JP2005509606A5

JP2005509606A5 -

Info

Publication number: JP2005509606A5
Application number: JP2003532061A
Authority: JP
Filing date: 2002-10-03
Publication date: 2006-01-12

Claims

構造式：

〔式中、Xは、５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環を含み、その環原子が、５-員ヘテロ環式環についてX₁、X₂、X₃、X₄およびX₅であり、６-員ヘテロ環式環または芳香族環についてX₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆であり、X₂は、各X₁およびX₃に対してアルファーであり、X₃は、各X₂およびX₄に対してアルファーであり、X₄は、各X₃およびX₅に対してアルファーであり、X₅は、X₄に対してアルファーであり、Xが５-員環である場合、X₁に対してアルファーであるか、または、Xが６-員環である場合、X₆に対してアルファーであり、X₆は、存在する時、各X₁およびX₅に対してアルファーであり、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
L₁、L₃およびL₄は、それを介して、Z₁、Z₃およびZ₄が、それぞれ、Xの５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環の異なる環原子に共有結合される結合であり、Z₁は、X₁に共有結合され、Z₃は、X₃に共有結合され、Z₄は、X₄に共有結合され、L₁、L₃およびL₄の各々は、独立に、共有結合であるか、または、それを介して、Z₁、Z₃およびZ₄が、それぞれ、X₁、X₃およびX₄に共有結合される１つ以上の原子を含み；
Z₁は、ヒドロカルビルまたは置換されたヒドロカルビルであり；
Z₃は、加水分解、酸化、還元または脱離に際しアミジン基を生成する誘導されたアミジンで置換され、さらに、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されていてもよい５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環を含み、Z₃の５-または６-員ヘテロ環式または芳香族環の環原子は、炭素、硫黄、窒素または酸素であり；
Z₄は、２つの置換基R₄₂およびR₄₄を有する５-または６-員ヘテロ環式または炭素環式環を含み、その各々の２つの環原子は、Z₄の環原子に関してベータ位にあり、それを介して、Z₄が、Xに共有結合され、R₄₂およびR₄₄の１つは、前記ベータ位の１つに共有結合され、かつ、R₄₂およびR₄₄の他方は、前記ベータ位の他方に共有結合され、Z₄の５-または６-員ヘテロ環式または炭素環式環の環原子は、炭素、窒素、酸素または硫黄であり；
R₄₂は、アミノであり；
R₄₄は、水素；ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；ヘテロシクロ；ハロゲン；または、窒素、酸素、硫黄およびリンから選択される置換もしくは未置換ヘテロ原子からなる群より選択されるが；ただし、誘導されたアミジンが、t-ブトキシカルボニルで誘導されるアミジン以外である。〕
を有する化合物。
構造式：

〔式中、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆の各々は、炭素または窒素であり；
X₂は、水素結合受容体であり；
X₉は、直接結合または-(CH₂)_m-(式中、mは、１〜５である)であり；
Z₁が、C₁-C₈アルキル、C₂-C₈アルケニルおよびC₂-C₈アルキニルからなる群より選択され、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルが、いずれかの置換可能な位置にてハロゲンで置換されていてもよく；
Z₃が、フェニル、フラニルまたはチエニル環を含み、前記フェニル、フラニルまたはチエニル環が、加水分解、酸化、還元または脱離に際しアミジン基を生成する誘導されたアミジンで置換され、さらに、フッ素またはヒドロキシで置換されていてもよく；
Z₄が、構造式：

および

〔式中、R₄₂は、アミノであり；
R₄₄は、ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；ハロゲン；および、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より選択され；
R₄₁、R₄₃およびR₄₅は、水素；ハロゲン；ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；および、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択される。〕
を有する、請求項１に記載の化合物。
X₁、X₂、X₃、X₄、X₅およびX₆が、ピラジノン、ピリミジノン、2-ピリドン、4-ピロン、4-ピリドン、ピリジン、1,4-キノン、ベンゼンおよびウラシルからなる群より選択されるヘテロ環式または炭素環式環を生ずるように選択され、
Z₁が、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、t-ブチルおよびsec-ブチルからなる群より選択され、
Z₃が、-R₃₀₀C(=NR₃₀₁)NR₃₀₂R₃₀₃であり、ここで、R₃₀₀が、６-員炭素環式芳香族環であり、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃が、水素；ハロゲン；置換されていてもよいヒドロカルビル；および、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃の少なくとも１つが、水素以外であり、
R₄₄が、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシからなる群より選択される、請求項１または２に記載の化合物。
Z₃が、生理学的条件下で加水分解してベンズアミジンを形成するベンズアミジン誘導体であり、前記ベンズアミジン誘導体が、式：

〔式中、R₃₀₁、R₃₀₂およびR3₀₃は、水素、-C(=O)R_a、-C(=O)OR_a、-S(=O)OR_a、-S(=O)SR_a、-S(=O)₂OR_a、-S(=O)₂SR_aおよびアルケニルからなる群より独立に選択され、ここで、R_aは、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルおよびヘテロシクロからなる群より選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃がアルケニルである時、sp^２混成であり；
R₃₀₄は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
R₃₀₅は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
R₃₀₆は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
R₃₀₇は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択される。〕
を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Z₃が、生理学的条件下で酸化してベンズアミジンを形成するベンズアミジン誘導体であり、前記ベンズアミジン誘導体が、式：

〔式中、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃は、水素、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびアリールからなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃が置換されていてもよいヒドロカルビルである時、sp³混成であり；
R₃₀₄は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
R₃₀₅は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
R₃₀₆は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
R₃₀₇は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択される。〕
を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Z₃が、生理学的条件下で還元されてベンズアミジンを形成するベンズアミジン誘導体であり、前記ベンズアミジン誘導体が、式：

〔式中、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃は、水素、-OR_b、-SR_b、-NR_bまたは-N(R_b)₂からなる群より独立に選択され、ここで、各R_bは、独立に、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびヘテロシクロであるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり；
R₃₀₄は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
R₃₀₅は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
R₃₀₆は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
R₃₀₇は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択される。〕
を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Z₃が、生理学的条件下で脱離反応を受けてベンズアミジンを形成するベンズアミジン誘導体であり、前記ベンズアミジン誘導体が、式：

〔式中、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃は、(i) 水素；(ii) アミジン基に結合された炭素が、-OR_c、-SR_c、-NR_cまたは-N(R_c)₂で置換され、各Rcが、独立に、-C(O)R_d、-C(O)OR_d、-C(O)NR_d、-C(O)N(R_d)₂であり、各R_dが、独立に、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルまたはヘテロシクロである置換されたヒドロカルビル；および、(iii) アミジン基に対する結合点のベータが不飽和電子吸引基である炭素原子で置換されたアルキル；からなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり；
R₃₀₄は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
R₃₀₅は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
R₃₀₆は、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択され；
R₃₀₇は、酸素、硫黄、ハロゲン、水素、ヒドロキシル、アルキル、スルフヒドリル、アルコキシおよびアルキルチオからなる群より選択される。〕
を有する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
Z₃が、

からなる群より選択される、請求項１または２に記載の化合物。
構造式：

［式中、Z₁が、いずれかの置換可能な位置にてフッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいシクロプロピル、イソプロピル、メチル、エチル、シクロブチル、イソブチル、t-ブチルおよびsec-ブチルからなる群より選択され；
Z₃が、-R₃₀₀C(=NR₃₀₁)NR₃₀₂R₃₀₃であり、ここで、R₃₀₀は、フェニル環であり、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃は、水素；ハロゲン；置換されていてもよいヒドロカルビル；および、酸素、窒素、リンおよび硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂、R₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外であり；
Z₄が、構造式：

〔式中、R₄₂は、アミノであり；
R₄₄は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシからなる群より選択され；
R₄₁、R₄₃およびR₄₅は、水素；ハロゲン；ヒドロカルビル；置換されたヒドロカルビル；および、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される置換されていてもよいヘテロ原子からなる群より独立に選択される。〕
を有するフェニル環である］の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
構造式：

〔式中、X₅は、CH、C(Cl)またはC(F)であり；
Z₁は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルによって置換されていてもよいイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
R₄₄は、ヒドロキシ、イソブチルスルホニル、トリフルオロメチル、カルボキサミドベンジル、カルボキサミドブチル-2-イル、イソブチルアミド、イソブトキシ、カルボエトキシ、カルボキシル、アミノ、3-アミノメチルチオフェン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、イソブチルアミン、メトキシエチルアミド、1-カルボキシルベンジルアミド、p-フルオロベンジルアミド、シクロブチルアミド、m-フルオロベンジルアミド、1-メチルベンジルアミド、sec-ブチルアミド、ベンジルアシルアミン、イソブチルアミド、sec-ペンチルアミン、シクロペンチルアシルアミン、1-カルボキシル-2-メチルブチルアミド、イソブチルアシルアミン、イソブチルスルホキシル、2-シクロヘキシルアミド、メトキシ、スルホンアミド、イソブチルスルホンアミド、アミノアシルトリフルオロメチルおよびカルブメトキシからなる群より選択され；
R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃は、
(i) 水素、-C(=O)R_a、-C(=O)OR_a、-S(=O)OR_a、-S(=O)SR_a、-S(=O)₂OR_a、-S(=O)₂SR_aおよびアルケニルであり、ここで、R_aは、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルおよびヘテロシクロからなる群より選択されるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃がアルケニルである時、sp^２混成である；
(ii) 水素、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびアリールであるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃が置換されていてもよいヒドロカルビルである時、sp³混成である；
(iii) 水素、-OR_b、-SR_b、-NR_bまたは-N(R_b)₂であるが、ここで、各R_bは、独立に、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびヘテロシクロである；および、
(iv) 水素；アミジン基に結合された炭素が、-OR_c、-SR_c、-NR_cまたは-N(R_c)₂で置換され、各Rcが、独立に、-C(O)R_d、-C(O)NR_d、-C(O)OR_d、-C(O)N(R_d)₂であり、各R_dが、独立に、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルまたはヘテロシクロである置換されたヒドロカルビル；および、アミジン基に対する結合点のベータが不飽和電子吸引基である炭素原子で置換されたアルキルであるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外である；
からなる群より独立に選択され；
R₃₁₀およびR₃₁₁は、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシからなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₁₀およびR₃₁₁の少なくとも１つは、フッ素および水素以外である。〕
を有する、請求項１に記載の化合物。
構造式：

および

〔式中、Z₁は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいイソプロピルまたはシクロプロピルであり；
R₃₀₁、R₃₀₂およびR3₀₃は、
(i) 水素、-C(=O)R_a、-C(=O)OR_a、-S(=O)OR_a、-S(=O)SR_a、-S(=O)₂OR_a、-S(=O)₂SR_aおよびアルケニルであり、ここで、R_aは、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルおよびヘテロシクロからなる群より選択されるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃がアルケニルである時、sp²混成である；
(ii) 水素、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびアリールであるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃が置換されていてもよいヒドロカルビルである時、sp³混成である；
(iii) 水素、-OR_b、-SR_b、-NR_bまたは-N(R_b)₂であるが、ここで、各R_bは、独立に、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびヘテロシクロである；および、
(iv) 水素；アミジン基に結合された炭素が、-OR_c、-SR_c、-NR_cまたは-N(R_c)₂で置換され、各Rcが、独立に、-C(O)R_d、-C(O)OR_d、-C(O)NR_d、-C(O)N(R_d)₂であり、各R_dが、独立に、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルまたはヘテロシクロである置換されたヒドロカルビル；および、アミジン基に対する結合点のベータが不飽和電子吸引基である炭素原子で置換されたアルキルであるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外である；
からなる群より独立に選択され；
R₃₁₀およびR₃₁₁は、水素、フッ素、ヒドロキシ、アルコキシおよびカルボキシからなる群より独立に選択されるが、ただし、R₃₁₀およびR₃₁₁の少なくとも１つは、フッ素および水素以外であり；
R₄₄₀は、C₁-C₆アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、ヒドロキシまたはカルボキシアルキルであり、ここで、前記アルキル、アリール、アラルキル、カルボキシ、ヒドロキシまたはカルボキシアルキルは、フッ素によってさらに置換されていてもよい。〕
を有する、請求項１０に記載の化合物。
化合物が、

〔式中、Z₁は、フッ素、ヒドロキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルで置換されていてもよいイソプロピルまたはシクロプロピルであり；
R₃₀₁、R₃₀₂およびR3₀₃は、
(i) 水素、-C(=O)R_a、-C(=O)OR_a、-S(=O)OR_a、-S(=O)SR_a、-S(=O)₂OR_a、-S(=O)₂SR_aおよびアルケニルであり、ここで、R_aは、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルおよびヘテロシクロからなる群より選択されるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃がアルケニルである時、sp²混成である；
(ii) 水素、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびアリールであるが、ただし、アミジンに直接結合されたR₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の炭素原子は、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃が置換されていてもよいヒドロカルビルである時、sp³混成である；
(iii) 水素、-OR_b、-SR_b、-NR_bまたは-N(R_b)₂であるが、ここで、各R_bは、独立に、置換されていてもよいヒドロカルビルおよびヘテロシクロである；および、
(iv) 水素；アミジン基に結合された炭素が、-OR_c、-SR_c、-NR_cまたは-N(R_c)₂で置換され、各Rcが、独立に、-C(O)R_d、-C(O)NR_d、-C(O)OR_d、-C(O)N(R_d)₂であり、各R_dが、独立に、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビルまたはヘテロシクロである置換されたヒドロカルビル；および、アミジン基に対する結合点のベータが不飽和電子吸引基である炭素原子で置換されたアルキルであるが、ただし、R₃₀₁、R₃₀₂およびR₃₀₃の少なくとも１つは、水素以外である；
からなる群より独立に選択され；
R₃₀₅は、存在する時、ヒドロキシまたは水素であり；
R₃₀₆は、存在する時、ヒドロキシまたは水素であるが、ただし、R₃₀₅がヒドロキシである場合、R₃₀₆は、水素であり、R₃₀₅が水素である場合、R₃₀₆は、ヒドロキシである。〕
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
化合物が、

からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
血液中の血栓状態を実質的に抑制するの組成物であって、請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
血液中の血栓状態を実質的に抑制するための方法に使用する医薬組成物であって、該方法が、血液に、請求項１４に記載の組成物を加えることを含む、前記組成物。