TW200946109A

TW200946109A - Anti-bacterial activity of 9-hydroxy derivatives 6, 11-bicyclolides

Info

Publication number: TW200946109A
Application number: TW098114807A
Authority: TW
Inventors: Rajesh Iyengar; yan-chun Wang; Ly Tam Phan; Yat Sun Or
Original assignee: Enanta Pharm Inc
Priority date: 2008-05-09
Filing date: 2009-05-05
Publication date: 2009-11-16
Also published as: CN102088848B; CN102088848A; CN104151381A; HK1156806A1; WO2009137737A3; US20090281050A1; US8383785B2; US20130231298A1; WO2009137737A2

Description

200946109 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於一種新的具抗菌活性之半合成巨環類 (macrolides)，其有效治療與避免細菌感染。更特別地，本發明關於sp3 C9與氧化合之化合物（sp3 C9 〇xygenated compound)、包含此化合物之組合物與其使用方法以及製造此化合物之製程。【先前技術】巨環類之活性範圍，包括紅黴素（erythr〇mycin)，覆蓋了對於上或下呼吸道感染之最相關的細菌種類。對於14 7G環巨環類而言，其全效性、安全性與無嚴重副作用為熟知。然而’紅黴素在胃之酸性媒介物中被快速降解成無活性之產物導致低生體利用率（bi〇avai labi 1 i ty )與胃腸副作用。藉由更酸穩定衍生物之合成已達成紅黴素之藥物動力學改善’例如羅紅黴素（roxithromycin)、克拉黴素 (clarithromycin)與 15 元環巨環阿奇霉素 (azithromycin)。然而’所有這些藥物包括16元環巨環類’出現一些缺點。它們對於MLSB (MLSs =巨環-林可醯胺類抗生素 B 型普那黴素（Macr〇l ides-LinC〇samides-type B Streptogramines))抗性鏈球菌失效，而具有阿奇霉素例外’對於抗嗜血桿菌（及以/仏烈之奸）為微弱活性。更進一步而言，近年來肺炎鏈球菌 /ae)對於紅黴素之抗性顯著增加（5%至超過4〇 1150-10448-PF 4 200946109 %)。在這些分離株中具有對盤尼西林高百分比之交叉抗藥性，於一些區域中以10-40%之遍及全球流行性散佈。

Kashimura <3/.已於歐洲申請案559896，公開於 1991/11/11 揭露 6-0- 甲基紅黴素 (6-0-methylerythromycin)衍生物具有一三環核心結構 (tricyclic basic nuclear structure) ° Asaka et al. 已於PCT申請案WO 93/21200，公開於1992/4/ 22，揭露 5-0-desoaminy 1 erythronol ide衍生物包含一三環氨基曱 Ο 酸鹽結構（tricyclic carbamate structure)。美國專利號5, 866, 549與6, 075, 01 1以及PCT申請案W0 00/78773已揭露紅黴素衍生物拾於6-〇位置包括各種取代基。此外’ Ma ei s/·已於乂 ae见，44，pp 4137-4156 (2001 )描述紅黴素衍生物具有芳基位於c_6位置。PCT申請W0 97/1 0251，公開於1997/3/20揭露對於製備6-0-甲基3-descladinose紅黴素衍生物之有用的中 Φ 間物。美國專利 5,866,549， 6, 075,011， 6,8了8,691, 7’ 064, 1 00 與 PCT 申請案 w〇 00/78773，公開於 2000/12/28也揭露特定6-0取代紅黴素切d erythromycin)衍生物。【發明内容】本發明提供一 sp3 C9與氧化合之化合物的新種類 (class)，其具有優秀的抗菌芦性，特別,是抗嗜血桿菌 iHaemophiJus inf】uenzae)。本發m良痪供一蝮輙的合故 1^50-10448-PF 5 200946109 途徑，其允許一 sp3 C9與氧化合之化合物於一 6, 11橋接系統（6, 11 bridged system)上之合併。本發明之化合物由如下所圖示之分子式（I)所表示.

或其外消旋化物（racemate)、對掌異構物 (enantiomer)、非鏡像異構物（diastere〇mer)、幾何異構物（geometric is〇mer)、互變異構物（tau1;〇mer)、溶劑化物（solvate)、藥學上可接受的鹽類、酯類與前驅藥，其中 V係擇自由下列所組成之群組： (a) -R!-，其中L為經取代或未經取代之—ο —Q 基（alkylene)-、-C2-C8 亞烯基（alkenylene)_或 _C2_c8 亞炔基（alkynylene)-，各包括〇、^ 2或3個異質原子白 0、S或N ; 自 (b) = ，其中匕係 (c) -Ri-(C=N-E-R3)-R2-，其中 R2係獨立地擇自L ; NH(C=0) 、 NH(C=0)NH 或 NHS〇2 ;其中所組成之群組：其中E為不存在、〇、Nh、其中Rs獨立地擇自由下列 ⑴氫； (i i )芳基；經取代之芳基；雜芳基；，·經取代之雜

1150-10448-PF 6 200946109 芳基；經取代之 (i i i) - ’其中R4為經取代或未 2或3個異烧基、一C2-C8烯基或- CrC8炔基，各包括〇、質原子，擇自0's或N;以及 (iv) - R5’其中Rs為經取代或未經取代之_ ◦ _c 環烷基’各包括〇、1、2或3個異質原子，擇白 cd)-^cc^^^ S〇2、NH、NH(OO)、NH(C=0)NH 或 NHS〇2 ;且其中 Re 係獨立地擇自ΐ素與R 3 <^)-1-[(：(01^)(01?8)]_1?2-，其中1{7與1?8擇自由下列所組成之群組· Cl-Cl2烧基、芳基或經取代之芳基·戈只與R8—起為-(CRaRb)r- ’其中Γ為2或3 ; 1與Rb係獨立地擇自氫、芳基與I;或 (f) -Ri-[C(SR7)(SR8)J-R2-; R係獨立地擇自由下列所組成之群組：

(a) - R3 ； (b) - C(0)R3 ; (c) - C(〇)〇R3 ; (d) - S(〇)2R3 ; (e) 羥基前驅藥基團； (f) 經基保護基團；以及 (g) - C(〇)n(R9R1(1)，其中與l。係各獨立地擇自r3 ; 或.者R9/、R1()連同其所連接至之氣原子形成一經取代或未經取代之3-1〇元環，其可視需要包括一或多個異質官能基

1150-10448-;PF 7 200946109 (heterofunctions)係擇自由下列所組成之群組：-〇-、 _N(R3)—、-S(0)n-，其中 η = 0、1 或 2; W係擇自： (a) 氫； (b) 羥基前驅藥基團； (c) - R4 ； (d) - C(0)R3 ； (e) - C(0)0_R3 ;以及 (f) - C(0)N(R9R,〇)； A與B其中之一為R11而另一為ORn，其中Rn係獨立地擇自： (a) 氫； (b) - R4 ； (c) - C(0)R3 ； (d) - C(0)NHR3 ； (e) - S(0)2R3 ； (f) 單糖；以及 (g) 雙糖；或者，A與B連同其所附加至之碳原子形成： (a ) C=0 ; (b) C=CH-J-R6 ； L係獨立地擇自R4 ; Q為· (a) - Rs； * « (b) - (C=0)R3； 1150-10448-PF 8 200946109 (c) - (C=0)NHR3； (d) - (C=0)0Rs; (e) - (S0)2R3; (f) 單糖； (g) 雙糖；或 (f)三糖； (b) - N3 ； (c) - CN ； (d) - NO2 ； (e) - CONH2 ；; (f) - C00H ; (g) - CHO ； (h) - R4 ； φ (i) - C00R4 ； (j) - (C=0)R4 ;或 (k) - (O0)NR9R1();以及各X與Y獨立地為： (a) 氫； (b) 羥基； (c) 鹵素；或 (d) -R4 。在本發明其他實施例中，揭露了藥學組合物其包括一 1150-10448-PF 9 200946109 賦結合，上可接㈣“ 赞月又另一實施例為於一個體中以該藥學细人菌感染治療的樂學組合物治療抗菌感染的方物適合之載體與配方也被揭露。又明化。為了讓本發明之上述和其他目的明顯易懂，下文Ρ 特徵、和優點能更細說明如下： I所附圖示，作詳一實施例中為如之或其藥學上可接受【實施方式】在本發明一第 I所示之化合物，藥。月IJ所圖示之由分子式之鹽類、酯類或前驅在本發明化合物之一實施例中為如 TT r所圖不之由分子式II所示之化合物，或其藥學上可

前驅藥： OR

(a)氫；钱又之鹽類、酯類或 (b)重氫； 1150-10448-PF 10 200946109 (C) ώ 素； (d) - R3，其中R3係擇 . 禪自由下列所組成之群組： (1)風， (i i )芳基；經取代芳基；與代之方基；雜芳基；經取代之雜 (i i i ) _ l，其中！？在，肀R4為經取代或未經取代之-C]_C6 烧基、-C2-C6烯基或-C2-C6休箕々炔基，各包括〇、卜2或3個異 ❹ ❹ 質原子，擇自〇、S或N;以及 (l 纟+ Rs為經取代或未經取代之-C3_Ci2 環院基，各包括0、卜2或3個異質原子，擇自〇、s或n ; ⑷-cwn，其中為不存在、〇或s，且如先前所定義； (f) _ OR3 » (g) - 0(C=0)R3 ； (h) -0(C=0)0R3; (i) - 0(C=0)NHR3 ； (j) - NH(C=0)R3 ； (k) - NH(C=0)NHR3 ； (l) - NH(C=0)0R3 ； (m) - NH(S〇2)R3 ； (n) - NH(S〇2)NHR3 ； (0) _ NRsR]g，其中Rs與Ri。係各獨立地擇自r3 ;或者

Rs與Rid連同其所連接·至之氮原子形成一 3-10元環，其可視需要包括一或多個異質官能基（heterofunctions)擇自 1150-10448-PF 11 200946109 由下列所組成之群組：-〇-、 0、1或2 ;以及 (p) - C(0)~NR9Ri〇 » 或者，Ζι與Z2連同其所附加至之碳原子為· (a) C=0 ； (b) C(0R7)(0R8)，其中 R7 與擇自千3田卜列所組成之群組：Cl-C12烧基、芳基或經取代之芳基；或R8一起為 -(CRaRb)r-，其中r為2或3 ;匕與Rb係獨立地擇自氫、芳基與R4 ; (c) C(SR〇(SR8); (d) C=CHRs，其中Rs如先前所定義；咬 (e) C=N-E-R3，其中 E 為不存在、〇、NH、NH(c=〇)、 NH(C=0)NH 或 NHS〇2 ; RP為氫、羥基保護基面、酯類或羥基前驅藥；A、BR、 W、Y、Rs與Ri。如先前所定義。在本發明化合物之一實施例中為如以下所圖示之由分子式III所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽類、醋類或前驅藥：

OR

1150-10448-PF 12 200946109 ，其中Rp’為氫、羥基保護基團、酯類或羥基前驅藥；且 R、W、Ζι、Z2、Rp、Rs與Ri〇如先前所定義。在本發明化合物之一實施例中為如以下所圖示之由分子式IV所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽類、酯類或前驅藥：

OR

，其中R、W、Y、Z!、Z2、Rp、與Rw如先前所定義。在本發明化合物之一實施例中為如以下所圖示之由分子式V所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽類、酯類或前驅藥：

，其中1、1?、丫、1^、1?3、：^與1^。如先前所定義。在本發明化合物之一實施例中為如以下所圖示之由分子式VI所示之化合物，或其藥學上可接受之鹽類、酯類或前驅藥： 1150-10448-PF 13 200946109

OR

(VI) ，其中W、R、Y、Rp、Re、R9與Ri。如先前所定義。

根據本發明之代表性化合物係擇自由分子式A之化合物（1)-(28)所組成之群組：

1150-10448-PF 14 200946109

*1150-10448-ΡΡ 15 200946109 (10) F h2n (ii) F h2n (12) F j «ΑΑΛΛΛ* h2n (13) F wwvvw (14) F h2n (15) F h2n (16) F (17) F h2n 1150-10448-PF 16 200946109 參 φ (18) F H2N ίνχ wiAaa* (19) H h2n (20) H (21) F (22) F h2n wwvw (23) F h2n >N «AAAWV (24) F h2n >N «aaAaiv

1150-10448-PF 17 200946109

本發明一更進一步之實施例包括藥學組合物，其包括此處描述之任何單一化合物，= 類或前驅藥，盘藥學上π… 了接又之鹽類、輯樂学上可接受之載體或賦形劑。本發明又另一實施例為一藥學 j马樂竽組合物，其包括此處描述之兩個或多個化合物 σ &，、樂學上可接受之鹽類、醋類或前驅藥，與藥學上可接受之載體或賦形劑。又本發明-更進-步之實施例為一藥學組合物，其勺括此處描述之任何單一化合物結合一或多個本技術領域匕知之抗生素（例如盤尼西林、安莫西林、阿奇霉所 (azithromycin)、紅黴素（erythromycin)、環丙、丨、 C1 profloxacin)、泰利黴素（telithromycin)、 (ce * %衡Ί thromycin)與其類似物），★藥學上可接受之雎 #頌、|丨 . 戈衡素 ΙϊΒθ-10448-PF 18 200946109 類或前驅藥’與藥學上可接受之載體或賦形劑。此外’本發明仔細考慮藉由此處描述之任何合成方法製造任何此處描述之任何化合物的製程。定義以下列.出用於敘述本發明之各種用語的定義。此等用語之疋義’除非在個別或一較大群之一部分特殊情況中指參明以外’定義適用於本份說明書及申請專利範圍。此處使用之用語“芳基”，意指一或多環碳環系統，包括但不限於苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基及聯苯基。此處使用之用語“雜芳基，，，意指具有擇自s、〇與N 之一或多環原子的一單或多環之芳族基（ar〇maiic radical);以及剩餘的環原子為碳，其中包含於環中之任何N或S可視需要被氧化。雜芳基包括但不限於吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基噁參唑基、異噁唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯並噁唑基、喹噁啉氧基0 關於本發明，此處所述之芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基的任一個可為任一芳香族（ar〇matic group) 此處使用之用語“ Cl-Ce烷基，，、“ Ci_C8烷基”〗 “。-。12烷基”分別意指具有介於i與8或i與12個碳〉子之飽和直鏈或分支鏈碳化氫基團DC1_C8烷基的例子包4

1150-10448-PF 19 200946109 但不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第三丁基、新戊基、正己基、庚基舆辛基；而Ci_C2烷基的例子包括但不限於：乙基、丙基、異丙基、正己基、辛基、癸基、十二烷基。此處使用之用語“C2_C6烯基’，或“C2_C8烯基，，意指包含具有至少一藉由移除一單一氫原子之碳_碳雙鍵之自2 至8個碳原子的直鏈或分支鏈碳化氫基團。婦基族包括但不限於’例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、卜甲基一2_乙烯+ 基、庚烯基、辛烯基等。此處使用之用語“CrCe炔基，’或“CrC8炔基，，意指包含具有至少一藉由移除一單一氫原子之碳_碳三鍵之自2 至8個碳原子的直鏈或分支鏈碳化氫基團。代表性之炔基族包括但不限於，例如乙块基、卜丙炔基、卜丁块基、庚炔基、辛炔基等。此處使用之用語“c3-c8環烷基，，或“c3_c]2環烷基” 意指單環或多環飽和碳環化合物。C3_C8環烷基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、豸己基、環戊基與環辛基等；而G-C,2環烷基的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.U]庚基、雙環[2 辛基等。 .」

此處使用之用語“C3-C8環稀基，，或“G3_Gi2環稀基，，意指至少具有-碳-碳雙鍵之單環或多環碳環化合物。c:c8 f烯基的例子包括但不限於環㈣基、環丁烯基、環戊稀基、環己料、環庚料與環切基等；π G3_Gi2環稀基 1150-10448-PF 20 200946109 的例子包括但不限於環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基與環辛烯基等。 ❹

可以瞭解的是此處敘述任何烷基、烯基、炔基與環烷基結構也可為一脂肪族基團、一脂環基團或一雜環基團。一 “脂肪族基團” A—非芳香族，结構其可包含碳原子、氫原子、鹵素原子、[氮或其他原子之任何組合，且視需要也可包含未飽和之-或多個單元，例如雙及λ或三鍵。脂肪族基團可為直鏈，分支鏈或含碳環，且較佳包含介於約 1至約24個之碳原子’更佳為介於約j至約12個碳原子。除了脂肪族碳氫基目，肋族基圏包括，例如聚烧氧烧基 (P〇lyaU〇xyalkyls)，例如聚亞烷基二醇、多胺與聚亞胺二此種脂肪族基困可進一步被取代。此處使用之用語“脂環基”代表一基團衍生自單環或雙環飽和碳環化合物。例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.U]庚基與雙環[22·2]辛基。此種脂環基基團可進一步被取代。用語“雜環基’，與“雜環院基，，可被交替使用，且意指一非芳香環，或一雙-或三_環基團融合系、统，其中⑴各環系統包括至少-異質原子獨立地擇自氧、硫與氮，⑴) 各環系統可為飽和或未餘和，（Ui) ^與料質原子可視需要被氧化，（iV) .氮與硫異質原子可視需要被季録化 Uuaternize)，（v)上述之環的任_個可被融合至一芳香餘的環原子為與原子，其可視需要被橋氧基㈧取代。代表性之雜環基基團包括但不限於卜t二

1150-10448-PF 21 200946109 氧戊環、"比洛炫< 基、°比唾淋基、吐院基、'^唾烧基、咪 °坐你基、旅咬基、旅唤基、°惡β圭烧基、異口 11惡嗓炫*基、嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、喹喔啉基、達秦基與四氫呋喃基。此種脂環基基團可進一步被取代。此種雜環基基團可進一步被取代。用語“經取代”意指藉由以取代基獨立地置換一、二或三或更多個其上之氫原子，取代基包括但不限於—F，-C1， -Br，-1，-0Η,保護經基，-N〇2，-CN, -NIh，保護氨基，橋氧基，硫[酮]基，-NH-CrC12-烷基，-NH-C2-C8-烯基， -NH-C2-C8-块基，-NH-C3-Ci2-環燒基，-NH-芳基，-NH-雜芳基，-NH-雜環烷基，-二烷基胺，-二芳基胺，-二雜芳基胺， -0-Cl_Cl2-院基，-0-C2-C8-稀基，-〇-C2-C8-快基， -O-C3-C12-環烧基，-〇-芳基，-〇-雜芳基，-〇-雜環院基， -C(0)-Cl-Cl2-烧基，-C(0)-C2-C8-稀基，-C(0)-C2_C8-块基， -C(0)-C3-C12-環烷基，-c(o)-芳基，-C(0)-雜芳基，-c(0) — 雜環烷基，-C0NH2，-C0NH-CrC12-烷基，-C〇NH-C2-C8-烯基， -C0NH-C2-C8-炔基，-C0NH-C3-Ci2_ 環烷基，-C0NH-芳基， -C0NH-雜芳基，-C0NH-雜環燒基，-OCO2-C1-C12-燒基 -OCO2-C2-C8-稀基，-OCO2-C2-C8-炔基，-OCO2-C3-C12-環燒基 -OC〇2-芳基，-OC〇2-雜芳基，-〇C〇2-雜環烧基，-〇c〇nh2 -OCONH-C1-C12-烷基，-〇C〇NH-C2-C8-烯基，-0C0NH-C2-C8- 炔基，-OCONH-C3-C12-環烷基，-0C0NH-芳基，-0C0NH-雜芳基，-0C0NH-雜環烷基，-NHC(〇,)-Ci-C^-烷基 • ’ _NHC(0)-CrC8-稀基, -NHC(0)-C2-Ce-快基 1150-10448-?^ 22 200946109 -NHC(0)-C3-C12-環烷基，-NHC(O)-芳基，-NHC(O)-雜芳基， -NHC(O)-雜環烷基，-NHCOz-Ci-Cu-烷基，-NHC〇2-C2-C8-烯基，-NHC〇2- C2-C8-快基，-NHC〇2-C3-C12-環烧基，-NHC〇2-芳基，-nhc〇2-雜芳基，-nhc〇2-雜環烷基，-nhc(o)nh2, -NHCCCONH-Ci-Cu-烷基，-NHC(0)NH-C2-C8-烯基， -NHC(0)NH-C2-C8-炔基，-NHC(0)NH-C3-C12-環烷基， -NHC(0)NH-芳基，-NHC(0)NH-雜芳基，-NHC(0)NH-雜環烷基，NHC(S)NH2，-NHCXSWH-CrCu-烷基，-NHC(S)NH-C2-C8-烯基，-NHC(S)NH-C2-C8-炔基，-NHC(S)NH-C3-C12-環烷基， -NHC(S)NH-芳基，-NHC(S)NH-雜芳基，-NHC(S)NH-雜環烷基， -NHC(NH)NH2, -NHCXNIONH-CrCu-烷基, -NHC(NH)NH-C2-C8-烯基，-NHC(Nfl)NH-C2-C8-炔基， -NflC(NH)NH-C3-C12-環烷基，-NHC(NH)NH-芳基， -NHC(NH)NH-雜芳基，-NHC(NH)NH-雜環烷基， -NHCUm-CrCir 烷基，-NHC(NH)-C2-Cr 烯基， φ -NHC(NH)-C2-C8-炔基，-NHC(NH)-C3-C12-環烷基， -NHC(NH)-芳基，-NHC(NH)-雜芳基，-N.HC(NH)-雜環烷基， -C(NH)NH-Ci-C12-烷基，-C(NH)NH-C2-C8-烯基， -C(NH)NH-C2-C8-炔基，-C(NH)NH-C3-C12-環烷基， -C(NH)NH-芳基，-C(NH)NH-雜芳基，-C(NH)NH-雜環烷基， -S ( 0 ) - C 1 - C 1 2 -烧基，-S ( 0 ) - C 2 - C 8 -稀基，-S ( 0 ) _ C 2 - C 8 -快基，-S(0)-C3-C12-環烷基，- s(o)-芳基，-s(o)-雜芳基， -s(0)-雜環烷基 -S〇2NH2， -SChNH-CrCu-烷基， -S〇2NH-C2-C8-烯基，-SChNH- C2-C8-炔基，-S〇2NH-C3-C12- 1150-10448-PF 23 200946109 環烧基，-S〇2NH-芳基，-SChNH-雜芳基，·_3〇2ΝΗ-雜環烧基 -NHS〇2-Cl-Cl2-烧基，-NHSO2-C2-C8-稀基，_ NgS〇2-C2-C8- 炔基，_NHS〇2-C3-Ci2-環烧基，-NHSCh-芳基，_nhs〇2-雜芳基，-NHS〇2-雜環烧基，-CH2NH2，-CH2SO2CH3，-芳基-芳基烧基，-雜芳基，-雜芳基烧基，-雜環烧基，-C3-C12-環烧基，聚烧氧烧基，聚院氧基，-甲氧基曱氧基 _甲氧基乙氧基，-SH，-S-Cl-Cl2-烧基，-S-C2-C8-嫦基，-S-C2-C8-炔基，-S-C3-C12-環烧基，-S-芳基，-S-雜芳基，_s —雜環院基或甲硫甲基。可以瞭解的是芳基、雜芳基與院基等可進一步被取代。用語“單糖”包括克拉定糖、阿洛糖、阿卓糖、阿拉伯糖、赤蘚糖、赤蘚酮糖、果糖和D -岩蕩糖醇、L-岩藤糖醇、岩藻糖胺、岩藻糖、半乳糖胺、D-半乳糖胺醇，半乳糖、葡萄糖胺、葡糖胺醇、葡萄糖、甘油搭、甘油、甘油嗣、古羅糖、艾杜糖、來蘇糖、甘露糖胺、甘露醣、阿洛酮糖、奎諾糖、奎諾糠胺、鼠李糖醇、鼠李糖胺、鼠李糖、核醣、核酮糖、山梨糖、塔格糖、酒石酸、蘇阿糖、木糖與木酮糖。可以進一步為一脫氧糖（醇羥基被氫取代）、氨基糖（醇羥基被氨基取代），一硫代糖（酵羥基被硫醇取代或c=o被〇s取代或一環狀式之環氧被硫取代）、一砸糖，一碲基糖，一含氮醣（環碳被氮取代），一亞氨基糖（環氧被氮取代）、一磷糖（ph〇Sphano sugar) (環氧被#取代）、一鱗酸糖（phospha sugar)(環碳被碟 * 取代）、一經C取代之糖（位於非末端碳原子之氫被碳取 1150-10448-PF 24 200946109 代）、一未飽和單糖、醛醇糖（羰基被CH0H基取代）、糖龜酸（兹基被幾基取代）、一 _盤糖酸、一釀酸:酸、一搭糖二酸之基團等等。氨基糖包括|基單糖，較佳為半乳糖胺、葡萄糖胺、甘露糖胺、岩藻糖胺、奎諾糠胺、神經氨酸、胞壁酸乳糖一胺（1 a.c t os ed i am i ne )、aco sam i ne、 baci llosamine、柔糖daunosamine、去氧糖胺、福樂糖胺、 garosamine、卡糖胺、kansosamine、碳黴糖、菌糖胺、 perosamine 、 pneumosamine 、 purpurosamine 、 rhodosamine。可以瞭解的是單糖與其類似物可被進一步取代。. 用語雙糖、Λ三糖’’與“多糖1，包括阿比可糖、 amicetose、澱粉醣、芹糖、碳黴氨糖、蛔糖、抗壞血酸、 2 —脫氧一6 —鼠李糖（boivinose)、纖維二糖、纖維三糖、馬鈴薯三糖、查耳糖、大腸菌糖、磁麻糖、2_脫氧核糖、 2-脫氧葡萄糖、迪吉糖、毛地黃糖 '洋地黃毒素糖、 ❹ evalose、evemitrose、龍膽三糖、龍膽二糖、金縷梅糖、菊糖、異左旋葡萄糖酮、異麥芽糖、異麥芽三糖、異潘糖、曲二糖、乳糖、乳糖胺，乳糖二胺，昆布二糖，内醚糖、左旋葡萄糖酮、/3-麥芽糖、甘露三糖、松三糖、蜜二糖、胞壁酸、碳黴糖、阿洛糖、神經氨酸、黑黴糖、野尻黴素、諾維糖、夹竹桃糖、潘糖、泊雷糖、車前糖、櫻草糖、棉子糖、夾竹桃糖、芸香醣、長旬莖糖、景天庚酮糖，景天庚酮糖酐.、加二糖、槐糖、水蘇糖、鏈黴糖、蔗糖、α _ 海藻糖、海藻糖胺、松二糖、泰威糖、缴形糖等。此外， 1150-10448-??** 25 200946109 可以瞭解的是“雙糖可進一步被取代。雙碳黴糖被衍生於C-4, 衍生於C-6’位置。、‘‘三糖”與“多糖”及其類似物糖也包括氨基糖與其類似物特別是_ 位置或一 4去氧：3-氨基-葡萄糖被 —糖包括氨基糖與齒素糖，其中_素糖為具有至少一_素取代基之醣基。 ’、此處使用之用語“鹵素，’意指一原子擇自氟、氣、溴與峨。、此處使用之用4 基活化基團”意指__不穩定之化學結構，其為本技術領域所知以活化一羥基以使其可於合成步驟’例如於取代或消除反應中離開。經基活化基團的例子包括但不限於甲磺酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸、對硝基苯甲酸、亞磷酸等。此處使用之用語“經活化之羥基”意指一羥基以如上述定義之羥基活化基團活化，羥基活化基團例如包括甲磺酸、甲苯磺酸、二氟甲磺酸、對硝基苯甲酸、亞璘酸基團。此處使用之用語“羥基保護基團，，意指一不穩定之化學結構，其為本技術領域所知以保護一羥基於合成步驟中對抗不希望得到的反應。於該合成步驟後，可選擇性地移除此處所述之羥基保護基團。本技術領域所知之羥基保護基團廣泛地敘述於T.H. Greene and P.G. M. FutS， Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons’ New York (1 999)中。羥基保護基團的例子包括苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-溴基节氧幾基、 1150-10448-PF 26 200946109 4_甲氧^氧㈣、甲氧幾基、叔丁氧μ基、異丙氧基幾基、二节氧羰基、2,2,2-三氯乙氧基幾基、2-(三甲基石夕）乙氧基絲、2-夫錢純基、丙縣氧縫基、乙醯基、曱醛基、氣乙醯基、三氟乙醯基、甲氧乙醯基，苯氧基乙醯基、苯醯基、甲基、叔丁基、2,2, 2-三氣乙基' 2-三甲基石夕乙基l’l-一曱基_2_丙稀基、3 -甲基—3-丁婦基、丙烯基、甲苯基、董士曱氧基甲苯基二苯甲[三苯甲基、 ❿四氫呋喃基、甲氧甲基、甲硫甲基、苯甲氧基、2,2,2_三氟乙烷乙氧基甲基、2__ (三曱矽烷基）乙氧甲基、曱磺醯基、對甲苯確酿基、三甲基石夕基、三乙基碎基、三異丙基梦基等°對於本發明較佳之羥基保護基團為乙醯基（Ac或 -c(o)ch3)、苯酿基（b2或—cC6H5)與三甲基矽基（TMS或 -Si(CH〇〇。此處使用之用語“經保護之羥基，，意指一羥基以如上述定義之一經基保護基團保護，羥基保護基團例如包括苯 Φ 醯基、乙酿基、三甲基矽基、三乙基矽基、甲氧曱基基團。此處使用之用語“羥基前驅藥基團”意指一前結構基團’其為本技術領域所知，藉由覆蓋或遮蔽羥基基團，以一暫時之方式以改變原母藥之物理化學特性且增強其生物特性。於該合成步驟後，此處所述之羥基前驅藥基團必須能/λ f/k?回復到羥基基團。本技術領域所知之羥基前驅樂基團廣泛地敘述於Kenneth B. Sloan, Prodrugs， Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, 1150-10448-PF 27 200946109

Inc·, New York (1992)。此處使用之用語“氨基保護基團”意指一不穩定之化學結構，其為本技術領域所知以保護·-氣基於合成步驟中對抗不希望得到的反應。於該合成步驟後，可選擇性地移除此處所述之氨基保護基團。本技術領域所知之氨基保護基團廣泛地敘述於T. H. Greene and P. G. Wuts

Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition John Wiley & Sons’ New York (1999)中。氨基保護基團的例子包括但不限於叔丁氧基羰基、9_芴曱氧羰基、苄基氧基羰基等。 ^ 用語 '離去基團，’意指一官能基或原子其可藉由其令官能基或原子被取代於—取代反應中，例如-親核性取+ 反應。經由例子’代表性之離去基團包括氯”臭、紲基團確酸醋基ffl，例如甲魏、口錢、對漠苯魏、間兩基苯磺酸等；與醯氧基團如等。减。氣乙酿㈣ …此處使用之㈣“經保護之氨基，，意指—氛基以述疋義之一氨基保護基團保護。此處使用之用語“非質子溶質子活性相對地為惰性，即…“1劑’其 q IS芘，即不扮演—質包括但不限於碳氫化合 ’、。 ^ 己垸與甲苯，例如南氫化合物，如，例如二氣甲燒、二氣乙… 雜環化合物，如，例如疋一氣甲烷例如四虱呋喃與N~甲t L a 類，例如乙醚、bis_甲 · '吡咯烷朗I，甲氧甲基鍵。此類化合物為本技 1150-10448-PF ^

28 200946109 域所熟知’且例如依照如試劑溶解度、試劑反應度與較佳溫度範圍之此類因子’特定化合物與反應條件所喜好之個別的溶劑或其混合物對於熟悉此技藝人士而言為顯而易見。非質子溶劑之更進一步討論可發現於化學教科書或專科專題論文，例如 Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed. , edited by John A. Riddick et al., VoL II, in the Techniques of Φ

Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY， 1986。此處使用之用語“質子溶劑，，意指一溶劑傾向提供質子，如醇類，例如，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等。此類化合物為本技術領域所熟知，且例如依照如試劑溶解度、試劑反應度與較佳溫度範圍之此類因子，特定化合物與反應條件所喜好之個別的溶劑或其混合物對於熟悉此技藝人士而言為顯而易見。質子溶劑之更進一步討論可發現於化學教科書或專科專題論文，例如〇rganic Solvents Physical Properties and Methods of

Purification, 4th ed., edited by John A. Riddick et al., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series,

John Wiley & Sons, NY, 1986。由本發明展望之取代基與可變物之組合只導致穩定化合物之形成。此處使用之用語“穩定，，意指化合物其至程穩定度足夠允許製造且其對維持化合物之完整於一段足夠例如，對於一個體治期間以對於此處詳述之目的為有效療性或預防性投予）。

1150-10448-PF 29 200946109 該經合成之化合物可從反應混合物分離，並進一步以例如管柱層析、高壓液體層析或再結晶等方法純化。熟悉此項技術之人應可瞭解，其他合成此處結構式化合物之方法對於該技術領域之中具有通常知識者為明白的。此外，各種合成步驟能以替換的順序或次序實施以得到所望之化合物。對於合成此處所述化合物為有用之合成化學轉換及保護基方法學（保護及脫保護），為此技術領域之人士所周知，包括例如：敘述於 R. Larock，C〇mprehensive〇rganic

Transformations, VCH Publishers(1989)； T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons(1999); L. Fieser andm. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for

Organic Synthesis; John ffiley and Sons(1994);及 L.

Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic

Synthesis，John Wiley and Sons(1 995)及之後的版本。此處使用之用語“個體”，意指一動物，該動物較佳為一哺乳動物。更佳為該哺乳動物為人類。一個體亦指例如：犬、貓、馬、牛、豬、天竺鼠、魚、鳥等。本發明之化合物可藉由附加適當的宫能基來修飾以增強選擇性的生物特性。此等修飾為此技術領域之人士所知且可包括增加對於一既定生物系統（例如血液、淋巴系統、中樞神經系統）之生物穿透性、增加口服性、增加溶解性以，便能以注射投予、改變代謝性及改變排泄速率。此處所述化合物包含一或多個不對稱中心，故能產生

1150-10448-PF 30 200946109 鏡像異構物（enantiomer)、非鏡像異構物 (diastereomer)，及其他立鱧異構物形式，以絕對立體化學定義為（R)-或（S)-，或胺基酸，定義為（D)_或（L)__本發明意欲包括所有這種可能的異構物，以及其消旋體以及光學上的純形式。光學異構物可藉由將其各自之光學活性

刚驅物以上述程序或將消旋混合物予以解析而製備。此解析可在解析藥劑存在下，藉由層析或反複地結晶或將一些此技術領域之人士所知之技術之組合而實施。關於解析之更細節可見 Jacques，etal.，Enanti〇mers，Racemates and Resoluti〇ns(J〇hn Wiley & Sons, 1981)。、當此處所述化合物包含烯烴性雙鍵、其他不飽和或其他幾何不對稱中心，且除非有特別指明，則意指化合物包含£及Z幾何異構物或順式及反式異構物。同樣地，所有互變異構形式也包含在内。此處所示任何碳—碳雙鍵之構造，係就方便而選除非在本文中有如此敘述，其並非用來指定一特定的構造，因此，此處任意碳_碳雙鍵或碳_ 反式者，可能為順式、反式或此_任意比例雙之= 此處使用之用語“藥學上可接受之鹽”，係指該等鹽位於充》的醫學判斷之範圍内，㈣於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱。藥學上可接受之㈣本技術領域者為熟知的。例如：5. 1 Berge，et ai.詳述藥學上可接受之鹽於，J· Phannaceuticai sciences, 66: _1 9(1 977)°該鹽可在最終單離及純化本發明化合物時原 1150-10448-ΡΓ 31 200946109 位地製備’或分開地藉由將游離鹼與適當之有機酸反應而製備。藥學上可接受之鹽之例包括但不限於無毒酸加成恭為胺基之鹽’係與無機酸，例如鹽酸、氳溴酸、碟酸、硫酸及過氣酸，或有機酸，例如：乙酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸加成製備，或使用其他本技術領域之方法，例如離子交換製備。其他藥學上可接受之鹽，包括但不限於己酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油鱗酸鹽、葡酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖二酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲續酸鹽、2 -萘績酸鹽、於驗酸鹽、靖酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕摘酸鹽、帕莫酸鹽（pam〇ate)、果酸鹽、過硫酸鹽、 3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽 '苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、破珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對曱苯磺酸鹽、十一碳酸鹽、戊鹽等。代表的鹼或鹼土金屬鹽，包括：鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其他藥學上可接受之鹽，包括適當之使用平衡離子例如氣化物、氫氧化物、緩酸根、硫酸根、磷酸根' 硝酸根、具有1至6個碳原子之烷基、磺酸根及芳基磺酸根，形成的無毒性銨、四級敍及胺陽離子。 * V此處使用之用語“藥學上可接受之酯”，係指在體内 1150-10448-PF " 32 * 200946109 水解之酯’並包括在人 ^ ite . 里易朋解而離開其母化合物或其鹽之酯。適當之醋包括妓紐缺土 •何生自藥學上可接受之脂肪族羧酸者，尤其是烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸，其中各烷基或烯基結構較佳為夕於6個奴原子。特定之酯之例’包括但不限於：甲酸t、 g 乙酸酯、丙酸醋、丁酸酯、丙烯酸醋及破轴酸乙g旨。

處使用之用藥學上可接受之前驅藥，，，意指本發月之此等前驅藥’位於充分的醫學判斷之範圍内，適用於人類或較低等動物的組織接觸，而不會有不利之毒性、刺激性、過敏反應等，且合理的利益/風險比例為相稱，且對於其使用上為有效者，及當可能時，本發明化合物之兩性離子。此處使用之“前驅藥，，，意指在體内藉由代謝（例如水解）可轉為分子式I所示任何化合物者。許多形式之則驅藥在本技術領域為已知的，例如：討論於Bundgaard， (ed.), Design of Prodrug, Elsevier(1985)；Widder, et al.(ed.) 、 Methods in Enzymology, vol. 4， Academic Press(1985);Krogsgaard-Larsen, et al.,(ed) ' "Design and Application of Prodrug, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5 ' 113-191 (1991);Bundgaard, et al. , Journal of Drug DeliverReviews, 8:1-38(1992);Bundgaard, J. of Pharmaceutical

Sciences, 77:285 et seq.(1988);Higuchi and

Stella(eds. ) Prodrug as Novel Drug Delivery System, American Chemical Society(1975);及 Bernard Testa & 1150-10448-PF 33 200946109

Joachimmayer, "Hydrolysis In Drug And

Prodrugmetabolism: Chemistry, Biochemistry And

Enzymology, John Wiley and Sons, Ltd. (2002)。本發明也與本發明化合物之溶劑化物相關，例如水合物。本發明也包括包含本發明化合物之藥學上可接受之前驅藥之藥學組合物與藉由投予本發明化合物之藥學上可接受之别驅藥治療細函感染的方法。例如，具有自由氨基、含氣基、經基、羧基基團之本發明化合物可被轉變成前驅藥。前驅藥包括化合物，其中兩個或更多之（例如2、3或 4)胺基酸殘基的一胺基酸殘基或一多胜肽藉由一醯胺或醋鍵共價連接至一本發明化合物之一自由氨基、含氨基、經基、羧基基團。胺基酸殘基包括但不限於通常藉由3個字母標示之20種天然存在胺基酸，也包括4_羥基脯氨酸、輕賴氣酸、demosine、isodemosine、3-甲基組胺酸、原綠氨酸、beta-氨基丙酸，gamma-氨酪酸、瓜氨酸、同半胱胺酸、同絲氨酸、鳥氨酸與蛋氨酸讽。也包括前驅藥的額外形式。例如自由叛基基團可被衍生為醯胺或院基酯。游離經基基團可為衍生之使用基團包括但不限於琥雜酸醋、鱗酸醋、二甲氨基乙酸酯與磷醯氧基甲氧基羰基如Advanced

Drug Delivery Reviews，1996，19，115 中所概述。也包括輕基與氨基基團的氨基甲酸醋前驅藥，如為經基基團之碳酸前驅鮮、磺酸與，酸酯。羥基基團之衍生如（醯氧基）甲基與（醯氧基）乙基醚，其中醯基基團可為一烷基酯， 1150-10448—PF 34 200946109 其視需要經基團取代，基團包括但不限於醚、胺與羧酸官能性’或其中也包括酿基基團為如上述之胺基酸酯。此形式之前驅藥描述於j· Med. Chem. 1 996，39, 10.中。游離胺可被衍生為醯胺、續疏胺、麟醯胺。所有這些前骚藥結構可包含基團’基團包括但不限於_、胺、叛酸官能性。除非不同地指出’此處使用之用語“細菌感染，’或原生動物感染包括但不限於發生於哺乳動物、魚類與 _ 鳥類中之細菌感染與原生動物感染及與細菌感染與原生動物感染相關之症狀’其可藉由投予抗生素例如本發明之化合物來治療或預防。此類細菌感染與原生動物感染及與此類感染相關之症狀包括但不限於下列：與肺炎雙球菌 (Streptococcus pneumoniae)、嗜血桿菌（Haemophilus influenzae)、卡他莫拉菌（M or axella catarrhalis)、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)、消化鏈球菌屬 (Peptostreptococcus spp·)或假單胞菌屬（Pseudomonas ❿ spp.)感染相關之肺炎、中耳炎、腦脊髓膜炎、鼻竇炎、支氣管炎、爲桃腺炎、囊狀纖維化（cystic fibrosis，CF) 及乳突炎；與化膿性鏈球菌（Streptococcus pyogenes)、C 與 G 群鏈球菌（Groups C and G streptococci)、 Clostridium diptheriae 或溶血放線桿菌 (入(：1:丨11(^&(：111115 11&6111〇1丫1:1(：11111)感染相關之咽喉炎、風濕熱及腎絲球腎炎；與肺炎黴漿菌（Mycoplasma pneumoniae)、嗜肺性退伍軍人桿菌（Legioijel la pneumophila)、肺炎雙球菌、嗜血桿菌或肺炎被衣菌 1150-10448-PF β 35 200946109 (Chlamydia pneumoniae)感染相關之呼吸道感染；與金黃色葡萄球菌、凝集酵素呈陽性的葡萄球菌C即表皮葡萄球菌（S. epidermidis)、溶血葡萄球菌 S. (hemolyticus) 等）、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌（S. agalact iae)、鏈球菌C-F群（微小菌落鏈球菌）、綠色鏈球菌（viridans streptococci)、棒狀桿菌屬（Corynebacterium spp.)、芽抱梭菌屬（Clostridium spp.)或韓瑟勒巴通氏菌 (Bartonel la henselae)感染相關之非複雜皮膚與軟組織感染（uncomplicated skin and soft tissue infections)、膿腫與骨髓炎與産褥熱；腐生葡萄球菌（s. saprophyticus)或腸球菌屬（Enterococcus spp.)感染相關之非複雜急性泌尿道感染（uncomplicated acute urinary tract infeci:ions);尿道炎與子宮頸炎；及砂眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、杜克氏嗜血桿菌 (Haemophilus ducreyi)、梅毒螺旋體（Treponema pal 1 idum)、溶尿尿黴菌（Ureaplasma urealyticum)或淋病雙球菌（^55 61^&£011〇]~]"116&6)感染相關之性傳播疾病；與金黃色葡萄球菌（食物中毒與中毒性休克症候群）或A、S 與 C群鍵球菌感染相關之毒素疾病；與幽門螺旋^旱_ (Helicobacter pylori)感染相關之潰癌；與包氏螺旋體 (Borre 1 i a recurrent i s)感染相關之全身熱病症候群 (systemic febrile syndromes);與伯氏疏螺旋菌 (Borrelia burgdorferi)感染相關之萊姆病；與砂眼披衣菌、淋病雙球菌、金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化腹性 1150-10448-PF 36 β 200946109 鍵球菌、嗜血才干菌或李斯特桿菌屬（Listeria spp.)感染相關之結膜炎、角膜炎與淚囊炎；與禽結核分枝桿菌 (Mycobac"t6riuin avium) 或細胞内分枝桿菌 (Mycobacterium iirtracellul are)感染相關之散播性禽結核分枝才干菌複合（disseminated Mycobacterium avium complex，MAC)疾病；與空腸曲狀桿菌（Cainpylobacter jejuni)感染相關之腸胃炎；與隱胞子蟲（Crypt〇sp〇ridium ❹ spp.)感染相關之腸内原蟲；與綠色鏈球菌感染相關之齒源性感染，與百曰咳桿菌感染相關之持續咳漱；與產氣莢膜芽胞梭菌（Clostridium perfringens)或類桿菌屬 (Bacteroides spp.)感染相關之氣腫疽；與金黃色葡萄球菌、痤瘡桿菌（Propionibacterium acne)感染相關之皮膚感染；與幽門螺旋桿菌或肺炎披衣菌感染相關之動脈粥狀硬化；或其類似。細菌感染與原生動物感染及與此類感染相關之症狀， _ 其可於動物中被治療或預防，包括但不限於下列：牛呼吸道疾病related to infection by溶血性巴斯德桿菌（p. haemolytica)、多殺性巴斯德桿菌（p. mult〇cida)、牛黴漿菌（Mycoplasma bovis)或伯德氏桿菌屬（B〇rdetella spp.)’與大腸桿菌（ε· coli)或原生動物（即，球蟲 (coccidian)、隱胞子蟲（crypt〇sporidia)等）感染相關之乳牛腸道疾病；與金黃色葡萄球菌、乳房链球菌（s. uberis)、.無乳鏈球菌·、停乳鏈球菌（s. dysgalactiae)、克雷白氏菌（Klebsiella spp.)、棒狀桿菌屬 1150-10448-PF 37 200946109 (Corynebacterium)或腸球菌（Enterococcus spp.)感染相關之酷·農場乳牛乳腺炎；豬呼吸道疾病與胸膜肺炎放線桿菌（A. pleuropneumoniae)、多殺性巴斯德桿菌或黴聚菌屬（Mycoplasma spp.);與大腸桿菌、細胞内勞索尼亞氏菌 (Lawsonia intracellular is)、沙門氏菌（Salmoneila spp. 或赤痢螺旋體（Serpulina hyodyisinteriae)感染相關之猪腸道疾病；舆梭桿菌屬（Fusobaciier ium spp.)感染相關之乳牛蹄潰爛；與大腸桿菌感染相關之乳牛子宮炎；與壞死梭形桿菌（Fusobacterium necrophorum)或小結節桿菌 (Bacteroides nodosus)感染相關之乳牛毛疣；與牛莫氏桿菌（Moraxel la bovis)感染相關之乳牛紅眼；與原生動物 (即’ neosporium)感染相關之乳牛早發流產（premature abortion);與大腸桿菌感染相關之於狗或猶中之泌尿道感染’與表皮葡萄球菌、中間鍵球菌（S. .intermedius)、凝集酵素呈陽性的葡萄球菌或多殺性巴斯德桿菌感染相關之於狗或貓中之皮膚與軟組織感染；以及與產域菌屬 (Alcaligenes spp.)、類桿菌屬（Bacteroides spp_ )、梭狀芽孢桿菌群（Clostridium spp·)、腸桿菌屬 (Enterobacter spp.)、真桿菌屬（Eubacterium spp.)、消化鏈球菌(Peptostreptococcus spp. ) ' Porphfyromonas spp.，曲狀桿菌（Campylobacter spp_ )、放線菌 (Actinomyces spp_ )、丹毒桿菌（Erysipelothrix spp·)、红球菌屬（Rhodococcus spp_ )、,錐蟲（Trypanosoma spp.)、瘧原蟲（Plasmodium spp.)、巴貝斯蟲（Babesia spp·)、弓 f!50-10448-PF 38 200946109 漿菌（Toxoplasma spp.)、肺抱子蟲（Pneumocystis spp.)、利什曼原蟲（Leishmania spp.)與鼠滴益（Trichomonas spp·)或普雷沃菌屬（Prev〇i；eiia spp.)感染相關之於狗或貓中之齒與口感染。其他根據本發明方法可被治療與預防之細菌感染與原生動物感染及與此類感染相關之症狀於 J. P. Sanford at al.,"The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc.，1996)中提及。抗菌活性可使用敏感試驗以定量測量一抗微生物試劑抵抗所給予之細菌分離株之/刀h 活性。藉由一微量稀釋法以測試化合物ii7 Fifro抗菌活性。於96孔微效價盤中使用對於被觀察分離株適合之肉湯培養基測定最低抑制濃度 (Minimal Inhibitory ConCentrati〇n，MIC)。連續稀釋抗 ❹微生物試劑於DMS0C2倍）中以產生約64 至〇〇3 的濃度範圍。之後藉由使用一 “固定尖端吸量台 (96 fixed tip-pipetting stati〇n)將經稀釋之化合物（2 # 1/孔）轉移至無菌、未經變質之培養基（〇2紅）。藉由光學比較至-0. 5馬克法蘭濁度標準，將各菌株之接種體標準化至趨近CFU/mLe培養盤被以1〇以孔之經調整的細菌接種株接種。肖96孔培養盤覆蓋與培養於祝/-2t：，24小時於周圍空氣環境中。於培養後，為得到生長表現（濁度），藉由光學密度測量直觀地檢查培養盤

1150-10448—PF 39 * 200946109 ?Lj 。方^ tb An i- 、，'甲…'可見微生物生長之抗微生物試劑的最低濃度被疋義為最低抑制濃度。本發明化合物廣泛地被證實最低抑制濃度於自約64 # g/ml至〇· 03 M g/ml的範圍中。所有'則試遵循描述於Approved Standards M7-A7 〇1中之指導方針’其由Ciinicai Laboratory Standards lnstitute (CLSI)所出版。本發明更提供治療遭受發炎狀態之病患的組合物與方法匕括對需要其之病患投予一治療有效量之本發明的至 ^化合物。根據本發明，可治療之發炎狀態的特定例子包括但不限於鞏膜炎；表層鞏膜炎；敏感性結膜炎；肺部炎症疾病，特別是囊狀纖維化（CF )、氣喘、慢性阻塞性肺部疾病（chronic obstructive pulmonary disease, C0PD), 、敏 1±支氣管肺麴菌症（aUergic bronchopulmonary aspe]~gill〇sls，ABpA)與類肉瘤；直腸乙狀結腸炎；過敏性鼻炎；關節肌腱炎；阿佛他口瘡；以及發炎性腸道疾病。本發明更提供組合物與方法以i)預防治療易受症狀囊狀纖維化影響之病患，症狀囊狀纖維化包括肺部感染與與囊狀纖維化相關之發炎，⑴纟與囊狀纖維化相關之肺部感染與發炎症狀之起始開始時治療，i i i)治療與囊狀纖維化相關之感染與發炎症狀之不間斷與復發症狀^根據本發明’對-需要治療囊狀纖維化之病患投予根據本發明之 .任一化合物，化合物於足夠量以預防、減弱或根絕包括慢性肺發炎與感染之囊狀纖維化的症狀。

1150-10448-PF 200946109 藥學組合物治療上有效量之載體或職形之本發明劑一起配本發明之藥學組合物，包含— 化合物，與一種以上藥學上可接受方。此處使用…“藥學上可接受之載體或職形劑”， -無毒性、惰性固體、半固體或液體填充劑膠囊化材料，或任意類型之參可接受之載體之例子，為接海材些可作為藥學上戰體之例子’為糖類，例如乳糖、葡萄糖及澱粉，例如玉米澱粉及馬铃著 …、，例如，基纖維素納、乙基纖維素===物’ 末化黃蓍樹膠；麥芽；明膠.、其、…、酸®曰，粉及栓劑蠟；油，例如花生& 了了知欖油、玉乎及音綿籽油、紅花油、嚴油、撤现由玉米及黃且油；二醇 Ά H it ^ 丙一醇，酯，例如油酸曰及月桂酸乙m·緩衝藥劑，例如氫氧化鎮氧化銘，藻酸；I致教肩、氳 …致熱原水’等張鹽液及磷酸鹽緩衝溶液，及其民液，乙醇 ,„ 其無毒性之可相容的潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，剛例膜劑、甜味劑、風味 #卜釋放藥劑、覆視配方者之判斷二:香樂劑、保存劑及抗氧化劑，刻靳巾能存在於本組合物中。本發明之藥學紐合物， ^ ύ 了經由口服、非口服、吸入喑霧局部、經直腸、經鼻、入噴器，較佳為經口投予&陰道’或經植入貯存物，可包含任意習知無毒性之藥學組合 (__t)或載體。於一 ς、千可接觉之載體、佐劑、二閒形，配方之ρΐί可以用藥學上

1150-10448-PF 41 200946109 可接受之酸、鹼或緩衝液予以調整，以增強配方化合物其傳遞形式之安定性。此處使用之用語非經口 1 (parenteral)，包括：皮下、皮内、靜脈内、肌肉内、關節内、動脈内、關節滑液内、不連胸骨内、腱鞘内、病灶内即及顱内注射或灌流技術。 ’ ，一 v取又心孔劑、〇乳劑、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，該液體劑型可包含該技術領域常用#惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、溶解化劑，及乳化劑，例如乙醇、異兩醇：碳酸乙醋、乙酸乙醋、节醇、苯甲酸节醋、丙二醇、、丁二醇、二甲基甲酿胺、油（尤其，錦籽油、花生油、’王米油、胚芽油、撖欖油1麻油及蔬油）、甘油、擦醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐腊肪酸醋，及其混合物。除了惰性稀釋劑以外’口服組合物亦可包括佐劑，例如濕化^ 礼化劑及懸净劑、甜味劑、風味劑及芳香劑。注射用之製備物，例如. ❹ j如·無函注射用水性或含油懸淳液，可依照已知技術，使用適想+ 配方。該無菌之注射用製備物，來 / J两無菌之〉主射用竣达懸浮液或乳化液，溶於益皇 / 履令於無毒之非口服之可接受溶劑，例如：為丨，3_丁二醇中劑或溶劑之中，可採用者有水、載體及納溶液。此外，無菌之固定〜等張氯化用作為；谷劑或懸洋據和針對此用途，可媒體砰的固疋油’包括合成一甘油酯。此外，脂肪酸 *早或例如，油酸，被用在製備注射

1150-10448-PF 42 200946109 用物。該注射用之配方可藉由以細菌不能通過之過濾膜而過濾’或將殺菌劑包含於無菌的固體組合物中以除菌，該無菌固體組合物可在使用前以無菌水或其他無菌之注射用媒體溶解或分散。為了延長藥物作用，常希望減緩皮下或肌肉内注射對於藥物之吸收。此目的可藉由使用對水溶解性不佳之結晶 ❹ 化或非結晶性材料的液體懸浮液來達成。藥物之吸收速率視溶解之速率而定’而又與結晶尺寸及結晶形式相關。或者’可藉由將藥物溶解或懸浮在油性載體，而達成延緩非口服投予藥物之吸收。注射用貯藏物之形式，可藉由形成該藥物之微膠囊母體於生物可分解性聚合物，例如聚乳酸_ 聚羥基乙酸（卩〇1丫1肛1;丨(16-?〇1丫§17〇〇1丨36)而達成。視藥物與聚合物之比例’以及該特定聚合物之本質，可以控制藥物釋放速率。其他生物可分解聚合物之例子，包括聚（原 ❿ 酯）及聚（無水物）。貯藏物注射用配方，亦可藉由將藥物捕捉於與體組織相容之微脂體或微乳劑來製備。直腸或陰道投予用之組合物’較佳為检劑，可藉由、、昆合本發明化合物以及適當之非刺激性賦形劑或載體，例如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合而製備，栓劑犧在常溫為固體但在體溫為液體’故能在直腸或陰道溶解而釋放活连化合物。口服投予用的固體劑型，包括·躁囊、錠劑、藥、# 衆粉及顆粒。於此種固體劑型，係將該活性化合物與至少一 1150~r〇448-PF 43 200946109 種純！生的藥學上可接受的職形劑或載體混合，例如，轉樣酸鈉或磷酸二鈣’及/或：a)充填劑或增量劑，例如澱粉、乳糖嚴糖、葡萄糖、甘露醇以及♦酸（silicic acid)、 b)黏結劑，例如：羧基甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙稀基料唆酮、嚴糖及阿拉伯樹谬（藏⑷、c)渴潤劑，例如甘油、d)崩散劑，例如瓊脂_瓊脂、碳酸鈣、馬鈐薯或樹薯澱粉（tapioca殿粉）、藻酸、某㈣酸鹽，及碳酸納、 e)溶液阻滞劑，例如石壤、f)吸收加速劑，例如四級㈣合物、g)濕化劑’例如錄壤醇，以及甘油單硬脂酿、h)吸收劑例如兩嶺土及皂黏土（bent〇nite ciay)，及1)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸約、硬脂酸鎮、固體聚乙二醇、月桂基硫酸納，及該等之混合物。於膠囊、錠劑以及藥片之情形，該劑型尚可包含緩衝劑。相似類型之固If $日^. 膠勝囊之填充劑用為軟及硬殼填充明、m此膠囊採用之賦形劑為乳糖，以及高分子量聚乙二醇等。 ❹ 該固體劑形錠劑、藥片（dragee)、谬囊、藥片㈨⑴ 及顆粒，可以採用製藥配方技術領域中為人周知的方法，製成帶有覆骐及殼，例如腸覆膜及其他覆膜。其可任意地包含不透明藥劑’且亦可為僅釋放活性成分的組合物，或較佳地’任意地以-延遲的方式，在某__部分的腸道釋放。可使用之嵌入組合物之例，包括聚合物質及蠟。本發明化合物*之局部或穿皮投予之劑型，包括.油膏 (〇intment)、糊劑、乳霜(一、乳液(lotion)、凝勝、 1150=-10448-:^ ρ· 44 200946109 粉末、溶液、喷霧劑、吸入劑或貼片。該活性成分於無菌條件與藥學上可接受之載體以及視需要的保存劑或緩衝液混合。眼用配方、耳藥水'眼用油膏、粉末及溶液，也認為在本發明範圍以内。

在本發明活性化合物以外，該油膏、糊劑、乳霜及凝膠可包括賦形劑，例如動物性脂肪及植物性脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍樹膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、矽酮、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。在本發明化合物以外，粉末及喷霧劑可包括賦形劑，例如：乳糖、滑石、㈣、氫氧化銘、㈣弼，及聚酿胺粉末或其混合物。喷霧劑可尚包含慣用的推進劑，例如氣氟碳氫化物。穿皮貼片的額外優點為，將化合物對身體以控制性傳遞。此種劑型可藉由將化合物溶解或分散在適當媒趙中以製備吸收增強劑可使用於增加化合物穿過皮膚之通量。 ®其速率可由提供一速率控制膜或將該化合物分散於一聚合物母體或凝膠而控制。

針對左肺的遞送，本發明之治療組合物，係以固體或液體顆粒形配方並投予至該病患以藉由直接投予，例如吸進呼吸系統。為實施本發明製備之固想或液體顆粒形式的活性化合物’包括可吸入大小的顆粒:即，小至足以在吸、—時通過口及喉頭’並進人支氣管及肺泡的大小。傳送氣吟膠/匕治療物，尤其氣溶膠化抗生素，為本領域卞為人所去的（例如’參見美國專利號碼5,76 7，〇68至VanDevanter 1150-1O448-PF 45 200946109 et al.，美國專利號碼5,5〇8 269至Smith ^ ai•，及灼 98/43, 650 ’ Montgomery ’全部引入於此作為參考）。討論抗生素的肺的運送，可見於美國專利號碼6,〇1 4,969，引入於此作為參考。根據本發明之治療方法，必須藉由於此量與此次數，投予病患一治療有效量之本發明化合物來治療或預防細菌感染、囊腫纖維症（cysticfibr〇sis)與發炎的情況於一病患中，例如人類或其他動物，以達到期望之結果。此處所使用，本發明化合物“治療有效量”之用語，意指一化合物能提供欲治療個體一治療效果，於可適用於任意醫學治療之合理之利益/風險比例内。該療效可為客觀的（亦即，以某些測試或標記測量）或主觀的（亦即，個體指出徵狀或效果的感覺）。上述有效量之該化合物，可介於約〇·1 mg/Kg至約500 mg/Kg，較佳為約1至約5〇 mg/Kg。有效劑量取決於投予途徑以及是否能與其他藥劑共同使用而異。然應瞭解到，本發明之化合物及組合物的每曰總使用量係由主治醫師在合理的醫療判斷範圍内決定。對任一特疋病患的特定抑制劑量取決於許多因子，於醫攻領域為人所知的，包含··欲治療的病症以及該病症的嚴重度、所使用的特定化合物的活性、使用的特定組合物；病患的年齡、體重、一般健康、性別及飲食；投予時間、拽予途徑，及該使用的特定化合物的排泄逮率；處理的期間· 與所使用的特定化合物組合或同時使用的藥物等。本發明化合物對人類或其他動物之單次或分次投予的 1150-1O448-PF 46 200946109 每曰總劑量，例如為〇· 01至50 mg/kg體重，或更通常為〇· 1至25 mg/kg體重。罩一劑量組合物可包含此量或多次量以達到該每日劑量。一般而言，於本發明之治療療程，包含對於需要的病患每日以單次或多次劑量投予約1〇邶至約1 0 0 0 mg的本發明化合物。

此處所述配方化合物，可藉由例如經靜脈内、經動脈内、經皮下（subdermally)、經腹腔、經肌肉内，或經真皮下（subcutaneously)注射；或口服、經頜、經鼻腔、穿黏膜、局部，眼用製備物，或吸入，劑量為約〇1至約5〇〇ng/kg 體重，或者介於1呢及looo mg/劑量，各4至12〇小時，或依照特定藥物之需要投予。此處之方法，係投予有效量的化合物或化合物組合物，以達到所望的或所述效果。一般而言，本發明之藥學組合物，係每天投予約工至約6次，或者，連續灌流。此種投予可用作為慢性或急性療法。可以與製藥上賦形劑或載體組合以製程單一劑型之活性成分量，視欲治療之主體及特定的投予模式而定。一般的製備物包含約5%至約95%活性化合物（w/w>或者，此等製備物可包含約20%至約80%活性化合物。較以上所指劑量較低或較高之劑量可能是需要的。對任一特定病患的特定抑制劑量取決於許多因子，包含：所使用的特定化合物的活性、病患的年齡、體重、一般健康、性別及飲食、投予時間、排泄速率 '藥物組合、疾病的嚴重度及病·程、病狀及症狀、病患對該疾病之意向、主治，醫師之判斷。 · 1150-10448-pf 47 200946109 當病患之情況改善，視需要，明化合物、組合物或組合。接著予維持劑量之本發平，視症狀，可將投予劑量或頻率輕至-所望水 ^ 1± 年或兩者減少至伴拄掩μ 後之情況。然而，病患可能需要長期門 ’、、病狀再發h 療以防任何當本發明組合物包括一此處敘 ^ _ 刀卞式之化合物盥一或夕個額外之治療或預防試劑 /、劊合’化合物舆額外試劑兩者皆應呈現劑量程度為介於丄ι〇0%且較佳為介於约 5-95%之劑量一般地給予於一單— 、干樂物治療療法。可盥本發明之化合物分開地投予額外的試劑，作為多重劑量療法之部分。或者於-單-組合物中這些試劑可為單—劑量形式之部分與本發明化合物混合。 ▲除非用別的方法定義，此處使用之所有技術與科學用語與本技術領域人士一般所知之意義相同。所有此處所提及之出版品、專利、公開的專利申請案於其他文獻，以其全文引入於此作為參考。縮寫可能出現於下列之合成圖解與實施例的縮寫為：

Ac代表：乙醯（acetyl);

AcOH 代表：醋酸（acetic acid); △ ^^代表：偶氮雙異丁腈（3；2〇1：^8 15〇1)111；5^〇1111：1*116); BSA代表：N，0-雙（三甲，石夕基）乙醯胺 (N,0-bis(trimethysilyl)acetamide)； 1150-10448-P!F 48 200946109 BINAP代表：2, 2’ -雙（二苯基膦基）-1，Γ -聯萘齡（2,2’ -bis(diphenylphosphino)-l，l，-binaphthyl);

Boc2〇代表：雙-第三-丁焦酯 (di-tert-buty1-di carbonate);

Boc 代表：叔丁氧截基（卜butoxycarbony 1 );

Bpoc代表：1-甲基-1-( 4-聯苯基）乙基羰基 (1-methyl-l-(4-biphenylyl)ethyl carbonyl );

Bz代表：苯曱醯基（benzoy 1 );

Bn代表：苯曱基（benzyl);

BocNHOH代表：N-經基氨基曱酸叔丁醋（tert-buty 1 N-hydroxycarbamate); t-BuOK 代表：第三丁氧基钟（potassium tert-butoxide)；

BusSnH 代表：氫化三丁錫（tributyltin hydride); BOP代表：（苯並三唑-i —基氧）三（二曱氨基）六氟 β 磷酸鉀鱗 ((benzotriazol-l-yloxy)tri s(di methylamino)phosphon ium Hexaf1uorophosphate);

Brine代表：氯化鈉溶液於水中； CDI 代表：獄基二咪 0坐（carb〇nyidiimidazole); CH2CI2代表：二氣曱燒（dichloromethane); CH3代表：曱基； CH3CN 代表：乙腈（ac.etonitrile); CS2CO3 代表：碳酸铯（cesiuin carb〇nate); 1150-10448-PF 49 200946109

CuCl 代表：氯化亞銅（COpper· (I) chloride);

Cul 代表：埃化亞銅（COpper (I) iodide) dba 代表：聯苯乙稀酮（dibenzyl idene acetone); dppb 代表：二苯基膦丁烧（diphenylphosphino butane); DBU代表：1,8-二氮雜雙環[5. 4.0]十一碳-7-烯 (1,8-diazabicyclo[5.4. 0]undec-7-ene); DCC 代表：Ν, Ν’-二環己基碳二亞胺 (Ν, Ν’ -dicyclohexylcarbodiimide); DEAD 代表：偶氮二甲酸二乙酯 (diethylazodicarboxylate); DIAD代表：偶氮二甲酸二異丙酯（di isopropyl azodicarboxylate); DIPEA或（i-Pr)2EtN代表：N，N-二異丙基乙胺 (N,N,-diisopropylethyl amine);

Dess-Mar tin periodinane 代表：1，1，1-三（乙醯氧基）-1，1-二氫-1,2-苯碘醯-3(1H)-酮 (1,1,l-tris(acetyloxy)-l,1-dihydro-l,2-benziodoxol -3-(lH)-one); MAP 代表： 4- 二甲氨基吡啶 (4-dimethylaminopyridine); DME 代表：1, 2-二甲氧基乙烧（1，2-dimethoxyethane); DMF 代表： N，N- 二甲基甲醯胺 * (N,N-dimethylformamide); 1150-10448-PF 50 200946109 DMS0 代表：二甲基亞硬（dimethyl sulfoxide); DPPA代表：叠氮化鱗酸二苯g旨（diphenylphosphoryl azide); EDC代表：n-(3-二甲胺丙基）-Ν’-乙基碳二亞胺鹽 (N-(3-dimethy1 ami nopropyl)-N" -ethylcarbodiimide); EDC HC1代表：N-(3-二甲胺丙基）-Ν’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽 (Ν-(3-dimethylaminopropyl)-NJ -ethylcarbodi imide

W hydrochloride)；

EtOAc 代表：乙酸乙酯（ethyl acetate);

Et OH代表：乙醇；

Et2〇代表：乙鍵（diethyl ether); HATU代表：2-(7-偶氮苯並三氮唑）-N，N，N，，Ν’-四甲基脲六氟磷酸酯 (0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,r ,r ,-tetrameth _ yluronium Hexafluorophosphate); HC1 代表：氣化氫（hydrogen chloride); HOBT 代表： 1- 羥基苯並三唑 (1-hydroxybenzotriazole); K2CO3 代表：碳酸舒（p〇tassium carb〇na1;e); j?-BuLi 代表：正丁基鐘（yj—butyl lithium); 7-BuLi 代表：/-丁基鍾（/—butyl lithium);

BuLi 代表：叔丁基鍾（卜buty 1 1 ithium);

PhLi 代表：苯基經（phenyi lithium); 1150-10448-PF 51 200946109 LDA 代表：二異丙氨基裡（1 i thium di i sopropylamide); TMEDA 代表：N，N, Ν’，N，-四曱基乙二胺 (N，N，N’ ，N’ -tetramethylethylenediamine);

Li TMP代表：鐘 2,2,6,6-四曱基0底0定（lithium 2, 2, 6, 6-tetramethylpiperidinate);

MeOH代表：甲醇；

Mg代表：鎂； MOM代表：甲氧曱基（methoxymethyl);

Ms代表：甲磺醯基（ffleSyi)或-s〇2-CH3; MS2O 代表：甲績酸gf(methanesulfonic anhydride) 或甲績醯肝（mesyl-anhydride);

NaN(TMS)2代表：雙（三甲梦基）氨基納（sodium bis(trimethyl sily1)amide);

NaCl代表：氣化納；

NaH 代表：氫化納（s〇dium hydride);

NaHCCh代表：碳酸氫納（s〇dium bicarbonate)或碳酸氫納（sodium hydrogen carbonate);

NasCCh代表：碳酸鈉；

NaOH代表：氫氧化納；

NazSCh代表：硫酸鈉；

NaHSOs代表：亞硫酸氫鈉（s〇dium bisulfite)或亞硫酸氫鈉（sodium, hydrogen sulfite);

Na2S2〇3 代表：硫代硫酸鈉（s〇dium thiosulfate); 1150-10448-PF 52 200946109 NH2NH2代表：聯氨（hydrazine); 4HC〇3 代表：碳酸氫兹（ammoniuin bicarbonate); NH4CI 代表：氯化錢（amm〇niuin chloride); ΝΜΜ0 代表：η-曱基嗎淋-η 氧化物 (N-methylmorpholine N-oxide);

NaI〇4代表：過換酸納（sodium periodate); N i代表：錄；〇H 代表：經基（hydroxyl); 〇s〇4代表：四氧化蛾（〇smiUID tetroxide); TIPS 代表：三異丙基梦基（triisopropylsilyl); TEA 或 Et3N 代表：三乙胺（trie thy lam ine); TFA 代表：三氟乙酸（trifiuoroacetic acid); THF 代表：四氫ti夫〇^(tetrahydrofuran); TMS代表：三曱基石夕烧基（trimethyl si lyl ); TPP 或 PPh3 代表：三苯基膦（triphenylphosphine); Troc 代表：2, 2, 2- 三氯乙基羰基 (2,2,2-trich1oroethy1 carbonyl);

Ts代表：對曱笨磺醯基（tosyl)或—s〇2-C6H4CH3; TS2O 代表：曱苯基硫酸針（t〇iyisuifonic anhydride) 或甲苯續酿酐（tosyl-anhydride);

TsOH 代表：對甲苯確酸（p-tolylsulfonic acid);

Pd代表：把； . Ph代表：苯基； . POPd 代表：二氫-二氯（雙-三—butylphosphinito-P) H50-10448-PF 53 200946109 把（11 ) (dihydrogen dichlorobis(di-tert-butylphosphinito- P)palladate (ID);

Pd2(dba)3 代表：三（二苄基丙酮）二鈀 (tris(dibenzylideneacetone) dipal 1adium (0));

Pd(PPh〇4 代表：四三苯基膦鈀 (tetrakis(triphenyl phosphine)palladium (0));

PdCl2(Ph3P)2代表：雙三苯基磷二氣化鈀 (trans-dich1 orobis(triphenylphosphine)palladium (ID);

Pt代表：鉑；

Rh代表：铑；

Ru代表：釕； TBS代表：叔丁基二甲基矽烷基（ierf_butyl dimethylsi lyl);或 TMS代表.二甲基石夕院基（trimethylsilyl); TMSC1代表：氣化三甲基矽烷UrimethylsUyl chloride) 合成方法本發明化合物及處理將瞭解’合成流程圖解藉由其此等合成流程係用麥說明，悉此項技藝之人士，各種改通過以下合成流程而更佳地被可製備本發明化合物之方法，並非限制本發明範圍。對於熟變及修飾為顯明的，且此等改

1150-10448-PF 54 200946109 =及修韩’包括但不限於：本發明化學構造、取代基、街生物及/或方法’可在不㈣本發明精神及附屬时請專利範圍之範圍内實施。藉由本技術領已知之方法例如由全部引入於此作為參考之美國專利冑5,892，gg8、6,878 69ι與 6, 753’318所描述，可製備本發明之中間物。令人驚訝地，當6，11橋接系統已被結合揭露於美國專利號6’ 878, 691與6, 753, 318所描述之種類與中間物，藉由任何已知方法並無法達到酮至對應的羥基結構之還原。當不遵守理論時，6，Π橋接系統被認為已改變結構及/或覆蓋了分子之C9位置，因此避免於此位置還原。本發明提供一新的合成途徑其可允許一 sp3與氧化合之C-9 與一 6，11橋接系統的結合，因此提供具有優良抗生素活性之化合物，特別是抗嗜血桿菌。流程 1150-10448-PF 55 200946109

(1-8), Y = F

流程1敘述製備中間物1 _ 6的— 明化合物之關鍵中間物之方法可將商業上可得由將分子式（Ι-la)之化 6，11橋接。方法’其為製備本發。藉由揭露於美國專利號5892008 之紅黴素A轉變成中間物（1_n。藉合物與適當烴化劑反應可達成形成

R5〇〇y〇xA^〇y〇R5( Ο 〇 1-1 a 其中，Rso 為-—r wv 基基 12 燒基、- C2-C12 稀基或-C2-Cl2 可視需要被一個3^容4曹丄 4夕個擇自鹵素、芳基、經取代之雜芳基或經取代之雜鞏甘 .

雜方基之取代基所取代，-C3H 環烷基

1150-1G448-PF 56 200946109 大部分之鈀（ο)催化劑被期待作用於此製程中。一些免 (11)催化劑，例如醋酸鈀（11 >，其藉由磷化氫之作用被 in-situ轉變成鈀（0)種類’也會作用的—樣好。參見例如 Beller et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl1995, 34 (17)，1848。飽可被擇自但不限於催化劑醋酸鈀（n)、四二本基膦妃（〇)、二（二苯亞曱基丙酮）二纪、四（二苯亞甲基丙酮）二鈀等。於此製程中，比起其他鈀催化劑，碳上之 Φ

鈀與鹵化鈀（II)較不受喜愛。適合此製程之磷化氫包括但不限於三苯基膦、雙（二苯基膦）甲烷、雙_二苯基膦乙烷、雙（二苯基磷）丙烷、i，4-雙（二苯基膦）丁烷、雙（二笨基膦）戊烷與三（磷甲苯基）膦等。此反應執行於一非質子溶劑中，較佳於升高的溫度，較佳於或高於5〇亡。適合之非質子溶劑包括但不限於四氫呋喃、N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亞颯、N-曱基吡啶-2-吡咯烷酮、甲苯、六甲基磷酰三胺、 1,2-二曱氧基乙烷、甲基叔丁基醚、庚烷、乙腈、乙酸異丙酯與乙酸乙酯。一般而言，烴化劑具有分子式（1_ia)，如先前所述。較佳之烴化劑為那些其中Rsd為叔丁基、異丙基或異丁基。#纟將-二醇與用^結合二碳酸結構之廣泛多種化合物反應來製備煙化劑。這些化合物包括但不限於叔丁基氯甲酸醋、二碳酸二叔丁醋與卜(叔丁氧幾基)味唑，且反應執行於一有機或無機鹼存在下。’ 藉由溫和❸冑水解或者冑★纟解至戶/f提供之化合物 (")來移除巨環類（卜2)之克拉定糖（cladin〇se)結構。代表性的酸包括但不限於稀釋鹽酸、硫酸、過氯酸、氯乙酸、

1150-10448-PF 57 200946109 二氣乙酸或三氟醋酸。反應適合之溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、水與其混合物。改變分子式（1-3)之化合物成為分子式（1_4)之化合物可被完成，藉由使用戴斯-馬丁氧化劑（Dess_Martin periodinane)(戴斯-馬丁氧化劑之更進一步詳述參見D B. Dess, J. C. Martin, J. Org. Chem. 48, 41 55 ( 1 983)) ' 與N-氣代丁二酿亞胺-二甲基硫之corey一Kim反應 (Corey-Kim反應之更進一步詳述參見Ε. c〇rey，c.山

Kim, J. Am. Chem. Soc. 94，7586 (1972)、或在吡啶三敗醋酸、ΤΡΑΡ、PDC等存在下與後二醯胺_j)Ms〇複合物之 Moffat氧化（（Moffat氧化之更進一步詳述參見j G Moffatt， “Sulfoxide-Carbodiimide and Related

Oxidations” in Oxidation vol. 2，R· L. Augustine, D. J. Trecker, Eds. (Dekker, New York, 1971) pp 1-64； T. T. Tidwell, Org. React. 39, 297-572 passim (1990); and T. V. Lee, Comp. Org. Syn. 7, 291-303 passim (1991)) 氧化3-羥基基團或3-橋氧基基團。藉由本技術領域已知之步驟’例如所述於T. W. Greene and P.G.M· Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley and Sons ( 1 999)可達成對（1-4)之C-9羥基結構去保護以形成分子式（1-5)之化合物。 (1 一 5)變成（1-7)之轉變可藉由以二氟化劑處理來達成。氟化劑包括但不限於於驗存在下之N-氟代雙苯確醯胺、 1150-10448^PB^ 58 200946109 10% F2於甲酸中、5-二氯-卜氟吡啶三氣 (5-dichloro-l-fluoropyridinium triflate) 、 (CFsSChKNF、於鹼存在下之N-氟-N-曱基-對甲笨磺酰胺、N 氟代"比啶三氟甲烷磺酸與於鹼存在下之N_氟全氟哌唆 (N-fluoroperfluoropiperidine) ° 適合氟化反應之鹼為鹼金屬氫化物鹼，例如NaH與 KH，或胺鹼，例如LDA或三乙胺。鹼之選擇依據氟化劑， _ 然此為本技術領域所熟知。烯（1-5)或（1-7)可分別被轉換為嗣（1-6)或（1-8)，藉由臭氧分解並後以適合之還原劑分解臭氧。此反應一般執行於一惰性溶劑，例如但不限於甲醇、乙醇、乙酸乙酯、冰醋酸、三氣甲烷、二氯曱燒或己烷或其混合物’較佳為甲醇，較佳於-78SC至-20eC。代表性之還原劑為例如三苯基麟、亞鱗酸三甲醋、硫脲與二甲基硫’較佳為三苯基膦。臭氧分解及其條件之更完整討論可發現 J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th Φ ed_，Wiley & Son，Inc, 1 992 中。或者，可自分子式（1_5) 之化合物藉由以〇s〇4二羥基化（dihydroxydation)並隨後 NalCh裂解來製備分子式（1-6)之化合物。流程2 1150-10448-PF 59 200946109

OR

τ叫奶v丄j艰風肟衍生物， Κί>之2，去保護以漆4 + β 隨後乂產生本發明之化合物。肟之形成於溫和的酸性環境，如1 y 仃哽例如，但不限於稀釋鹽酸、硫酸、過氣酸I乙酸-氣乙酸或三氟乙酸。並具有商業上可得之羥胺或本技術領域所知之羥胺，例如揭露於美國專利號 6, 878, 691或特別製備之經胺以改善抗菌活性。根據本技術領域已知之步驟，例如敘述於Tw. Greene and p.GM.

Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed.，John Wiley and Sons ( 1 999)可完成 2，_Rp 保護基團之去保護。流程

1150-1D448-PF 60 200946109

根據本發明分子式（3_〇)之化合物可被更進一步官能化於夕種方式。程3詳述分子式(3_〇)之酮轉換 (3-1)之肟的步驟。使丁八下於各種溶劑中可$適合之經取代的羥胺於酸或鹼環境 _ .. 元成騎之形成。代表性的酸包括但不限於鹽酸、磷酸、琉 I對甲基苯磺酸與《比啶對甲苯磺酸钠。同樣地，代表性給^』巴括但不限於三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、2，6-二曱基疋等。適合之溶劑包’括但不限於甲醇、

1150-10448-PF 61 200946109 乙醇、水、四氫呋喃、1>2_二曱氧基乙烷與乙酸以酯或其組合。反應較佳執行於乙醇中並具有酸，例如鹽酸、甲磺酸、過氯酸等。熟悉此技藝人士可以瞭解的是，分子式（3-〇)之酮可被轉換為分子式（3-2)與（3-7)之烯經由Wittig反應以適合之填鹽在驗存在下’參見（a)Burke， 1987, 4143-4146, (b) Rathke and Nowak, /. 〇rg. Chem., 1985, 2624-2626, (c) Maryanof f and Rei tz, Chem. Rev., 1 989，863-927。更進一步而言，分子式（3_7)之_化乙烯藉由與快Sonogashira結合於纪催化劑、函化銅與一胺驗存在下被官能化以給予分子式（3-8)之化合物（參見（a) Sonogashira, Comprehensive Organic Synthesis, Volume 3, Chapters 2,4; (b) Sonogashira, Synthesis 1977, 77 7.)。於一相似方法中，分子式（3-2)之烯可自分子式（3一 7) 之鹵化乙烯獲得藉由與有基硼試劑Suzuki交互結合於鈀催化劑與一鹼存在下，或藉由與有基硼試劑Stilie交互結合於纪催化劑存在下（參見（a) Suzuki, 乂知抑乃⑽以. Chem. 1 999, 576,147-1 68, (b) Stilie, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 508-524 (c) Farina, J. Am. Chem. Soc., 1991， 9585-9595)。更進一步而言，可製備形式（3-3)之醇藉由還原分子式 (3-0)之對應酮於各種環境下（參見HudHcky， M. Reductions in Organic Chemistry, Ellis Horwood Limited: Chichester，1 984)。因此衍生之醇可更進一步 1150-10448-PF 62 200946109 被仏飾以給予分子式（3_4)之化合物。產生分子式（g—4)之化合物的製程包括但不限於以親電試劑烷化醇或轉換醇成為一離去基團，例如三氟曱確酸、對甲苯績酸、膦酸酷、函化物或其類似物，隨後以異質原子親核試劑（heteroatcm nucl eophi le)(例如胺、烧氧基、硫化物或其類似物）取代。又，藉由其官能化分子式（3-〇)之酮的另一方式為藉由加入Grignard試劑以形成分子式（3_5)之醇。必須之 ⑩ Grignard試劑為立即可得藉由各種烷基或芳基_化物與鎮反應在標準環境下（參見B.S. Furniss， A.J. Hannaford，P.f.G. Smith，AR· TatcheU，v〇gel，s

Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th ed., Longman，1989 —般於低溫下於一惰性溶劑中執行此加入。適合之溶劑包括但不限於四氫呋味、乙謎、二氧陸環、 1 ’ 2_ 一甲氧基乙烷與己烷。較佳溶劑為四氫呋喃或乙醚。較佳反應執行於-7 8 °C至0。 © 於一相似方式中，與其他有機金屬試劑反應給予提升至分子式（3-5)之醇。有用之有機金屬試劑的例子包括但不限於有機铭、有機經、有機鈽、有機鋅、有機鉈與有機棚試劑。有機金屬試劑之一更完整之討論可發現於BS. Furniss, A. J. Hannaford, P.W.G. Smith, A. R. Tatchell, Vogel s Textbook of Practical Organic Chemistry, 5th ed.， Longman, 1989 〇分子f (3-0)之酮可更進一步被利用，藉,由轉換成分子式（3-6)之胺經由一還原性胺化。藉由於還原劑存在下以胺 1150-10448-PF 63 200946109 處理酮以獲得產物胺（3-6)。反應可被執行於有外加酸或無外加酸。一般使用之酸的例子包括但不限於鹽酸、碟酸、硫酸、醋酸等。有效還原性胺化之還原劑包括但不限於氯與一催化劑，鋅舆鹽酸、蝴氫化氣納、棚氩化納、五幾基鐵、與氳氧化鉀醇。一般而言，使用醇試劑。較佳條件使用硼氫化氰鈉於具有外加醋酸之甲醇中。熟悉此技藝人士可以瞭解的是，可將由化合物（3-2) 與（3-8)表示之未飽和化合物還原以形成對應之飽和化合物（參見 Hudlicky, M.，Reductions in Organic Chemistry,

Ellis Horwood Limited: Chichester， 1984)。流程4

1150-10448-PF 64 200946109 根據分子式（4-1)之本發明化合物也可更進一步官能化已產生本發明之化合物。可將稀（4-1)以一鹵化芳基或芳基三氟甲確酸處理於把催化劑存在[Pd (〇)或Pd(II)]下以提供化合物（4-3):(參見（a) Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, Academic Press: New York, 1985,

Chapter 1； (b) Sonogashira, Comprehensive Organic

Synthesis, Volume 3, Chapters 2,4; (c) Sonogashira, 办1977, 777)。於Heck結合之條件下，可能有馨雙鍵之其他位置異構物與立體異構物。或者使用釕催化劑化合物（4-1)可與芳乙烯衍生物經歷一交互轉換反應以給予分子式（4-2)之化合物（參見（a) /. (：加见_2000，好， 2204-2207; (b) Reviews: Synlett. 1999, 2, 267; (c) Reviews: Ivin, K. J. ； Mol, J. C. , Olefin Metathesis and Metathesis Polymerization, 2nd ed. , Academic Press : New York, 1 997; (d) J. Org. Chem. 1999, 64, 4798-4816; ❿ ie) Angew. Chem·，Int. Ed. Engl. \免们、36, 奶色., (f) TeirMei/ro/? 1998，54，441 3-4450 )。流程5

1150-10448-PF 65 200946109 可以瞭解的是本發明化合物包括分子式（5-1)之化合物之3’ N修飾。可製造分子式（5-2)之化合物經由本技術領域已知的方法，例如美國專利6, 034, 069與 6, 387, 885。所有於此所示之參考文獻不論於印刷、電子、電腦讀存媒體或其他形式皆明確地全部引入於此做為參考，包括但不限於摘要、文章、期刊、出版品、手稿、論文、網頁、資料庫專利與專利公開。實施例本發明化合物及處理將通過以下實施例而被更加地瞭解’此等實施例係用來說明，並非限制本發明範圍。對於熟悉此項技藝之人士 ’各種改變及修飾為顯明的，且此等改變及修飾’包括但不限於：本發明化學構造、取代基、衍生物、配方及/或方法，可在不悖離本發明精神及附屬的申請專利範圍之範圍内實施。

實施例1 :分子式A之化合物，其中r3為且Y = H (化合物1) 步驛la:化合物1-1’其中PG1為tips且PG為TMS (24g，23.1咖〇1)與 i-la’其中 R5。為叔丁基（Hg，48.6 mmol)、卜4-雙（二苯基膦丁烷）（15 g，3 5龍〇1)與三 (二笨亞曱基丙酮）二鈀（2_11 g，，2.3 mmol)置於一起於 THF (125 mL)中且加熱回流1小時。將反應以水降溫平 1150-10448-PF 66 200946109 息’以乙酸乙酯萃取、乾燥（MgS〇4)與濃縮至一黑泡沫，其被使用於下個步驟 MS: (ESI) zi7/^(M+H): 1 088.66。步驃lb :來自步驊u之化合物與乙醇（1〇〇社）與2M 鹽酸（35 mL)置於一起且加熱於9〇艺，3〇分鐘，將反應以3N NaOH降溫平息’將反應以水降溫冷卻，以乙酸乙醋萃取、乾燥（MgSCh)與濃縮至一黑泡珠，其被使用於下個步驟 MS: (ESI)历/z (M+H): 786.66 。步尊lc·將醋酸肝（3.3 mL, 35 mmol )加至於DCM (115 mL)中來自步尊lb之化合物的室溫溶液且攪拌2小時。將戴斯-馬丁氧化劑（20 g, 47 mmol)加至此反應混合物且攪拌4小時。反應以硫代硫酸钠與飽和碳酸氫鈉平息，以卒取、乾燥（MgS(h)與濃縮至一黑泡沫，其被使用於下個步驟 MS: (ESI) ®/z(M+H): 826.64。步聛Id :將濃酸鹽酸一滴滴加至（215社）於THF (150 mL)中來自步驟ic的化合物的溶液，〇。匸。將反應加熱超過2小時，以3N NaOH/冰平息、以乙酸乙酯萃取、乾燥 (MgS0〇、濃縮與藉由快速層析（fiash 化以獲得標題化合物為—黃色泡沫MS: (ESI)见么（M+H): 670.46. 13C NMR (CDCls)： 5 205.1 6, 169.81, 168.46, ^3.41, 1 22.1 2, 101.48, 82.63, 80.28, 79.09, 77.70, 76-^l, 74.82, 71.77, 69.28, 65.01, 63.55,

1150-104 4 8-PF 67 ·*' 200946109 51.54，48.14，42.00, 40.81，37.65，31.07，30.70, 23.76，21.51，21.17，20.93，20.64，1 7.28, 15.82, 14. 08，12. 43 〇步專le :使臭氧冒泡穿過於DCM (5〇 mL)與Me〇H (30 mL)中之來自步驟1(1之化合物（112min〇1)溶液與與樟腦磺酸納（2.85 g，12.3 mmol)維持於-78 °C直到藉由MS完成反應。將二甲基硫醚（7.8 mL，112 mmo 1)加至反應混合物中’且加熱至室溫超過4小時。以飽和液態NaHCCh平息反應’以乙酸乙酯萃取、乾燥（MgS〇4)與濃縮至一黃色泡沫其使用於躬'形成步驟MS: (ESI)茁/z (M + H): 672. 39。步專1ΐ :將於THF中之來自步驊le之化合物溶液 (0.035 g，0.05 職〇1)加至一於 2N HC1 中之 0-(6-吡唑-1-基比啶-3-基甲基）-羥胺（〇.050 g，0.26 mmol)漿狀物維持於0 C ’接著加入水以產生一乾淨溶液。將反應加熱至室溫超過30分鐘，以以飽和液態NaHCOs平息反應，以乙酸乙酯萃取、乾燥（MgSOO與濃縮且懸浮於MeOfl隔夜。將溶液移除於真空且於RP-HPLC上純化殘渣以提供標題化合物與其對應Z-異構物^ E異構物之資料MS: (ESI) zz?/z (M+H): 802.32. 13C NMR (CDCls): 5 204.9, 1 68.84, 155.84， 151.56， 148.47， 142.34， 139.58， 1 30. 96, 127.35, 1 1 2.34, 108.05, 103.77, 82.33, 81.93, 81.27, 昝 78.9, 76.88, 76.72, 76.01, 73.49, 70.46, 69.31, 66.56, 1150-10448-PF 68 200946109 63.76，63.0，51.94，48·82，40.64，29.99，23.75，21.56, 21.32，20.97，17.25，16.47，14.53，12.34。

實施例2 :分子式Α之化合物，其中r3為且Y = H (化合物2) 使用實施例1，步驊If之步驟以^[5_(3_胺基_[〗，2, 4] Φ 嗟二唆基）-吡啶-2-基甲基]-羥胺取代¢/-(6-吡唑-1-基比咬-3-基甲基羥胺以製備標題化合物之£與z異構物 ° E 異構物之資料：ms: (ESI) π/ζ (M+H): 835. 1 3. 13C NMR (CDCls)： <5 204.77, 184.38, 170.0, 168.61, 161.3, 156.25, 147.3, 134.65, 125.47, 121.85, 1 03.87, 81.99, 81.72, 80.55, 78.51, 76.43, 76.26, 76.15, 70.3, 69.47, 65.79, 63.44, 62.4, 51.62, 48.60, 40.1 9, 30.72, 29.63, 28.18, 23.45, 21.23, 21.09, 20.81, 17.08, 1 6.2, 14.2,

且Y 實施例3:分子式A之化合物，其中 =Η (化合物3 ) 使用贲施例1，步釋ϋ之步驟以

-2-基）-吡啶-2-基甲基卜羥胺取代七（6—吡唑基—吡啶 -3-基甲基）-羥胺以製僙標題化合物之e與z異構物。e異 1150-10448-PF 69 200946109 構物之資料：MS: (ESI) (M+H)·· 834. 43. 13C NMR (CDC13): (5 204.85, 1 68.84, 1 62.52, 159.12, 157.53, 156.15, 146.74, 133.85, 128.76, 121.97, 103.42, 91.24, 82.15, 81.97, 81.02, 78.83, 76.68, 76.63, 76.27, 70.23, 68.93, 66.49, 63.79, 62.75, 51.88, 48.68, 40.59, 29.9, 23.68, 21.49, 21.15, 21.02, 1 7.28, 1 6.48, 14.52, 12. 2。

實施例4:分子式a之化合物，其中R3為且Y = H (化合物4) 使用實施例1，步尊If之步驟以<9-(6-異噁唑-5-基-0比啶-3-基甲基羥胺取代^»—(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基甲基）-羥胺以製備標題化合物之E與Z異構物。E異構物之資料：MS: (ESI)切/z (M + H): 803· 45. 13C NMR (CDC13): <5 204.88，1 68.84，1 68.67，155.96，151.23，150.12’ 145. 99, 137. 32, 1 34. 28, 1 20. 76, 104.16, 1 01. 66, 82. 24 81.60, 80.95， 78. 68， 76. 67, 75. 76， 73.30, 69. 73, 65. 98, 63.53， 62. 75， 51.79, 48. 89， 40.41, 28. 33, 23.62, 21.43， 21. 33, 20. 73, 17. 07， 16. 37, 14· 34, 12. 28 〇實施.例5 : 分子式 A之化合物，其中 R3 .為 1150-10448-PF 70 200946109

(化合物5) 使用實施例1，步驟If之步驟以〜[5-(3-胺基-吡唑 -1-基）-吡啶-2-基曱基]-羥胺取代（9-(6-°比唑-；l-基-吡啶 -3-基甲基）-羥胺以製備標題化合物之E與2異構物。E異

實施例6 :分子式A之化合物，其中且Y = Η (化合物6) R3

構物之資料：MS: (ESI) m/z (M + H): ：817.59；；13C NMR (CDCls) δ 204. 94, 168. • 88, 156 .57, 1 56.12, 154.25, 138. 71, 135.77, 128. 03, 125 ..62, 122. 62, 104. 13, 97. 29, 82. 31, 82. 03, 81.· 08, 78. 77, 76. 60, 76.25, 70. 54, 69. 68, 66. 03, 63. 79, 62. 76, 51. 87， 48.81, 40. 39, 28. 47, 23. 66, 21. 53, .21. 34, 21.11， 17. 24, 16. 42, 14. 46, 12. 18。使用實施例1，步供1ί之步驟以〜（6，-胺基-[2, 2’ ] 聯°比咬_6_基甲基輕胺取代 (6_π比β坐-1-基比咬_3_基甲基）-羥胺以製備標題化合物之Ε與Ζ異構物。Ε異構物之資料：MS: (ESI)见/ζ (Μ + Η): 828· 68。 1150-10448-PF 71 200946109

實施例7:分子式A之化合物，其中且Y = H (化合物7) 使用實施例1，步驟If之步驟以6-(3-胺基-吡唑 -1-基）-吡啶-3-基甲基]-羥胺取代<9-(6-吡唑-1-基-吡啶 -3-基甲基）-羥胺以製備標題化合物之E與Z異構物。E異構物之資料：MS: (ESI) π/ζ (M + H): 817. 51。實施例8:分子式Α之化合物，其中 r3 為

W 且Y = Η (化合物8) 使用資施例1，步驊1ί之步驟以[5-(6-胺基-吡啶 -2 -基）-嗟峻-2-基曱基]-經胺取代〇-(6 -»比嗤—1-基-β比唆 -3 -基甲基）-羥胺以製備標題化合物之ε與Ζ異構物。Ε異構物之資料：MS: (ESI) (Μ + Η): 834.46。

實施例9:分子式A之化合物，其中r 3為且Y = Η (化合物9) 使用實施例1’步驟If之步驟以^[2-(6-胺基-»比唑 -2-基）-嘆唑-4-基甲基]-羥胺取代0_(6_吡唑-1-基一〇比啶-3-基甲基）-羥胺以製備標題化合物之e與Z異構物。E 異構物之資料：MS: (ESI)历/z (M + H): 834.51 ; 13C NMR (CDCU): 5 C13(CDC13,經選擇）205.1，169.8，168.8, 1150-10448-PF 72 200946109 158.3, 155.6, 1 54 S ί An ·3’ 149.7，138.3，119.2，110 5 110.0, 104.2, 82.3, 81 ο si 〇 7〇 I 9, 81.2, 78. 8, 76. 7, 76. 0, 72 3 70.6, 69.8, 66」，63 7 d’ A 9’ 51. 9， 48. 9， 41· 9， 40.5 38.7, 30.6, 28.5, 23 7 21 fi 9., ，21·6, 21.4, 20.9, Π.2, 16.6, 14· 5，12· 3，11· 7 〇

71 m

且Y = F (化合物j 〇 ) 步釋10a·將KO Bu加至於卿與t Bu〇H中來自步專 Id之化合物溶液於]〇 t且挽拌i小時，接著加入於氟苯磺酰胺且持續攪拌於一 1〇 t’3〇分鐘。藉由加入乙烯基乙鍵千息反應’加养至言、nsr ^ I 热主至皿，藉由加入飽和碳酸氳鈉平息，以以乙酸乙酯萃取、乾燥(MgS〇4)與濃縮舆藉由快速層析 (flash chromatography)純化以獲得一白色泡沫。

步驛1 Ob :於與敘述於實施例1，步驟ι6相似之方式中以自步驊10 a之化合物取代來自步驟ld2化合物來執行臭氧分解於此受質上。來自步麻i 〇b之此產物使用於肟形成步驟。步驊10c:使用實施例1，步驊If之步驟以卜[5-(4-胺基-噻唑-2-基）-吡啶-2-基甲基]-羥胺取代(6-%唑 1150-10448-PF 73 200946109 -1-基-吡啶-3-基甲基）-羥胺以製備標題化合物之e與z異構物。E 異構物之資料·· MS: (ESI) (M + H): 852.67。

實施例11:分子式Α之化合物，其中 r3為且Y = F (化合物11 ) 使用實施例1，步專If之步驟以尖[5-(6-胺基-吡咬 - 2-基）-嗟峻-2-基甲基]-經胺取代 -3-基甲基）-羥胺以製備標題化合物之E與Z異構物。e異構物之資料：MS: (ESI) (M + H): 852. 34。

實施例12:分子式A之化合物，其中R3為η、且Y = F (化合物12) 使用實施例1，步驟If之步驟以2-(6-胺基-吡咬 -2-基）-噻唑-5-基曱基]-羥胺取代6»-(6-吡唑-1-基-吡咬 -3-基甲基）-羥胺以製備標題化合物之e與Z異構物。e異構物之資料：MS: (ESI)历/之（M+H): 852.17。

實施例13:分子式A之化合物，其中R3為 _ 且Y = F (化合物13) 使用實施例1，步驟If之步驟以^/-(6-異噁唑-5-基-°比啶-3-基曱基）-羥胺取代（9-(6-吡唑-1-基-吡啶：3-基甲 1150-10448-PF 74 200946109 基）-經胺以製備標題化合物之1:與2異構物。e異構物之資料.MS: (ESI ) （M+H): 821. 57 ; 13C NMR (CDCls): (5 C13(CDC13,經選擇）205.1, 204.9，168.9，165.9, 165.7，155.4，151.3，150.1, 146.1, 1 37.3, 134.4, 120.8, 104.4, 101.7, 99.3, 97.6, 82.6, 81.8, 81.2, 79.7，76.8，75.3，73.4，70.6，69.9，66.0，63.4，61 9, 43.6, 40.8, 40.5, 29.7, 28.4, 25.5, 25.3, 23.3, 21.4, 20. 0，17. 0, 15. 5，12. 3，10. 5。 ©

實施例14:分子式A之化合物，其中I為h2N 且Y = F (化合物14) 使用實施倒1，步驊If之步驟以f [2-(6_胺基-吡咬 -2-基）-噁唑-4-基甲基]-羥胺取代〜（6-吡唑_1_基_„比唆 -3-基甲基）-羥胺以製備標題化合物之e與z異構物。£異 φ 構物之資料：MS: (ESI) （M+H): 836.36。

實施例15:分子式Α之化合物，其中R3為且Y = F (化合物15) 使用實施例1，步驟1ί之步驟以尖[4-(4-胺基-嗔唾 -2-基）-苯曱基]-羥胺取代〜（6-吡唑-1-基-吡啶_3_基甲基）-羥胺以製、標題化合物之Ε與Ζ異構物異構物之 . 1150-10448-PF 75 200946109 資料：MS: (ESI)历/z (M + H): 851. 34。

實施例1 6 :分子式A之化合物，其中R3為且Y = F (化合物16) 使用實施例1，步驊If之步驟以5-噻唑-2-基-吡啶-2-基甲基）-羥胺取代0-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-基曱基）-羥胺以製備標題化合物之E與Z異構物。E異構物之資料：MS: (ESI) π// (M+H): 837. 31 ; 13C NMR (CDCls): 5 C13CCDC13，經選擇）205.0，204.8，166.0，165.8，165.2, 159.7, 155.7, 147.4, 144.3, 134.5, 1 28.7, 122.0, 1 1 9.7, 1 04.3, 99.3, 97.6, 82.6, 82.0, 81.5, 79.7, 76.7, 75.6, 70.6, 69.8, 66.1, 63.6, 61.9, 40.7, 40.5, 30.2, 28.5，25.5，25.4，23.3，21.4，20.2，17.1，15.5，12.4。

實施例17:分子式A之化合物，其中R3為h2N 且Y = F (化合物17) 使用實施例1，步驊If之步驟以<9-[2-(6-胺基-吡咬 _.2_基）-嘆峻-4-基甲基卜經胺取代坐- 卜基-π比咬 -3-基甲基）-羥胺以製備標題化合物之E與Z異構物。e異構物之資料：MS: (ESI) (M+H): 852.47。 1150-10448-PF 76 200946109

實施例18:分子式A之化合物，其中R3為且Y = F (化合物18) 使用實施例1，步驊If之步驟以尖[6-(4-胺基-噻唑 -2-基）-吡啶-3-基甲基]-羥胺取代6»-(6-吡唑-1-基-吡咬 -3-基甲基）-羥胺以製備標題化合物之e與Z異構物。£異構物之資料：MS: (ESI)历/> (m+H): 852. 1 7。根據文章步驟與揭露於美國專利號6, 878, 691與美國申請號12/212, 596之步驟來製備經胺。具改善之抗菌活性的代表性化合物可使用敏感試驗以定量測量一抗微生物試劑抵抗所給予之細菌分離株之//7 汁σ活性。藉由一微量稀釋法以測試化合物/刀f/ trc?抗菌活性。於96孔微效價盤中使用對於被觀察分離株適合之肉湯培養基測定最低抑制濃度 (Minimal Inhibitory Concentration, MIC)。連續稀釋抗微生物試劑於DMS0(2倍）中以產生約64 ^^/…至〇〇3 "g/ml的濃度範圍。之後藉由使用一 96固定尖端吸量台 (96 fixed tip-pipetting station)將經稀釋之化合物（2 // 1/孔）轉移至無菌、未經變質之培養基（〇· 2 mL)。藉由光學比較至一 0.5馬克法蘭濁度標準，將各菌株之接種體標準化至趨近5xl〇5 CFU/mlj。.培養盤被以1〇 V〗/孔之經

T150-10448-PF 200946109 調整的細菌接種株接種。將96孔培養盤覆蓋與培養於 35 + / 2 C 24小時於周圍空氣環境中。於培養後，為得到生長表現（濁度），藉由光學密度測量直觀地檢查培養盤孔。於其中無可見微生物生長之抗微生物試劑的最低濃度被定義為最低抑制濃度。本發明化合物廣泛地被證實最低抑制濃度於自約64 "g/ml至〇·03 #g/ml的範圍中。所有測試遵循描述於Appr〇ved standards μ7_Α7 Pr〇t〇C〇1 中之指導方針，其由 Clinical Laboratory

Standards Institute (CLSI)所出版。下列表II提供本發明與來自各被引入此做為參考之美國專利號6, 878, 691與美國申請號12/212, 596之相關種類的化合物的最低抑制濃度資料。於表中之數值為最低抑制濃度資料且其以#g/mL來表示。

表II 一丨· -~~ 丨’ 化合物支鏈 Υ Η. influenzae MIC (ue/mL') Ζ3 H. influenzae MIC (ue/mL) 菌株 33929 菌株 49247 菌株 33929 菌株 49247 1 Η 4 2 Me 4 8 2 Η 1 1 Me 4 4 3 h/Kv-i —------ Η 4 2 Me 4 4

1150-10448-PF 7 8 200946109

此處參知、之專利及科學性文獻建立對於熟悉此技術之人士可得之知識。所有美國專利及公開或未公開的美國專利申请案，引入於此作為參考。所有此處引用的公開的外國專利及專利申請案，係作為參考*。所有此處引用之其他 1150-10448-PF 79 200946109 公開的參考文獻、文件、手稿及科學性文獻，係作為參考。雖然已以個別較佳實施例來敘述本發明，其不傾向限制於此’且熟悉此技藝人士認定於於其中可製造變化與修飾，在不脫離本發明之精神和附加申請專利範圍内。雖然本發明已以較佳實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者， μ 个脫離本發明之精神和範圍内’當可作此許 f 一矸之更動與潤飾，因此本發明之俘鳟範圍當視後附之丨丨#㈤町<甲印專利耗圍所界定者為準。 ❹ 【圖式簡單說明】益【主要元件符號說明】無

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Claims

200946109 七、申請專利範圍： 1. 一種化合物，由分子式（I)所示 /R

Φ 或其外消旋化物（racemate)、對掌異構物 (enantiomer)、非鏡像異構物（diastereomer)、幾何異構物（geometric isomer)、互變異構物（taut〇iner)、溶劑化物（solvate)、藥學上可接受的鹽類、酯類與前驅藥，其中V係擇自由下列所組成之群組： (a) -R丨-，其中1為經取代或未經取代之_Ci_Ce亞烷基-、-c2-c8亞稀基-或-c2-C8亞炔基—，各包括〇、卜2或 3個異質原子，擇自0、S或N; (b) -Rl-(C = 〇)_R2-，其中L係獨立地擇自Rl; (c) -R’一CCzN-E-RO—Rt，其中 p 舟1f t為不存在、〇、關、 NH(C=0)、NH(C=0)NH 或 NHS〇2 ;苴中八T K3獨立地擇自由下列所組成之群組： ⑴氫；經取代之雜 (ii)芳基；經取裨夕靟盆之方基，雜芳基；芳基； 1150—10448-PF 81 200946109 (i i i ) _ L，其中I為經取代或未經取炫基、-C2-C8稀基或—C2-C8块基，各包括〇 1 Cl C8 質原子，擇自0、S或N;以及 1'n _個異經取代之-C3_Ci2 ’擇自〇、S或n ; 不存在、〇、CO、且其中h係獨立 (iv) -Rs’其中Rs為經取代或未環烧基，各包括0、1、2或3個異質原子 (d) —Ri —(C = CH~J_R6) —R2—，其中 j 為 S〇2、NH，NH(C=0)、NH(C = 0)NH 或 NHS〇2，· 地擇自產素與R3 ; (e) -Rl — [C(0R7)( 0R8)]_R2_，其中 ^與 h擇自由下列所組成之群組：C】-Cu烧基、芳基或經取代之芳基.。 R?與R8 —起為-(CRaRb)r- ’其中r為2或3.1?你D $ 4 d，Ra與Rb係獨立地擇自氫、芳基與R4 ;或 (f) -Ri-[C(SRt)(SR〇]-R2-; R係獨立地擇自由下列所組成之群組： (a) ~ R3 ί (b) - C(0)R3 ； (c) - C(0)0R3 ； (d) _ S(0)2R3 ; (e) 羥基前驅藥基團； (f) 羥基保護基團；以及 (g) - C(0)N(R9R1(〇，其中R9與係各獨立地擇自& ; 或者R9與連同其所連接至之氮原子形成一經取代或未經取代之3-10元環’其·可視需要包括一或多個異質官能基 (heterofuncl:ions)係擇自由下列所組成之群組：_〇一、 1150-10448-PF 82 200946109 _N(R3)_、—S(0)n-，其中 η = 0、1 或.2; W係擇自： (a) 氫； (b) 羥基前驅藥基團； (c) - R4 ; (d) - C(0)R3 ； (e) - C(0)0-R3 ;以及 (f) - C(0)N(R9Ri〇)；參 A與B其中之一為Ru而另一為ORn，其中Rn係獨立地擇自： (a) 氫； (b) - R4 ； (c) - C(0)R3 ； (d) - C(0)NHR3 ； (e) - S(0)2R3 ； (f) 單糖；以及〇 (g)雙糖；或者，A與B連同其所附加至之碳原子形成： (a) 00 ; (b) C=CH-J-Re ； L係獨立地擇自ί?4 ; Q為· (a) - R3; (b) - (C=0)R3； * · (c) - (C=0)NHR3； 1150-10448-PF 83 200946109 (d) - (C=0)0R3; (e) - (S0)2R3; (O單糖； (g)雙糖；或 (f) 三糖； Z為： (a) 氫； (b) - N3 ； (c) - CN ； (d) - NO2 ; (e) - CONH2 ；; (f) - C00H ； (g) - CHO ； (h) - R4 ； (i) - C00R4 ； (j) - (C = 0)R“或 (k) _ (C=0)NR9Rig;以及各X與Y獨立地為： (a) 氫； (b) 羥基； (c) i素；或 (d) -R4 。 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物，由分子式 (II)表示： 1150-10448-PF 84 200946109 OR

/其藥學上可接党的鹽類、酯類或鹽類，其係獨立地擇自：八 1 ❿ (a) 氫； (b) 重氫； (c) 齒素； (d) - ，其中b係擇自由下列所組成之群組： ⑴氫；芳基；與 ⑴）芳基；經取代之芳基；雜芳基；經取代之雜 (Ui) 士其為經取代或未經燒基、一 C2调基…6炔基，各包括〇、之：C6 質原子，擇自0、S或以及次3個異 ⑼士其"5為經取代或未經環烷基’各包括0小2或3 代之'C3-Cl2 (e) - (:(0)-:^3，其中 “，自〇、S.N; 如先前所定義； ’且R3 (ί ) - 0R3 ; (g) - 0(C=0)R3 ；- 1150-10448-PF 85 200946109 (h) - 0(C=0)0R3 ； (i) - 0(C=0)NHR3 ； (j) - NH(C=0)R3 ； (k) - NH(C=0)NHR3 ； (l) - NH(C=0)OR3 ； (m) - NH(S〇2)R3 ; (n) - NH(S〇2)NHR3 ； (O) -NRsRio’其中Rg與Rid係各獨立地擇自或者 R9與Rio連同其所連接至之氮原子形成一 3_1()元環，其可視需要包括一或多個異質官能基（he ter of unci: ions)擇自由下列所組成之群組：-0-、-N(R3)-、-s(〇)n—，其中n = 0、1或2 ;以及 (p) - C(0)-NR9Ri〇 ; 或者，Ζι與Z2連同其所附加至之碳原子為. (a) C=0 ; (b) C(0R7)(0R8)，其中 I與Rs擇自由下列所組成之群

芳基與R4 ; (c) C(SR7)(SR8)； (e) C=N-E-R3 ，其中 NH(O0)NH 或 NHS〇2 ; (d) C=CHR3 ，

類或羥基前驅藥；A、B、R RP為氫、羥基保護基團、 1150-10448-PF 86 200946109 W、Υ、R9與R1D如先前申請專利範圍第1項中所定義。 3.如申請專利範圍第2項所述之化合物，由分子式 (III)表示：

OR

或其藥學上可接受的鹽類、酯類或前驅藥，其中Rp’ 為氫、羥基保護基團、酯類或羥基前驅藥；且R、W、Z!、 Z2、Rp、R9與L。如先前申請專利範圍第2項中所定義。 4.如申請專利範圍第2項所述之化合物，由分子式 (IV)表示： OR

或其藥學上可接受的鹽類、酯類或鹽類，其中R、W、 Y、Zi、z2、Rp、R9與。如先前申請專利範圍第2項中所定義。 5.如申請專利範圍第1項所述之化合物，由分子式（V) 1T50-10448-PF 87 200946109 表示：

或其藥學上可接受的鹽類、酯類或前驅藥， Y、Rp、R3、R9與Ri。如先前申請專利範圍第1磅 6.如申請專利範圍第1項所述之化合物 (VI)表示：其中W、R、中所定義。，由分子式

或其藥學上可接受的鹽類、酯類或前驅藥， Y、Rp、R6、R9與Ru如先前申請專利範圍第1項 7.如申請專利範圍第1項所述之化合物，式A，擇自表1之化合物1-28 : 其中W、R、中所定義。其具有分子

1150-10448-PF 88 200946109 其中於表1中之各例子描述Y與R3 : 表1

化合物編號 Y —R3 (1) Η «Aiwyi P) Η η2ν (3) Η η2ν «ΛΛ/WWW (4) Η ΝζΚο1 (5) Η η2ν ⑹ Η νη2 89 1150-10448-PF 200946109 ⑺ Η Η,Ν (8) Η η2ν (9) Η η2ν (10) F η2ν «ΛΛΛΑΛ» (Π) F η2ν (12) F η2ν (13) F (14) F η2ν 90 1150-10448-PF 200946109

(15) F H2N «WlAlUW (16) F (17) F h2n (IB) F h2n (19) H h2n (20) H (21) F «A#W» 1150-10448-PF 91 200946109 (22) F Η2Ν (23) F η2ν (24) F η2ν «ΛΑΑΑΑι P5) F Ι',Ν 一 νη2 (26) Η ry<X Vn 丄 η2ν (27) Η η2ν (28) Η η2ν

8 · —種藥學組合物包括一治療有效量之如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受之鹽類、酯類或 1150-10448-PF 92 200946109 前驅藥結合一藥學上可接受之載體。 9. 一種於一個體中治療細菌感染體投予一治療有效量之如申請專利範組合物。的方法，包括對該個圍第8項所述之藥學 1U -種於-個體中治療囊腫纖維症的方法，包括個體投予一治療有效|1由·》•主击』人置之如申请專利範圍第8項所述之藥學組合物。 ,；< 罙 ❺ 物。 11. 一種於一個體中治療發炎的方治療有效量之如申請專利範圍第8 法包括對該個體投項所述之藥學組合 12·—種製備分子式！之化合物的方 ❿ U)在把觸嫖存在下，將由分子式包括步驟

所表示之一化合物與分子式之烴化劑反應，其中R、Α、β 圍第1項中所定義’而岭心燒基或-C2-C12块基； (b)氧化雙鍵對於對應的酮；二反在二或:驗存在下’將來自步驟⑻之化合物、、中R3定義於中請專利範圍“項中；以與PG如申請專利範 ~ C2-C12 稀基 1150-10448-PF 93 200946109 及 (d) 視需要將來自步驟（c)之化合物去保護 (deprotecting) 〇

1150-10448-PF 94 200946109 三、英文發明摘要： The present invention discloses compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts, esters, or prodrugs thereof:

which exhibit superior antibacterial properties, particularly against Haemophilus influenzae. The present invention further relates to pharmaceutical compositions comprising the aforementioned compounds for administration to a subject in need of antibiotic treatment. The invention also relates to methods of treating a bacterial infection in a subject by administering a pharmaceutical composition comprising the compounds of the present invention. The invention further includes process by which to make the compounds of the present invention. 四、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無 (二）本代表圖之元件符號簡單說明：無 1150-10448-PF 2 200946109 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

參

1150-10448-PF