JP4504018B2

JP4504018B2 - 抗菌及び細胞増殖抑制活性を有する炭水化物ベースの二環式環構造の製造及び使用

Info

Publication number: JP4504018B2
Application number: JP2003535711A
Authority: JP
Inventors: サス，ベネディクト; バン・デール・エイッケン，ヨハン; バン・ヘメル，ヨハン; ブロン，ペトラ; バンデンケルコホブ，ジャン; ルッテンス，バート
Original assignee: ケミン・ファーマ・ヨーロッパ
Priority date: 2001-10-15
Filing date: 2002-10-15
Publication date: 2010-07-14
Anticipated expiration: 2022-10-15
Also published as: EP2361920A2; EP2168972A3; WO2003032905A3; EP2361920A3; CA2684419A1; AU2002335813A1; CA2463084A1; EP1446391A2; US20040224904A1; EP2168972A2; US20030158243A1; WO2003032905A2; US7534871B2; US7138531B2; JP2005509615A; EP1446391A4; CA2463084C

Description

発明の背景
本発明は一般的に、現時点でまだ満たされていない医学的需要を叶えるために設計された、各種官能基を有する炭水化物骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）と付属環構造とを含有する分子の合成及び使用に関し、更に詳しくは、抗菌、抗真菌、抗ウィルス、抗原虫又は細胞増殖抑制もしくは抗腫瘍活性を有するように設計されたそのような分子に関する。

医学界は常に、様々な疾患、感染症、及びその他の健康問題を治療する新薬を探し求めている。主な関心分野は、抗菌、抗真菌、抗ウィルス、抗原虫又は抗腫瘍活性を有する製品などである。これら各分野の直面する課題は、新規クラスの薬物で克服又は軽減されうる可能性があり、本願の主題はこれである。

抗菌製造物
抗菌市場は多くの有効な市販品を扱っているが、細菌の薬物耐性が拡大しつつあることから、開発中の新製品の耐性プロフィールに大きな注目が集まっている。現在市場に出回っている抗生物質で十分に撲滅できない重症感染症の耐性株が出現している。早くも半世紀前には−ペニシリンが市場に出たほんの数年後であるが−科学者らはペニシリン耐性株の黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)の出現に気付き始めていた。黄色ブドウ球菌は人体の正常な細菌フローラ（ｆｌｏｒａ）の一員を構成するありふれた細菌である。淋疾、赤痢を起こす赤痢菌（開発途上国の早死の主因）及びサルモネラの耐性株もその２０〜２５年後にブドウ球菌と同じ道をたどった。それ以来、抗菌薬耐性の問題は、経済、社会及び政治も巻き込んだ、すべての環境的境界及び民族的境界を越えた地球規模の深刻な公衆衛生問題となっている。多剤耐性結核（ＭＤＲ−ＴＢ）は、もはやいずれか１国やＨＩＶに重感染した者だけに限らず、東欧、アフリカ及びアジアといった多様な地域で医療従事者及び一般大衆にも現れるようになっている。ペニシリン耐性肺炎球菌も同様に迅速に拡散する一方、耐性マラリアも増加中で、毎年数百万人の子供及び成人を障害者にしたり死亡させたりしている。１９９０年にはニューデリー（インド）付近で採集された大部分のコレラ単離菌は、安価で第一選択薬のフラゾリドン、アンピシリン、コトリモキサゾール及びナリジクス酸に感受性があった。１０年後の今では、かつて有効であった薬物が、流行性コレラの蔓延を防ぐための闘いで多くは無効になっている。

世界の一部の地域では−最も有名なのは東南アジアであるが−全淋疾症例の９８％は多剤耐性で、これがＨＩＶの性感染にも寄与している。インドでは内蔵リーシュマニア症（砂バエの媒介する寄生虫感染症）の全症例の６０％は、ますます限られてきた第一選択薬にもはや応答しない。一方、先進世界では、６０％もの院内感染が薬物耐性微生物に起因している。これらの感染症は、最も最近のものはバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）及びメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）であるが、今や病棟だけに限らず地域社会全体にも入り込んでいる。これまでのところ、ＭＲＳＡの治療に利用できる唯一の薬物はバンコマイシンであるが、それ自体がバンコマイシン低感受性（軽度耐性）黄色ブドウ球菌、別名ＶＩＳＡによるまた新しい攻撃に直面して行き詰まりかけている。

大部分の薬物は依然として活性（有効）であるが、増加する耐性の例は、それらの薬物の多くが永久的であり得ないことを意味する。結核の場合、多剤耐性菌の出現は、かつては２０米ドルしかかからなかった薬物療法を、今では１００倍も高価な薬物に置き換えなければならないことを意味する。他の疾患も同様に、現在有効な薬物が治療過程を完了しない患者によって十分に用いられなかったり、無分別及び過量処方を通じて誤使用され続けているため、ますます不応化している。

研究者らはすぐに、病原体が自然選択（淘汰）として知られている過程を通じて抗菌薬に対する耐性を獲得することを発見した。微生物集団が抗生物質に暴露されると、感受性の高い生体は淘汰され、抗菌薬の猛攻撃に対して抵抗性のあるものだけが後に残る。次に、これらの生体はそれらの耐性遺伝子を、複製によって子孫に継代するか、又は“接合（ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ）”を通じて遺伝子を持つプラスミドが一つの生体から別の生体に“ジャンプ”することによって他の関連細菌に伝える。これらの過程は自然の止められない現象であり、ヒトの疾患の治療並びに畜産業、養殖及び農業における抗菌薬の乱用、過使用及び誤使用によって増悪する。疾患、従って耐性は、社会不安、貧困、集団移動及び環境悪化の状況でも繁栄する。そのような状況下では、最も基本的な健康管理がほとんどなされないまま多数の人々が感染症に曝されるからである。

メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）は、メチシリン、オキサシリン、及びクロキサシリンのようなイソオキサゾリル系抗生物質の導入後すぐに出現した。これは１９８０年代末に院内問題となり、ピークは１９９３〜１９９５年であった。最近はＭＲＳＡ感染における別の増加が目立ってきた。単離した黄色ブドウ球菌属の約３０％がメチシリン耐性であった。これらの耐性はメチシリン群だけに限定されず、多くの黄色ブドウ球菌はいくつかの抗生物質に対しても耐性を示すことが多かった。唯一、糖ペプチド系、例えばバンコマイシン及びテイコパニン(teicopanine)だけが残った。抗生物質耐性グラム陽性菌の数の増加が病院内での大流行を引き起こしている。ブドウ球菌属の４０％までがメチシリン（オキサシリン）耐性であった。全病院の中でＭＲＳＡの発生率は１９７５年の２．４％から１９９１年の２９％に上昇した。多くの養護老人ホーム及び慢性疾患ケア施設ではＭＲＳＡの定着率は５０％を超える。

院内感染で最も心配な最近の傾向はバンコマイシン耐性腸球菌類（ＶＲＥ）の出現である。これらの細菌は米国では１９８９年まで存在していなかったが、今では入院患者から単離される腸球菌類のほぼ１０％を占める。多くのＶＲＥ単離菌に対する有効な療法はない。ＶＲＥは患者から患者へと拡散でき、手や環境表面上で長期間生存しやすい。懸念されるのは、この耐性が黄色ブドウ球菌及びクロストリジウム・ディフィシール(Clostridium difficile)のような細菌に伝播されうるということである。そうなると免疫不全の患者に対してさらに大きい潜在能力を持つ病原体となる。

抗真菌製造物
真菌感染の分野では、表在性及び全身性疾患の二大疾患がある。全身性疾患は、歴史的には二つの抗真菌市場の小さい方であるが、抗感染薬の中の重要分野として台頭してきており、今後数年にわたって市場規模も潜在的患者も拡大しそうである。全身性の真菌感染は日和見性で、免疫不全のＨＩＶ患者並びに細胞毒療法及び移植手術を受けている患者を襲う。それらは一般に致命的で、罹患者をほとんどいつも極めて衰弱させ、いくつかの器官を冒し、治療が困難であることがわかっている。１９９９年にアスペルギルス症の治療を受けた患者のうち９０％が薬物療法に応答せず、５０％以上が感染のために死亡した。

抗ウィルス製造物
ウィルス感染の分野では、ヘルペス、インフルエンザ、ヒト乳頭腫ウィルス、ライノウィルス及び呼吸系発疹ウィルス（ＲＳウィルス）に報告が集中している。抗ウィルス薬分野のＲ＆Ｄ（研究開発）の７０％以上はＨＩＶ及び肝炎の治療に関するものであるが、十分なチャンスのある市場、及び変化中の市場もある。これらの感染の治療におけるサイトカイン及び免疫調節薬の出現は、治療の新時代の到来を告げ、市場構造に大変革を起こそうとしている。インフルエンザ及びライノウィルス（風邪）の治療における治癒的抗ウィルス療法の可能性が近づいており、各会社はサービス不足だったこれらの市場に存在する実質的可能性を認識し始めている。これらの分野は、ＨＩＶ及び肝炎を除くと、変化が現在最も明白な抗ウィルス市場、及び主要な新規抗ウィルス薬が出現している抗ウィルス市場である。

サイトメガロウィルス感染：（巨細胞封入体症）
サイトメガロウィルスによって起こる様々な感染は、先天的、生後、又はあらゆる年齢で発生し、重要でない不顕性感染から、発熱、肝炎、肺炎によって顕在化する疾患、及び新生児では重症の脳障害、死産、又は周産期死亡まである。

サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）の伝播は、血液、体液、又は移植器官を通じて起こる。感染は、経胎盤的に又は出生時に獲得しうる。巨細胞封入体症は、肥大した感染細胞に見られる核内封入体のことを言う。一般大衆における有病率は加齢と共に徐々に増加し、成人の６０〜９０％はＣＭＶに感染している。低社会経済群は高い有病率を持つ傾向にある。

先天的感染は、その他の点では明らかに正常な乳児のサイトメガロウィルス尿症によってのみ顕在化しうる。もう一方の対極では、ＣＭＶ感染は、出血、貧血、又は拡大的な肝障害もしくはＣＮＳ障害による流産、死産、又は周産期死亡を起こしうる。

後天的感染は、生後獲得したものであれその後の人生で獲得したものであれ、無症候性であることが多い。サイトメガロウィルス単核症又はサイトメガロウィルス肝炎と呼ばれる急性の熱性疾患を起こすことがある。

免疫抑制患者では、ＣＭＶは発病及び死亡の主因となる。疾患は潜伏ウィルス感染の再活性化の結果であることが多い。患者は、肺、ＧＩ、又はＣＮＳに病変を有しうる。ＡＩＤＳの末期では、ＣＭＶ感染は一般に網膜炎及び結腸又は食道の潰瘍性疾患を起こす。

灌流後／輸血後症候群は、正常宿主にＣＭＶ含有新鮮血の輸血後２〜４週間で発症しうる。２〜３週間続く発熱、各種程度の肝炎、脾腫大、及び感染性単核症のそれと類似した特徴的な非定型リンパ球増加を特徴とする。疾患は一般に特発性ＣＭＶ単核症と似ているが、脾腫大のほうが一般的である。

ＣＭＶ感染の治療にこれまで使用されてきた製造物は、ＤＨＰＧ（ガンシクロビル）及び（Ｓ）−ＨＰＭＰＣ：

のようなヌクレオシド類似体である。
そのうちに、これらの製造物に対する耐性が築かれるであろう。記述した製造物はヌクレオシド類似体ではないので、異なる機序に従ってウィルスを制止させる可能性が高い。このことは該製造物を（ヌクレオシド耐性）ＣＭＶウィルスの治療用として興味深いものにしている。その上、我々が確認した抗ＣＭＶ製造物は、ＣＭＶに対しては選択的に活性であるが、他のウィルス、細菌、真菌又はがん細胞系に対しては活性でないようである。このような選択性は製薬の目的のために非常に要求される性質である。ＤＨＰＧ及びＨＰＭＰＣの様な分子の別の欠点は、毒性（ＤＨＰＧ）及び極性構造のために細胞への侵入困難（ＨＰＭＰＣ）である。

帯状疱疹（Herpes Zoster）：（Shingles, Zona; 急性後部神経節炎）
主に後根神経節が関与する水痘帯状疱疹ウィルスによる感染で、患部の根神経節の真皮節における小水疱発疹及び神経痛性疼痛を特徴とする。

帯状疱疹は、水痘を起こすのと同じウィルスである水痘帯状疱疹ウィルスによって起こる。帯状疱疹は、ウィルスが後根神経節でその潜伏状態から再活性化すると起こる。炎症性変化が知覚根神経節及び関連真皮節の皮膚に生じる。炎症は時に灰白質の後角及び前角、髄膜、並びに後根及び前根を巻き込む。帯状疱疹は、ＨＩＶ感染患者にしばしば起こり、免疫抑制患者ではより重症となる。

顔面神経膝帯状疱疹（ラムゼーハント症候群）は、膝神経節の病変に由来する。耳痛及び顔面神経麻痺が患部側に発生する。外耳道に小水疱の発疹が見られ、舌の前３分の２で味覚が失われる可能性がある。

眼部帯状疱疹はガッセル神経節の病変に伴って発生し、第５脳神経眼分枝の分布に沿って疼痛及び小水疱発疹が見られる。鼻先の小水疱は第５脳神経の鼻毛様体分枝の病変を示し、角膜病変の発生を予告しうる。しかしながら、眼病変は鼻先の病変がなくても発生することがある。眼科医は、侵襲性眼疾患の評価及び予防を手助けするべく診察に当たらなければならない。

抗腫瘍製造物
がんのリスクは時と共に変化している。かつて多かったがんの中には稀になったものもある。例えば、米国では胃がんは１９３０年には今日より４倍多かった。これはおそらく現代人が燻製、漬け物、及び傷んだ食品をあまり摂取しなくなったためであろう。他方、米国における肺がんの発生は、１９３０年の１００，０００人中５人から１９９０年の１００，０００人中１１４人に増加し、女性の肺がん率は急上昇した。こうした変化はまず間違いなく喫煙の増加の結果である。喫煙は口腔がんの増加も招いている。

がんの発生には年齢が重要な因子となる。一部のがん、例えばウィルムス腫瘍、急性リンパ性白血病、及びバーキットリンパ腫はまず若年者にしか発生しない。これらのがんがなぜ若年者に発生するのかよく分かっていないが、遺伝的素因が一つの因子である。しかしながら大部分のがんは老年者の方に多い。前立腺がん、胃がん、及び結腸がんを含む多くのがんは６０歳以降に発生しやすい。米国で診断されたがんの６０％以上は６５歳以上の人に発生している。総体的に、米国でのがんの発生リスクは２５歳以降、５年ごとに倍増する。がんの発生率の増加は、おそらく発がん物質への暴露の増加と長期化、及び体の免疫系の弱化の組合せで、いずれも長寿化と関連している。

がん細胞は正常細胞から形質転換と呼ばれる複雑なプロセスを経て発生する。プロセスの第一段階はイニシエーションで、細胞の遺伝物質の変化が細胞をがん化させる起爆剤となる。化学物質、ウィルス、放射線、又は日光のような発がん物質と呼ばれる因子が細胞の遺伝物質に変化をもたらす。しかしながら、全ての細胞が発がん物質に対して等しく感受性があるというわけではない。プロモーターと呼ばれる細胞の遺伝的欠陥又は別の因子が細胞の感受性を高くしうる。長期間の物理的刺激でも細胞をがん化しやすくすることができる。次の段階、プロモーション（促進段階）で、潜在化された細胞ががん化する。プロモーションは非潜在性細胞に対しては何の影響も及ぼさない。このように、がんを発生させるには、いくつかの因子（感受性細胞と発がん物質の組合せであることが多い）が必要とされる。

抗腫瘍活性を示す薬物は多数あるが、新規でより効果的な薬物が常に探し求められている。

抗原虫製造物
マラリアは明らかに世界で最も重要な熱帯寄生虫病で、あらゆる伝染病の中で結核の次に多くの人命を奪っている。多くの開発途上国及び特にアフリカで、マラリアは、生命、医療費、及び労働日数の喪失に甚大な代償を強要している。ヒトの原因因子は、４種類のマラリア原虫属(Plasmodium)の原虫（単細胞寄生虫）、すなわち熱帯熱マラリア原虫(P. falciparum)、三日熱マラリア原虫(P. vivax)、卵形マラリア原虫(P. ovale)及び四日熱マラリア原虫(P. malariae)である。これらの中で、熱帯熱マラリア原虫が大部分の感染を占め、最も致命的である。マラリアは迅速な診断と適切な治療がなされれば治癒可能な疾患である。

抗菌、抗真菌、抗ウィルス、抗原虫、又は抗腫瘍活性を有する新規化合物に対する需要は存在する。

発明の要旨
本特許は、炭水化物骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）と付属環系を有するが故に、一般にマクロライド系及びケトライド系として知られている化合物のクラスに属するとみなすことができる新規分子の合成及び使用について記載する。マクロライド及びケトライド系抗菌薬は、大環状ラクトンからなり、それらの大部分はアミノ糖及び／又は中性糖部分も含有しているという点で、いずれも化学的に関連している。マクロライド類は２群に大別することができる。すなわち、非ポリエン抗菌マクロライド類及びポリエン抗真菌マクロライド類である。

マクロライド類はいずれも、発酵によって（エリスロマイシン、オレアンドマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシンなど）又は天然物の化学修飾によって（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキタマイシン、ケトライド類など）得られる。

非ポリエンマクロライド類
非ポリエンマクロライド類はそれらの抗菌活性のために非常に興味深い。一般的に、マクロライド類は主にグラム陽性菌（ブドウ球菌属(Staphylococcus)、連鎖球菌属(Streptococcus)及び双球菌属(Diplococcus)）に対して活性であり、グラム陰性菌（例えば淋菌(Neisseria gonorrhoea)、髄膜炎菌(N. Meningitis)など）に対しては限られた活性しか持たない。一般的に、ポリエンマクロライド類は、真核細胞に対しては極めて低い影響しか及ぼさないか、又は全く影響を及ぼさない。これらのマクロライド類を集中的に使用したため、細菌の耐性株が発生し、異なるマクロライド類に対する交差耐性も一般に観察されている。一部の細菌は全てのマクロライド類に対する耐性も獲得している。すなわち、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、腸内細菌、アシネトバクター属(Acinetobacter)、シュードモナス属(Pseudomonas)である。マクロライド類に対する耐性は、抗生物質の透過性欠如によって（このためほとんどのグラム陰性菌は中性ｐＨで耐性を持つ）、薬剤排出ポンプ、受容体変化及び生化学的不活化によって測定できる。エリスロマイシン及びオレアンドマイシンの生化学的不活化は、これらの抗生物質に対して耐性の高い腸内細菌に広く見られる。これはエリスロマイシンエステラーゼをコードするプラスミドによって抗生物質のラクトン環が加水分解される結果である。

ポリエンマクロライド類
ポリエンマクロライド類は、３〜８個の共役二重結合を含有する大（２０〜４４員）ラクトン環を特徴とし、通常１個の糖部分と結合している。典型的なポリエンマクロライド類は優れた抗真菌活性を示す。これらは細菌に対しては実質的に不活性である。抗真菌スペクトルは構造によって少し異なる。強力な抗真菌及び抗原虫活性のため、これらは実際的に有用である。いくつかのヘプタエン類（アンホテリシンＢ）及びテトラエン類（ピマリシン）が医療に使用されている。耐性ミュータントの脂質組成に異なる型の変化が認められている。表現型耐性もポリエンマクロライド類に関して報告されている。この表現型耐性は、細胞壁成分、おそらくは長鎖β−グルカンによるものである。

本発明の分子は以下に示すような一般構造を有している。

該分子は炭水化物骨格からなり、２個の側鎖を持つ。この２個の側鎖が大環状環を形成しうる。骨格としてピラノース糖が使用される。他の糖（ペントース類又はヘキソース類）も使用できる。側鎖の配向は大環状化に重要な役割を果たすので、骨格の合成上の機能の一つは側鎖を正しい配向に維持することである。さらに、炭水化物の基礎構造は天然のマクロライド類にもしばしば見られ、マクロライド化合物の生物活性に対して重要な寄与をしている。異なる置換基Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３には広範囲の可能なバリエーションがあり、例えば、Ｈ、アルキル、アリール、Ｏ−アリール、Ｓ−アリール、ＯＨ、ＯＲ、ハロゲン類、−ＯＯＣＲ、ＣＯＯＲ、−ＣＯＲなどである。当然のことながら、グリコピラノース又はグリコフラノース又は他の糖から誘導された他の骨格も、置換（ヘテロ）芳香環から誘導された骨格と同様に使用できる。側鎖は、エーテル結合、エステル結合、アミド結合、アミン結合、チオエーテル結合などのような様々な官能基を介して骨格に結合できる。側鎖はアルカン又はアルケン結合によって環化できる。大環（マクロサイクル）は、長さを様々に変えることができ、また、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−アロイル、−ＮＨＲ、エポキシド類又はＯ−グリコシルのような基で官能基化することもできる。大環は二重結合を含有していなくても、１個又は複数個含有していてもよい。また、炭水化物骨格を有する開環構造の分子についても試験した。

これらの分子は、当該技術分野で公知のアッセイで使用した場合、抗菌、抗真菌、抗ウィルス、抗原虫、又は抗腫瘍活性、特に抗ウィルス活性を有することがわかった。
本発明の目的は、抗菌、抗真菌、抗ウィルス、抗原虫、又は抗腫瘍活性を有する新規な合成マクロライド及びケトライド化合物を提供することである。

本発明の別の目的は、細菌、真菌、ウィルスもしくは原虫感染又は腫瘍の治療又は改善のためにヒト及び動物に投与できる新規な合成マクロライド及びケトライド化合物を提供することである。

本発明のこれら及びその他の目的は、本明細書、添付図面、及び添付のクレームを検討することにより、当業者には明らかであろう。

発明を実施するための形態

好ましい態様の詳細な説明
本発明の新規合成マクロライド及びケトライド化合物の一部の例を表１に掲載する。

これらの新規合成分子の構造及び機能性によって、異なるそしてまた選択的な生物活性が観察できる。この構造的変形（修飾）によって、一部の微生物の抗菌製造物に対する耐性を克服することもできる。例えば、大環状環を閉じるのにラクトン結合の代わりにラクタム結合を使用することなどである（ＫＰＥ００００１０４１）。前述の化合物の生物活性、合成、精製、分析データ及びスペクトルデータについては、以下でさらに説明する。

また、前述の化合物の薬学的に許容しうる誘導体類も包含される。すなわち、そのような化合物の薬学的に許容しうる任意の塩、エステル、又はそのようなエステルの塩、又は患者に投与した場合に本明細書中に記載の化合物、又はその代謝産物もしくは残基を（直接又は間接的に）提供することが可能な任意のその他の付加物又は誘導体などである。従って薬学的に許容しうる誘導体類は、とりわけ該化合物のプロドラッグを含む。プロドラッグは、通常薬理活性を著しく低くした化合物の誘導体で、インビボで除去されやすい追加の部分を含有する。該部分がインビボで除去されるとプロドラッグは薬理活性種としての親分子になる。

生物活性
抗ウィルス活性
新規化合物を、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）、単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）、ワクシニアウィルス（ＶＶ）、水痘帯状疱疹ウィルス（ＶＺＶ）、及びヒトサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）のような各種病原ウィルスに対してスクリーニングした。ＣＭＶに対する抗ウィルス活性を測定する場合、９６ウェルマイクロプレートで成長させたヒト胎児肺線維芽細胞（ＨＥＬ）に２０ＰＦＵウィルス／ウェルを感染させた。３７℃で２時間インキュベーションした後、感染細胞に、系列希釈した試験化合物を含有する０．１ｍｌの培地を補充した。第７日に、細胞をギームザ液で染色後、プラークを顕微鏡下でカウントした。最小抗ウィルス濃度は、ウィルスが誘発したプラーク形成を５０％抑制するのに要した用量で表した。

結果を表２に示す（表に記入されていない化合物のＣＭＶデータは表６に示した）。

^ａ５０％有効濃度、又はヒトＣＥＭ細胞培養物におけるＨＩＶ−誘発性の細胞変性、ヒト胎児線維芽細胞Ｅ_６ＳＭ細胞培養物におけるＨＳＶ−及びＶＶ−誘発性の細胞変性、及びヒト胎児肺ＨＥＬ細胞培養物におけるＶＺＶ−誘発性のプラーク形成を５０％抑制するのに要した化合物濃度
^ｂウィルスプラーク形成を５０％削減するのに要した抑制濃度。ウィルス投入は１００プラーク形成単位（ＰＦＵ）であった
ＮＤ：測定されず
化合物の抗ウィルス活性に関する試験から、化合物ＫＰＥ００００１０１６．１の抗ウィルス活性が明らかに示された。さらに、良好な選択性も観察された。すなわち、ＫＰＥ００００１０１６．１は、他のウィルスに比べてＶＺＶ及びＣＭＶに対して特に活性であった。

抗腫瘍活性
マウス白血病細胞（Ｌ１２１０／０）、マウス乳がん細胞（ＦＭ３Ａ）、ヒトＴリンパ球細胞（Ｍｏｌｔ４／Ｃ８、ＣＥＭ／０）及びヒト子宮頚がん細胞（ＨｅＬａ）の増殖に対する抑制効果を通じて、化合物の抗腫瘍活性を試験した。

細胞毒性の測定は、ＨＥＬ細胞増殖の抑制に基づいて実施した。ＨＥＬ細胞を９６ウェルマクロプレートに３×１０^３細胞／ウェルの割合で播種し、１０％の不活化ウシ胎仔血清を含有するイーグルの最少必須培地（ＭＥＭ）中で２４時間増殖させた。次に培地を各種濃度の試験化合物を含有するＭＥＭに交換した。３７℃で３日間のインキュベーション後、細胞単層が７０％の集密状態になったとき、細胞数をコールター(Coulter)カウンターで測定した。最小細胞毒性濃度は、細胞増殖を５０％削減するのに要した濃度と定義した。

結果を表３に示す。

^ａ５０％抑制濃度
Ｎ．Ｄ．−測定されず
細胞増殖抑制性の試験から、化合物ＫＰＥ００００１０１６．１及びＫＰＥ００００１０２２は良好な細胞増殖抑制活性を示したと結論づけることができる。

抗菌及び抗真菌活性
抗菌及び抗真菌活性の測定に関しては、フィンランドのＢｉｏｓｃｒｅｅｎＣＡｎａｌｙｓｅｒＬａｂｓｙｓｔｅｍｓを使用した。これは自動リーダー−インキュベーターで、垂直測光法(vertical photometry)（光学濃度）によって成長を連続的に測定し、データを処理し、結果をプリントアウトする。増殖曲線下面積は、Ｂｉｏｌｉｎｋソフトウェアによって自動的に測定される。

細菌の植え込み数は約５×１０^５ＣＦＵ／ｍｌに標準化する。酵母の植え込み数は０．５〜２．５×１０^３ＣＦＵ／ｍｌに標準化する。カビの植え込み数は０．４〜５．０×１０^４ＣＦＵ／ｍｌに標準化する。細菌については、試験化合物、Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス及び接種材料（サンプル）を含有する１００ハネー（ｈｏｎｅｙ）ウェルプレートを３５℃で１６時間インキュベートする。接種材料を含まないウェルもインキュベートする（ブランク）。酵母は、１６５ｍＭのＲＰＭＩ１６４０＋ＭＯＰＳ緩衝液中、３５℃で２４時間インキュベートする。カビも、１６５ｍＭのＲＰＭＩ１６４０＋ＭＯＰＳ緩衝液中、２５℃で５日間インキュベートする。全ての微生物を、公知濃度の参照抗生物質又は抗真菌薬、例えばバンコマイシン、ペニシリンＧ、ゲンタマイシン、又はアンホテリシンＢに対してスクリーニングする。増殖曲線及び増殖曲線下面積はＢｉｏｌｉｎｋソフトウェアを用いて決定できる。これを図１に示す。

ブランクの面積をサンプルの面積から差し引く。この数（デルタ）が試験分子の生物活性を示し、１００の値を有する陰性対照と比較した特定用量における％成長として表すことができる。これを図２に示す。特定化合物の各用量のスクリーニングは５回繰り返す。全ての試験で全ての新規分子に使用した用量は２５ＰＰＭ又は２５μｇ／ｍｌである。

抗菌活性
表４に、新規分子の抗菌活性の結果を示す。使用した微生物は、黄色ブドウ球菌、ＭＲＳＡ、ＶＲＥ、エンテロコッカス・フェーカリス(Enterococcus faecalis)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)及び緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)である。

抗菌試験から、ＫＰＥ００００１０１６．１は、特に緑膿菌及び程度は低いが耐性菌のＶＲＥに対して良好な抗菌活性を有すると結論づけることができる。ＫＰＥ００００１０４１は、ＭＲＳＡのような耐性株を含むグラム陽性菌に対して良好な抗菌活性を有する。

抗真菌活性
表５に、新規分子の抗真菌活性を示す。使用した微生物は、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)（典型的酵母）及び石膏状小胞子菌(Microsporum gypseum)（典型的カビ）であった。

ここでも抗菌活性の測定にフィンランドのＢｉｏｓｃｒｅｅｎＣＡｎａｌｙｓｅｒＬａｂｓｙｓｔｅｍｓＯｙを使用した。これは、垂直測光法（光学濃度）によって成長を連続的に測定し、データを処理し、結果をプリントアウトする。増殖曲線下面積は、Ｂｉｏｌｉｎｋソフトウェアによって自動的に測定される。

酵母の植え込み数は０．５〜２．５×１０^３ＣＦＵ／ｍｌに標準化する。カビの植え込み数は０．４〜５．０×１０^４ＣＦＵ／ｍｌに標準化する。酵母は、１６５ｍＭのＲＰＭＩ１６４０＋ＭＯＰＳ緩衝液中、３５℃で２４時間インキュベートする。カビも、１６５ｍＭのＲＰＭＩ１６４０＋ＭＯＰＳ緩衝液中、２５℃で５日間インキュベートする。

対照として、全微生物を、公知ＭＩＣを有するいくつかの参照抗生物質に対してスクリーニングする。特定化合物の各用量のスクリーニングは５回繰り返す。

試験した化合物の中で、ＫＰＥ００００１０１５は酵母に対して最も良い活性を有し、化合物ＫＰＥ００００１００９．２は最も良い抗カビ活性を有していた。ここでも良好な選択性が観察される。

抗ＣＭＶ活性及び細胞毒性の測定
ＣＭＶに対する抗ウィルス活性の測定については、９６ウェルマイクロプレートで成長させたヒト胎児肺線維芽細胞（ＨＥＬ）に２０ＰＦＵウィルス／ウェルを感染させた。３７℃で２時間インキュベーションした後、感染細胞に、系列希釈した試験化合物を含有する０．１ｍｌの培地を補充した。第７日に、細胞をギームザ液で染色後、プラークを顕微鏡下でカウントした。最小抗ウィルス濃度は、ウィルスが誘発したプラーク形成を５０％抑制するのに要した用量で表した。

細胞毒性の測定は、ＨＥＬ細胞増殖の抑制に基づいて実施した。ＨＥＬ細胞を９６ウェルマクロプレートに３×１０^３細胞／ウェルの割合で播種し、１０％の不活化ウシ胎仔血清を含有するイーグルの最少必須培地（ＭＥＭ）中で２４時間増殖させた。次に、培地を各種濃度の試験化合物を含有するＭＥＭに交換した。３７℃で３日間のインキュベーション後、細胞単層が７０％の集密状態になったとき、細胞数をコールター(Coulter)カウンターで測定した。最小細胞毒性濃度は、細胞増殖を５０％削減するのに要した濃度と定義した。細胞毒性スクリーニングの結果を表６に示す。

^ａウィルスプラーク形成を５０％削減するのに要した抑制濃度。ウィルス投入は１００プラーク形成単位（ＰＦＵ）であった。
^ｂ細胞形態学に顕微鏡で検出可能な変化を起こす最小細胞毒性濃度。
^ｃ細胞増殖を５０％削減するのに要した細胞毒性濃度。

医薬組成物
本発明は、少なくとも一つの前述のマクロライドと、マクロライド医薬組成物を形成する薬学的に許容しうる担体とを含有する医薬組成物にも関する。マクロライドは、その必要ある患者に投与した場合に、病原感染又は腫瘍形成を防止又は治療するのに有効な量存在することになろう。該医薬組成物は、マクロライドの意図される機能を発揮する能力に悪影響を及ぼさないような他の添加剤を含むこともできる。その多数の例は当該技術分野で公知である。

化合物は遊離の形態、又は、必要もしくは所望であれば、エステル、塩などを含む薬学的に許容しうる誘導体の形態で存在しうる。薬学的に許容しうる塩及びそれらの製造は当業者には周知である。そのような化合物の薬学的に許容しうる塩は、例えば塩基の無機又は有機酸から形成されるそのような化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩などである。本発明の化合物は水和物又は溶媒和物を形成することもできる。荷電化合物は水と凍結乾燥した場合水和物種を形成し、適当な有機溶媒の溶液中で濃縮した場合溶媒和物種を形成することは当業者には知られている。

状態又は疾患の治療又は予防に有効となるマクロライドの量は、一部は該状態又は疾患の特徴によって異なるであろうが、標準的臨床技術によって決定できる。最適な用量範囲を確認する手助けとするために、場合によりインビトロ又はインビボのアッセイを使用することもある。有効用量は、用量−反応曲線から外挿したり、インビトロ分析又は好ましくは動物モデルから誘導することができる。精確な用量は、担当医又は他の医療提供者によって決定されるべきで、投与経路、並びに個人の年齢、体重、性別、及び全身の健康状態；状態又は疾患の性質、重症度、及び臨床病期；及び併用療法の使用又は不使用といった周知因子に左右されることになろう。

マクロライドの有効量は、典型的には１回量又は複数回量による投与で、１日あたり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ哺乳動物体重の範囲であろう。一般的に、該化合物は、患者あたり約１〜約２０００ｍｇの範囲の１日量で投与されうる。

合成
全ての反応は、別途記載のない限り、無水（乾燥）溶媒中、不活性雰囲気下（アルゴン又は窒素）、乾燥ガラス容器中で実施した。反応は、薄層クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０Ｆ２５４０．２５ｍｍ厚）でモニターした。

テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルエチレングリコール及びトルエンは、ナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留した。塩化メチレンは五酸化リンから蒸留した。トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン及びピリジンは水素化カルシウムから蒸留した。ジメチルホルムアミドは水素化カルシウムから蒸留し、分子ふるい（４Å）上に保存した。Ｇｒｕｂｂｓの触媒はＳｔｒｅｍＣｈｅｍｉｃａｌｓ社製のものを使用し、アルゴン雰囲気下で保存した。

全ての生成物は、別途記載のない限り、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋのシリカゲル６０Ｆ２５４）又はＲｓｉｌ相を用いたＲＩ検出付きＨＰＬＣによって精製した。融点は、融点顕微鏡を用いて測定し、補正していない。Ｒ_ｆ値はＭｅｒｃｋのシリカ６０Ｆ２５４を参照している。ホモキラル生成物の旋光値は、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１旋光計で測定した。ＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ１６００シリーズのＦＴＩＲで記録した。質量スペクトルは、“大気圧エレクトロスプレー−イオン化”法によりＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋｅｒｄ１１００ＭＳＤ質量検出器で記録した。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは５００ＭＨｚで記録した（ＢｒｕｃｋｅｒＡＮ−５００）。^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは１２５ＭＨｚで記録した（ＢｒｕｃｋｅｒＡＮ−５００）。

実施例１−ペンタ−アセテート（分子１．２）の合成
ＮａＮ_３（５．９７５ｇ、９１．９ｍｍｏｌ）の１５ｍｌＨ_２Ｏ中溶液を氷浴で冷却し、２５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２で処理した。得られた二相混合物を激しく撹拌し、５分間かけてＴｆ_２Ｏ（３．０９ｍｌ、５．１８６ｇ、１８．３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応を氷浴の温度で２時間撹拌し、有機相を分離し水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で２回抽出した。試薬溶液の総体積は５０ｍｌであった。有機物を５０ｍｌの飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で１回抽出し、これ以上精製せずに使用した。

２ｇの得られた化合物、分子１．１（図３）（９．１９ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＨ_２Ｏに溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３（１．９０５ｇ、１３．７９ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ_４水和物（０．０２３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液に、６０ｍｌのＭｅＯＨ及びＴｆＮ_３溶液を加えた。次に、さらにＭｅＯＨを均一になるまで加えた。反応を１８時間撹拌させ、溶媒を真空下で除去した。残渣を、４５ｍｌのＡｃ_２Ｏ及び７５ｍｌのピリジン、並びに触媒量のＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を用いてアセチル化し、３時間後、溶媒を除去し、Ｈ_２Ｏ（３×１００ｍｌ）でＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）から抽出することによって後処理した。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：６５／３５）にかけて、過アセチル化１−アジド−１−デオキシ−Ｄ−ソルビトール（分子１．２；図３）を白色結晶として得た（３．７０４ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、９７％）。
式：Ｃ_１６Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ_１０（ＭＭ＝４１７．４）
Ｒ_ｆ：（シクロヘキサン／酢酸エチル：６５／３５）：０．２６

実施例２−ＴＢＤＰＳ−エーテル（分子１．３）の合成
ペンタアセテート（分子１．２）（３．６８８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）の７５ｍｌＭｅＯＨ中溶液をＫ_２ＣＯ_３（０．３０５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。溶媒をＣＨ_３ＣＮ（３×４０ｍｌ）で共沸除去した後、残渣を４０ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（２．９ｍｌ、１１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。３３時間後、溶媒をトルエン（４０ｍｌ）で共沸除去することにより反応を後処理した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）で精製し、分子１．３を黄色油状物として得た（３．７２２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、９４％）。
式：Ｃ_２２Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_５Ｓｉ（ＭＭ＝４４５．６）
Ｒ_ｆ：（ジクロロメタン／メタノール：９７／３）：０．１８

実施例３−テトラ−メチルエーテル（分子１．４）の合成
ＮａＨ（１．６６５ｇ、６５．８４ｍｍｏｌ）の２０ｍｌＤＭＦ中懸濁液に、分子１．３（３．６６８ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の７０ｍｌＤＭＦ中溶液を加えた。この混合物を１０ｍｌのＭｅＩで処理し、室温で１６時間撹拌した。反応を、Ｈ_２Ｏ（１０００ｍｌ）の添加及びトルエン（３×３００ｍｌ）による抽出によって後処理した。合わせた有機物を食塩水（５００ｍｌ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１）により分子１．４（図３）を黄色油状物として得た（２．８３４ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、６９％）。
式：Ｃ_２６Ｈ_３９Ｎ_３Ｏ_５Ｓｉ（ＭＭ＝５０１．７）
Ｒ_ｆ：（シクロヘキサン／酢酸エチル：９／１）：０．１９

実施例４−第一級アルコール（分子１．５）の合成
ＴＢＤＰＳエーテル（分子１．４）（２．９２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の５０ｍｌ乾燥ＴＨＦ中溶液をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．７５ｍｌ、８．７５ｍｍｏｌ）で処理した。２２時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）で精製した。アルコール（分子１．５、図３）を淡黄色油状物として得た（１．１４９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ、７７％）。
式：Ｃ_１０Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５（ＭＭ＝２６３．３）
Ｒ_ｆ：（ジクロロメタン／メタノール：９８／２）：０．２１

実施例５−アリルエーテル（分子１．６）の合成
ＮａＨ（０．２２ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の５ｍｌＤＭＦ中懸濁液に、分子１．５（１．１５ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の１５ｍｌＤＭＦ中溶液を加えた。この混合物を臭化アリル（０．７５６ｍｌ、８．７４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。反応を、Ｈ_２Ｏ（２００ｍｌ）の添加後トルエン（３×１００ｍｌ）による抽出によって後処理した。合わせた有機物を食塩水（１００ｍｌ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。シリカゲル上カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２）により分子１．６（図３）を淡黄色油状物として得た（１．２６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、９５％）。
式：Ｃ_１３Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５（ＭＭ＝３０３．４）
Ｒ_ｆ：（シクロヘキサン／酢酸エチル：８／２）：０．２２

実施例６−アミン（分子１．７）の合成
アジド（分子１．６）（１．２６ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の２５ｍｌ乾燥ＴＨＦ中溶液をＰｈ_３Ｐ（１．６３５ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。２．５ｍｌのＨ_２Ｏを加えた後、撹拌をさらに１５時間続けた。次に、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９／１）で精製した。アミン（分子１．７；図３）を黄色油状物として得た（１．００２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、８７％）。
式：Ｃ_１３Ｈ_２７ＮＯ_５（ＭＭ＝２７７．４）
Ｒ_ｆ：（ジクロロメタン／メタノール：９／１）：０．２５

実施例７−ジオール（分子２．１）の合成
ジオール（図４の分子４．１０）（６．１９１ｇ、２０．６１ｍｍｏｌ）を、調製したてのラネーニッケルＷ４（５０ｇ）の４００ｍｌ無水ＥｔＯＨ中懸濁液に加えた。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をセライトを通してろ過し、変性ＥｔＯＨで数回洗浄した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して分子２．１（図４）を白色結晶固体として得た（３．６９６ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ、９３％）。
式：Ｃ_８Ｈ_１６Ｏ_５（ＭＭ＝１９２．２）
Ｒ_ｆ：（酢酸エチル）：０．１８

実施例８−アクロレインアセタール（分子２．２）の合成
ジオール（分子２．１）（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の７．５ｍｌ乾燥ＤＭＦ中溶液をアクロレインジメチルアセタール（４．６２ｍｌ、３９ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ．Ｈ_２Ｏ（０．３７１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２４時間撹拌後、１ｍｌのＥｔ_３Ｎを加えて反応を停止させ、２００ｍｌのＨ_２Ｏに注いだ。水性相をトルエン（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機物を食塩水（１００ｍｌ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）にかけて分子２．２（図４）を白色結晶として得た（１．３０６ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、７３％）。
式：Ｃ_１１Ｈ_１８Ｏ_５（ＭＭ＝２３０．３）
Ｒ_ｆ：（シクロヘキサン／酢酸エチル：８５／１５）：０．１６

実施例９−アルコール（分子２．３）の合成
ＮａＣＮＢＨ_３（０．３０８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ３Å（０．１５ｇ）を、アクロレインアセタール２．２（０．１５４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の６ｍｌ乾燥ＴＨＦ中溶液に加えた。この混合物を１滴ずつのＴｆＯＨ（０．４３８ｍｌ、４．９４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。５０ｍｌのＨ_２Ｏを添加後、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）で精製した。アルコール分子２．３（図４）を無色油状物として得た（０．１３４ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、８７％）。
式：Ｃ_１１Ｈ_２０Ｏ_５（ＭＭ＝２３２．３）
Ｒ_ｆ：（シクロヘキサン／酢酸エチル：１／１）：０．２０

実施例１０−活性化スクシンイミジルカルボネート（分子３．１−図５）の合成
アルコール（分子２．３）（０．７９４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の１６ｍｌ乾燥ＤＭＦ中溶液を、ＤＭＡＰ（０．４２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボネート（２．６３ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２９時間撹拌後、反応混合物をトルエン（３００ｍｌ）に注ぎ、有機相をＨ_２Ｏ（３×１００ｍｌ）及び食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。沈殿物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（エーテル）にかけ、スクシンイミジルカルボネート（分子３．１；図５）（１．１５６ｇ、３．１ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
式：Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_９（ＭＭ＝３７３．４）
Ｒ_ｆ：（エーテル）：０．３５

実施例１１−ジエン（分子３．２）の合成
スクシンイミジルカルボネート（分子３．１）（１．０６２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の１０ｍｌ乾燥ＴＨＦ中溶液を、アミン（分子１．７）（０．７８９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の１５ｍｌＴＨＦ中溶液で処理した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール：９７．５／２．５）で精製してジエン（分子３．２；図５）を淡黄色油状物として得た（１．０２ｇ、１．９ｍｍｏｌ、６７％）。
式：Ｃ_２５Ｈ_４５ＮＯ_１１（ＭＭ＝５３５．６）
Ｒ_ｆ：（ジクロロメタン／メタノール：９７．５／２．５）：０．１８

実施例１２−マクロライドＫＰＥ００００１０５６の合成
１６５ｍｌの乾燥及び脱ガスしたＣＨ_２Ｃｌ_２に、ジエン（分子３．２）（０．９５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の９５ｍｌＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液及びＧｒｕｂｂｓ触媒（０．１５ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の９５ｍｌＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液を同時に滴下添加した。室温で２１時間撹拌後、触媒（０．０７５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の５０ｍｌＣＨ_２Ｃｌ_２中新鮮溶液を加え、さらに２３時間撹拌を続けた。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／アセトン：７／３）で精製してマクロライドＫＰＥ００００１０５６（図５）を得た（０．６６２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、７３％）。
式：Ｃ_２３Ｈ_４１ＮＯ_１１（ＭＭ＝５０７．６）
Ｒ_ｆ：（シクロヘキサン／アセトン：７／３）：０．１８

実施例１３−ジエステル（分子６．１３；図６）の合成
ジオール（分子４．１０）（６．５８ｇ、２１．９１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２２０ｍｌ）中溶液に、室温で、ピリジン（７．１ｍｌ、８７．６２０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）及び４−ペンテノイルクロリド（分子６．１０）（７．８ｇ、６５．７２０ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１８時間撹拌した。次に、該混合物を塩化メチレン（２８０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×５００ｍｌ）及び食塩水（２×５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５）で精製し、白色固体（分子６．１３）を得た（８．５ｇ、８３％）。
式：Ｃ_２４Ｈ_３２Ｏ_７Ｓ
分子量：４６４．５７
Ｒ_ｆ：０．６０（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
［α］_Ｄ ^２０＝−３２３．８、［α］_３６５ ^２０＝−４８９．１（ｃ＝０．３４クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６２．００％、Ｈ６．９０％
実測値：Ｃ６２．１０％、Ｈ７．２１％

実施例１４−複分解反応によるＫＰＥ００００１００２の合成
塩化メチレン（９０ｍｌ）に、ジエン（分子６．１３）（７００ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９０ｍｌ）中溶液及びＧｒｕｂｂｓ触媒（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２７０ｍｌ）中溶液を同時にゆっくり添加した。添加に６時間を要した。次に混合物をさらに４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５〜９：１）で精製し、次いでジエチルエーテル及びシクロヘキサンから再結晶化してＫＰＥ００００１００２（図６）を白色固体として得た（４８５ｍｇ、７４％）。
式：Ｃ_２２Ｈ_２８Ｏ_７Ｓ
分子量：４３６．５２
Ｒ_ｆ：０．２１（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）
融点：１１１〜１１２℃
［α］_Ｄ ^２０＝−４４．３、［α］_３６５ ^２０＝−１７６．５（ｃ＝１．０３クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６０．５０％、Ｈ６．５０％、Ｓ７．３０％
実測値：Ｃ６０．１１％、Ｈ６．６６％、Ｓ７．５４％

実施例１５−ジヒドロキシル化によるＫＰＥ００００１００７の合成
Ｎ−メチルモルホリンオキシド（５５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍｌ）、アセトン（１ｍｌ）及び水（０．４ｍｌ）中溶液に、四酸化オスミウム（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１ｍｌ）中溶液を加えた。この混合物に、ジエン（ＫＰＥ００００１００２）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に該混合物をアセトン（２０ｍｌ）で希釈し、活性炭を加えた。該混合物を再度室温で１時間撹拌し、セライト上でろ過し、残渣をアセトン（３×２０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：塩化メチレン／メタノール１／０〜９５／５）、次いでＨＰＬＣ（溶離液：塩化メチレン／メタノール８５／１５）で精製し、１２ｍｇ（２９％）のＫＰＥ００００１００７（図６）を得た。
式：Ｃ_２２Ｈ_３０Ｏ_９Ｓ
分子量：４７０．５３
Ｒ_ｆ：０．０９（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
融点：１３８〜１３９℃

実施例１６−脱硫によるＫＰＥ００００１００６の合成
ラネーニッケル（２ｇ）を無水エタノール（４×１０ｍｌ）で洗浄し、無水エタノール（９ｍｌ）中懸濁液としてチオグリコシドＫＰＥ００００１００２（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物を室温で１時間撹拌した。触媒を沈降させ、溶液をデカンテーションした。触媒を無水エタノール（３×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせたエタノール画分をセライト上でろ過し、フィルターを無水エタノール（３×１０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜１／１）で精製し、３８ｍｇ（５０％）のＫＰＥ００００１００６（図６）を得た。
式：Ｃ_１６Ｈ_２４Ｏ_７
分子量：３２８．３６
Ｒ_ｆ：０．４６（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
融点：９９〜１００℃
［α］_Ｄ ^２０＝＋１６．０、［α］_３６５ ^２０＝＋５２．７（ｃ＝０．３０クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ５８．５３％、Ｈ７．３７％
実測値：Ｃ５８．８０％、Ｈ７．４８％

実施例１７−脱硫及び還元二重結合によるＫＰＥ００００１０１０の合成
ラネーニッケル（６ｇ）を無水エタノール（３×２０ｍｌ）で洗浄し、無水エタノール（３０ｍｌ）中懸濁液としてチオグリコシド（ＫＰＥ００００１００２）（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）に加えた。該混合物を水素雰囲気下（バルーン）室温で１時間撹拌した。混合物をセライト上でろ過し、残渣を無水エタノール（５×１５ｍｌ）で洗浄した。濃ＨＣｌ溶液（５滴）を加え、溶媒を減圧下で除去して７５ｍｇ（９０％）の生成物ＫＰＥ００００１０１０（図６）を得た。
式：Ｃ_１６Ｈ_２６Ｏ_７
分子量：３３０．３８
Ｒ_ｆ：０．４８（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
融点：３６〜３７℃
［α］_Ｄ ^２０＝−４０．４、［α］_３６５ ^２０＝−３３．１（ｃ＝０．９０クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ５８．２０％、Ｈ７．９０％
実測値：Ｃ５６．５２％、Ｈ８．２６％

実施例１８−側鎖のカップリングによる分子７．３の合成
４−ペンテン酸（分子６．１１）（０．０７ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５ｍｌ）中溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド（０．１０５ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）を加えた。該混合物を室温で１時間撹拌した後、ジオール（分子７．２）（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で１２０時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（４５ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×５０ｍｌ）及び食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜７／３）で精製して白色固体（分子７．３；図７）を得た（１２２ｍｇ、９０％）。
式：Ｃ_３６Ｈ_４０Ｏ_７Ｓ
分子量：６１６．７７
Ｒ_ｆ：０．６６（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
［α］_Ｄ ^２０＝＋９９．０、［α］_３６５ ^２０＝＋６９．８（ｃ＝０．４８クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ７０．１１％、Ｈ６．５４％、Ｓ５．２０％
実測値：Ｃ６９．５６％、Ｈ６．３４％、Ｓ５．４２％

実施例１９−複分解反応によるＫＰＥ００００１０３７の合成
塩化メチレン（４ｍｌ）に、ジエン（分子７．３）（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）中溶液及びＧｒｕｂｂｓ触媒（７．５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍｌ）中溶液を同時にゆっくり添加した。反応混合物を室温で９５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜９／１）、次いでＨＰＬＣ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９／１）で精製し、３７ｍｇ（７０％）のＫＰＥ００００１０３７を得た（図７）。
式：Ｃ_３４Ｈ_３６Ｏ_７Ｓ
分子量：５８８．７１
Ｒ_ｆ：０．１７（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）
融点：１３７〜１３８℃
［α］_Ｄ ^２０＝＋１６５．１、［α］_３６５ ^２０＝＋１０９．４（ｃ＝０．３３クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６９．４０％、Ｈ６．２０％、Ｓ５．４０％
実測値：Ｃ６８．８９％、Ｈ６．２６％、Ｓ５．３６％

実施例２０−ジエステル（分子７．４５）の合成
６−ヘプテン酸（分子７．４４）（５．０ｍｌ、３６．９０ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（８０ｍｌ）中溶液に、０℃で、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（８．６ｍｌ、５５．３６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．４８ｇ、５５．３６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５６５ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で２時間撹拌した。ジオール（分子４．１０）（２．７８ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）の、塩化メチレン（４０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物中溶液を０℃で加えた。次いで、該混合物を室温で７２時間撹拌した。次に該混合物を塩化メチレン（８０ｍｌ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ溶液（３×２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×２００ｍｌ）及び食塩水（２×２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物（分子７．４５）をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜７／３）で精製して分子７．４５（図９）を白色固体として得た（１．２６ｇ、５４％）。１２９ｍｇ（３％）のモノエステルも得た。
ジエステル分子７．４５：
式：Ｃ_２８Ｈ_４０Ｏ_７Ｓ
分子量：５２０．６８
Ｒ_ｆ：０．６６（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
［α］_Ｄ ^２０＝−１１．５、［α］_３６５ ^２０＝−７１．８（ｃ＝０．９６クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６４．５９％、Ｈ７．７４％
実測値：Ｃ６４．７９％、Ｈ７．８８％
モノエステル：
式：Ｃ_２１Ｈ_３０Ｏ_６Ｓ
分子量：４１０．５２
Ｒ_ｆ：０．４０（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）

実施例２１−複分解反応によるＫＰＥ００００１０１６．１及びＫＰＥ００００１０１６．２の合成
塩化メチレン（１００ｍｌ）に、ジエン（分子７．４５）（１．０ｇ、１９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）中溶液及びＧｒｕｂｂｓ触媒（１６０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）中溶液を同時にゆっくり添加した。該混合物を室温で４６時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜８５／１５）、次いでＨＰＬＣ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９／１）で精製し、１８０ｍｇ（２１％）のＫＰＥ００００１０１６．１及び７０ｍｇ（８％）のＫＰＥ００００１０１６．２を得た（図９）。
化合物ＫＰＥ００００１０１６．１：
式：Ｃ_２６Ｈ_３６Ｏ_７Ｓ
分子量：４９２．６３
Ｒ_ｆ：０．３４（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）
融点：６０〜６１℃
［α］_Ｄ ^２０＝−３７．４、［α］_３６５ ^２０＝−１２７．４（ｃ＝１．０７クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６３．３９％、Ｈ７．３７％、Ｓ６．５０％
実測値：Ｃ６３．０１％、Ｈ７．５９％、Ｓ６．５０％
化合物ＫＰＥ００００１０１６．２：
式：Ｃ_２６Ｈ_３６Ｏ_７Ｓ
分子量：４９２．６３
Ｒ_ｆ：０．３４（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）
融点：８７〜８８℃
［α］_Ｄ ^２０＝＋４８．４、［α］_３６５ ^２０＝−３６．０（ｃ＝０．５０クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６３．３９％、Ｈ７．３７％、Ｓ６．５０％
実測値：Ｃ６３．４５％、Ｈ７．５３％、Ｓ６．５９％

実施例２２−ジエーテル（分子７．９）及びモノエーテル（分子７．１０）の合成
ジオール（分子４．１０）（１．０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液に、室温で、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ）及び５−ブロモ−１−ペンテン（分子７．８）（１．７ｍｌ、１４．００ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（５００ｍｇ、６０％懸濁液、１１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、２層に分離させた。水層をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜８／２）で精製して９２３ｍｇ（６４％）のジエーテル（分子７．９；図８）及び９０ｍｇ（７％）のモノエーテル（分子７．１０；図８）を得た。
化合物分子７．９：
式：Ｃ_２４Ｈ_３６ＮＯ_５Ｓ
分子量：４３６．６１
Ｒ_ｆ：０．５３（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）
融点：３６〜３７℃
［α］_Ｄ ^２０＝−３３．２４、［α］_３６５ ^２０＝−６５．２３（ｃ＝３．７３；クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６６．０２％、Ｈ８．３１％、Ｓ７．３０％
実測値：Ｃ６５．８８％、Ｈ８．３４％、Ｓ７．３５％
化合物分子７．１０：
式：Ｃ_１９Ｈ_２８ＮＯ_５Ｓ
分子量：３６８．４９
Ｒ_ｆ：０．２７（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６１．９３％、Ｈ７．６６％、Ｓ８．７０％
実測値：Ｃ６２．１７％、Ｈ７．９１％、Ｓ８．２４％

実施例２３−複分解反応によるＫＰＥ００００１００９．１及びＫＰＥ００００１００９．２の合成
塩化メチレン（３５ｍｌ）に、ジエン（分子７．９）（８００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３５ｍｌ）中溶液及びＧｒｕｂｂｓ触媒（１５０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３５ｍｌ）中溶液を同時にゆっくり添加した。該混合物を室温で５時間撹拌した。追加量の塩化メチレン（３５ｍｌ）中触媒（１５０ｍｇ）を加え、混合物をさらに４２時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜８／２）、次いでＨＰＬＣ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５）で精製し、７５ｍｇ（２０％）のＫＰＥ００００１００９．１及び５９ｍｇ（１６％）のＫＰＥ００００１００９．２を得た（図８）。
化合物ＫＰＥ００００１００９．１：
式：Ｃ_２２Ｈ_３２Ｏ_５Ｓ
分子量：４０８．５５
Ｒ_ｆ：０．３８（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）
［α］_Ｄ ^２０＝＋２２．６、［α］_３６５ ^２０＝＋４．４（ｃ＝１．６６クロロホルム中）

化合物ＫＰＥ００００１００９．２：
式：Ｃ_２２Ｈ_３２Ｏ_５Ｓ
分子量：４０８．５５
Ｒ_ｆ：０．４１（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）
［α］_Ｄ ^２０＝＋１０３．６、［α］_３６５ ^２０＝＋３３．３（ｃ＝０．４５クロロホルム中）

実施例２４−エステル（分子７．１３）の合成
アルコール（分子４．１２）（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（３０ｍｌ）中溶液に、室温で、ピリジン（０．３７５ｍｌ、４．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）及び４−ペンテノイルクロリド（分子６．１０）（４３７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２４時間撹拌した。次に反応混合物を塩化メチレン（１２０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×１５０ｍｌ）及び食塩水（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ジエチルエーテル８／２）で精製して１．１１ｇ（８９％）の分子７．１３を得た（図１０）。
式：Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_５Ｓ
分子量：４０７．４８
Ｒ_ｆ：０．５７（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
［α］_Ｄ ^２０＝−７７．４、［α］_３６５ ^２０＝−２７１．７（ｃ＝１．２１クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ５６．００％、Ｈ６．２０％、Ｎ１０．３０％、Ｓ７．９０％
実測値：Ｃ５６．３５％、Ｈ６．４１％、Ｎ９．４３％、Ｓ７．８１％

実施例２５−分子７．１４形成のためのスタウディンガー反応
アジド（分子７．１３）（５００ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）及び水（０．３ｍｌ）中溶液に、室温で担体上トリフェニルホスフィン（６６０ｍｇ、１．９８０ｍｍｏｌ、担持３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。該懸濁液を室温で４８時間撹拌した。該懸濁液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、残渣を塩化メチレン（３×２５ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：塩化メチレン／メタノール１／０〜９／１）で精製して３５０ｍｇ（７５％）の分子７．１４を得た（図１０）。
式：Ｃ_１９Ｈ_２７ＮＯ_５Ｓ
分子量：３８１．４８
Ｒ_ｆ：０．１６（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
融点：１０７〜１０８℃
［α］_Ｄ ^２０＝−８６．７、［α］_３６５ ^２０＝＋４６３．３（ｃ＝０．９８クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ５９．８０％、Ｈ７．１０％、Ｎ３．７０％
実測値：Ｃ５９．７６％、Ｈ７．０８％、Ｎ３．５１％

実施例２６−アミド（分子７．１５）の合成
アルコール（分子７．１４）（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１６ｍｌ）中溶液に、室温で、トリエチルアミン（０．２９０ｍｌ、２．０８ｍｍｏｌ）及び４−ペンテノイルクロリド（分子６．１０）（１２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（３５ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）、１ＭのＨＣｌ溶液（２×５０ｍｌ）及び食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜１／１）で精製して７０ｍｇ（３０％）の分子７．１５を得た（図１０）。
式：Ｃ_２４Ｈ_３３ＮＯ_６Ｓ
分子量：４６３．５９
Ｒ_ｆ：０．４４（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
融点：１０６〜１０７℃
［α］_Ｄ ^２０＝−１．５、［α］_３６５ ^２０＝−２２．９（ｃ＝１．０４クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６２．２０％、Ｈ７．２０％、Ｎ３．００％、Ｓ６．９０％
実測値：Ｃ６１．９５％、Ｈ７．４３％、Ｎ２．６２％、Ｓ５．９０％

実施例２７−複分解反応によるＫＰＥ００００１０４１の合成
塩化メチレン（１２ｍｌ）に、ジエン（分子７．１５）（８０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）中溶液及びＧｒｕｂｂｓ触媒（８６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）中溶液を同時にゆっくり添加した。該混合物を還流下で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜１／１）で精製し、２９ｍｇ（４１％）のＫＰＥ００００１０４１を得た（図１０）。
式：Ｃ_２２Ｈ_２９ＮＯ_６Ｓ
分子量：４３５．５３
Ｒ_ｆ：０．１４（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）

実施例２８−エーテル（分子７．１８）の合成
アルコール（分子４．１２）（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中溶液に、室温で、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３０ｍｇ）及び５−ブロモ−１−ペンテン（分子７．８）（０．５５ｍｌ、４．６１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（２５０ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を０℃で１５分間、室温で２４時間撹拌した。該混合物を氷水（２００ｍｌ）中に注ぎ、２層に分離させた。水層を酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜８５／１５）で精製して６２７ｍｇ（５２％）の分子７．１８を得た（図１１）。
式：Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_４Ｓ
分子量：３９３．５０
Ｒ_ｆ：０．４１（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）
［α］_Ｄ ^２０＝−２１．４、［α］_３６５ ^２０＝−１１０．４（ｃ＝１．５２クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ５８．００％、Ｈ６．９０％、Ｎ１０．７０％、Ｓ８．１０％
実測値：Ｃ５８．３７％、Ｈ６．９４％、Ｎ１０．９３％、Ｓ８．７８％

実施例２９−分子７．１９形成のためのスタウディンガー反応
アジド（分子７．１８）（４９４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）及び水（０．１５ｍｌ）の混合物中溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（３９５ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４８時間撹拌した。次に該懸濁液を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：塩化メチレン／メタノール１／０〜９５／５）で精製して４２４ｍｇ（９３％）の分子７．１９を得た（図１１）。
式：Ｃ_１９Ｈ_２９ＮＯ_４Ｓ
分子量：３６７．５０
Ｒ_ｆ：０．４９（ジクロロメタン／メタノール９：１）
融点：７４〜７５℃
［α］_Ｄ ^２０＝＋８９．３、［α］_３６５ ^２０＝＋７９．７（ｃ＝０．７５クロロホルム中）

実施例３０−アミド（分子７．２０）の合成
アミン（分子７．１９）（１１５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（６ｍｌ）中溶液に、０℃でピリジン（０．０５１ｍｌ、０．６２６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）及び４−ペンテノイルクロリド（０．０４２ｍｌ、０．３７６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で２０分間、室温で２時間撹拌した。次に該懸濁液を塩化メチレン（９５ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）及び食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して１３１ｍｇ（９３％）の分子７．２０を白色固体として得た（図１１）。該粗生成物を精製せずに次の工程で使用した。
式：Ｃ_２４Ｈ_３５ＮＯ_５Ｓ
分子量：４４９．６０
Ｒ_ｆ：０．１２（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）
［α］_Ｄ ^２０＝−１０．５、［α］_３６５ ^２０＝−８６．８（ｃ＝０．６２クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６４．１１％、Ｈ７．８５％、Ｎ３．１２％
実測値：Ｃ６４．１５％、Ｈ８．１２％、Ｎ２．８８％

実施例３１−複分解反応によるＫＰＥ００００１０４２の合成
塩化メチレン（１５ｍｌ）に、ジエン（分子７．２０）（１３０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）中溶液及びＧｒｕｂｂｓ触媒（５０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）中溶液を同時にゆっくり添加した。該混合物を還流下で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜１／１）、次いでＨＰＬＣ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１／１）で精製し、２３ｍｇ（１９％）のＫＰＥ００００１０４２を得た（図１１）。
式：Ｃ_２２Ｈ_３１ＮＯ_５Ｓ
分子量：４２１．５５
Ｒ_ｆ：０．１８（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）

実施例３２−ジエーテル（分子７．２５）の合成
ジオール（分子７．２３）（２．６８ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１４０ｍｌ）中溶液に、室温で、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（３００ｍｇ）及びアリルブロミド（分子７．２４）（３．８ｍｌ、４３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．４ｇ、６０％懸濁液、３３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を室温で１８時間撹拌した。次に該混合物を氷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、２層に分離させた。水層を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜８／２）で精製して３．６８ｇ（９６％）の分子７．２５を得た（図１２）。
式：Ｃ_１４Ｈ_２４Ｏ_５
分子量：２７２．３４
Ｒ_ｆ：０．１６（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）
［α］_Ｄ ^２０＝＋４１．９、［α］_３６５ ^２０＝＋１２４．９（ｃ＝０．６３クロロホルム中）

実施例３３−複分解反応によるＫＰＥ００００１０１４の合成
塩化メチレン（１００ｍｌ）に、ジエン（分子７．２５）（５４５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）中溶液及びＧｒｕｂｂｓ触媒（１６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）中溶液を同時にゆっくり添加した。該混合物を室温で４８時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜１／１）で精製し、３３５ｍｇ（６９％）のＫＰＥ００００１０１４を得た（図１２）。
式：Ｃ_１２Ｈ_２０Ｏ_５
分子量：２４４．２９
Ｒ_ｆ：０．０４０（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）

実施例３４−ジエステル（分子７．３３）の合成
ジオール（分子７．３２）（３００ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中溶液に、０℃でピリジン（０．２ｍｌ、２．４６ｍｍｏｌ）及び４−ペンテノイルクロリド（分子６．１０）（２９１ｍｇ、２．４６０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３時間、９５℃で２時間撹拌した。該懸濁液を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、２層に分離させた。水層をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル９／１）で精製し、分子７．３３（図１３）を白色固体として得た（１５７ｍｇ、３２％）。
式：Ｃ_２４Ｈ_３２Ｏ_７
分子量：４３２．５１
Ｒ_ｆ：０．１８（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）
［α］_Ｄ ^２０＝−２８．９、［α］_３６５ ^２０＝−３５．９（ｃ＝０．４６クロロホルム中）

実施例３５−複分解反応によるＫＰＥ００００１０１８の合成
塩化メチレン（５ｍｌ）に、ジエン（分子７．３３）（１００ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）中溶液及びＧｒｕｂｂｓ触媒（５０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）中溶液を同時にゆっくり添加した。該混合物を室温で７２時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル８／２）で精製し、８０ｍｇ（８６％）のＫＰＥ００００１０１８を得た（図１３）。
式：Ｃ_２２Ｈ_２８Ｏ_７
分子量：４０４．４６
Ｒ_ｆ：０．２０（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）
融点：１４６〜１４７℃
［α］_Ｄ ^２０＝−３．２、［α］_３６５ ^２０＝−６．７（ｃ＝０．６０クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６５．３０％、Ｈ７．００％
実測値：Ｃ６５．００％、Ｈ６．９０％

実施例３６−ジエステル（分子７．４２）の合成
ジオール（分子７．４１）（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５ｍｌ）中溶液に、０℃でピリジン（０．２４ｍｌ、２．８４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び４−ペンテノイルクロリド（分子６．１０）（０．２４ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１２時間撹拌した。該混合物を塩化メチレン（４５ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５０ｍｌ）及び食塩水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜９／１）で精製して分子７．４２（図１４）を黄色油状物として得た（１５５ｍｇ、９８％）。
式：Ｃ_２５Ｈ_３４Ｏ_７
分子量：４４６．５４
Ｒ_ｆ：０．５９（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
［α］_Ｄ ^２０＝−１０．０、［α］_３６５ ^２０＝−１１．１（ｃ＝０．４５クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６７．２０％、Ｈ７．７０％
実測値：Ｃ６７．４６％、Ｈ７．２８％

実施例３７−複分解反応によるＫＰＥ００００１０２２の合成
塩化メチレン（１２ｍｌ）に、ジエン（分子７．４２）（１２０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）中溶液及びＧｒｕｂｂｓ触媒（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）中溶液を同時にゆっくり添加した。該混合物を室温で２４時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル９７．５／２．５〜８／２）、次いでＨＰＬＣ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル８／２）で精製し、７８ｍｇ（７０％）のＫＰＥ００００１０２２を得た（図１４）。
式：Ｃ_２３Ｈ_３０Ｏ_７
分子量：４１８．４９
Ｒ_ｆ：０．１７（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）
［α］_Ｄ ^２０＝−２４．１、［α］_３６５ ^２０＝−１０３．３（ｃ＝０．４６クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６６．００％、Ｈ７．２０％
実測値：Ｃ６５．４７％、Ｈ７．０１％

実施例３８−ジエステル（分子７．４９）の合成
ジオール（分子７．３１）（２２８ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１５ｍｌ）中溶液に、０℃でピリジン（０．２７５ｍｌ、３．４０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及び６−ヘプテノイルクロリド（分子７．４８）（３７５ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を室温で１８時間撹拌した。次に該混合物を塩化メチレン（１４０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×１５０ｍｌ）及び食塩水（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜９／１）で精製して分子７．４９（図１５）を黄色固体として得た（３４４ｍｇ、８０％）。
式：Ｃ_２８Ｈ_４０Ｏ_７
分子量：４８８．６２
Ｒ_ｆ：０．６５（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
融点：３４〜３５℃
［α］_Ｄ ^２０＝＋１７．０、［α］_３６５ ^２０＝＋６．１（ｃ＝０．９８クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６８．８３％、Ｈ８．２５％
実測値：Ｃ６８．２０％、Ｈ８．２５％

実施例３９−複分解反応によるＫＰＥ００００１０４０Ｅ及びＫＰＥ００００１０４０Ｚの合成
塩化メチレン（３０ｍｌ）に、ジエン（分子７．４９）（２４５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）中溶液及びＧｒｕｂｂｓ触媒（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）中溶液を同時にゆっくり添加した。該混合物を室温で４６時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜８／２）で精製し、１３７ｍｇ（６０％）のＫＰＥ００００１０４０Ｅ及びＫＰＥ００００１０４０Ｚを得た（図１５）。
式：Ｃ_２６Ｈ_３６Ｏ_７
分子量：４６０．５７
Ｒ_ｆ：０．３４（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）

実施例４０−エポキシド（ＫＰＥ００００１０３９）の合成
アルケン（ＫＰＥ００００１０１８）（１８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１ｍｌ）中溶液に、室温でｍ−クロロ過安息香酸を加えた。該混合物を室温で７２時間撹拌した。該溶液を塩化メチレン（３０ｍｌ）で希釈し、食塩水（３×３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜６／４）で精製して５ｍｇ（２７％）の分子ＫＰＥ００００１０３９を得た（図１６）。
式：Ｃ_２２Ｈ_２８Ｏ_８
分子量：４２０．４６
Ｒ_ｆ：０．３７（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）

実施例４１−ジエステル（分子７．５９）の合成
ジオール（分子７．４１）（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（６ｍｌ）中溶液に、０℃でピリジン（０．０９ｍｌ、１．０６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）及び１０−ウンデセノイルクロリド（分子７．５２、図１７）（０．１７０ｍｌ、０．７７９ｍｍｏｌ）を加えた。該溶液を室温で１８時間撹拌した。次に該混合物を塩化メチレン（３０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×１００ｍｌ）及び食塩水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜９／１）で精製して分子７．５９（図１７）を黄色固体として得た（１７３ｍｇ、８０％）。
式：Ｃ_３７Ｈ_５８Ｏ_７
分子量：６１４．８６
Ｒ_ｆ：０．６８（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
［α］_Ｄ ^２０＝−１２．１、［α］_３６５ ^２０＝−３５．７（ｃ＝１．００クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ７２．２８％、Ｈ９．５１％
実測値：Ｃ７２．０９％、Ｈ９．１５％

実施例４２−複分解反応によるＫＰＥ００００１０３１Ｅ及びＫＰＥ００００１０３１Ｚの合成
塩化メチレン（１２ｍｌ）に、ジエン（分子７．５９）（１２０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）中溶液及びＧｒｕｂｂｓ触媒（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１２ｍｌ）中溶液を同時にゆっくり添加した。該混合物を室温で１８時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＨＰＬＣ（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル８５／１５）で精製し、４８ｍｇ（４３％）のＫＰＥ００００１０３１Ｅ及び６ｍｇ（５％）のＫＰＥ００００１０３１Ｚを得た（図１７）。
化合物ＫＰＥ００００１０３１Ｅ：
式：Ｃ_３５Ｈ_５４Ｏ_７
分子量：５８６．８１
Ｒ_ｆ：０．３６（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）
融点：４５〜４６℃
［α］_Ｄ ^２０＝−６．１、［α］_３６５ ^２０＝−５．８（ｃ＝１．３０クロロホルム中）

化合物ＫＰＥ００００１０３１Ｚ：
式：Ｃ_３５Ｈ_５４Ｏ_７
分子量：５８６．８１
Ｒ_ｆ：０．３６（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）
融点：８４〜８５℃
［α］_Ｄ ^２０＝＋２３．２、［α］_３６５ ^２０＝＋１８．１（ｃ＝０．４７クロロホルム中）

実施例４３−ＫＰＥ００００１０４８の合成
−Ｄ−１−デオキシ−１−フェニルチオ−グルコピラノシルテトラアセテート（１．１）
−Ｄ−グルコースペンタアセテート（１５０．０ｇ、０．３８４ｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１．６５リットル）中溶液に、チオフェノール（４３．５ｍｌ、０．４２３ｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＶ）（５０．０ｍｌ、０．２６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を０℃で１５分間、室温で２４時間撹拌した。次に、これを塩化メチレン（０．５リットル）で希釈し、１Ｎの塩化水素溶液（２×２リットル）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２リットル）及び食塩水（２×２リットル）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジクロロメタン／ペンタンから再結晶化して精製し、１．１（１３１．２ｇ、７８％）を白色固体として得た。
式：Ｃ_２０Ｈ_２４Ｏ_９Ｓ
分子量：４４０．４６
Ｒ_ｆ：０．３１（ヘキサン／酢酸エチル６／４）
融点：１１３〜１１４℃
［α］_Ｄ ^２０＝−１００．９、［α］_３６５ ^２０＝−１５３．７（ｃ＝１．１２クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ５４．５４％、Ｈ５．４９％
実測値：Ｃ５４．５６％、Ｈ５．０１％

−Ｄ−１−デオキシ−１−フェニルチオグルコピラノース（１．２）
−Ｄ−１−デオキシ−１−フェニルチオ−グルコピラノシルテトラアセテート１．１（４４０．５ｇ、０．３４６ｍｏｌ）をテトラヒドロフランとメタノールの混合物（１：１，１８００ｍｌ）に溶解した。この溶液に炭酸カリウム（１１．０ｇ、０．０７９ｍｏｌ）を室温で加えた。該混合物を室温で５時間撹拌し、シリカゲルを通してろ過した。残渣を塩化メチレン／メタノール（１：１，１０００ｍｌ）で洗浄し、溶媒を除去して１．２（９４．０ｇ、９９％）を白色固体として得た。
式：Ｃ_１２Ｈ_１６Ｏ_５Ｓ
分子量：２７２．３１
Ｒ_ｆ：０．５０（ジクロロメタン／メタノール８／２）
融点：１０４〜１０５℃
［α］_Ｄ ^２０＝−１０６．４、［α］_３６５ ^２０＝−２３６．１（ｃ＝１．３０クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ５２．９３％、Ｈ５．９２％
実測値：Ｃ４９．９５％、Ｈ５．５４％

ベンジリデンアセタール１．３（ＫＰＥ００００１０４８）
−Ｄ−１−デオキシ−１−フェニルチオグルコピラノース１．２（８１．２ｇ、０．２９８ｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３２５ｍｌ）中溶液に、カンフルスルホン酸（１７．３ｇ、０．０７４ｍｏｌ）及びベンズアルデヒドジメチルアセタール（５０．０ｍｌ、０．３５８ｍｏｌ）を室温で加えた。該混合物を１１０℃に加熱し、４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０００ｍｌ）で希釈し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２×５００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×５００ｍｌ）及び食塩水（２×５００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化して精製し、１．３（７９．４ｇ、７４％）を白色固体として得た。
式：Ｃ_１９Ｈ_２０Ｏ_５Ｓ
分子量：３６０．４２
Ｒ_ｆ：０．１６（ジクロロメタン／メタノール９８：２）
融点：１７２〜１７４℃
［α］_Ｄ ^２０＝＋２７．８、［α］_３６５ ^２０＝−６０．４（ｃ＝１．０７クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６３．３２％、Ｈ５．５９％
実測値：Ｃ６２．１４％、Ｈ５．２９％

実施例４４−−Ｄ−１−デオキシ−１−フェニルチオグルコピラノースベンジリデンアセタール誘導体類の合成
ジアリルエーテル２．１（ＫＰＥ００００１０４６）
１．３（２１８ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、純ＮａＨ（５６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で撹拌し、１０分後臭化アリル（１１８ｌ、１．３６４ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。５分間０℃の後、反応混合物を室温に至らしめた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、反応をＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加することによって停止させた。蒸留水及びエーテルを加え、２層に分離させた。水性層を３×２０ｍｌのエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、さらに真空下で乾燥させた。粗生成物（３２５ｍｇ）をエタノールから再結晶化して精製し、２．１（１９０ｍｇ、７１％）を透明白色固体として得た。
式：Ｃ_２５Ｈ_２８Ｏ_５Ｓ
分子量：４４０．５５
Ｒ_ｆ：０．６６（シクロヘキサン／酢酸エチル１／１）
融点：１１１〜１１３℃
［α］_Ｄ ^２０＝−５０．８、［α］_３６５ ^２０＝−１４６．６（ｃ＝０．９９ジクロロメタン中）

ジエチルエーテル２．３（ＫＰＥ００００１０５０）
１．３（２２０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、純水素化ナトリウム（５９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を０℃で撹拌し、１０分後に臭化エチル（１０５ｌ、１．４０３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。該混合物をアルゴン雰囲気下０℃でさらに１０分間撹拌し、次いで一晩撹拌しながら室温に至らしめた。反応をＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加することによって停止させ、反応混合物を真空下で濃縮した。水及びＥｔ_２Ｏを加え、層を分離させ、水性層をＥｔ_２Ｏ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。ろ過後、溶媒を真空下で除去し、残渣（２３５ｍｇ）をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカ；シクロヘキサン／酢酸エチル９２／８）で精製して、２．３を白色固体として得た（１９２ｍｇ、７６％）。
式：Ｃ_２３Ｈ_２８Ｏ_５Ｓ
分子量：４１６．５４
Ｒ_ｆ：０．６８（シクロヘキサン／酢酸エチル１／１）
融点：１３５〜１３６℃
［α］_Ｄ ^２０＝−４５．８、［α］_３６５ ^２０＝−１３３．５（ｃ＝１．０３クロロホルム中）

ジベンジルエーテル（ＫＰＥ００００１０４４）
ジオールＫＰＥ００００１０４８（５．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１．６７ｇ、６９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間撹拌し、臭化ベンジル（５．５ｍｌ、４５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を室温に温まらせ、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１１．２ｇ、３０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで氷水（１００ｍｌ）中に注いだ。２層に分離したので水層をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物７．１を塩化メチレン及びヘキサンから再結晶化して精製し、４．２３ｇ（５７％）の白色固体のＫＰＥ００００１０４４を得た。
式：Ｃ_３３Ｈ_３２Ｏ_５Ｓ
分子量：５４０．６７
Ｒ_ｆ：０．６２（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
融点：１４３〜１４４℃
［α］_Ｄ ^２０＝−９２．０、［α］_３６５ ^２０＝−１２８．７（ｃ＝１．２８クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ７３．３１％、Ｈ５．９７％
実測値：Ｃ７２．９２％、Ｈ６．１３％

ジメチルエーテル（ＫＰＥ００００１０４５）
ジオールＫＰＥ００００１０４８（１２．１ｇ、０．０３４ｍｏｌ）の乾燥ジメチルエチレングリコール（１５０ｍｌ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（４．０ｇ、０．１６７ｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（７ｍｌ、０．１１２ｍｏｌ）を０℃で加え、該混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、該混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテル（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化して精製し、白色固体のＫＰＥ００００１０４５を得た（８．９ｇ、９８％）。
式：Ｃ_２１Ｈ_２４Ｏ_５Ｓ
分子量：３８８．４８
Ｒ_ｆ：０．６６（ヘキサン／酢酸エチル１：１）
融点：１３６〜１３７℃
［α］_Ｄ ^２０＝−３４５．８、［α］_３６５ ^２０＝−４３５．３（ｃ＝１．１１クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６４．９３％、Ｈ６．２３、Ｓ８．２５％
実測値：Ｃ６４．７７％、Ｈ６．１５、Ｓ８．６６％

実施例４５−ジオール７．２の合成
アセタールＫＰＥ００００１０４４（１．０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）中懸濁液に、室温でカンフルスルホン酸（２１４ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で４８時間撹拌した。トリエチルアミン（３ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１／１）で精製し、８１４ｍｇ（９７％）の白色固体７．２を得た。
式：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｏ_５Ｓ
分子量：４５２．５６
Ｒ_ｆ：０．３０（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
融点：９１〜９２℃
［α］_Ｄ ^２０＝＋２９．５、［α］_３６５ ^２０＝＋１０５．３（ｃ＝１．１２クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６９．００％、Ｈ６．２０％
実測値：Ｃ６８．７３％、Ｈ５．９５％

ＫＰＥ００００１０１１の合成
ベンジリデンアセタールＫＰＥ００００１０４５（１０．４ｇ、２６．７２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１７５ｍｌ）中懸濁液に、カンフルスルホン酸（２．１ｇ、８．８１７ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２４時間撹拌した。トリエチルアミン（２ｍｌ）を加え、溶液を濃縮して体積１００ｍｌにした。残渣を塩化メチレン（２００ｍｌ）で希釈し、シリカゲルを通してろ過した。フィルタを塩化メチレン及びメタノール（１：１、３×５０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を塩化メチレン／ペンタンから再結晶化して精製し、白色固体のＫＰＥ００００１０１１を得た（８．０ｇ、９９％）。
式：Ｃ_１４Ｈ_２０Ｏ_５Ｓ
分子量：３００．３７
Ｒ_ｆ：０．０８（ヘキサン／酢酸エチル１：１）
融点：１４５〜１４６℃
［α］_Ｄ ^２０＝−８０．７、［α］_３６５ ^２０＝−２０６．６（ｃ＝１．００クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ５５．９８％、Ｈ６．７１、Ｓ１０．６８％
実測値：Ｃ５５．７０％、Ｈ６．５７、Ｓ１０．６６％

実施例４６−−Ｄ−１−アリル−１−デオキシ−グルコピラノースベンジリデンアセタール誘導体類の合成
−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−グルコピラノシルブロミド３．１
−Ｄ−グルコースペンタアセテートに、ＨＢｒ溶液（酢酸中３３ｗｔ％）を加えた。暗黄金色が現れた。反応混合物をアルゴン雰囲気下室温で３０分間撹拌した。次に溶媒を真空下で除去し、３．１を粘着性オレンジ色残渣として得た。この残渣をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。

−Ｄ−１−アリル−１−デオキシ−グルコピラノーステトラアセテート３．２
臭化アリルマグネシウム（２５．６ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（６０ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、臭化物３．１（理論的質量１．０５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（１５ｍｌ）中溶液をカニューレを介して１滴ずつ加えた。臭化アリルマグネシウム溶液中に観察された緑色は３．１の添加直後に消失し、固体の白色粒子が形成された。反応混合物をアルゴン雰囲気下室温で２３時間撹拌した。次に反応を水（１００ｍｌ）及び酢酸（１０ｍｌ）を加えて停止させた。層分離したので、有機層を水（３×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた水性層を真空下で濃縮して固体の油性残渣を得た。この残渣をピリジン（２５ｍｌ）及び無水酢酸（２０ｍｌ）に溶解した。該混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えた。２層に分離後、有機相を１ＮのＨＣｌ溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００シリカ；シクロヘキサン／酢酸エチル７５／２５）で精製し、３．２（４８２ｍｇ）を白色固体として得た。不純画分をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカ；シクロヘキサン／酢酸エチル８／２）でさらに精製した。この第二の精製でさらに１２４ｍｇの３．２を得た（総収率：ペンタアセテートから６３．６％）。
式：Ｃ_１７Ｈ_２４Ｏ_９
分子量：３７２．３７
Ｒ_ｆ：０．４６（シクロヘキサン／酢酸エチル１／１）
融点：７０〜７２℃
［α］_Ｄ ^２０＝−７．７、［α］_３６５ ^２０＝−２１．５（ｃ＝１．０１クロロホルム中）

−Ｄ−１−アリル−１−デオキシ−グルコピラノース（３．３）
３．２（４００ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液に、無水Ｋ_２ＣＯ_３（３７ｍｇ、０．２５当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカ；ジクロロメタン／メタノール８５／１５）で精製し、３．３（２２７ｍｇ、＞１００％）を黄色油状物として得た。
式：Ｃ_９Ｈ_１６Ｏ_５
分子量：２０４．２２
Ｒ_ｆ：０．２６（ジクロロメタン／メタノール８５／１５）
［α］_Ｄ ^２０＝−１２．２、［α］_３６５ ^２０＝−１７．８（ｃ＝０．５５メタノール中）

ベンジリデンアセタール３．４（ＫＰＥ００００１０４９）
３．３（２００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中溶液に、カンフルスルホン酸（５７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒドジメチルアセタール（２２１ｌ、１．４６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下室温で撹拌し、１５分後温度を徐々に１１０℃に上昇させた。１９時間後に、さらに５７ｍｇのＣＳＡ及び２２１ｌのベンズアルデヒドジメチルアセタールを該反応混合物に加え、これを１１０℃でさらに３時間撹拌した。反応を１ｍｌのＨ_２Ｏ中ＮＨ_３で停止させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカ；シクロヘキサン／酢酸エチル６／４）で精製し、３．４（１４６ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。
式：Ｃ_１６Ｈ_２０Ｏ_５
分子量：２９２．３３
Ｒ_ｆ：０．７５（ジクロロメタン／メタノール９／１）
融点：１２２〜１２３℃
［α］_Ｄ ^２０＝−２７．８、［α］_３６５ ^２０＝−８３．２（ｃ＝０．７６クロロホルム中）

ジメチルエーテル３．５（ＫＰＥ００００１０５１）
３．４（９７ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（３．２ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、純ＮａＨ（３２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３５分間撹拌した後、ＭｅＩ（１０４ｌ、１．６６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。該反応混合物を０℃でさらに５分間撹拌し、次いで一晩撹拌しながら室温に至らしめた。該混合物を水（２５ｍｌ）に注ぐことによって反応を停止させた。Ｅｔ_２Ｏを加えて２層に分離させ、水性層をＥｔ_２Ｏ（３×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。ろ過後、溶媒を真空下で除去し、得られた白色残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカ；シクロヘキサン／酢酸エチル９２／８）で精製して、３．５（９０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
式：Ｃ_１８Ｈ_２４Ｏ_５
分子量：３２０．３８
Ｒ_ｆ：０．６０（シクロヘキサン／酢酸エチル６／４）
融点：１０５〜１０７℃
［α］_Ｄ ^２０＝−３５．５、［α］_３６５ ^２０＝−１０１．１（ｃ＝１．０１クロロホルム中）

実施例４７−ＫＰＥ００００１０１５の合成
臭化物７．２７
（β）−Ｄ−グルコースペンタアセテート４．１（１２．０ｇ、３０．７４ｍｍｏｌ）に、臭化水素の酢酸中溶液（３３ｗｔ％、５０ｍｌ）を室温で加えた。該溶液は暗褐色に変化した。該混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して褐色固体７．２７（１４．０３ｇ、９９％）を得た。この生成物は精製せずに次の工程に使用した。
式：Ｃ_１４Ｈ_１９Ｏ_９Ｂｒ
分子量：４１１．２０
Ｒ_ｆ：０．４６（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）

グリニャール反応７．２８
臭化フェニルマグネシウム（２９１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３Ｍ溶液９７ｍｌ）の乾燥ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中溶液に、０℃で臭化物７．２７（１２．６４ｇ、３０．７４０ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）中溶液をダブルチップ針を介して加えた。反応を室温で４８時間撹拌した。次に該混合物を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、酢酸（１００ｍｌ）を加えた。２層に分離したので、有機層を水（３×２５０ｍｌ）で洗浄した。水層を合わせ、水を減圧下で除去して褐色固体を得た。次にこの生成物をピリジン（２５０ｍｌ）に溶解し、酢酸（１７０ｍｌ）を加えた。１０分間の撹拌後、褐色沈殿物が形成された。該混合物を室温でさらに２４時間撹拌し、水（１８００ｍｌ）に注いだ。褐色沈殿物をろ過し、２−プロパノールから再結晶化して淡褐色生成物７．２８を得た（５．７ｇ、４５％）。
式：Ｃ_２０Ｈ_２４Ｏ_９
分子量：４０８．４０
Ｒ_ｆ：０．４２（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
融点：１４９〜１５０℃

脱保護７．２９
テトラアセテート７．２８（５．７ｇ、１３．９６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）及びメタノール（６０ｍｌ）中懸濁液に、室温で炭酸（二）カリウムを加えた。該混合物を室温で１８時間撹拌した。シリカゲル（１０ｇ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：塩化メチレン／メタノール１／０〜９／１）で精製して３．３１ｇ（９９％）の生成物７．２９を得た。
式：Ｃ_１２Ｈ_１６Ｏ_５
分子量：２４０．２６
Ｒ_ｆ：０．１２（ジクロロメタン／メタノール９：１）

ベンジリデンアセタールＫＰＥ００００１０５２
テトロール７．２９（７０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中溶液に、カンフルスルホン酸（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．０６ｍｌ、０．４３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該混合物を室温で５時間撹拌した。次にこれを酢酸エチル（１７ｍｌ）で希釈し、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２０ｍｌ）及び食塩水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１／１）で精製し、８８ｍｇ（９２％）の白色固体ＫＰＥ００００１０５２を得た。
式：Ｃ_１９Ｈ_２０Ｏ_５
分子量：３２８．３６
Ｒ_ｆ：０．２７（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
融点：１１４〜１１５℃
［α］_Ｄ ^２０＝＋９．３、［α］_３６５ ^２０＝＋１０．０（ｃ＝１．１３クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６９．５０％、Ｈ６．１４％
実測値：Ｃ７０．７９％、Ｈ６．１１％

ジメチルエーテルＫＰＥ００００１０１５
ジオールＫＰＥ００００１０５２（２．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルエチレングリコール（８０ｍｌ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（９１３ｍｇ、２２．８５０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（１．６ｍｌ、２５．１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、該混合物を室温で２時間撹拌した。次に、該反応混合物を水（１７０ｍｌ）に注いで２層に分離させ、水層をジエチルエーテル（３×３５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去し、３．０ｇ（９９％）の黄色固体のＫＰＥ００００１０１５を得た。
式：Ｃ_２１Ｈ_２４Ｏ_５
分子量：３５６．４２
Ｒ_ｆ：０．５９（シクロヘキサン／酢酸エチル８：２）
融点：９７〜９８℃
［α］_Ｄ ^２０＝−２１．０、［α］_３６５ ^２０＝−６７．０（ｃ＝０．８０クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ７０．７７％、Ｈ６．７９％
実測値：Ｃ７３．６８％、Ｈ８．４０％

脱保護７．３２
アセタールＫＰＥ００００１０１５（２．８ｇ、７．８６０ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）中溶液に、室温でカンフルスルホン酸（６００ｍｇ、２．５９０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で３時間撹拌した。トリエチルアミン（２ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物７．３２をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル１／０〜４／６）で精製して１．８５ｇ（８８％）の黄色油状物７．３２を得た。
式：Ｃ_１４Ｈ_２０Ｏ_５
分子量：２６８．３１
Ｒ_ｆ：０．１０（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）
［α］_Ｄ ^２０＝−１７２．１、［α］_３６５ ^２０＝−１９０．１（ｃ＝０．８１クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６２．６７％、Ｈ７．５１％
実測値：Ｃ６３．０６％、Ｈ８．７８％

実施例４８−ＫＰＥ００００１０１９及びＫＰＥ００００１０２０の合成
臭化物７．３６
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース７．３５（４．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（５０ｍｌ）及びジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中溶液に、室温で臭化オキサリル（１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１ｍｌ）中溶液を加えた。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水（５０ｍｌ）に注いだ。２層に分離したので、有機層を冷水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過した。溶媒を減圧下で除去してオレンジ色の油状物を得た。該粗生成物７．３６を次の工程で使用した。
式：Ｃ_３４Ｈ_３５ＢｒＯ_５
分子量：６０３．５５
Ｒ_ｆ：０．５３（シクロヘキサン／酢酸エチル８５：１５）

グリニャール反応７．３７
臭化物７．３６（４．４７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中溶液に、０℃で臭化ベンジルマグネシウム（ジエチルエーテル中１Ｍ溶液６０ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で１時間、室温で１８時間撹拌した。次に該反応混合物を水（２００ｍｌ）に注ぎ、酢酸（１０ｍｌ）を加えた。２層に分離したので、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×２５０ｍｌ）及び食塩水（２×２５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５〜８５／１５）、次いでＨＰＬＣ（溶離液：シクロヘキサン／ジエチルエーテル９／１）で精製し、２．２ｇ（４８％）の無色油状物７．３７を得た。
式：Ｃ_４１Ｈ_４２Ｏ_５
分子量：６１４．７８
Ｒ_ｆ：０．１５（シクロヘキサン／ジエチルエーテル９：１）
［α］_Ｄ ^２０＝＋８５．３、［α］_３６５ ^２０＝＋８８．１（ｃ＝０．６０クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ８０．１０％、Ｈ６．９０％
実測値：Ｃ７９．３８％、Ｈ７．０９％

脱保護７．３８
７．３７（２．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）中溶液に、室温でパラジウム担持炭素（Ｐｄ−Ｃ、２００ｍｇ）を加えた。該混合物を４ａｔｍの水素圧下室温で２時間振盪した（Ｐａｒｒ装置）。該懸濁液をセライトを通してろ過し、フィルタをエタノール及びテトラヒドロフランで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール９／１）で精製し、１．１５ｇ（９９％）の生成物７．３８を得た。
式：Ｃ_１３Ｈ_１８Ｏ_５
分子量：２５４．２８
Ｒ_ｆ：０．１４（ジクロロメタン／メタノール９：１）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６１．４０％、Ｈ７．１０％
実測値：Ｃ５８．９２％、Ｈ７．１５％

ベンジリデンアセタールＫＰＥ００００１０５３
テトロール７．３８（１．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中溶液に、室温でカンフルスルホン酸（２７４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．６５２ｍｌ、４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１１０℃で６時間撹拌した。次にこれを酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（２×１５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１５０ｍｌ）及び食塩水（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル９／１〜６／４）で精製し、９５０ｍｇ（７１％）の白色固体のＫＰＥ００００１０５３を得た。
式：Ｃ_２０Ｈ_２２Ｏ_５
分子量：３４２．３９
Ｒ_ｆ：０．２０（シクロヘキサン／酢酸エチル６：４）
融点：４３〜４４℃
［α］_Ｄ ^２０＝−６．９、［α］_３６５ ^２０＝−１０．７（ｃ＝０．６０クロロホルム中）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ７０．２０％、Ｈ６．５０％
実測値：Ｃ６８．８４％、Ｈ６．５９％

ジメチルエーテルＫＰＥ００００１０１９
ジオールＫＰＥ００００１０５３（９２０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルエチレングリコール（３０ｍｌ）中溶液に、０℃で水素化ナトリウム（６５０ｍｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．６７ｍｌ、１０．７５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、該反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次にこれを水（５０ｍｌ）に注いで２層に分離させた。水層を酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル９５／５〜７／３）で精製し、９０７ｍｇ（９１％）の白色固体のＫＰＥ００００１０１９を得た。
式：Ｃ_２２Ｈ_２６Ｏ_５
分子量：３７０．４４
Ｒ_ｆ：０．６３（シクロヘキサン／酢酸エチル６：４）
融点：１０３〜１０４℃

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ７１．３０％、Ｈ７．１０％
実測値：Ｃ７１．２６％、Ｈ７．４５％

脱保護ＫＰＥ００００１０２０
アセタールＫＰＥ００００１０１９（８６０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）中懸濁液に、室温でカンフルスルホン酸（１８０ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を室温で２時間撹拌した。トリエチルアミン（０．２ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離：シクロヘキサン／酢酸エチル９／１〜７／３）で精製し、６５５ｍｇ（９９％）の白色固体のＫＰＥ００００１０２０を得た。
式：Ｃ_１５Ｈ_２２Ｏ_５
分子量：２８２．３４
Ｒ_ｆ：０．１１（シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）

Ｃ、Ｈ−分析：
理論値：Ｃ６３．８０％、Ｈ７．９０％
実測値：Ｃ６４．５９％、Ｈ７．７８％

本発明をその好ましい態様に関して説明してきたが、当然のことながら、添付のクレームで定義される本発明のすべての意図する範囲内で変形及び変更が可能であるので、本発明は記述した内容に限定されるものではない。

本発明によって示される細菌成長の抑制を示すグラフ図である。本発明によって処理された及び未処理のサンプルにおける細菌成長を示すグラフ図である。本発明の側鎖分子１．７の合成スキームを示す線図である。本発明の骨格分子２．３の合成スキームを示す線図である。本発明のマクロライドＫＰＥ００００１０５６の合成スキームを示す線図である。本発明のマクロライドＫＰＥ００００１００７、ＫＰＥ００００１００２、ＫＰＥ００００１０１０及びＫＰＥ００００１００６の合成スキームを示す線図である。本発明のマクロライドＫＰＥ００００１０３７の合成スキームを示す線図である。本発明のマクロライドＫＰＥ００００１００９．１及びＫＰＥ００００１００９．２の合成スキームを示す線図である。本発明のマクロライドＫＰＥ００００１０１６．１及びＫＰＥ００００１００１６．２の合成スキームを示す線図である。本発明のマクロライドＫＰＥ００００１０４１の合成スキームを示す線図である。本発明のマクロライドＫＰＥ００００１０４２の合成スキームを示す線図である。本発明のマクロライドＫＰＥ００００１０１４の合成スキームを示す線図である。本発明のマクロライドＫＰＥ００００１０１８の合成スキームを示す線図である。本発明のマクロライドＫＰＥ００００１０２２の合成スキームを示す線図である。本発明のマクロライドＫＰＥ００００１０４０．Ｅ及びＫＰＥ００００１００４０．Ｚの合成スキームを示す線図である。本発明のマクロライドＫＰＥ００００１０３９の合成スキームを示す線図である。本発明のマクロライドＫＰＥ００００１０３１．Ｅ及びＫＰＥ００００１００３１．Ｚの合成スキームを示す線図である。本発明のマクロライドＫＰＥ００００１０１１及びＫＰＥ００００１０４４からＫＰＥ００００１０５１の合成スキームを示す線図である。本発明のマクロライドＫＰＥ００００１０１５及びＫＰＥ００００１０５２の合成スキームを示す線図である。本発明のマクロライドＫＰＥ００００１０１９、ＫＰＥ００００１０２０からＫＰＥ００００１０５３の合成スキームを示す線図である。

Claims

式：
［式中、Ｒ_１は、−Ｈ、−Ｐｈ、−アリル、又は−ベンジルであり；
Ｒ_２は、−Ｅｔ、−アリル、−Ｍｅ、又は−ベンジルであり；
Ｒ_３は、−Ｅｔ、−アリル、−Ｍｅ、又は−ベンジルであり；そして
Ｒ_４とＲ_５は環を形成し、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６−アルキル−エーテル−Ｃ４−アルケニル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ８−アルケニル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ７−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１０−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１８−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、又は−ＯＣＨ（Ｐｈ）Ｏ−である］の化合物又はその薬学的に活性な誘導体。
式：
［式中、Ｒ _１は、−Ｐｈ、−アリル、又はベンジルであり；
Ｒ _２とＲ _３は共に−Ｈであり；
Ｒ _４とＲ _５は環を形成し、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６−アルキル−エーテル−Ｃ４−アルケニル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ８−アルケニル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ７−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１０−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１８−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、又は−ＯＣＨ（Ｐｈ）Ｏ−である］の化合物又はその薬学的に活性な誘導体。
式：
［式中、Ｒ _１は、−ＳＰｈであり；
Ｒ_２は、−Ｅｔ、−アリル、−Ｍｅ、又は−ベンジルであり；
Ｒ_３は、−Ｅｔ、−アリル、−Ｍｅ、、又は−ベンジルであり；そして
Ｒ _４とＲ _５は環を形成し、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ６−アルキル−エーテル−Ｃ４−アルケニル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ８−アルケニル−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ７−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１０−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１８−アルケニル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、又は−ＯＣＨ（Ｐｈ）Ｏ−である］の化合物又はその薬学的に活性な誘導体。
請求項１に記載の少なくとも一つの化合物を含む、哺乳動物対象における病原性細菌、真菌、ウィルス、又は原虫感染を治療するための医薬組成物。
請求項１に記載の少なくとも一つの化合物を含む、哺乳動物対象における腫瘍を治療するための医薬組成物。
抗菌、抗真菌、抗ウィルス、又は抗原虫の有効な量で請求項１に記載の化合物を含有する、請求項４に記載の医薬組成物。
抗腫瘍形成の有効な量で請求項１に記載の化合物を含有する、請求項５に記載の医薬組成物。
哺乳動物対象がヒト患者又は別の哺乳動物である、請求項４ないし７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
感染因子が１以上の他の療法に対して耐性を有する、哺乳動物対象における病原性細菌、真菌、ウィルス、又は原虫感染を治療するための医薬組成物であって、抗菌、抗真菌、抗ウィルス、又は抗原虫の有効な量の請求項１に記載の化合物を含む、前記医薬組成物。