg (75,5 %:n korjattu 5 kokonaissaanto hydroanisamidista) otsikkoyhdistettä kellertävänä jauheena. Tämä jälleenkiteytettiin metyleeni-kloridi/heksaanista, sp. - 110 - 111 eC; HPLC-puhtaus (pinta-ala): 99,7 %; 1H-NMR (CDC13; 200 MHz): .6 - 7,24 (d, 9,0 Hz, 2H, Ar), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H, Ar), 6,23 (br s, 10 vaihtuvia, 1H, NH), 5,83 (dd, J = 2,7, 4,6 Hz, 1H, H-3), 4,99 (d, J = 4,6 Hz, 1H, H-4), 3,81 (s, 3H, PhOCHa), 1,73 (s, 3H, CH3C0); IR (KBr): v> (cm'1) = 3218 (N-H), 1751, 1728 (OO); UV (metanoli): λ max (nm): 208, 230, 276.

Esimerkki 13 15 (±)-cis-3-asetyylioksi-l-[(2’-furyyli)(2'-furyyli- metyleeni-imino) metyyli] -4- (2' -furanyyli)atsetidin-2-oni (13) 20 _ f~\ (13) O CH—N=CH—\ } 25 Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaisesti, paitsi että hydrofuramidia käytettiin hydrobentsamidin asemesta ja että reaktio toteutettiin 18,6 mmoolisena (verrattuna 100 mmooliseen). Täten hydrofuramidi (5,00 g, 18,6 mmol), trietyyliamiini (3,11 30 ml, 22,3 mmol) ja asetoksiasetyylikloridi (2,30 ml, 21,4 mmol) antoi 6,192 g (90,4 %) otsikkoyhdistettä vaaleanpunaisena siirappimaisena aineena saatuna diastereomeerien 1:1-seoksena; ^-NMR (CDC13; 200 MHz): δ = 8,211 (s, 0,5H, N=CH), 8,208 (s, 0,5H, N=CH), 7,14 - 7,59 (m, 3H, furyy-35 li), 6,90 (d, J = 3,5 Hz, 0,5H, furyyli), 6,83 (d, J - 3,5 27 106020

Hz, 0,5H, furyyli), 6,10 - 6,53 (m, 6H, furyyli, NCHN), 5,90 (d, J = 4,9 Hz, 0,5H, H-3), 5,86 (d, J » 4,8 Hz, O,5H, H-3), 5,35 (d, J - 4,8 Hz, 0,5H, H-4), 4,90 (d, J - 4,9 Hz, 0,5H, H-4), 1,91 (s, 1,5H, CH3CO), 1,88 (s, i,5H, 5 CHjCO); IR (kalvo): \> (cm'1) * 1778, 1753 (OO), 1642 (ON); UV (metanoli): λ max (nm) = 220,278.

Esimerkki 14 (±) -cis-3- (asetyylioksi) -4- (21 -furanyyli)atsetidin- 2-oni (14) 10 f (14) o 15

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 6 kuvatun menetelmän mukaisesti, paitsi että tuote eristettiin valmistavalla TLC:llä ja että reaktio toteutettiin 2,7 mmoo-lisena perustuen hydrofuramidin alkuperäiseen määrään.

• ; - 20 Täten esimerkin 13 raaka tuote (1,00 g) liuotettiin uudes taan etyyliasetaattiin (50 ml) ja lisättiin 10-%:iseen palladium/aktiivihiileen (150 mg). Raa'an kiinteän aineen puhdistaminen valmistavalla TLC:llä (2 mm silikageeliä, 1:1 etyyliasetaatti/heksaani) antoi 386 mg (65,8 %:n kor-25 jattu kokonaissaanto hydrofuramidista) otsikkoyhdistettä keltaisena kiinteänä aineena. Tämä jälleenkiteytettiin etyyliasetaatti/heksaanista. Sp. 118 - 119 eC; HPLC-puh-taus (pinta-ala): 99,4 %; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): δ - 7,44 (t, J = 1,3 Hz, 2H, furyyli), 6,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H, 30 furyyli), 6,21 (b s, vaihtuvia, 1H, NH), 5,88 (dd, J = 2,2, 4,6 Hz, 1H, H-3), 5,05 (d, J - 4,6 Hz, 1H, H-4), 1,92 (s, 3H, CHjCO); IR (KBr): U (cnf1) « 3203 (N-H), 1756, 1726 (C=0); UV (metanoli): λ max (nm) = 222.

28 106020

Esimerkki 15 (±)-cis-3-asetyylioksi-l-[(2’-tienyyli)(2'-tienyy-limetyleeni-imino) metyyli] -4- (2' -tienyyli)atseti-din-2-oni (15) “v/0 f~\ (15) o CH—N=CH—\ } i 10 f\

Otsikkoyhdiste valmistettiin esimerkissä 5 kuvatun menetelmän mukaisesti, paitsi että hydrotienamidia käytettiin hydrobentsamidin asemesta. Täten hydrotienamidi 15 (30 g, 94,7 mmol), trietyyliamiini (15,84 ml, 114 mmoi) ja asetoksiasetyylikloridi (11,6 ml, 108 mmol) antoi otsikko-yhdisteen viskoosisena öljynä. Saatu tuote sisälsi diaste-reomeerien seoksen. 1H-NMR (CDC13): 6 8,52 (s, 1H), 8,502 (s, 1H), 7,51 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 4,4 Hz, 20 1H), 7,41 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,09 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,81 - 6,74 (m, 4H), 6,48 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,85 (m, 2H), 5,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,86 (s, 3H).

25 Esimerkki 16 (±)-cis-3-asetyylioksi-4-(2'-tienyyli)atsetidin-2-oni (16) 30 AC°\_|/0 (10)

J-W

o 70-%:ista vesipitoista etikkahappoliuosta (0,35 ml jääetikkahappoa ja 0,15 ml vettä) lisättiin yhtenä annok-35 sena sekoituksenalaiseen liuokseen, jossa oli yhdistettä 29 106020 15 (0,431 g, 1,03 mmol) ja dikloorimetaania (2,93 ml)

25 °C:ssa. Reaktioseos lämmitettiin palautusjäähdytysläm-pötilaan ja sitä sekoitettiin 2,5 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 50 ml:11a dikloorimetaania, pestiin sitten kah-5 della 75 ml:n annoksella kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaattia ja sitten yhdellä 50 ml:n annoksella kyllästettyä suolaliuosta. Orgaaninen uute väkevöitiin tyhjössä ruskeaksi öljyksi, liuotettiin minimimäärään dikloorimetaania ja pantiin sitten silikageelipylvääseen, 10 jonka mitat olivat 4" x 0,5". Eluointi käyttäen 10 -60-%:ista EtOAc/heksaanin pitoisuusgradienttia antoi vähemmän polaarisia sivutuotteita ja sitten otsikkoyhdisteen (0,154 g, 75 %) valkoisena kiinteänä aineena. XH-NMR

(CDC13): δ 7,32 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,03 (m, 2H), 15 6,75 (bs, 1H), 5,86 (dd, J = 4,6, 2,7 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H). 13C-NMR (CDC13): 6 169,3, 165,5, 138,4, 127,1, 127,07, 126,2, 78,3, 54,0, 20,0.

Esimerkki 17 (±)-cis-3-asetyylioksi-4-fenyyliatsetidin-2-oni 20 (6) - hydrogenolyysi 2,0 l:n kolmikaulapulloon, joka oli varustettu lämpömittarilla, painetta tasaavalla tiputuspullolla ja mekaanisella sekoittimellä, lisättiin metyleenikloridia (500 ml), hydrobentsamidia (100,00 g, 0,335 mol) ja trietyyli-25 amiinia (56,0 ml, 0,402 mol). Tämä seos jäähdytettiin argonin virtauksessa käyttäen jäähaudetta 4 eC:seen, jossa lämpötilassa lisättiin tipoittain liuos, jossa oli asetok-siasetyylikloridia (41,35 ml, 0,385 mmol) metyleeniklori-dissa (1 000 ml), yhden tunnin aikana. Lisätunnin jälkeen 30 sekoittaminen lopetettiin ja reaktioastia siirrettiin kylmähuoneeseen (4 °C) 15 lisätunniksi, jolloin TLC-analyysi osoitti, että reaktio oli päättynyt. Reaktioseos siirrettiin 4 l:n erotussuppiloon ja pestiin kahdesti vesipitoisella NH4C1:llä (kyllästetty) (500 ml, 250 ml). Orgaani-: 35 nen faasi pestiin sitten peräkkäisesti vesipitoisella 30 106020

NaHC03:lla (kyllästetty) (400 ml) ja vesipitoisella NaCl:llä (kyllästetty) (250 ml), kuivattiin MgS04:llä (n. 100 g), suodatettiin ja väkevöitiin rotavaporissa (haude T = 40 °C). Jäljelle jäänyttä viskoosista öljyä kuivattiin 5 edelleen pumppaamalla yksi päivä 2 torrissa, jolloin öljy kiinteytyi punaiseksi lasimaiseksi aineeksi (136,88 g, 102,5 %), jota käytettiin ilman jatkopuhdistusta.

Edeltävä raaka kiinteä aine (136,88 g) liuotettiin 800 ml:aan etyyliasetaattia ja siirrettiin argonin vir-10 tauksessa 2,0 l:n Parr-pulloon, joka sisälsi 20,0 g 10-%:ista palladium/aktiivihiiltä (Aldrich). Tätä seosta käsiteltiin vedyllä (4 atm.) yksi päivä 23 °C:ssa ja katalyytti poistettiin suodattamalla Whatman-suodatinpaperin läpi käyttäen Btichner-suppiloa. Suodoskakku lietettiin 15 uudestaan etyyliasetaattiin (500 ml), sekoitettiin (10 minuuttia) ja suodatettiin uudestaan. Tämä menetelmä toistettiin. Suodoskakku huuhdeltiin 100 ml :11a etyyliasetaattia ja suodokset yhdistettiin. Sitten orgaaninen kerros pestiin 1 N HCl:llä (500 ml) ja molemmat kerrokset suoda- ' ψ < ** 20 tettiin Whatman-suodatinpaperin läpi valkoisen sakan pois tamiseksi, joka huuhdeltiin etyyliasetaatilla (100 ml). Orgaaniset ja vesipitoiset kerrokset erotettiin sitten ja orgaaninen kerros pestiin lisäannoksella 1 N HCl:ää (250 ml). Yhdistetyt 1 N HCl-pesut uutettiin uudestaan etyyli-25 asetaatilla (500 ml) ja orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin tämän jälkeen vesipitoisella NaHC03:lla (kyllästetty) (500 ml) ja vesipitoisella NaCl:llä (kyllästetty) (300 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:llä (n. 100 g), suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä 250 ml:ksi. 30 Seos jäähdytettiin 4 eC:seen (yön yli kylmähuoneessa) ja • saostunut kiinteä aine eristettiin suodattamalla Whatman- > · « suodatinpaperin läpi. Suodoskakku pestiin heksaanilla (200 ml) antamaan kuivaamisen jälkeen tyhjössä puhdas (±)-cis- 3-asetyylioksi-4-fenyyliatsetidin-2-oni (49,97 g, 72,7 %) 35 valkoisina neulasina (sp. 150 - 151 °C).

106020

Esimerkki 18 (±)-cis-3-asetyylioksi-4-fenyyliatsetidin-2-oni " (6) - hydrolyysi 70-%:isella etikkahapolla

Kuiva 1 l:n kolmikaulapyörökolvi inertissä ilmake-5 hässä (N2) panostettiin hydrobentsamidilla (100,0 g, 335 mmol, 1,00 ekv.) ja metyleenikloridilla (333 ml). Liuos jäähdytettiin 5 °C:seen ja di-isopropyylietyyliamiinia (61,3 ml, 352 mmol, 1,0 ekv.) lisättiin yhtenä annoksena. Reaktioseos jäähdytettiin -20 eC:seen ja lämpötila ylläpi-10 dettiin vakiolämpöisellä hauteella. Asetoksiasetyyliklori-di (36,0 ml, 335 mmol, 1,00 ekv.) ja metyleenikloridi (167 ml) sekoitettiin erikseen ja siirrettiin lisäyssuppiloon (kokonaistilavuus: 203 ml). Tämä liuos lisättiin kahden tunnin 10 minuutin aikana edellä valmistettuun hydrobents-15 amidiliuokseen. Nopeus säädettiin sellaiseksi, että lämpötila ei noussut yli -16 °C:n. Vaaleanruskeaa reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti -20 °C:ssa. Reaktioseoksen näytteet (100 μΐ) poistettiin 5 minuuttia ja 30 minuuttia ase-toksiasetyylikloridin lisäämisen jälkeen. Mikäli reaktio-20 seos sisälsi > 5 % hydrobentsamidia (pinta-ala) 30 minuutin kuluttua, lisämäärä di-isopropyylietyyliamiinia (6,13 ml, 35,2 mmol, 0,105 ekv.) lisättiin reaktioseokseen, mitä seurasi liuos, jossa oli asetoksiasetyylikloridia (3,60 ml, 33,5 mmol, 0,10 ekv.) metyleenikloridissa (15 ml). Kun 25 reaktio oli päättynyt, lisättiin deionisoitua vettä (333 ml) ja seosta sekoitettiin viisi minuuttia. Faasit erotettiin ja reaktioastia huuhdeltiin metyleenikloridilla (110 ml). Metyleenikloridipesu käytettiin vesipitoisen faasin uuttamiseen. Orgaaniset faasit yhdistettiin (kokonaistila-30 vuus: 750 ml). Vesipitoinen faasi poistettiin.

Orgaaninen rikas faasi siirrettiin 2 l:n pyörökol-viin, joka oli varustettu palautusjäähdyttimellä ja riippuvalla sekoittimella. Sekoituksenalaiseen liuokseen lisättiin 70-%:ista vesipitoista etikkahappoa (156 ml). 35 Reaktioseoksen kokonaistilavuus oli n. 906 ml. Liuos läm- 32 1 0 6 0 2 0 mitettiin palautusjäähdytyslämpötilaan. Astian lämpötila oli 42 - 45 eC. Vaikka reaktio oli päättynyt kahdeksan tunnin kuluttua, kuumentamista jatkettiin 16 tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin 10 eC:seen. Reaktioseoksen pH sää-5 dettiin arvoon 5,10 - 7,10 lisäämällä vesipitoista NaOH-liuosta (3,75 N, 440 ml), samalla kun lämpötila pidettiin alle 20 °C:ssa. Reaktioseos siirrettiin 4 l:n Erlenmeyer-pulloon ja vesipitoista natriummetabisulfiittia (1100 ml, 10-%:inen paino/tilav.) lisättiin yhtenä annoksena. Reak-10 tioseosta sekoitettiin 10 minuuttia 30 eC:ssa. Faasit erotettiin ja metyleenikloridirikas faasi väkevöitiin tyhjössä (25 mmHg, 30 °C:n haudelämpötila) 200 ml:ksi. Etyyli-asetaattilisäys ja väkevöinti toistettiin. Saatua lietettä sekoitettiin 2-3 tuntia -5 eC:ssa. Kiinteä aine kerät-15 tiin tyhjösuodattamalla (suodattimen läpimitta 15 cm). Tuotteen tiheys oli n. 3 ml/g. Tuote pestiin kylmällä (5 eC) etyyliasetaatilla (100 ml). Tuote kuivattiin vakio-painoon (1,0 mmHg, 25 °C, 5 tuntia) (49,3 g, 240 mmol, :·. 71,7 paino-%:n saanto) ja otettiin talteen vaikeahkoina 20 neulasina, joiden puhtaus oli 100,8 % HPLCrllä.

Esimerkki 19 (±)-cis-3-asetyylioksi-4-fenyyliatsetidin-2-oni (6) - hydrolyysi vesipitoisella natriumbisulfIitillä 25 A.l. Sykloadditio etyyliasetaatissa 2 l:n kolmikaulapulloon, joka oli varustettu lämpömittarilla, tiputussuppilolla ja mekaanisella sekoittimel-la, lisättiin etyyliasetaattia (500 ml) ja hydrobentsami-dia (50,00 g, 0,167 mol). Liuos jäähdytettiin (jäähaude) 30 0 °C:seen kuivan argonin ilmakehässä. Trietyyliamiinia :* (19,50 g, 0,193 mol) lisättiin yhtenä annoksena. Liuos, jossa oli asetoksiasetyylikloridia (24,02 g, 0,176 mol) etyyliasetaatissa (20 ml) lisättiin tipoittain niin, että lämpötila pidettiin 0-5 °C:ssa (n. 1,5 tuntia). Seosta 35 sekoitettiin kaksi lisätuntia 0 eC:ssa ja säilytettiin 33 106020 sitten 17 tuntia kylmähuoneessa (n. 5 eC). Seos laimennettiin deionisoidulla vedellä (250 ml) jäähdyttäen (eksoterminen 10 “C:seen asti). Voimakkaan sekoittamisen jälkeen vesipitoinen faasi erotettiin ja uutettiin lisämää-5 rällä etyyliasetaattia (100 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin ja saatua liuosta, jossa oli raakaa 3-asetoksi-l-[ (fenyyli ) (bentsylideeni-imino) metyyli] -4-f enyyliatseti-din-2-onia, käsiteltiin vesipitoisella bisulfIitillä, kuten seuraavassa osassa B on kuvattu.

10 A.2. Sykloadditio metyleenikloridissä

Yhden litran kolmikaulapulloon, joka oli varustettu lämpömittarilla, tiputussuppilolla ja mekaanisella sekoit-timella, lisättiin metyleenikloridia (166 ml) ja hydro-bentsamidia (50,00 g, 0,167 mol). Liuos jäähdytettiin 15 (hiilihappojää-asetoni) -20 °C:seen kuivan argonin ilma kehässä. Di-isopropyylietyyliamiinia (25,01 g, 0,193 mol) lisättiin yhtenä annoksena. Liuos, jossa oli asetoksiase-tyylikloridia (25,14 g, 0,184 mol) metyleenikloridissa (91 ml), lisättiin tipoittain pitäen lämpötila -20 - -15 °C:n 20 lämpötilassa (n. 1,5 tuntia). Seosta sekoitettiin lisätun-ti -20 °C:ssa ja laimennettiin sitten deionisoidulla vedellä (166 ml) (eksoterminen 0 ®C:seen asti). Voimakkaan sekoittamisen jälkeen vesipitoinen faasi erotettiin ja uutettiin lisämäärällä metyleenikloridia (55 ml). Yhdiste-25 tyt orgaaniset faasit haihdutettiin yhdessä etyyliasetaatin (400 ml) kanssa metyleenikloridin poistamiseksi. Saatua etyyliasetaattiliuosta (n. 450 ml), jossa oli raakaa 3-asetoksi-l-[ (fenyyli )(bentsylideeni-imino )metyyli)-4-f e-nyyliatsetidin-2-onia, käsiteltiin vesipitoisella bisul-30 fiitilla, kuten seuraavassa osassa B on kuvattu.

’ B. Bisulfiittilohkaisu *

Etyyliasetaattiliuokseen, jossa oli raakaa 3-ase-toksi-1- [ (fenyyli) (bentsylideeni-imino)metyyli]-4-fenyyli-atsetidin-2-onia osasta A.l. tai A.2., lisättiin deioni-35 soitua vettä (250 ml) ja natriumbisulfiittia (75,00 g) ja 34 106020 saatua kaksifaasiliuosta sekoitettiin voimakkaasti 50 ± 2 °C:ssa, kunnes TLC vahvisti, että reaktio oli päättynyt (3-4 tuntia). Kaksifaasinen liuos erotettiin. Vesipitoinen faasi (pH 6,0) poistettiin ja orgaaninen faasi pestiin 5 vedellä (150 ml), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin rotava-porissa (35 °C) 100 ml:n tilavuudeksi. Paksu liete jäähdytettiin ja sitä sekoitettiin 0-5 °C:ssa kaksi tuntia. Kiinteä aine (valkoisina neulasina) suodatettiin Btichner-suppilolla, pestiin kylmällä etyyliasetaatilla (25 ml) ja 10 kuivattiin tyhjössä vakiopainoon.

A.1.-menetelmä antoi 20,63 g (60,0 %:n kokonaissaanto) ja A.2.-menetelmä antoi 22,94 g (66,7 %:n kokonaissaanto ) (±)-cis-3-asetyylioksi-4-fenyyliatsetidin-2- onia; HPLC-puhtaus (pinta-ala): 99,3 % ja 99,4 %, vastaa-15 vasti.

Esimerkki 20 (±)-cis-3-asetoksi-4-fenyyliatsetidin-2-oni (6) - hydrolyysi 75-%:isella etikkahapolla - -t Kuiva 1 litran kolmikaulapyörökolvi, joka oli va- 20 rustettu riippuvalla sekoittimella, lisäyssuppilolla, vä liseinällä ja typen sisääntulolla, panostettiin hydro-bentsamidilla (100 g, 335 mmol, 1,00 ekv.) ja metyleeni-kloridilla (333 ml). Liuosta sekoitettiin n. 160 kierrosta minuutissa ja jäähdytettiin 5 °C:seen. Di-isopropyylietyy-25 liamiinia (67,1 ml, 385,2 mmol, 1,15 ekv.) lisättiin yhtenä annoksena typen paineessa. Reaktioseos jäähdytettiin edelleen -20 °C:seen ja pidettiin tässä lämpötilassa va-kiolämpötilahauteessa (-30 °C). Asetoksiasetyylikloridia (39,6 ml, 368,4 mmol, 1,10 ekv.) ja metyleenikloridia (184 30 ml) sekoitettiin ympäristön lämpötilassa ja siirrettiin :* typen paineessa lisäyssuppiloon ja tämä liuos lisättiin viiden tunnin aikana. Alussa nopeus säädettiin sellaiseksi, että lämpötila pysyi alle -16 °C:n. Reaktion etenemistä seurattiin HPLC:llä. Näyte reaktioseoksesta (100 μΐ) 35 poistettiin 10 minuuttia asetoksiasetyylikloridiliuoksen 35 1 0 6 0 2 0 lisäämisen jälkeen. Vaaleanruskeaa reaktioseosta sekoitettiin -20 °C:ssa, kunnes HPLC-analyysi osoitti < 5 % hydro-bentsamidia (prosentuaalinen pinta-aia-analyysi). Mikäli reaktioseos sisälsi > 5 % hydrobentsamidia pinta-alan mu-5 kaan, reaktioseos panostettiin lisämäärällä di-isopropyy-lietyyliamiinia ja asetoksiasetyylikloridia. [Esimerkkinä, mikäli seos sisälsi 10 % hydrobentsamidia, lisämäärä di-isopropyylietyyliamiinia (6,13 ml, 35,2 mmol, 0,105 ekv.) lisättiin puhtaana, mitä seurasi liuos, jossa oli asetok-10 siasetyylikloridia (3,60 ml, 33,5 mmol, 0,10 ekv.) mety-leenikloridissa (16,7 ml). Asetoksiasetyylikloridiliuos lisättiin edellä kuvatulla nopeudella. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia -20 eC:ssa ja analysoitiin sitten HPLCrllä.) Täydellisen reaktion jälkeen lisättiin vettä 15 (333 ml) yhtenä annoksena n. 10 sekunnin aikana. Seoksen lämpötila nousi 5 eC:seen. Seosta sekoitettiin 5-10 minuuttia. Faasit erotettiin 5 °C:ssa (asettumisaika < 1 minuutti) ja reaktioastia huuhdeltiin metyleenikloridilla ..· (100 ml). Metyleenikloridipesua käytettiin vesipitoisen : · ; 20 faasin uuttamiseen. Uuttaminen toteutettiin ympäristön lämpötilassa. Orgaaniset faasit yhdistettiin.

Orgaaninen rikas faasi siirrettiin 2 l:n kolmikau-lapyörökolviin, joka oli varustettu palautusjäähdyttimel-lä, riippuvalla sekoittimellä ja tulpalla. Tähän sekoituk-25 senalaiseen liuokseen ympäristön lämpötilassa lisättiin etikkahappoa (150 ml, 7,9 ekv.), mitä seurasi vesi (50 ml, 8,28 ekv.). Lisäysaika oli n. 20 sekuntia ja kokonaisreak-tiotilavuus oli n. 953 ml. Liuos lämmitettiin palautus-jäähdytyslämpötilaan (astian lämpötila 42 - 45 eC). Näyte 30 (100 ml) otettiin joka tunti ja analysoitiin HPLC:llä.

Reaktion katsottiin olevan täydellinen kun (±)-cis-3-ase-tyylioksi-l-[ (fenyyli )bentsylideeni-imino )metyyli] -4-fe-nyyliatsetidin-2-onin prosentuaalinen pinta-ala oli < 2 %. Tässä menetelmässä kuvattu hydrolyysi oli täydellinen nel-35 jässä tunnissa. Reaktioseos jäähdytettiin 10-15 eC:seen.

36 106020

Reaktioseoksen pH säädettiin 4,64 - 6,92:ksi lisäämällä vesipitoista NaOH:ta (3,75 N, 705 ml), samalla kun lämpötila pidettiin 10 - 20 °C:ssa. NaOH-liuosta lisättiin kahden tunnin aikana. Tämän seoksen neutraloinnin aikana ot-5 sikkoyhdiste saostui osittain ja liuotettiin uudestaan lämmittämällä liuos 25 °C:seen. Faasit erotettiin 25 °C:n lämpötilassa (asetusaika < 1 minuutti) ja reaktioastia huuhdeltiin metyleenikloridilla (100 ml). Metyleeniklori-dipesua käytettiin uuttamaan vesipitoinen faasi. Yhdistet-10 ty metyleenikloridirikas faasi (850 ml) siirrettiin 2 l:n pyörökolviin, joka oli varustettu riippuvalla sekoittimel-la ja jäähdytettiin -5-0 °C:seen sekoittaen. Tuote saostui osittain. Heptaania (850 ml, vastaten metyleeniklori-dirikkaan faasin tilavuutta) lisättiin yhden tunnin aikana 15 ja saatua lietettä sekoitettiin yksi lisätunti -5-0 °C:n lämpötilassa. Kiinteä otsikkoyhdiste kerättiin tyhjösuo-dattamalla (9 cm:n läpimitan suodatin), pestiin kylmällä (-5 - 0 °C) 10-%:isella metyleenikloridilla heptaanissa (200 ml) ja kuivattiin vakiopainoon (24 - 25 Hg:ssä, 35 -:\ . 20 38 °C, 12 - 15 tuntia). Otsikkoyhdiste (54,42 g, 77,7 pai- no-%:n saanto) otettiin talteen valkoisina neulasina, joiden puhtaus oli 100-%:inen HPLCrllä.

Esimerkki 21

Vaihtoehtoinen menetelmä (±)-cis-3-asetyylioksi-l-25 [(2'-furanyyli)(2'-furanyylimetyleeni-imino)metyy li ]-4-(2'-furanyyli)atsetidin-2-onin (13) ja (±)-cis-3- (asetyylioksi) -4- (2 ' - f uranyyl i) at set idin- 2 -onin (14) valmistamiseksi 2 l:n kolmikaulapyörökolviin, joka oli varustettu 30 lämpömittarilla, magneettisekoittimella ja lisäyssuppilol-la, lisättiin hydrofuramidia (80,48 g, 300 mmol) ja etyy-·· liasetaattia (1,0 1). Sekoittaen argonin paineessa reak- tioseos jäähdytettiin 5 °C:seen ja trietyyliamiinia (50,2 ml, 360 mmol) lisättiin. Liuos, jossa oli asetoksiasetyy-35 likloridia (37,0 ml, 344 mmol) etyyliasetaatissa (500 ml), 37 106020 lisättiin sitten tipoittain yhden tunnin aikana. 16 tunnin kuluttua 5 °C:ssa reaktioseoksen annettiin lämmetä 20 eC:n v lämpötilaan (1,5 tuntia) ja siirrettiin erotussuppiloon.

Orgaaninen kerros pestiin vesipitoisella NH4Cl:llä (kylläs-5 tetty) (500 ml). Molemmat kerrokset suodatettiin lasikui-tusuodatinpaperin (Whatman) läpi ja suodoskakku huuhdeltiin etyyliasetaatilla (50 ml). Suodos siirrettiin takaisin erotussuppiloon ja vesipitoinen kerros poistettiin. Sitten orgaaninen kerros pestiin peräkkäisesti vesipitoi-10 sella NH4Cl:llä (kyllästetty) (250 ml), vesipitoisella NaHC03:lla (kyllästetty) (400 ml) ja suolaliuoksella (400 ml). Orgaaninen kerros, joka sisälsi otsikkoyhdistettä 13, suodatettiin lasikuitusuodatinpaperin (Whatman) läpi.

Edeltävä liuos jaettiin kahteen yhtä suureen osaan 15 (n. 750 ml kummassakin) ja nämä siirrettiin hyvin varo vasti argonin paineessa kahteen 2,0 l:n Parr-pulloon, jotka molemmat sisälsivät 10-%:ista palladium/aktiivihiiltä (6,00 g). Tätä seosta käsiteltiin vedyllä (4 atm.) yksi ·' päivä ja katalyytti poistettiin suodattamalla Celitera-ker- : - * 20 roksen läpi. Suodoskakku huuhdeltiin etyyliasetaatilla (100 ml) ja suodokset yhdistettiin. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti 10-%:isella HCl:llä (500 ml, 250 ml) ja yhdistetyt 10-%:iset HCl-pesut uutettiin uudestaan etyyliasetaatilla (500 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pes-25 tiin vesipitoisella NaHC03:lla (kyllästetty) (400 ml) ja suolaliuoksella (400 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:llä ja käsiteltiin aktivoidulla valkaisuhiilellä (30 g). 15 minuutin kuluttua seos suodatettiin Celite™-kerroksen läpi ja väkevöitiin tyhjössä 160 ml:n lopputila-30 vuudeksi. Tämä seos jäähdytettiin 4 °C:seen ja saostunut tuote eristettiin suodattamalla. Suodoskakku pestiin di-etyylieetterillä ja heksaanilla (100 ml kumpaakin) antamaan 35,98 g (61,4 %:n kokonaissaanto hydrofuramidista) otsikkoyhdistettä 14 valkoisina neulasina (sp. 118 35 119 °C). HPLC-puhtaus (pinta-ala): 98,5 %.

38 106020

Esimerkki 22

Vaihtoehtoinen menetelmä (±)-cis-3-asetyylioksi-l-[(fenyyli)(bentsylideeni-imino)metyyli]-4-fenyyli-atsetidin-2-onin (5) ja (±)-cis-3-asetyylioksi-4-5 fenyyliatsetidin-2-onin (6) valmistamiseksi

Yhden litran kolmikaulapyörökolviin, joka oli varustettu lämpömittarilla, magneettisekoittimella ja tipu-tussuppilolla, lisättiin hydrobentsamidia (30,00 g, 100,5 mmol) ja etyyliasetaattia (150 ml). Sekoittaen argonin 10 paineessa reaktioseos jäähdytettiin 5 eC:seen ja trietyy-liamiinia (16,8 ml, 121 mmol) lisättiin. Liuos, jossa oli asetoksiasetyylikloridia (12,4 ml, 115 mmol) etyyliasetaatissa (300 ml), lisättiin sitten tipoittain 90 minuutin aikana. 16 tunnin kuluttua 5 eC:ssa reaktioseoksen annet-15 tiin lämmetä 20 eC:seen (1,5 tuntia) ja siirrettiin ero-tussuppiloon. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäisesti vesipitoisella NH4Cl:llä (kyllästetty) (150 ml, 75 ml), vesipitoisella NaHC03:lla (kyllästetty) (100 ml) ja suola-• liuoksella (75 ml).

' : 20 Edeltävään orgaaniseen kerrokseen lisättiin 90-pro- senttista vesipitoista muurahaishappoa (22,0 ml, 0,57 mol) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi päivää. Sitten se siirrettiin erotussuppiloon ja pestiin vedellä (200 ml) ja vesipitoisella NaHC03:lla (kyllästetty) (200 25 ml) (lisättiin hitaasti). Vesipitoiseen NaHC03 (kyllästetty) -pesuun lisättiin varovasti kiinteää NaHC03:a, kunnes pH oli 7,5. Orgaaninen kerros pestiin sitten NaCl:llä (kyllästetty), kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja vä-kevöitiin tyhjössä 75 ml:ksi. Tämä seos jäähdytettiin 30 4 °C:seen ja saostunut tuote eristettiin suodattamalla.

Suodoskakku huuhdeltiin heksaanilla (200 ml) antamaan 14,26 g (69,1 %:n kokonaissaanto hydrobentsamidista) ot-sikkoyhdistettä 6 valkoisina neulasina (sp. = 150 - 151 eC). HPLC-puhtaus (pinta-ala): 96,5 %.

39 106020

Esimerkki 23 (±)-cis-3-(l '-fenetyylioksi)-l-[ (fenyyli) (bentsyli- deeni-imino)metyyli]-4-fenyyliatsetidin-2-oni (23) s Λγ° '’’•o^CH-H.CHPh <23>

u I

Ph 100 ml:n kolmikaulapyörökolviin, joka oli varustet-10 tu lämpömittarilla, magneettisekoittimella ja tiputussup-pilolla, lisättiin hydrobentsamidia (2,98 g, 10,0 mmol) ja dikloorimetaania (15 ml). Sekoittaen argonin paineessa reaktioseos jäähdytettiin 5 eC:seen ja trietyyliamiinia (1,67 ml, 12,0 mmol) lisättiin. Liuos, jossa oli (+)-fene-15 tyylioksiasetyylikloridia (2,58 g, 13,0 mmol) dikloorime-taanissa (30 ml), lisättiin sitten tipoittain yhden tunnin aikana. 16 tunnin kuluttua 5 eC:ssa reaktioseoksen annettiin lämmetä 20 °C:seen ja siirrettiin erotussuppiloon. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäisesti vesipitoisella •Tr 20 NH4Cl:llä (kyllästetty) (30 ml, 15 ml), vesipitoisella NaHC03:lla (kyllästetty) (25 ml) ja suolaliuoksella (25 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä antamaan 4,57 g (99,2 %) otsikkoyhdistettä punaisena viskoosisena öljynä. Tuote 25 saatiin diastereomeerien seoksena. 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 6 = 8,443 (s, 0,25H, N=CH), 8,414 (s, 0,25H, N=CH), 8,406 (s, 0,5H, N=CH), 7,77 - 7,91 (m, 2H, Ar), 6,82 - 7,69 (m, 18H, Ar), 6,28 (s, 0,25H, NCHN), 6,22 (s, 0,5H, NCHN), 6,17 (S, 0,25H, NCHN), 5,02 (d, J = 4,4 Hz, 0,25H, H-3), 30 4,89 (d, J - 5,0 Hz, 0,25H, H-3), 4,77 (d, J = 5,0 Hz, 0,25H, H-3), 4,70 (d, J = 4,9 Hz, 0,25H, H-3), 4,44 - 4,67 (m, 0,75H, H-4), 4,35 (d, J = 5,0 Hz, 0,25H, H-4), 3,73 -3,94 (m, 1H, MeCHPh), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 0,5H, CH3CH), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 0,75H, CHjCH), 1,32 (d, J - 6,5 Hz, 35 0,75H, CH3CH), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 0,75H, CI^CH).

40 106020

Esimerkki 24 (±)-cis-3-(1 * —fenetyylioksi)-4-fenyyliatsetidin-2- oni (24) 5 n I Yl (24)

CH3 A-hH

O

Liuos, jossa oli esimerkin 23 yhdistettä etyyliasetaatissa (50 ml), siirrettiin varovasti argonin paineessa 10 200 ml:n Parr-pulloon, joka sisälsi 10-%:ista palladium/

aktiivihiiltä (0,60 g). Tätä seosta käsiteltiin vedyllä (4 atm.) 16 tuntia, minkä jälkeen katalyytti poistettiin suodattamalla Celite™-kerroksen läpi. Suodoskakku lietet-tiin etyyliasetaattiin (50 ml), sekoitettiin 10 minuuttia 15 ja suodatettiin. Suodoskakku huuhdeltiin etyyliasetaatilla (10 ml) ja suodokset yhdistettiin. Orgaaninen kerros pestiin 10-%:isella HCltllä (50 ml) ja molemmat kerrokset suodatettiin sintratun lasisuppilon läpi valkoisen sakan (dibentsyyliamiini»HCl) poistamiseksi. Faasit erotettiin 20 ja orgaaninen kerros pestiin toisella annoksella 10-%:ista HCl:ää (30 ml). Yhdistetyt 10-%:iset HCl-pesut uutettiin uudestaan etyyliasetaatilla (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vesipitoisella NaHC03:lla (kyllästetty) (50 ml) ja suolaliuoksella (50 ml). Orgaaninen kerros 25 kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan keltainen öljy (2,967 g), joka puhdistettiin valmistavalla TLCrllä (2 mm silikageeliä, 3:7 etyyliasetaat-ti/heksaani) antamaan 2,41 g (91 %) otsikkoyhdistettä 24 öljynä ja diastereomeerien seoksena. ^-NMR (CDC13; 200 30 MHz): δ = 7,18 - 7,50 (m, 9H, Ar), 6,92, 6,97 (m, 1H, Ar), 6,33 (br s, 0,5H, vaihtuvia, NH), 6,28 (br s, 0,5H, vaihtuvia, NH), 4,60 - 4,82 (m, 2H, H-3, H-4), 3,94 (q, J

6,5 Hz, 1H, CHCH3), 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 1,5H, CHCHa), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 1,5H, CHCHj).

106020

Esimerkki 25 (±)-cis-3-(4', 6'-di-O-asetoksi-2',3'-dideoksi-a-D- glukopyranosyylioksi ) -4-fenyyliatsetidin-2-oni ( 25 ) 5 OAc

AcO^L\ 1 (25) VPh 10 o' 50 l:n kolmikaulapyörökolviin, joka oli varustettu lämpömittarilla, magneettisekoittimella ja tiputussuppi-lolla, lisättiin (4,6-di-0-asetoksi-2,3-dideoksi-a-D-glu-15 kopyranosyylioksi)asetyylikloridia (774 mg, 2,51 mmol) ja dikloorimetaania (20 ml) ja liuos jäähdytettiin -78 *C:n lämpötilaan ja trietyyliamiinia (0,56 ml, 4,02 mmol) lisättiin. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin liuos, jossa oli hydrobentsamidia (824 mg, 2,76 mmol) to-. 20 lueenissa (5 ml). Reaktioseos lämmitettiin 5 °C:seen. 16 tunnin kuluttua tässä lämpötilassa reaktioseos laimennettiin dikloorimetaanilla (50 ml) ja siirrettiin erotussup-piloon. Orgaaninen kerros pestiin peräkkäisesti vesipitoisella NH4Cl:llä (kyllästetty) (30 ml, 15 ml), vesipitoi-25 sella NaHC03:lla (kyllästetty) (25 ml) ja suolaliuoksella (25 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä antamaan 1,435 g (100,2 %) (±)-cis-3-(4 ’, 61 -di-0-asetoksi-21,3 ’ -dideoksi-a-D-glukopy-ranosyylioksi)-1-[(fenyyli)(bentsylideeni-imino)metyyli)-30 4-fenyyliatsetidin-2-onia viskoosisena öljynä ja diaste-reomeerien seoksena.

‘j' Liuos, jossa oli edeltävää yhdistettä (1,435 g) etyyliasetaatissa (50 ml), siirrettiin varovasti argonin paineessa 200 ml:n Parr-pulloon, joka sisälsi 10-%:ista 35 palladium/aktiivihiiltä (315 mg). Tätä seosta käsiteltiin 42 106020 vedyllä (4 atm.) 16 tuntia, minkä jälkeen katalyytti poistettiin suodattamalla Celite™-kerroksen läpi. Suodoskakku lietettiin etyyliasetaattiin (50 ml), sekoitettiin (10 minuuttia) ja suodatettiin. Suodoskakku huuhdeltiin etyyli-5 asetaatilla (10 ml) ja suodokset yhdistettiin. Orgaaninen kerros pestiin 10-%:isella HCl:llä (25 ml) ja molemmat kerrokset suodatettiin sintratun lasisuppilon läpi valkoisen sakan (dibentsyyliamiini*HCl) poistamiseksi. Faasit erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin toisella annoksel-10 la 10-%:ista HCl:ää (25 ml), vesipitoisella NaHC03:lla (kyllästetty) (25 ml) ja suolaliuoksella (25 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja väkevöi-tiin tyhjössä antamaan viskoosinen öljy (0,50 g). Tämä öljy puhdistettiin valmistavalla TLC:llä (2 mm silikagee-15 liä, 6,5:3,5 etyyliasetaatti/heksaani) antamaan 320 mg (33,8 % hydrobentsamidista) otsikkoyhdistettä 25 2,7:1 diastereomeerien seoksena [(3R,4S)/(3S,4R)] ja öljynä. XH-NMR [(3R,4S)-diastereomeeri, CDC13, 200 MHz]: δ = 7,27 -7,44 (m, 5H, Ph), 6,54 (br s, vaihtuvia, 1H, NH), 5,07 ·'· · 20 (dd, J = 2,7, 4,5 Hz, 1H, H-3), 5,00 (br s, 1H), 4,89 (d, J * 4,5 Hz, 1H, H-4), 4,49 (td, J = 4,0, 10,5 Hz, 1H), 4,01 - 4,14 (m, 1H), 3,93 (dd, J * 4,5, 12,5 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 1,5, 12,5 Hz, 1H), 2,49 - 2,59 (m, 1H), 2,06 (s, 3H, OAc), 1,94 (s, 3H, OAc), 1,57 - 1,93 (m, 3H). XH-NMR 25 [(3S,4R)-diastereomeeri, CDC13, 200 MHz]: 6 = 7,28 - 7,39 (m, 5H, Ph), 6,30 (br s, vaihtuvia, 1H, NH), 5,17 (dd, J = 2,7, 4,4 Hz, 1H, H-3), 4,88 (d, J = 4,4 Hz, 1H, H-4), 4,64 (td, J = 5,3, 10,1 Hz, 1H), 4,13 - 4,35 (m, 2H), 4,04 - 4,12 (m, 2H), 2,04 (s, 3H, OAc), 2,01 (s, 3H, OAc), 1,61 -30 1,86 (m, 2H), 1,34 - 1,54 (m, 1H), 1,04 - 1,19 (m, 1H).

Alaan perehtynyt voi tehdä kohtuullisia muunnoksia poikkematta keksinnön piiristä.

Claims (10)

1. 43 106020
2. 1. Menetelmä 3,4-disubstituoitujen 2-atsetidinonien valmistamiseksi, joilla on kaava (II) 5 R1x χ YY (II) 10 jossa X on -O- tai -CO-O-, R1 on C^-alkyyli, monohalo-genoitu C^g-alkyyli, fenyyli, fenyyli-C^-alkyyli tai 4 1 , 6 1 -di-0-C2.5-alkanoyylioksi-2 ' , 3 ' -dideoksi-a-D-glukopy-ranosyyli ja R2 on fenyyli, Cx_4-alkyyli fenyyli, C^-alkok-sifenyyli, furyyli tai tienyyli, tunnettu siitä, 15 että 3,4-disubstituoitu N-iminometyyli-2-atsetidinonijoh-dannaiselle, jolla on kaava (I) R1X. .R2 ·· 2° A (I) ° CH—N=CHR2 L R2 jossa X, R1 ja R2 ovat edellä määritellyt, suoritetaan ka-25 talyyttinen hydrogenolyysi tai käsittely vesipitoisella happoliuoksella, jossa happo on natriumbisulfiitti, etik-kahappo tai muurahaishappo.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyyttinen hydrogenolyysi 30 suoritetaan käyttäen palladium/hiili- tai palladiumhydr-oksidi/hiili-katalyyttiä.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesipitoinen happoliuos on n. 60 -n. 8 0-%:inen et ikkahappo. 44 106020
5. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vespitoinen happoliuos on natrium-bisulfiittiliuos.
6. 5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen 5 menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on metyyli ja R2 on fenyyli. 6. 3,4-disubstituoitu N-iminometyyli-2-atsetidi-nonijohdannainen, jolla on kaava (I)
7. 10 R1X^ J*2 XK (i) ° CH—N=CHR2 L R2 15 jossa X on -O- tai -CO-O-, R1 on C^g-alkyyli, monohalo-genoitu C-^g-alkyyli, fenyyli, fenyyli-C^-alkyyli tai 4 ' , 6 ' -di-0-C2_5-alkanoyylioksi-2 ' , 3 ' -dideoksi-a-D-glukopy-·· ' ranosyyli ja R2 on fenyyli, C^-alkyyli fenyyli, C^-alkok- • 4 20 sifenyyli, furyyli tai tienyyli.
8. 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R1 on metyyli ja R2 on fenyyli.
9. 8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R1 on kloorimetyyli tai fenyyli ja
10. 25 R2 on fenyyli. 106020