HU205611B - Process for producing 1,1-dioxo-penicillanoyl-oxy-methyl-d-6-/alpha-/methylen-amino/-phenyl-acetyl-amino/-penicillanate, salts and pharmaceutical compositions contaiing them as active components - Google Patents

Process for producing 1,1-dioxo-penicillanoyl-oxy-methyl-d-6-/alpha-/methylen-amino/-phenyl-acetyl-amino/-penicillanate, salts and pharmaceutical compositions contaiing them as active components Download PDF

Info

Publication number
HU205611B
HU205611B HU903922A HU392290A HU205611B HU 205611 B HU205611 B HU 205611B HU 903922 A HU903922 A HU 903922A HU 392290 A HU392290 A HU 392290A HU 205611 B HU205611 B HU 205611B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
penicillanate
amino
dioxide
salts
formula
Prior art date
Application number
HU903922A
Other languages
English (en)
Other versions
HU903922D0 (en
HUT55020A (en
Inventor
Yeong Sul Kim
Original Assignee
Yeong Sul Kim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yeong Sul Kim filed Critical Yeong Sul Kim
Publication of HU903922D0 publication Critical patent/HU903922D0/hu
Publication of HUT55020A publication Critical patent/HUT55020A/hu
Publication of HU205611B publication Critical patent/HU205611B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/28—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with modified 2-carboxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

(57) KIVONAT
A találmány az (I) képletű vegyületek és sóik előállítására vonatkozik. A vegyületeket, amelyek emlősökben bakteriális fertőzések elleni kezelésre alkalmasak, olyan módon lehet előállítani, hogy jód-metil-penicillanát-l,l-dioxidot nátrium-metampicillinnel reagáltatják és a keletkezett (I) képletű 1,1-dioxo-penicillanoiloxi-metil-D-6-[a-(metilén-amino)-fenil-acetil-aminojpenicillanátot kívánt esetben sóvá alakítják. A jód-metil-penicillanát-l,l-dioxid kiindulási vegyületet úgy állítják elő, hogy nátrium-penicillánsav-l,l-dioxidot valamely oldószer jelenlétében klór-jód-metánnal reagáltatnak, majd az ilyen módon keletkezett klór-metilpenicillanát-l,l-dioxidot nátrium-jodiddal reagáltatják.
HU 205 611
A leírás terjedelme: 8 oldal (ezen belül 3 lap ábra)
HU 205 611 Β
A találmány az (ΠΙ) általános képletű vegyületek és sói előállítását szolgáló eljárásra vonatkozik.
A jelen találmány orvosi célra felhasználható új béta-laktamáz inhibitorokkal foglalkozik, amelyek in vivő hidrolizálhatók, foglalkozik továbbá ezek előállítási eljárásával. A jelen találmány pontosabban az (I) képletű l,l-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-D-6-[a-(metilénamino)-fenil-acetil-amino]-penicillanát vagy (Ix) általános képletű, gyógyászatilag elfogadható sói előállításával foglalkozik, ahol az (Ix) általános képletben X jelentése szervetlen vagy szerves sav, előnyösen sósav, kénsav, foszforsav, maleinsav, borostyánkősav, metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav.
A szulbaktám (penicillánsav-l,l-dioxid) vagy gyógyászatilag elfogadható sói a szakterületen jól ismertek, mint a β-laktamáz gátló antibiotikumok.
A metampicillint és sóit az 1081093 lajstromszámú nagy-britanniai szabadalmi leírás, a jelen találmány feltalálóihoz tartozó 82-740 számú koreai köztársaságbeli szabadalmi közzétételi irat és a 867 859 lajstromszámú belga szabadalmi leírás ismerteti; ezek fokozott gátlást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen.
A penicillánsav-1,1-dioxidokat mint β-laktamázokat a 4503040 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Bár ezek a vegyületek általában is hatékonyak a β-laktám antibiotikumok aktivitásának fokozásában, különösen előnyösen alkalmazhatók megállapított klinikai hasznosságú penicillinekkel vagy cefalosporinokkal kombinálva, pl. amoxicillinnel, ampicillinnel, apalacillinnel, azlocillinnel vagy aktreonammal, bazampicillinnel, karbenicillinnel, karbenicillin indanillel, karbenicillin fenillel, cefaklorral, cefadroxillal, cefalorámmal, cefamandollal, cefamandol nafáttal, cefaparollal, cefatrizinnel, cefazolinnal, cefinenoximmal, cefoniciddel, cefodizimmel, cefoperazonnal, ceforaniddal, cefotaximmal, cefotiámmal, cefotetánnal, cefoxitinnel, cefszulodinnal, ceftazidimmel, ceftizoximmal, ceftriaxonnal, cefuroximmal, cefacetrillel, cefalexinnel, cefaloglicinnel, cefaloridinnel, cefalotinnel, cefapirinnel, cefradinnal, cildacillinnel, epicillinnel, furazlucillinnel, hetacillinnel, levopropilcillinnel, mecillinammal, mezlocillinnel, penicillin G-vel, penicillin V-vel, feneticillinnel, piperacillinnel, pirbenícillinnel, pivampicillinnel, szarmoxicillinnel, szarpicillinnel, szuncillinnel, talampicillinnel vagy tikarcillinnel, vagy ezek bármelyikének gyógyászatilag elfogadható sójával. A metampicillinnel reagált szulbaktám gyógyászati kompozícióját azonban még sohasem írták le a szakterületen, továbbá a szakterületen még nem írták le a vegyület bakteriális fertőzések elleni aktivitásának ilyen fokozódását.
A jelen találmány következésképpen orvosi felhasználású antibakteriális vegyülettel vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóival, valamint ezek előállítási eljárásaival foglalkozik.
A találmány további tárgyai és alkalmazási területei nyilvánvalóak lesznek a későbbi részletes leírásból. Meg kell érteni azonban, hogy a részletes leírás és a speciális példák, bár bemutatják a találmány előnyös kiviteli módjait, csak illusztrációként szolgálnak, mivel számos változtatás és módosítás lehet nyilvánvaló ebből a részletes leírásból azok számára, akik a szakterületen jártasak, amely változtatások és módosítások azonban a találmány oltalmi körén belül vannak.
Röviden leírva, a jelen találmány olyan, gyógyászati célú vegyülettel és előállításával foglalkozik, amely hatékony emlősökben bakteriális fertőzések leküzdésére, ahol az eljárás abból áll, hogy nátrium-penicillánsav-l,l-dioxidot klór-jód-metánnal reagáltatunk valamely oldószer jelenlétében, így állítva elő klór-metilpenicillanát-l,l-dioxidot; majd a klór-metil-penicillanát-l,l-dioxidot reagáltatjuk nátrium-jodiddal, így állítva elő a jód-metil-penicillanát-l,l-dioxidot, majd a jód-metil-penicillanát-l,l-dioxidot reagáltatjuk nátrium-metampicíllinnel. A jelen vegyület hatásos bakteriális fertőzések kezelésére emlősöknél.
A találmányt részletesen leírva olyan gyógyászati hasznosítású antibakteriális vegyületet állítunk elő, amely szulbaktámnak vagy gyógyászatilag elfogadható sójának reakciójával készül metampicillinnel vagy gyógyászatilag elfogadható sójával. Pontosabban tehát a találmány olyan gyógyászati hasznosítású vegyület előállítására irányul, amely a (H) képletű szulbaktám, vagyis 3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-l-azabicikIo [3.2.0]heptán-2-karbonsav-4,4-dioxid reakciójával készül a (ΠΙ) képletű metampicillinnel, vagyis 6-D(-)-cc-[(metilénamino)-fenil-acetil-amino]-penicillánsavval. A jelen tálálmány szerinti reakciót a Reakcióvázlat mutatja be.
Az új (I) képletű vegyület előállításának munkamenetét az alábbiakban ismertetjük, a Reakcióvázlat jelöléseire utalva.
A jelen találmány szerinti (I) képletű vegyület előállítására
a) nátrium-szulbaktámot (Ha) klór-jód-metánnal (C1CH2I) reagáltatunk valamely oldószerkeverék, pl. dimetil-formamid (DMF) és víz keveréke jelenlétében, ilyen módon klór-metil-penicillanát-l,l-dioxidot (IV) alakítva ki, majd
b) a keletkezett klőr-metil-penícillanát-l,l-dioxidot (IV) nátrium-jodiddal (NaI) reagáltatjuk aceton jelenlétében szobahőmérsékleten, ilyen módon jódmetil-penicillanát-l,l-dioxidot (V) alakítva ki, majd
c) a keletkezett jód-metil-penicillanát-l,l-dioxidot (V) a (IHa) képletű nátrium-metampicillinnel reagáltatjuk dimetil-formamid jelenlétében, ilyen módon alakítva ki az l,l-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-D-6[a-(metilén-amino)-fenil-acetil-amino]-penicillannátot(I).
A találmány d) lépése a jelen találmány szerinti gyógyászati hasznosítási vegyületek további csoportjához vezet. Ezeknek az új (Ix) általános képletű vegyületeknek az előállítását a p-toluolszulfonsavval képzett ső példáján mutatjuk be.
A jelen találmány szerinti (Ix) általános képletű vegyületek körébe tartozó p-toluolszulfonsav-sót olyan módon állítjuk elő a d) lépés szerint, hogy a kialakított (I) képletű vegyületet p-toluolszulfonsav-monohidráttal reagáltatjuk etil-acetát jelenlétében, ilyen módon alakítva ki a jelen találmány szerinti 1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-D-6-[a-(metilén-amino)-fenil-acetilamino)-penicillanát-toluolszulfonsav-sót.
HU 205 611 Β
Az a) lépésben alkalmazott oldószerkeverék dimetilformamid és víz keveréke 1:1 és 10:1 tömegarány közti tartományban, előnyösen 5:1 tömegarányban.
A b) lépésben a reakciót 10-50 órán át, előnyösen 20-40 órán át végezzük.
A (c) lépésben a reakciót -10°C- +10 °C közti, előnyösen -5 °C- +5 °C közti hőmérséklet-tartományban végezzük valamely oldószerben, pl. hexánban, etiléterben, ciklohexánban, izopropil-éterben, etil-acetátban, vagy ezek bármilyen keverékében.
A d) lépésben a gyógyászatilag elfogadható sav mennyisége mólekvivalensben azonos a jelen találmány szerinti (I) képletű vegyület mennyiségével. A sav valamely szerves oldószerben, pl. etil-acetátban van feloldva. A jelen találmány szerinti (Ix) vegyületet 0-10 °C közti hőmérsékleten átkristályosítjuk, pl. hexánt, ciklohexánt, metilén-kloridot, izopropil-étert, stb. alkalmazva.
Az (I) képletű vegyület és az (Ix) általános képletű vegyületek béta-laktamáz-enzimek inhibitoraiként alkalmazhatók. Ezek a vegyületek ugyanis fokozzák a béta-laktám-antibiotikumok aktivitását elsősorban azok ellen a mikroorganizmusok ellen, amelyek bétalaktamáz-enzimtermelésük révén rezisztensek vagy részben rezisztensek a béta-laktám-antibiotikumokra. Ezek a mikroorganizmusok egyébként részben vagy egészben elbontanák a béta-laktám-antibiotikumokat. A jelen találmány szerinti vegyületek közreműködésével a béta-laktám-antibiotikumok aktivitásának spektruma kibővül.
Az (I) képletű és (Ix) általános képletű vegyületek hatékonyak antibakteriális szerek moláris ekvivalenseiként is, ugyanis in vivő hidrolizálnak a megfelelő (II) képletű béta-laktamáz inhibitorrá, vagyis szulbaktámmá és (IH) képletű metampicillinné. Az antibakteriális hatékonyság növelésének tekinthető, amikor egy bétalaktamáz gátló vegyület és egy béta-laktám-antibiotikumegyüttes antibakteriális aktivitása jelentősen nagyobb, mint az egyes komponensek antibakteriális aktivitásainak összege.
A vegyületek in vitro béta-laktamáz gátló aktivitását és akut toxicitását az alábbiakban mutatjuk be.
(1) In vitro antibakteriális aktivitás vizsgálat.
A vizsgálandó vegyület kétszeres hígításait alkalmazzuk az agarhígításos módszert alkalmazva Mueller-Hinton agaron. 37 °C hőmérsékleten 18 óra múlva a teszt-mikroorganizmus fogékonyságának a vegyület azon legkisebb koncentrációját (MIC) fogadjuk el, amely képes előidézni a növekedés teljes gátlását, szabad szemmel elbírálva. Az (I) képletű vagy (Ix) általános képletű vegyületek MIC értékeit az I. táblázatban mutatjuk be, több mikroorganizmust vizsgálva.
1. táblázat
Az (I) képletű vagy (Ix) általános képletű vegyületek in vitro antibakteriális hatása
Mikroorganizmus MIC (pg/ml)
Streptococcus faecium MDS 0,781
Staphylococcus aureus SG511 0,098
Esherichia coli DC2 1,563
Enterobacter cloacas 132E 1,563 (2) Toxikus tünetek vizsgálata
Az ebben a vizsgálatban alkalmazott állatok hím ICR egerek, amelyek mintegy 25 g tömegűek és 4-5 hetes korúak. A vizsgálat beindítása előtt 1-2 nappal az olívaolajban feloldott vizsgálandó vegyületet szájon át beadjuk, és az állatokat megfigyeljük. Az LD50 érték (mg/kg) egereknél >10000. A vizsgált állatoknál semmiféle toxikus tünet nem volt megfigyelhető.
1. készítmény
Eljárás klór-metil-penicillanát-l,l-dioxid előállítására
4,0 g nátrium penicillánsav-l,l-dioxidot feloldunk 90 ml dimetil-formamid és 7 ml víz keverékében és szobahőmérsékleten kevertetjük. 25 g klór-jód-metánt adunk az oldathoz, majd az oldatot szobahőmérsékleten kevertetjük 64 órán át. Miután a reakció teljessé válik, 80 ml metilén-kloridot adunk az oldathoz, és a szerves réteget elkülönítjük az oldatból. Az így létrejött oldatot háromszor mossuk 20 ml telített konyhasóoldattal, és víztelenítjük vízmentes magnézium-szulfáttal (MgSO4). Az így kezelt oldatot szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk, az anyag száraz állapotáig. Végül hexán és etil-acetát 2:1 arányú keverékével végzett oszlopkromatográfia után 3,5 g klór-metil-penicillanát-l,l-dioxidot kapunk.
Ή NMR(CDCl3)ppm: 1,5 (s, 3H), 1,7 (s, 3H), 3,55 (d, 2H), 4,5 (s, IH) 4,7 (t, IH), 5,7 (d, IH), 6,0 (d, 2H)
2. készítmény
Eljárás jód-metil-penicillanát-l,l-dioxid előállítására
11,0 g klór-metil-penicillanát-l,l-dioxid 35 ml acetonnal képzett oldatához 9,0 g nátrium-jodidot adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 30 órán át. Az így létrejövő oldatot pH 7,2-re állítjuk be telített NaHCO3 oldattal, majd cseppenként addig adunk hozzá 0,5 mól/literes Na2S2O3 oldatot, amíg a reakciókeverék színe eltűnik. Jeges vizes fürdőbe helyezve lassan hozzáadunk 35 ml vizet, majd a kicsapódott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, végül szárítjuk. Ilyen módon 12,0 g anyagot kapunk.
Ή NMR(CDC13) ppm: 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 4,4 (s, IH) 4,6 (t, IH), 6,0 (dd, 2H)
1. példa
Eljárás l,l-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-D-6-[cc(metilén-amino)-fenil-acetil-amino]-penicillanát előállítására
12,0 g jód-metil-penicillanát-l.l-dioxidot feloldunk dimetil-formamidban és 14,0 g nátrium-metampicillint adunk az oldathoz, majd jeges vízben kevertetjük 6 órán át. Miután a reakció teljessé válik, 400 ml etilacetátot és 300 ml vizet adunk az így kialakult oldathoz, majd a keletkezett szerves réteget elkülönítjük. Az elkülönített oldatot háromszor mossuk vízzel és telített konyhasóoldattal, víztelenítjük vízmentes magnéziumszulfáttal, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. Hexán és etil-acetát 2:1 arányú keverékével végzett
HU 205611 Β oszlopkromatográfia után 14,4 g 1,1-dioxo-penicillanoiloxi-metil-D-6-[a-(metilén-amino)-fenil-acetil-amino]penicillanátot kapunk.
Olvadáspont: 156-157 °C.
!HNMR (CDClj) ppm: 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,7 (s, 3H), 3,5 (d, 2H), 4,3-4,6 (m, 4H), 5,6 (bs, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,3 (s, 5H), 7,4-7,5 (brs, 2H)
2. példa
Eljárás az l,l-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-D-6-[a(metilén-amino)-fenil-acetil-amino]-penicillanát-p-toluolszulfonsav-sójának előállítására.
1,0 g, 1. példa szerint előállított, 1,1-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-D-6-[a-(metilén-amino)-fenil-acetilaminoj-penicillanátot feloldunk 13 ml etil-acetátban. Ehhez az oldathoz 20 perc alatt olyan keveréket adunk, amely 325 mg p-toluolszulfonsav-monohidrát és 5 ml etil-acetát összekeverésével készült. Ezután az oldatot 0° és 10 °C hőmérsékleten kevertetjük 2 órán át, majd szobahőmérsékleten további 1 órán át. Az így keletkezett oldatot 8 ml-re pároljuk be vákuumban. Az oldatot izopropil-éterből kikristályosítjuk, majd szűrjük, ilyen módon 1,1 g l,l-dioxo-penicillanoil-oxi-metil-D-6[a-(metilén-amino)-fenil-acetil-amino]-penicillanátp-toluolszulfonsav-sót kapunk.
Olvadáspont: 145-163 °C (bomlik).
’H NMR(CDC13). ppm: 1,5 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,7 (s, 3H), 2,3 (d, 2H), 3,5 (d, 2H), 4,2-4,6 (m, 4H), 5,2-5,6 (br, 2H), 7,1-7,6 (m, 9H), 8,3 (br, 2H)
Az így leírt találmány alapján nyilvánvaló, hogy ugyanezt számos más variáció szerint is elő lehet állítani. Az ilyen variációk is a jelen találmány oltalmi körén belül vannak, mivel az ilyen jellegű módosítások nyilvánvalóak azok számára, akik a szakterületen járatosak. A találmány oltalmi körét a következő igénypontok határozzák meg.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az © képletű 1,1-dioxo-penicillanoil-oximetil-D-6-[a-(metilén-amino)-fenil-acetil-amino)-penicillanátés (Ix) általános képletű sója előállítására, ahol a képletben X jelentése szervetlen vagy szerves sav, azzaljellemezve, hogy az (V) képletű jód-metil-penicillanát-l,l-dioxidot (Hla) képletű nátrium-metampicillinnel reagáltatunk valamely oldószer jelenlétében, és kívánt esetben a keletkezett 1,1-dioxo-penicillanoil-oximetil-D-6-[a-(metilén-amino)-fenil-acetil-amino]-penicillanátot valamely X jelentésű savval reagáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy oldószerként dimetil-formamidot alkalmazunk.
    HU 205 611 Β Int. Cl.5: C07D499/46
    HU 205611 Β Int. CL5: C 07 D 499/46
    Reakcióvazlat
    CICH9I
HU903922A 1989-06-20 1990-06-20 Process for producing 1,1-dioxo-penicillanoyl-oxy-methyl-d-6-/alpha-/methylen-amino/-phenyl-acetyl-amino/-penicillanate, salts and pharmaceutical compositions contaiing them as active components HU205611B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019890008501A KR910009271B1 (ko) 1989-06-20 1989-06-20 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU903922D0 HU903922D0 (en) 1990-11-28
HUT55020A HUT55020A (en) 1991-04-29
HU205611B true HU205611B (en) 1992-05-28

Family

ID=19287265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU903922A HU205611B (en) 1989-06-20 1990-06-20 Process for producing 1,1-dioxo-penicillanoyl-oxy-methyl-d-6-/alpha-/methylen-amino/-phenyl-acetyl-amino/-penicillanate, salts and pharmaceutical compositions contaiing them as active components

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5004738A (hu)
EP (1) EP0405316A3 (hu)
JP (1) JPH0331289A (hu)
KR (1) KR910009271B1 (hu)
AU (1) AU5768190A (hu)
CA (1) CA2019432A1 (hu)
HU (1) HU205611B (hu)
PT (1) PT94430A (hu)
YU (1) YU117790A (hu)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6726908B2 (en) 1995-09-07 2004-04-27 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulation
US6756057B2 (en) 2000-10-12 2004-06-29 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form
US7011849B2 (en) 2000-10-12 2006-03-14 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Second release phase formulation

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2161602B1 (es) * 1999-04-08 2003-02-16 Asturpharma S A Sintesis de 6-(d-alfa-(bencilidenaminofenilacetamido))penicilanato de 1,1-dioxopenicilanoiloximetilo y analogos. nuevos intermedios para la sintesis de sultamicilina.
US7250176B1 (en) * 1999-04-13 2007-07-31 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Method of treating a bacterial infection

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1081093A (en) * 1964-03-17 1967-08-31 Rech S Et D Applic Scient Et M Improvements in or relating to 6-[d(-)-alpha-(amino-phenylacetamido)]-penicillanic acid derivatives
IE49881B1 (en) * 1979-02-13 1986-01-08 Leo Pharm Prod Ltd B-lactam intermediates
US4244951A (en) * 1979-05-16 1981-01-13 Pfizer Inc. Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide
IL64009A (en) * 1980-10-31 1984-09-30 Rech Applications Therap Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them
US4393001A (en) * 1981-03-23 1983-07-12 Pfizer Inc. Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates
IN157669B (hu) * 1981-03-23 1986-05-17 Pfizer
US4419284A (en) * 1981-03-23 1983-12-06 Pfizer Inc. Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide
US4432987A (en) * 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
US4377590A (en) * 1982-05-10 1983-03-22 Pfizer Inc. Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors
US4503040A (en) * 1984-02-27 1985-03-05 Pfizer Inc. 6-(Aminoacyloxymethyl)penicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6726908B2 (en) 1995-09-07 2004-04-27 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical formulation
US6756057B2 (en) 2000-10-12 2004-06-29 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Amoxicillin and potassium clavulanate dosage form
US7011849B2 (en) 2000-10-12 2006-03-14 Beecham Pharmaceuticals (Pte) Limited Second release phase formulation

Also Published As

Publication number Publication date
YU117790A (en) 1992-05-28
HU903922D0 (en) 1990-11-28
JPH0331289A (ja) 1991-02-12
KR910000746A (ko) 1991-01-30
AU5768190A (en) 1991-01-03
KR910009271B1 (ko) 1991-11-08
EP0405316A3 (en) 1991-01-23
EP0405316A2 (en) 1991-01-02
HUT55020A (en) 1991-04-29
US5004738A (en) 1991-04-02
PT94430A (pt) 1991-02-08
CA2019432A1 (en) 1990-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4234579A (en) Penicillanic acid 1,1-dioxides as β-lactamase inhibitors
HU184754B (en) Process for preparing double esters of methandiol with penicillines and penicillanic acid-1,1-dioxide
HU180042B (en) Process for producing 2,2-dimethyl-pename-3-carboxylic acid-1,1-dioxide derivatives
IE51028B1 (en) Derivatives of 6beta-hydroxyalkylpenicillanic acids as beta-lactamase inhibitors
US4276285A (en) Combinations of penicillanic acid 1,1-dioxide with 7-(D-2-[4-ethylpiperazin-2,3-dione-1-carboxamido]-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-3-([1-methyl-5-tetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporanic acid
US4672114A (en) Process for the preparation of pure 6-β-halopenicillanic acids and salts thereof
CZ293106B6 (cs) 6-(Substituovaný methylen)penemové sloučeniny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu, farmaceutický prostředek a použití uvedených sloučenin
FI72120B (fi) Foerfarande foer framstaellning av i kemoterapi anvaendbara anibakteriella penicillanoyloximetylpenicillanat-1,1,1',1'- teraoxid
EP0061313B1 (en) Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics
US3481922A (en) 6-(alpha - 3 - acylthioureidophenylacetamido)-and 6 - (alpha-3-acylthioureidothienylacetamido)-penicillanic acids
US4670431A (en) Beta-lactam antibacterial agents
HU205611B (en) Process for producing 1,1-dioxo-penicillanoyl-oxy-methyl-d-6-/alpha-/methylen-amino/-phenyl-acetyl-amino/-penicillanate, salts and pharmaceutical compositions contaiing them as active components
US4241050A (en) Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors
US4861768A (en) 2 β-substituted thiomethylpenicillin derivatives and their preparation and use
US4231928A (en) Antibacterial agents
US4104469A (en) 7-(Syn-α-alkoxy-iminofuryl)acetamido-3-(2-methyl-2,3-dihydro-s-triazolo[4,3-b]pyridazin-3-on-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids
US4103008A (en) 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives
HU194890B (en) Process for preparing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo /3.20/-hept-2-ene-derivatives of anti-microbial effect and for preparing pharmaceutical compositions containing such compounds
US3352850A (en) Synthetic penicillins
US3720664A (en) Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins
US4203993A (en) 6α-Bromopenicillanic acid sulfone
EP0083977A1 (en) 6-Alpha-hydroxymethylpenicillanic acid sulfone as a beta-lactamase inhibitor
US4206116A (en) Novel penicillins
EP0002927B1 (en) Penicillanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2600880A1 (de) Neue cephalosporine, verfahren zur herstellung derselben und mittel mit einem gehalt derselben

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee