JPH0140038B2

JPH0140038B2 -

Info

Publication number: JPH0140038B2
Application number: JP58214928A
Authority: JP
Inventors: Maikeru Buraito Jiin
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1982-11-15
Filing date: 1983-11-15
Publication date: 1989-08-24
Also published as: EP0109253A2; PT77645B; PL250350A1; YU43198B; KR850000968B1; NZ206259A; GR79425B; ES543638A0; FI834163A0; PT77645A; EP0109253A3; FI72980B; PH21560A; IE832652L; EG16641A; NO160262C; YU224383A; EP0109253B1; DK518683A; PH19293A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗菌性4″―エピ―９―デオキソ―9a―
メチル―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシン
Ａおよびその医薬として適当な塩に関する。エリスロマイシンＡはよく知られたマクロライ
ド系抗生物質であり、式（）で示され、広範囲
に臨床上使用されている。本発明の治療用化合物は先に報告された式
（）で示されるエリスロマイシンＡ誘導体（こ
れはベルギー特許第892357号および本出願人の
1982年７月19日付米国特許出願第399401号の各明
細書の主題である）の4″―エピマーである。そのベルギー特許において式（）の化合物は
“11―アザ―10―デオキソ―10―ジヒドロエリス
ロマイシンＡ”（これは式（）で示される前駆
体化合物に対してKobrehel等による米国特許第
4328334号により新しく造られた名称である）の
Ｎ―メチル誘導体と命名される。上記の環が広が
つた（ホモ）、アザ（炭素の代りに窒素を置換し
た）エリスロマイシンＡ誘導体に対して、我々は
９―デオキソ―9a―アザ―9a―ホモエリスロマ
イシンＡという名称の方がよいと考える。この化
合物はまた10―アザ―14―ヘキサデカノライド誘
導体とも命名することもできる。本発明の化合物の製造に使用する中間体のいく
つかは同様に既知化合物の4″―エピマーである。
こうして4″―エピ―９―デオキソ―9a―アザ―
9a―ホモエリスロマイシンＡは上記式（）の
化合物の4″―エピマーであり、そして4″―エピ―
エリスロマイシンＡオキシムはDjokic等による
米国特許第3478014号のエリスロマイシンＡオキ
シムの4″―エピマーである。4″―エピ―エリスロ
マイシンＡはSciavolino等による係属中の1983年
５月３日付発行の米国特許第4382085号の主題で
ある。本発明は式（）で示される抗菌性化合物の
4″―エピ―９―デオキソ―9a―メチル―9a―ア
ザ―9a―ホモエリスロマイシンＡおよびその医
薬として適当な塩に関（）Ｒ＝メチル、Ｚ＝Z¹＝水素（）Ｒ＝水素、ＺおよびZ¹は一緒になつて酸
素（）Ｒ＝Ｚ＝Z¹＝水素本発明の治療用化合物（）は、エリスロマイ
シンＡ感受性菌を包含しかつその上におもな呼吸
病原菌であるインフルエンザ菌（Hemophilus
influenzae）をも十分に包含する比較的広い範囲
の抗菌活性スペクトルを示す。生体内でのその高
い経口吸収性および非常に長い半減期は哺乳動物
の感受性菌による感染を経口治療する際にその化
合物（）を特に価値あるものにしている。 4″―エピ―９―デオキソー9a―メチル―9a―
アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ（）の合成
に有用な中間体は次のようなものである。 (a) 式（）の4″―エピ―9a―アザ―9a―ホモ
エリスロマイシンＡおよび式（）のその９―
デオキソ誘導体からなる群から選ばれる化合
物。 (b) 4″―エピ―エリスロマイシンＡオキシム。 (c) 式（）の9a―ベンジルオキシカルボニル
―９―デオキソ―4″―デオキシ―4″―オキソ―
9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ、式
（ａ）の９―デオキソ―4″―デオキシ―4″―
オキソ―9a―メチル―9a―アザ―9a―ホモエ
リスロマイシンＡおよび式（）および式（
ａ）のそれらの対応する2′―Ｏ―（C₂〜C₃）ア
ルカノイル誘導体からなる群から選ばれる化合
物。2′―Ｏ―（C₂〜C₃）アルカノイルは2′―Ｏ
―アセチルが好ましい。（） R¹＝ベンジルオキシカルボニル、R₂＝
Ｈ（） R¹＝ベンジルオキシカルボニル、 R²＝（C₂〜C₃）アルカノイル（ａ） R¹＝メチル、R²＝Ｈ（ａ） R¹＝メチル、R²＝（C₂〜C₃）アルカノ
イル (d) 式（）の2′―Ｏ―アセチル―および2′―Ｏ
―プロピオニル―９―デオキソ―9a―ベンジ
ルオキシカルボニル―9a―アザ―9a―ホモエ
リスロマイシンＡからなる群から選ばれる化合
物。2′―Ｏ―アセチル誘導体は特に価値があ
る。（）R¹＝ベンジルオキシカルボニル， R²＝（C₂〜C₃）アルカノイル (e) 式（）の4″―エピ―９―デオキソ―9a―ヒ
ドロキシ―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイ
シンA3′―Ｎ―オキシドおよび式（XI）の4″―
エピ―９―デオキソ―9a―メチル―9a―アザ
―9a―ホモエリスロマイシンA3′―Ｎ―オキシ
ドからなる群から選ばれる化合物。本発明の抗菌性化合物である4″―エピ―９―デ
オキソ―9a―メチル―9a―アザ―9a―ホモエリ
スロマイシンＡ（）はエリスロマイシンＡから
多くの行程を経て容易に製造される。これらの行
程は中間体として新規化合物または既知化合物経
由で様々に進行し、次のような本質的な転位反
応： (A) Ｃ―4″エピ化； (B) 9a―窒素の導入を伴う環の拡大； (C) ９―オキソ基の除去；および (D) 9a―Ｎ―メチル化；および任意のもしくは必要な保護基の導入およ
び除去を包含する。転位順序は次のもの：(A)(B)(C)
(D)，(B)(A)(C)(D)または(B)(C)(D)(A)が好ましい。種
々の
中間体および最終生成物は標準操作方法（例え
ば、抽出、沈殿、蒸発、クロマトグラフイー、結
晶化）により単離される。 (A)(B)(C)(D) 操作順序(A)(B)(C)(D)はSciavolino等の方法（上を
参照）に従つて、エリスロマイシンＡ（）を
4″―エピ―エリスロマイシンＡに最初に転化させ
ることを包含する。後者の化合物はその後ヒドロ
キシルアミンまたは好ましくは塩酸塩のようなヒ
ドロキシルアミン塩との反応により、実質的に定
量的収量で4″―エピ―エリスロマイシンＡオキシ
ムに転化される。本発明で見い出された好ましい
条件下に少なくとも１モル当量、通常は過剰量
（例えば10〜30当量）のヒドロキシルアミンが０
〜50℃（有利には室温）において過剰の弱塩基性
第三アミン（好ましくはピリジン）の溶媒中で使
用される。生成した4″―エピ―エリスロマイシンＡオキシ
ムはベツクマン転位を経て4″―エピ―9a―アザ―
9a―ホモ誘導体（）に転位される。好ましい
条件は過剰量（例えば３〜４モル当量）の塩化有
機スルホニル、好ましくは塩化メタンスルホニル
を使用し、これは低級ケトン（例えばメチルエチ
ルケトン、アセトン）と大モル過剰の炭酸水素ナ
トリウムを含む水との混合物中で０〜50℃、好ま
しくは０〜30℃においてオキシム（遊離塩基また
は酸塩として）と反応させる。化合物（）のＣ―９アミドカルボニルはその
後ホウ水素化ナトリウム（好ましくは適当な時間
で反応を完了させるために過剰量、少なくとも２
当量用いる）での還元により反応するジヒドロ誘
導体、すなわち4″―エピ―９―デオキソ―9a―ア
ザ―ホモエリスロマイシンＡ（）に有利に還元
される。その還元反応は低級アルカノール（好ま
しくはメタノール）のような適当なプロトン性溶
媒中で０〜50℃（好ましくは38℃またはそれ以
下）において実施される。過剰のNaBH₄は希酸
水溶液中でその反応を停止させることにより注意
して分解される。化合物（）を生ずるための最後のメチル化は
還元剤（例えば水素と貴金属触媒、シアノホウ水
素化ナトリウムまたは好ましくは蟻酸）の存在下
にホルムアルデヒドを使用する還元的メチル化に
より達成される。この反応は好ましくは反応不活
性溶媒中20〜100℃において少なくとも１当量ず
つのホルムアルデヒドと蟻酸を用いて実施され
る。好ましい溶媒はクロロホルムである。この溶
媒中で反応剤は都合よく化合し、その後還流で加
熱して反応を完了させる。別の方法として、化合物（）への化合物
（）のメチル化はジメチルアミノ基をそのＮ―
オキシドとして酸化的に保護し（同時に9a―Ｎ
―ヒドロキシ誘導体を形成し）、ヨウ化メチルで
メチル化し、同時に（少なくとも一部分）9a―
Ｎ―デオキシ化を伴い、そして生成した9a―メ
チル―3″―Ｎ―オキシドを還元することにより達
成される。化合物（）の酸化は反応不活性溶媒
中10〜50℃、有利には室温で、一般には最低限必
要な２モル当量より過剰の過酸化水素を用いて反
応させることにより容易に達成できる。この方法
で9a―ヒドロキシ―3′―Ｎ―オキシド（）が生
成する。この化合物（）は反応不活性溶媒（例
えば塩化メチレン）中０〜50℃（有利には室温）
で、好ましくは生成した酸（ヨウ化メチルがメチ
ル化剤である場合はHI）を中和する溶媒不溶性
塩基の存在下にヨウ化メチルを用いて化合物
（XI）にメチル化およびデオキシ化される。溶媒
として塩化メチレンを用いる時は過剰の炭酸カリ
ウムが特に好ましい塩基である。こうして過剰の
塩基および生成したヨウ化カリウムは9a―メチ
ル―3′―Ｎ―オキシド（XI）の分離以前に簡単な
過により完全に除去される。最後に、3′―Ｎ―
オキシド基の除去は貴金属またはラネ―ニツケル
触媒で水素添加することにより容易に達成され
る。この水素添加において、温度および圧力は限
定的なものでなく、たとえば、適当には０〜100
℃でありかつ圧力は減圧ないし100気圧またはそ
れ以上の範囲である。室温および中程度の圧力、
例えば２〜８気圧が最も有利である。適当な貴金
属触媒には接触水素添加の技術においてよく知ら
れた担持型または非担持型のパラジウム、ロジウ
ムおよび白金が含まれる。好ましい触媒は炭素に
担持されたパラジウムおよびラネ―ニツケルであ
る。 (B)(A)(C)(D) 操作順序(B)(A)(C)(D)はKobrehel等の方法（上を
参照）に従つて、エリスロマイシンＡ（）をエ
リスロマイシンＡオキシムおよび9a―アザ―9a
―ホモエリスロマイシンＡを経て９―デオキソ―
9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡＡ
（）に最高に転化させることを含含する。これ
に関連させて、4″―エピ―エリスロマイシンＡオ
キシムについて先に述べた新規方法はエリスロマ
イシンＡオキシム中間体の製造に対して有利に使
用される。化合物（）の2′―ヒドロキシ基はそのアセテ
ートエステルまたはプロピオネートエステルの形
でまず最初に保護される。アシル化は反応不活性
溶媒（例えば塩化メチレン）中０〜30℃（有利に
は室温）で化合物（）を限定過剰量の無水酢酸
または無水プロピオン酸と反応させることにより
選択的に達成できる。限定過剰量の酸無水物は副
反応、たとえば不所望の他の基（特に9a―窒素）
のアシル化、で消費される反応剤を補うために使
用される。生成した2′―（C₂〜C₃）アルカノイル誘導体は
その後9a―窒素をベンジルオキシカルボニル基
で保護される。こうして化合物（）は反応不活
性溶媒中塩基の存在下に上記2′―エステルを塩化
カルボベンゾキシと反応させることにより生成す
る。特にシヨツテン―バウマン条件がよく適合
し、すなわちこれは水性アルカリ性条件下での
2′―エステルと酸塩化物との反応であり、その水
性アルカリ性条件はたとえば酸塩化物が添加され
かつ反応が進行する時水性テトラヒドロフランを
希NaOHがPH7.5〜8.5に維持することにより得ら
れる。温度は限定的でないが一般には０〜50℃、
有利には室温である。Ｃ―4″―ヒドロキシル化合物（）はその後反
応不活性溶媒（例えば塩化メチレン）中低温（−
40〜−80℃）で塩化オキサリル／ジメチルスルホ
キシドと作用させ、続いてその冷たい反応混合物
を過剰の第三アミン（例えば、トリエチルアミ
ン）と処理することによりＣ―4″―オキソ化合物
（）に酸化される。アルカノエートエステル保
護基は加溶媒分解、好ましくは過剰のメタノール
と接触させることにより除去し、それにより化合
物（）が生成する。先に述べた条件を使用するラネ―ニツケル触媒
での水素添加は化合物（）を4″―エピ―９―デ
オキソー9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシン
Ａ（）に転化させる。後者の化合物は先に述べ
た別法のうちの１つの方法に従つて9a―Ｎ―メ
チル誘導体（）に転化される。 (B)(C)(D)(A) この操作順序は先に引用した本出願人の係属中
の特許出願に従い、下の製造の部で詳述する方法
を使用して、エリスロマイシンＡを式（）の上
記化合物に最初に転化させることを包含する。そ
の後先に述べた工程および方法従つてＣ―4″―エ
ピ化を行う。2′―ヒドロキシ基はアシル化により
保護され、4″―ヒドロキシ基を好ましくは塩化オ
キサリルの代りに無水トリフルオロ酢酸を使用し
て4″―オキソ基に酸化し、アシル保護基を除去
し、そして4″―オキソ基を所望の4″―エピマーヒ
ドロキシ基に接触水素添加する。この場合、好ま
しい触媒はラネ―ニツケルである。本発明の化合物（）は２個の塩基性窒素原子
を含んでいるので、その遊離塩基（）を実質的
に１当量の酸あるいは少なくとも２当量の酸とそ
れぞれ接触させることにより医薬として適当なモ
ノ酸付加塩およびジ酸付加塩が生成する。一般に
塩は反応不活性溶媒中試薬と化合させることによ
り生成し、その塩が直接沈殿しない場合には濃縮
および／または非溶媒の添加によりそれを分解す
る。医薬として適当な好ましい酸付加塩には
HCl，HBr，HND₃，H₂SO₄，
HO₂CCH₂CH₂CO₂H，シス―およびトランス―
HO₂CCHCHCO₂H，CH₃SO₃HおよびＰ―
CH₃C₆H₄SO₃Hとの塩が含まれるが、これらに制
限されない。式（）の化合物の抗菌活性は脳心臓浸出液
（BHI）ブイヨン培地中の種々の微生物に対する
その最小阻止濃度（MIC′s，mcg／ml）を測定す
ることにより示される。一般に試験化合物の12の
２倍希釈液を使用し、その際試験化合物の初期濃
度は50〜200mcg／mlである。試験微生物の感受
性（MIC）は肉眼で判定した時微生物の生育を
完全に阻止することができるその化合物の最底濃
度として解される。4″―エピ―９―デオキソ―9a
―メチル―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシ
ンＡ（）の抗菌活性とエリスロマイシンＡのそ
れとの比較は第表の反復試験に示される。【表】【表】さらに化合物（）はよく知られたマウス保護
試験、あるいは各種哺乳動物（例えばマウス、ラ
ツト、イヌ）の血清レベルの微生物定量法（生物
検定法）により生体内で試験される。その試験種
としてラツトを使用して、化合物（）は経口投
与後非常によく吸収され、また非常に高いかつ長
く持続する血清レベルを提供することが見い出さ
れた。感受性菌が原因でおこるヒトを含む動物の全身
の感染症を治療するために、化合物（）は分割
投与または好ましくは１日１回の投与で１日あた
り2.5〜100mg／Kg、好ましくは５〜50mg／Kgの量
で投与される。投与量は個々に依りかつ微生物の
感受性に依り変化するだろう。これらの化合物は
経口的または非経口的に投与され、好ましい経路
は経口である。診療所で分離された微生物の感受
性は周知のデイスク―プレート法により臨床試験
室で通常試験される。化合物（）が治療される
感染症をひきおこす細菌に対して比較的大きな阻
止帯を示す場合に、その化合物（）は大体に於
て有効な化合物である。適当な剤形の製造は製剤技術においてよく知ら
れた方法によりなされるだろう。経口投与のため
に、化合物はゼラチンカプセル剤、錠剤、粉末
剤、ロゼジン剤、シロツプ剤および類似の剤のよ
うな剤形に単独で、あるいは不活性の固体希釈
剤、水性溶液または各種の無毒性有機溶媒のよう
な製剤上の担体と組み合わせて配合される。その
ような担体には水、エタノール、ベンジルアルコ
ール、グリセリン、プロピレングリコール、植物
油、乳糖、澱粉、タルク、ゼラチン、ガムおよび
他の周知の担体が含まれる。上記の全身的使用の
ために必要とされる非経口剤形は水、塩水、ゴマ
油および類似のもののような製剤上適当な担体に
溶解もしくは懸濁される。懸濁性および分散性を
改善する薬剤を添加することもできる。感受性菌によりひきおこされるヒトを含む動物
の表面感染症を局部的に治療するために、化合物
（）は剤形の５〜200mg／c.c.、好ましくは10〜
100mg／c.c.の濃度でローシヨン剤、軟膏剤、クリ
ーム剤、膏薬剤、ゲル剤または類似のものに製剤
技術においてよく知られた方法により配合され
る。その剤形は感染部位に任意に適用され、一般
には１日に少なくとも１回適用される。本発明は次の実施例により示される。しかしな
がら、本発明はこれらの実施例の特定の細部に限
定されるものではないことを理解するべきであ
る。もし他に指定がなければ、全ての操作は室温
で実施され、溶媒は全て40℃またはそれ以下の浴
から真空下に除去され、記載された温度は全て摂
氏度であり、薄層クロマトグラフイー（tlc）は
全て商用シリカゲルプレートでかつこ内に示した
溶離剤を使用して行われ、そして溶媒比は全て容
量である。THFはテトラヒドロフランを、また
DMSOはジメチルスルホキシドを意味する。参考例１ 4″―エピ―エリスロマイシン、Ａオキシム
〔（）の4″―エピマーのオキシム〕 4″―エピ―エリスロマイシンＡ（50ｇ，0.0646
モル）をピリジン265mlに溶解した。ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（112.2ｇ，1.615モル）を加え
て、そのスラリーを16時間撹拌した。反応混合物
は溶媒を除去して濃厚なスラリーとし、イソプロ
パノール300mlで希釈してよく撹拌し、洗浄する
ために100mlずつのイソプロパノールで３回過
した。液と洗浄液を合わせ、溶媒を除去して水
溶性の気泡体とし、エーテルで細かくすりつぶし
て塩酸塩として粗表題生成物（100ｇ）を得た。
その粗生成物はCH₂Cl₂と希NaOHでPH9.5に調整
したNaHCO₃水溶液とに分配することにより精
製した。水層を分離して酢酸エチル次いでエーテ
ルで洗浄した。全部の有機層を合わせ、乾燥し
（Na₂SO₄）、溶媒を除去して白色気泡体として表
題生成物（59.5ｇ）を得た。tlc Rf0.5（CH₂Cl₂：
CH₃OH：C.NH₄OH60：10：１）；¹Hnmr
（CDCl₃）δ2.31〔6H，ｓ，（CH₃）₂N―〕，3.32
（3H，ｓ，クラジノースCH₃O―）参考例２ 4″―エピ―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイ
シンＡ（）参考例１の表題生成物（59.2ｇ，0.0787モル）
をアセトン400mlに溶解した。H₂O225ml中
NaHCO₃（60ｇ）含有スラリーを加えた。アセト
ン50ml中の塩化メタンスルホニル（36.3ｇ，24.5
ml）を10分にわたり少量ずつ添加し、その間温度
は冷却浴を用いて30℃以下に維持した。その混合
物を4.5時間撹拌し、アセトンを除去し、水性残
留物にCH₂Cl₂400mlを加えて6N HClでPH5.6に調
整した。水層を分離し、追加のCH₂Cl₂で２回洗
浄して6N NaOHでPH5.6に調整した。水層を分
離し、追加のCH₂Cl₂で２回洗浄して6N NaOH
でPH9.5に調整した。その塩基性溶液を新鮮な
CH₂Cl₂で２回、酢酸エチルで１回およびエーテ
ルで１回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し
（Na₂SO₄）、溶媒を除去して象牙色の気泡体とし
て表題生成物（41ｇ）を得た。tlc Rf0.4
（CH₂Cl₂：CH₃OH：C.NH₄OH60：10：１）、
¹Hnmr（CDCl₃）δ2.27〔6H，ｓ，（CH₃）₂N―〕、
3.29（3H，ｓ，クラジノースCH₃O―）；¹³Cnmr
〔CDCl₃，内部標準物質（CH₃）₄Si〕ppm177.24
（ラクトンＣ＝０），163.53（アミドＣ＝０），
102.29および95.24（Ｃ―３，Ｃ―５），40.22
〔（CH₃）₂N―〕参考例３ 2′―Ｏ―アセチル―９―デオキソ―9a―アザ―
9a―ホモエリスロマイシンＡ〔（）の2′―Ｏ―
アセテート〕９―デオキソ―9a―アザ―9a―ホモエリスロ
マイシンＡ（10ｇ，0.0136モル、（）、米国特許
第4328334号）をCH₂Cl₂150mlに溶解した。無水
酢酸（1.39ｇ，1.28ml，0.0136モル）を加えてそ
の混合物を３時間撹拌した。反応を完了させるた
めにアセチル化をtlcで監視し、無水酢酸0.25ml次
いで無水酢酸0.5mlを加えてそれぞれ1.5時間およ
び１時間さらに撹拌した。その反応混合物を
H₂Oで希釈して希NaOHでPH11に調整した。有
機層を分離し、乾燥し（Na₂SO₄）、溶媒を除去
して気泡体（11.5ｇ）とした。その気泡体（10
ｇ）を溶離剤としてCH₂Cl₂：CH₃OH9：１の混
合溶媒を用いてシリカゲル300ｇでクロマトグラ
フにかけ、tlcで監視した。極性の乏しい不純物
（3.6ｇ）が溶離し、続いて精製された表題生成物
が溶離し、これは白色気泡体として２ｇ単離され
た。tlc Rf0.2（CH₂Cl₂：CH₃OH：C.
NH₄OH90：10：１）；¹Hnmr（CDCl₃）δ2.02
（3H，ｓ，【式】），2.26〔6H，ｓ，（CH₃）₂N―〕，3.35（3H，ｓ，クラジノース
CH₃O―）同じ方法により無水酢酸の代りに無水プロピオ
ン酸を使用して対応する2′―Ｏ―プロピオニル誘
導体を製造した。参考例４ 2′―Ｏ―アセチル―９―デオキソ―9a―ベンジ
ルオキシカルボニル―9a―アザ―9a―ホモエ
リスロマイシンＡ〔（），R²＝アセチル〕参考例３の表題生成物（1.7ｇ，0.00219モル）
をTHF：H₂O5：２の混合溶媒70mlに溶解した。
希NaOHでPHを８に調整した。塩化カルボベン
ゾキシ（0.51ｇ，0.427ml，0.003モル）を加え、
PH８を維持するのに必要な希NaOHを追加しな
がらその混合物を２時間撹拌した。tlcが反応の
未完了を示したので塩化カルボベンゾキシ（0.3
ml）をさらに加え、PH８を維持しながらその反応
を３時間続けた。多量のH₂Oと酢酸エチルを用
いてその反応を停止させ、PHを9.6に調整して水
層はCH₂Cl₂で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥
し（Na₂SO₄）、溶媒を除去して気泡体2.4ｇを得
た。その気泡体はCH₂Cl₂：CH₃OH：C.NH₄OH
170：10：１の混合溶媒で溶離しながらシリカゲ
ル85ｇでクロマトグラフにかけた。純粋なフラク
シヨンを合わせて溶媒を除去し、得られた気泡体
をCH₂Cl₂に溶解させて表題生成物が結晶化する
まで濃縮した。収量1.2ｇ；融点122℃；tlc Rf0.4
（CH₂Cl₂：CH₃OH：C.NH₄OH90：10：１）；
¹Hnmr（CDCl₃）δ2.00（3H，ｓ，
【式】）、2.27〔6H，ｓ，（CH₃）₂N ―〕，3.35（3H，ｓ，クラジノース CH₃O―）；
¹³Cnmr〔CDCl₃，内部標準物質（CH₃）₄Si〕
ppm176.31（ラクトンＣ＝Ｏ）169.36（Ｃ―2′エス
テルＣ＝Ｏ）、157.10（カルバメートＣ＝Ｏ）、
137.0，127.55および127.92（芳香環），40.6
〔（CH₃）₂N―〕同じ方法により参考例３の2′―Ｏ―プロピオニ
ル誘導体は反応する2′―Ｏ―プロピオニル―9a―
ベンジルオキシカルボニル誘導体に転化された。参考例５２―Ｏ―アセチル―9a―ベンジルオキシカル
ボニル―９―デオキソ―4″―デオキシ―4″―オ
キソ―9a―ホモエリスロマイシンＡ〔（），R²
＝アセチル〕塩化オキサリル（4.37ｇ，3.0ml，0.0344モル）
をCH₂Cl₂25mlに溶解して−60℃に冷却した。
CH₂Cl₂9mlのDMSO（6.70ｇ，6.09ml，0.0856モ
ル）を加えた。その混合物を−60℃で10分間保持
した後、CH₂Cl₂16ml中の参考例４の表題生成物
（5.2ｇ，0.00572モル）を同じ温度で添加した。−
60℃でさらに25分後トリエチルアミン（17.3ｇ，
23.9ml，0.172モル）を加え、その混合物を室温
まで暖めてH₂O50mlおよびNaHCO₃過剰量で希
釈した。有機層を分離し、乾燥し（Na₂SO₄）、
溶媒を除去してねばねばした気泡体として表題生
成物6.8ｇを得た。tlc Rf0.6（CH₂Cl₂：CH₃OH：
C.NH₄OH90：10：１）；¹Hnmr（CDCl₃）δ2.05
（3H，ｓ，【式】），2.25〔6H，ｓ，（CH₃）₂N―〕，3.32（3H，ｓ，クラジノース
CH₃O―），7.37（5H，ｓ、芳香環のプロトン）；
MS：主要ピーク（ｍ／ｅ）536および518（Ｎ―
ベンジルオキシカルボニルアグリコンイオン（Ｃ
―1″，Ｃ―５での開裂により双方の糖なし）〕、
200（基準ピーク、デソサミン誘導フラグメント）、
125（中性糖誘導フラグメント）。この中間体は次
の工程でただちに使用されるのが好ましい。同じ方法により反応する2′―Ｏ―プロピオニル
―4″―オキソ誘導体は参考例４の2′―Ｏ―プロピ
オニル化合物から製造された。参考例６ 9a―ベンジルオキシカルボニル―９―デオキ
ソ―4″―デオキシ―4″―オキソ―9a―アザ―9a
―ホモエリスロマイシンＡ（）参考例５の表題生成物1.0ｇをメタノール25ml
中で65時間撹拌し、次いで溶媒を除去して気泡体
にした。その気泡体をCH₂Cl₂に溶解させて飽和
NaHCO₃で洗浄し、再び溶媒を除去して第二の
気泡体とした。その第二の気泡体はシリカゲル20
ｇでクロマトグラフにかけ、CH₂Cl₂：
CH₃OH13：１の混合溶媒で溶離した。純粋な生
成物フラクシヨンを合わせ、溶媒を除去して精製
された表題生成物を気泡体として336mg得た。tlc
Rf0.4（CH₂Cl₂：CH₃OH90：10：１）；¹³Cnmr
〔CDCl₃，内部標準物質（CH₃）₄Si〕ppm210.87
（Ｃ―4″ Ｃ＝Ｏ），176.03（ラクトンＣ＝Ｏ），
157.41（カルバメートＣ＝Ｏ），136.31，128.2およ
び128.0（芳香環），104.15および96.83（Ｃ―３，Ｃ
―５）別法として、参考例５の表題生成物６ｇを16時
間撹拌し、その後４時間還流させ、溶媒を除去し
て表題生成物をねばねばした気泡体として6.2ｇ
得、tlc（Rfおよび溶離剤は上記どおり）はこれが
次の工程で直接使用するのに十分な純度であるこ
とを示した。同じ方法により参考例５の2′―Ｏ―プロピオニ
ルエステルを加溶媒分解して同じ表題生成物を
製造した。参考例７ 4″―エピ―９―デオキソ―9a―アザ―9a―ホ
モエリスロマイシンＡ（）方法Ａ参考例２の表題生成物（40ｇ）をCH₃OH600
mlに溶解した。温度を38℃以下に維持しながら45
分間にわたりNaBH₄（45ｇ）を添加した。その反
応混合物を64時間撹拌し、次いで溶媒を除去して
過剰のホウ水素化物と生成物のホウ素エステル錯
体とを含む濃厚なスラリーとした。そのスラリー
をCH₂Cl₂500mlおよびH₂O500mlに分配して、次
の操作順序を３回繰り返した：撹拌しながら希
HClで一定のPH2.5に調整した；その混合物を25
分間激しく撹拌した；そしてH₂O層を分離し、
新しいCH₂Cl₂500mlと合わせ、希NaOHでPH9.5
に調整してCH₂Cl₂層を分離した。この順序を繰
り返すためにPH9.5のCH₂Cl₂層は新しいH₂O500
mlと合わせた。３回目の時に、そのPH9.5の
CH₂Cl₂層は乾燥し（Na₂SO₄）、溶媒を除去して
気泡体として粗表題生成物34ｇを得、これは熱イ
ソプロピルエーテル150mlから結晶化させ、冷却
し、ペンタン300mlで希釈して白色結晶の精製表
題化合物25.8ｇを得た。tlc Rf0.5（CHCl₃：ジエ
チルアミン９：１），Rf0.1（CH₂Cl₂：CH₃OH：
C.NH₄OH90：10：１）；融点170〜180℃；
¹Hnmr（CDCl₃）δ2.26〔6H，ｓ，（CH₃）₂N―〕，
3.29（3H，ｓ，クラジノースCH₃O―）；¹³Cnmr
〔CDCl₃，内部標準物質（CH₃）₄Si〕ppm179.44
（ラクトンＣ＝Ｏ），103.57および96.70（Ｃ―３，
Ｃ―５），41.50〔（CH₃）₂N―〕方法Ｂクロマトグラフにかけていない参考例６の表題
生成物（6.2ｇ）をエタノール200mlに溶解して、
50psigで18時間ラネ―ニツケル12.5ｇにより水素
添加した反応混合物を過し、新しいラネ―ニツ
ケル20ｇを加えて水素添加を４時間続けた。過
および新しい触媒の再供給を繰り返して水素添加
をさらに16時間続け。過してその液をストリ
ツピングし、白色気泡体の粗表題生成物を得た。
その粗生成物をCH₂Cl₂と飽和NaHCO₃とに分配
し、有機層を分離し、乾燥し（Na₂SO₄）、溶媒
を除去して第二の白色気泡体として表題生成物
3.6ｇを得た。これを上記のように結晶化させて、
方法Ａで製造した生成物と同じ物理的性状を示す
精製表題化合物を955mg得た。参考例８ 4″―エピ―９―デオキソ―9a―ヒドロキシ―
9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンA3′―Ｎ
―オキシド（） N₂下に撹拌しながら、参考例７の表題生成物
（3.0ｇ）をTHF：CH₃OH1：１の混合溶媒15ml
に溶解した。30％H₂O₂（５ml）を加えた。0.5時
間後追加の30％H₂O₂（2.5ml）を加えた。さらに
0.5時間後その反応混合物を過剰のNa₂SO₃を含む
CH₂Cl₂：H₂O1：１の混合溶媒中に注意して注い
た（発熱的）。そのPHは９であつた。水層は新し
いCH₂Cl₂次いで酢酸エチルで洗剰した。有機層
を合わせ、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を除去して
表題生成物2.7ｇを得た。tlc Rf0.15（CH₂Cl₂：
CH₃OH：C.NH₄OH60：10：１）；¹Hnmr
（CDCl₃）δ3.21〔6H，ｓ，（CH₃）₂N→Ｏ），3.38
（3H，ｓ，クラジノースCH₃O―）；MS：主要な
ピーク（ｍ／ｅ）576（Ｃ―５でのデソサミン開裂
からのイオン），418（Ｎ―ヒドロキシアグリコン
イオン―双方の糖なし）、両方のピークはアグ
リコンと―Ｎ―OH部分に特徴的である。参考例９ 4″―エピ―９―デオキソ―9a―メチル―9a―
アザ―9a―ホモエリスロマイシンA3′―Ｎ―オ
キシドXI）参考例８の表題生成物（2.6ｇ，0.0034モル）
をCH₂Cl₂ 100mlに溶解した。強く撹拌しながら
K₂CO₃（37.5ｇ，0.271モル）次いでCH₃I（19.3ｇ，
8.5ml，0.136モル）を添加してその混合物を20時
間撹拌した。過およびストリツピングを行つて
気泡体として表題生成物2.9ｇを得た。tlc Rf0.3
（CH₂Cl₂：CH₃OH：C.NH₄OH60：10：１），
Rf0.15（CH₂Cl₂：CH₃OH：C.NH₄OH90：10：
１）この方法で製造した表題生成物（2.8ｇ）は溶
離剤としてCH₂Cl₂：CH₃OH：C.NH₄OH90：
10：１の混合溶媒を使用して、シリカゲル85ｇで
クロマトグラフにかけることによりさらに精製
し、それにより極性のより小さいまたより大きい
不純物を除いた。回収：0.87ｇ；¹Hnmr（CDCl₃）
δ2.32（3H，ｓ，アグリコンCH₃―Ｎ‐―），3.20
〔6H，ｓ，（CH₃）₂Ｎ‐→Ｏ〕，3.37（3H，ｓ，クラ
ジノースCH³O―）実施例１ 4″―エピ―９―デオキソ―9a―メチル―9a―
アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ（）方法Ａ参考例７の表題生成物（0.706ｇ，0.96ミリモ
ル）をCHCl₃20mlに溶解した。ホルムアルデヒド
（37％，0.078ml）次いで蟻酸（0.03ml）を加えて
その混合物を４時間撹拌し、その後７時間還流し
た。反応混合物は冷却し、H₂O30mlに加えて6N
NaOHでPH９に調整した。有機層を分離し、乾
燥し（Na₂SO₄），溶媒を除去して白色気泡体と
して表題生成物0.7ｇを得、熱エタノール／H₂O
から結晶化させ（302mg，融点153゜）、熱エタノー
ル／H₂Oから再結晶した（246mg、融点155゜）tlc
Rf0.55（CH₂Cl₂：CH₃OH：C.NH₄OH60：10：
１），δ2.29〔9H，巾広ｓ，アグリコンＮ―CH₃お
よびデソサミン（CH₃）₂N―〕，3.31〔3H，ｓ，ク
ラジノースCH₃O―）；¹³Cnmr（CDCl₃，内部標準
物質CDCl₃）ppm178.89（ラクトンＣ＝Ｏ），
102.63および95.15（Ｃ―３，Ｃ―５），40.38
〔（CH₃）₂N―〕；MS：主要ピーク（ｍ／ｅ）590
（Ｃ―1″でのクラジノース開裂によるＮ―メチル
アグリコン―デソサミンイオン），416〔Ｎ―メチ
ルアグリコンイオン（Ｃ―1″およびＣ―５での開
裂により双方の糖なし）〕，158（基準ピーク、デソ
サミン誘導フラグメント方法Ｂクロマトグラフにかけていない参考例９の表題
生成物（0.242ｇ）および10％Pα／Ｃ（0.4ｇ）を
95％エタノール15ml中に合わせて、その混合物を
50psigで１時間水素添加した。触媒を過して回
収し、液を蒸発させ白色気泡体として表題生成
物（160mg）を得、エーテル／ペンタンから結晶
化させ（124mg）、エタノール／H₂Oから再結晶
した（95mg）。これは方法Ａの表題生成物と同じ
物理的性状を示した。方法Ｃクロマトグラフで精製した参考例９の表題生成
物（319mg）およびラネ―ニツケル（1.5ｇ，50％
水―湿潤）をエタノール20ml中に合わせて50psig
で1.5時間水素添加した。触媒を過して除き、
母液を蒸発乾固させて表題生成物205mgを得、こ
れは方法Ａの表題生成物と物理的性状が同じであ
つた。参考例 10 2′―Ｏ―アセチル―９―デオキソ―9a―メチル
―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ製造例５の表題生成物（2.5ｇ，3.34ミリモル）
と無水酢酸（0.339ml，3.60ミリモル）とを
CH₂Cl₂30ml中で４時間撹拌した。反応混合物を
ストリツピングし、残留物は酢酸エチル50mlに溶
解してH₂O50mlと合わせ、1N NaOHでPH9.5に
調整した。水層を分離して新しい酢酸エチル20ml
で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥し
（Na₂SO₄）、ストリツピングし、CHCl₃30mlに溶
解し、再びストリツピングして乾燥固体として表
題生成物2.82ｇを得た。¹Hnmr（CDCl₃）δ3.31
（C4″―OCH₃），2.28（Ｎ―CH₃），2.25〔Ｎ―
（CH₂）₂および2.0（2′―OCOCH₃）参考例 11 2′―Ｏ―アセチル―4″―デオキシ―4″―オキソ
―９―デオキソ―9a―メチル―9a―アザ―9a
―ホモエリスロマイシンＡ（ａ）参考例10の表題生成物（2.5ｇ，3.2ミリモル）
およびDMSO（0.38ml，5.23ミリモル）を
CH₂Cl₂90mlに溶解して−70℃に冷却した。温度
を−50℃以下に維持しながら、無水トリフルオロ
酢酸（0.72ml，4.95ミリモル）をシリンジで添加
してその混合物を−60℃で50分間撹拌した。トリ
エチルアミン（1.54ml，11ミリモル）をシリンジ
で添加し、その間−50℃以下に維持した。その後
混合物を０℃に暖めてH₂Oで希釈し、希NaOH
でPH9.5に調整した。有機層を分離し、乾燥し
（Na₂SO₄）し、溶媒を除去して気泡体として表
題生成物2.5ｇを得た。その気泡体をシリカゲル
でフラツシユクロマトグラフにかけ、CHCl₃：
CH₃OH10：１の混合溶媒で溶離し、tlcで監視し
て３つのフラクシヨンを集めた。最も純粋な生成
物フラクシヨン１（1.7ｇ）をCHCl₃に溶解し、
H₂Oで希釈し、希HClでPH４に調整し、水層を分
離し、新しいCHCl₃で希釈し、希NaOHでPH８
に調整して有機層を分離した。最後の水層は新し
いCHCl₃で３回抽出した。最後の４つの有機層を
合わせてH₂Oで洗浄し、乾燥し（Na₂SO₄）、溶
媒を除去して精製表題化合物0.98ｇを得た。tlc
Rf0.7（CHCl₃：CH₃OH：NH₄OH5：１：0.1）；
¹Hnmr（CDCl₃）δ（ppm）2.05（ｓ，3H，
COCH₃），2.26〔ｓ，6H，Ｎ，（CH₃）₂〕2.33（ｄ，
3H，NCH₃）および3.33（ｄ，3H，OCH₃）参考例 12 4″―デオキシ―4″―オキソ―９―デオキソ―9a
―メチル―9a―アザ―9a―ホモエリスロマイ
シンＡ（ａ）参考例11の表題生成物（0.93ｇ）をメタノール
に溶解した。20分後その混合物をストリツピング
して表題生成物0.74ｇを得た。ms746.4，588.4，
573.4，413.3，158.1，125.1；¹Hnmr（CDCl₃）δ
（ppm）：5.5（ｔ，1H，C1″―Ｈ）、4.6（ｑ，1H，
C5″―Ｈ），3.35（ｓ，3H，OCH₃），2.30〔ｓ，
6H，Ｎ（CH₃）₂〕実施例２ 4″―エピ―９―デオキソ―9a―メチル―9a―
アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ（）参考例12の表題生成物（0.25ｇ）およびラネ―
ニツケル250mgをエタノーール20ml中に合わせて
50psigで４時間水素添加した。触媒を過して除
き、液をストリツピングしてオイルにし、これ
を放置して結晶化させた。表題生成物をイソプロ
ピルエーテルで細かくすりつぶして過すること
により回収し（0.13ｇ）、これは実施例１の生成
物と物理的性状が同じであつた。製造例１ 4″―エピ―エリスロマイシンＡ 4″―デオキシー4″―オキソエリスロマイシンＡ
（米国特許第4510220号）100ｇを含有する無水エ
タノール１中にラネ―ニツケルスラツジ100ｇ
を懸濁させ、これを室温で50psigの水素雰囲気中
で一晩振盪した。使用済み触媒を珪藻土で過
し、液は300mlに真空濃縮した。その濃縮液
に水（700ml）を加え、生成したミルク状溶液を
蒸気浴で暖めた。少量のエタノールを加えて生成
物が溶液から沈殿する際にガム状になるのを防止
した。室温で２時間撹拌後生成物を過して乾燥
させ（57.6ｇ）液は曇りが生ずるまで真空濃縮
した。その混合物を１時間撹拌し、過して乾燥
させた（21.4ｇ）。得られた生成物を合わせた（融点141〜144℃）。
¹Hnmrスペクトル（CDCl₃）は3.3（3H，ｓ），2.3
（6H，ｓ）および1.4（3H，ｓ）ppmに吸収を示
した。製造例２エリスロマイシンＡオキシム塩酸塩 N₂下にエリスロマイシンＡ（500ｇ，0.681モ
ル）をピリジン（2.787Kg，2.850，35.29モル）
に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（1.183
Kg，17.02モル）を加えてその混合物を22時間撹
拌し、その後溶媒を除去して濃厚スラリーとし、
イソプロパノールで洗浄しながら過した。液
と洗浄液を合わせて再び溶媒を除去して濃厚なろ
う状の塊にし、これを水２で細かくすりつぶす
ことにより結晶化させた（615ｇ，わずかに水で
湿潤している、完全に乾燥しないで次の工程に使
用した）。tlc Rf0.45（CH₂Cl₂：CH₃OH：C.
NH₄OH60：10：１）同じ方法でエリスロマイシンＡ（５ｇ）を乾燥
した表題化合物（4.5ｇ）に転化し、これは
¹³Cnmrにより少なくとも95％の純度であつた。
その生成物１ｇをメタノール10mlとイソプロピル
エーテル30mlから再結晶して725mgを得た。融点
187℃（分解）〔文献融点188〜191℃，Massey等
によるTetrahedron Letters，157〜160ページ，
1970年〕；¹³Cnmr〔DMSO―d₆，内部標準物質
（CH₃）₄Si〕ppm174.35（ラクトンＣ＝Ｏ），168.78
（Ｃ＝Ｎ―），101.0および95.46（Ｃ―３，Ｃ―５）製造例３ 9a―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡ参考例２の方法により、重炭酸塩の添加の際に
ガス発生をともなつて、製造例２のわずかに水で
湿潤した表題生成物（615ｇ、乾燥基準では506
ｇ、0.613モルであると見積られる）を結晶質の
表題生成物（416ｇ）に転化した。¹³Cnmr
〔CDCl₃，内部標準物質CDCl₃〕ppm177.54（ラク
トンＣ＝Ｏ），163.76（アミドＣ＝Ｏ），102.28お
よび94.20（Ｃ―３，Ｃ―５），40.13〔（CH₃）₂N―〕製造例４９―デオキソ―9a―アザ―9a―ホモエリスロ
マイシンＡ Kobrehel等の方法（上を参照）に従つて
NaBH₄で還元して、製造例３の表題生成物を本
製造例の表題生成物に転化した。製造例５９―デオキソ―9a―メチル―9a―アザ―9a―
ホモエリスロマイシンＡ上記実施例１の方法により、製造例４の表題生
成物（21.1ｇ，0.0287モル）を本製造例の表題生
成物に転化した。これは最初に白色気泡体として
単離され、熱エタノール／H₂Oから結晶化させ
た（18.0ｇ，融点136℃）。本発明の化合物である4″―エピ―９―デオキソ
―9a―メチル―9a―アザ―9a―ホモエリスロマ
イシンＡと4″位が正常な立体配置を有する対応化
合物とは抗菌活性については顕著な差異がない
が、その毒性作用であるホスホリピドーシスにつ
いて見ると、本発明の化合物の方がはるかに毒性
が低いことが明らかである。 4″―エピ化したことによつて著しく毒性が低下
するという格別の効果がもたらされた。この点を
説明する比較例を以下に示す。比較例９―デオキソ―9a―メチル―9a―アザ―ホモ
エリスロマイシンＡ（CP―62993）と4″―エピ―
９―デオキソ―９―メチル―9a―アザ―9a―ホ
モエリスロフイシンＡ（CP―62956）についてビ
ーグル犬で35―36日毒性試験を行なつた。両試験
とも、各群６匹（雄３匹、雌３匹）の犬を使い、
１日１回100mg／Kg、50mg／Kg、25mg／Kgおよび
０mg／Kg（対照）の投与量で、（CP―62993は35
日間連続して、一方CP―63956は36日間連続して
投与した。薬物投与終了の日の翌日、犬を殺し、腎臓、肝
臓、胆のう、脾臓、腸間膜リンパ節、胃および回
腸組織を集めて10％ホルマリン中性緩衝液溶液に
入れた。ホルマリン固定後、各組織を洗い、試薬級エタ
ノールとキシレンで処理し、パラフインまたはパ
ラプラストに埋め込んで、５〜６ミクロンの切片
に切断し、固定し、ヘマトキシリンとエオシンで
染色した。得られた固定組織切片を検鏡し、正常
からの変化をオン―ラインコンピユータープログ
ラムを使用して記録した。ホスホリピドーシス（Lullman et al.，
CRCCritical Reviews in Toxicology，Vol.5，
PP.185―216（1975）に記載の細胞の現象）は、
顕微鏡で脾臓、脹間膜リンパ節および腸のリンパ
組織織における綱内細胞に見られる空胞（泡沫細
胞形成）の存在をしらべることで検査した。薬物
によつて生じるリン脂質の凝集が該細胞内に生じ
ると、空胞が生じる。リン脂質凝集物を切片の作
成に使用したキシレンで細胞より洗い出すと凝集
物が以前存在していたところが空隙（すなわち
穴）として残る。ホスホリピドーシスの重症度を
１〜５（軽症〜重疾）の目盛で測定した。組織切片の検鏡において、ホスホリピドーシス
診断の頻度を下記にまとめた。各組織について各
群の動物数を分母として陽性と診断された動物の
数を分子として示し、カツコ内に個々の重症度を
示した。【表】ンパ節
【表】ンパ節
【表】０mg／Kg／日（対照）において、いずれの試験
のいずれの組織にもホスホリピドーシスの診断例
がなかつた。CP―63956を25mg／Kg／日投与した
場合のどの組織にもホスホリピドーシスが見られ
なかつた。上記のデータから、９―デオキソ―9a―メチ
ル―9a―アザ―9a―モノエリスロマイシンＡ
（CP62993）とその4″―エピマー（CP―63956）
とはホスホリピドーシスについての作用が明確に
異なる。特に注目に価するのは、25mg／Kg／日の
投与量では後者がいずれの組織でも何ら作用を示
さないのに対し、前者は試験された組織のうちの
４つにホスホリピドーシスを生せしめた。特に、
胆のう６／６および腸間膜リンパ節６／６が顕著
である。

Claims

【特許請求の範囲】

１ 4″―エピ―９―デオキソ―9a―メチル―9a
―アザ―9a―ホモエリスロマイシンＡまたはそ
の医薬として適当な塩。