ES2333973T3 - Derivados de pirimidina utiles como ligandos del receptor de vaniloide y sus utilizaciones en el tratamiento del dolor. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la estructura: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de pirimidina útiles como ligandos del
receptor de vaniloide y sus utilizaciones en el tratamiento del
dolor.
El receptor de vaniloide 1 (VR1) es la diana
molecular de capsaicina, el ingrediente activo de los pimientos
picantes. Julius y cols., han descrito la clonación molecular de VR1
(Caterina y cols., 1997). VR1 es un canal de catión no selectivo
que se activa o se sensibiliza a través de una serie de estímulos
diferentes entre los que se incluyen capsaicina y resiniferatoxina
(activadores exógenos), estimulación por calor y ácido y productos
de metabolismo de bicapa de líquidos, anandamina (Premkumar y cols.,
2000, Szabo y cols. 2000, Gauldie y cols., 2001, Olah y cols.,
2001) y metabolitos de lipoxigenasa (Hwang y cols., 2000). VR1 se
expresa de manera superior en neuronas sensoriales primarias
(Caterina y cols., 1997). En ratas, ratones y seres humanos
(Onozawa y cols., 2000, Mezey y cols., 2000, Helliwell y cols.,
1998, Cortright y cols., 2001). Estas neuronas sensoriales innervan
muchos órganos viscerales incluyendo la dermis, los huesos, la
vejiga, el tracto gastrointestinal y los pulmones; VR1 también se
expresa en otros tejidos neuronales y no neuronales entre los que se
incluyen sin limitarse sólo a ellos, los núcleos del SNC, el riñón,
el estómago y las células T (Nozawa y cols., 2001, Yiangou y cols.,
2001, Birder y cols., 2001). Presumiblemente, la expresión en estas
distintas células y órganos puede contribuir a sus propiedades
básicas como la señalización celular y la división celular.
Antes de la clonación molecular de VR1, la
experimentación con capsaicina indicaba la presencia de un receptor
sensible a capsaicina, que podía aumentar la actividad de las
neuronas sensoriales en seres humanos, ratas y ratones (Holzer,
1991; Dray, 1992, Szallasi y Blumberg 1996, 1999). Los resultados de
la activación aguda a través de capsaicina, en seres humanos, se
traducían en dolor en el sitio de la inyección y, en otras
especies, aumentaba la sensibilidad conductista a estímulos
sensoriales (Szallasi y Blumberg, 1999). La aplicación de
capsaicina a la piel de los seres humanos causa una reacción
dolorosa que se caracteriza no solamente por la percepción de calor
y dolor en el sitio de la administración, sino también por una zona
más amplia de pieralgesia y alodinia, dos síntomas característicos
de un estado patológico humano de dolor neuropático (Holzer, 1991).
Tomados en conjunto, parece probable que la mayor actividad de VR1
desempeñe un importante papel en el establecimiento y mantenimiento
de estados de dolor. Se ha demostrado asimismo que la inyección
tópica o intradérmica de capsaicina produce una vasodilatación
localizada y la producción de edema (Szallasi y Blumberg, 1999,
Singh y cols., 2001). Estas pruebas indican que la capsaicina a
través de su activación de VR1 puede regular la función aferente y
eferente de los nervios sensoriales. La participación de los nervios
sensoriales en las enfermedades podría pues modificarse a través de
moléculas que efectúan la función del receptor vaniloide para
aumentar o disminuir la actividad de los nervios sensoriales.
Se ha demostrado que los ratones en los que se
ha dejado inoperativo el gen VR1 tienen una menor sensibilidad
sensorial a los estímulos térmicos y ácidos (Caterina y cols.,
2000)). Esto corrobora el concepto de que VR1 contribuye no
solamente a la generación de respuestas de dolor (v.g., a través de
estímulos térmicos, de ácido o capsaicina) sino que también
contribuye al mantenimiento de la actividad basal de los nervios
sensoriales. Esta evidencia coincide con los estudios que
demuestran la participación del nervio sensible a capsaicina en la
enfermedad. Los nervios sensoriales primarios en los seres humanos y
otras especies pueden hacerse inactivos a través de la estimulación
con capsaicina continuada. Este paradigma causa la desensibilización
inducida por la activación de receptor del nervio sensorial
primario: dicha reducción en la actividad del nervio sensorial
in vivo hace que los sujetos sean menos sensibles a los
posteriores estímulos dolorosos. En este sentido, tanto la
capsaicina como la resinferatoxina (activadores exógenos de VR1)
producen desensibilización y se han utilizado en muchos estudios de
prueba de concepto en modelos in vivo de enfermedades
(Holzer, 1991, Dray, 1992, Szallasi y Blumberg, 1999).
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\vskip1.000000\baselineskip
WO 03/099284 describe derivados de pirimidina
útiles como moduladores de receptor vaniloide y el documento
intermedio WO 2004/014871 describe compuestos relacionados con esta
actividad.
La presente invención comprende una nueva clase
de compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades como son las
enfermedades mediadas por receptor de vaniloide y otros males, como
dolor inflamatorio o neuropático y enfermedades en las que
participa la función del nervio sensorial como asma, artritis
reumatoide, osteoartritis, trastornos intestinales inflamatorios,
incontinencia urinaria, migrañas y soriasis. En particular, los
compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de
dolor agudo inflamatorio y neuropático, dolor dental, cefalea en
general, migrañas, dolor de cabeza en racimo, síndromes vascular
mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación
general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis,
trastornos intestinales inflamatorios, ansiedad, depresión,
trastornos oculares inflamatorios, trastornos de la vejiga
inflamatorios o inestables, soriasis, dolencias de la piel con
componentes inflamatorios, estados patológicos inflamatorios
crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas,
dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociados, dolor de
neuropatía diabética, causalgia, dolor que se mantiene por simpatía,
síndromes de deaferenciación, asma, daño o disfunción del tejido
epitelial, herpes simplex, perturbaciones en la motilidad visceral
en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o
vasculares, heridas, quemaduras, reacciones de la piel alérgicas,
prurito, vitiligo, trastornos gastrointestinales generales,
ulceración gástrica, úlceras del duodeno, diarrea, lesiones
gástricas inducidas por agentes necrosantes, crecimiento del
cabello, rinitis alérgica o vasomotora, trastornos bronquiales o
trastornos de la vejiga. Por consiguiente, la invención comprende
también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos
para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptor
de vaniloide como, por ejemplo, dolor inflamatorio o neuropático,
asma, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos intestinales
inflamatorios, incontinencia urinaria, migrañas y soriasis.
Los compuestos de la invención están
representados por la siguiente estructura general:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismo.
Los modos de realización preferibles se exponen
en las sub-reivindicaciones.
Otro aspecto de la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto con arreglo a
cualquiera de los modos de realización anteriores y un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de un compuesto según cualquiera de los modos de realización
anteriores como medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso
de un compuesto según cualquiera de los modos de realización
anteriores en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de dolor inflamatorio, agudo y neuropático, dolor dental, cefalea
en general, migrañas, dolor de cabeza de racimo, síndromes vascular
mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación
general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis,
trastornos inflamatorios intestinales, ansiedad, depresión,
trastornos oculares inflamatorios, trastornos de la vejiga
inflamatorios o inestables, soriasis, dolencias de la piel con
componentes inflamatorios, estados patológicos inflamatorios
crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociados,
dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociados, dolor de
neuropatía diabética, causalgia, dolor que se mantiene por simpatía,
síndromes de deaferenciación, asma, daño o disfunción del tejido
epitelial, herpes simplex, perturbaciones en la motilidad visceral
en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o
vascular, heridas, quemaduras, reacciones de la piel alérgicas,
prurito, vitiligo, trastornos gastrointestinales generales,
ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones
gástricas inducidas por agentes necrosantes, crecimiento del
cabello, rinitis alérgica o vasomotora, trastornos bronquiales o
trastornos de la vejiga.
A no ser que se señale de otra forma, se
obtuvieron todos los materiales de proveedores comerciales y se
utilizaron sin posterior purificación. Todas las partes son en peso
y las temperaturas son en grados centígrados a no ser que se
indique de otro modo. Las reacciones asistidas por microondas se
llevaron a cabo con un sintetizador Smith de Personal Chemistry,
Uppsala, Suecia. Todos los compuestos presentaron espectros de RMN
que se correspondían con las estructuras asignadas. Los puntos de
fusión fueron determinados en un aparato Buchi y están sin
corregir. Los datos del espectro de masas fueron determinados a
través de una técnica de ionización por electrospray. Todos los
ejemplos fueron purificados hasta >90% de pureza, según se
determinó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC).
Se llevaron a cabo las separaciones por HPLC quirales con una
columna TAG Chirobiótica de Advanced Separation Technologies Inc. A
no ser que se señale de otro modo, se llevaron a cabo las
reacciones a temperatura ambiente.
Se emplearon las siguientes abreviaturas:
- DMSO -
- sulfóxido de dimetilo
- DMF -
- N,N-dimetilformamida
- THF -
- tetrahidrofurano
- Et_{2}O -
- éter dietílico
- EtOAc -
- acetato de etilo
- MeOH -
- alcohol metílico
- EtOH -
- alcohol etílico
- MeCN -
- acetonitrilo
- MeI -
- yodometano
- NMP -
- 1-metil-2-pirrolidinona
- DCM -
- diclorometano
- TFA -
- Ácido trifluoroacético
- MP-carbonato -
- resina de intercambio aniónico de poliestireno macroporosa que es un equivalente unido a resina de carbonato de tetraalquil amonio
- sat. -
- saturado
- h -
- hora
- min. -
- minutos.
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(Referencia)
(a)
4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il
amina. Se introdujo en un matraz de fondo redondo de 100 mL de
capacidad que contenía
4,6-dicloro-pirimidina (9,0 g, 60
mmoles, Aldrich) y
2-amino-benzotiazol-4-ol
(5,0 g, 30 mmoles, CarboGen) carbonato potásico (4,1 g, 30 mmoles,
Aldrich) y sulfóxido de dimetilo (10 mL). Se calentó la mezcla de
reacción a 95ºC con agitación durante 4,5 horas, y a temperatura
ambiente durante 16 h. Se recogió el sólido resultante por
filtración, se lavó con agua (500 mL) y diclorometano (500 mL) y se
secó al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido
amarillo.
(b)
N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida.
Se calentó una mezcla de
4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il
amina, ejemplo 1(a), (4,0 g, 14 mmoles), tolueno (10 mL) y
anhídrido acético (4,1 mL, 43 mmoles, Aldrich) a 85ºC con agitación
durante 2 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 16
horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se suspendió
el sólido naranja resultante en diclorometano, se recogió por
filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título
como un sólido blanquecino. P.f. 268-275ºC. EM
(ESI, pos. ion) m/z: 321 (M+I)).
(c) Éster terc-butílico de ácido
4-[6-(2-acetilamino-benzotiazol-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico.
Se añadió DMF (6 mL) y carbonato potásico (2,6 g, 18,8 mmoles) a
una mezcla
N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]acetamida,
ejemplo 1(b) (1,5 g, 4,7 mmoles) y éster
terc-butílico de ácido
piperazin-1-carboxílico (1,7 g, 9,4
mmoles, Fluka). Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC con
agitación durante 1 h, se dejó que alcanzara la temperatura
ambiente, y se diluyó con agua (100 mL). Se filtró el precipitado
verde, se lavó con metanol, y se secó al vacío para dar el
compuesto del título. EM. (ESI, pos. ion) m/z 417 (M+1).
(d)
N-[4-(6-piperazin-1-il-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida.
Se añadió a una suspensión de éster terc-butílico
de ácido
4-[6-(2-acetilamino-benzotiazol-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico,
ejemplo 1(c), (0,45 g, 0,96 mmoles) en diclorometano (60 mL)
TFA (15 mL, 195 mmoles, Aldrich) con agitación a 0ºC. Se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, se
enfrió con solución sat. de NaHCO_{3}, y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 mL). Se secaron los extractos orgánicos
combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron
al vacío. Se suspendió el residuo sólido blanco en MeOH, se filtró
y se secó al vacío para dar el compuesto del título. P.f.
250,3-255,8ºC. EM (ESI, pos. ion) m/z 471
(M+1).
(e)
N-[4-(6-{4-[(1S,1R)-1-(2-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida.
Se calentó una solución de isopropóxido de titanio (IV) (0,14 mL,
4,48 mmoles, Aldrich),
N-[4-(6-piperazin-1-il-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida,
Ejemplo 1(d), (0,06 g, 0,16 mmoles) y
2'-fluoro-acetofenona (0,03 mL, 0,24
mmoles, Aldrich) en THF (0,6 mL) a 75ºC con agitación durante 16
horas. Se enfrió la mezcla de reacción a -48ºC y se diluyó con THF
(3 mL). Se añadió borohidruro sódico (0,02 g, 0,48 mmoles) y se
dejó templar la mezcla de reacción en agitación a temperatura
ambiente con agitación durante 5 h. Se añadió a la mezcla MeOH (2
mL), gota a gota, y NaOH acuoso (1N, 50 mL). Se extrajo el producto
con acetato de etilo (2 x 50 mL). Se secaron los extractos
combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron
al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre
gel de sílice (gradiente: 0-5%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título como un
sólido amarillo pálido. P.f. 202,6-204,3ºC. EM (ESI,
pos. ion) m/z 493,2 (M+1).
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(Referencia)
(a) Éster terc-butílico de ácido
4-[(1S,1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxílico.
Se añadió a una solución de éster terc-butílico de
ácido piperazin-1-carboxílico (0,39
g, 2,2 mmoles, Fluka) y
4-fluoro-acetofenona (0,39 mL, 3,3
mmoles, Aldrich) en THF (2 mL) isopropóxido de titanio (IV) (1,9 mL,
6,6 mmoles, Aldrich) y se agitó la mezcla de reacción a 75ºC
durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la
mezcla a -48ºC, se trató con NaBH(OAc)_{3} (1,23 g,
6,44 mmoles, Aldrich) y metanol (1 mL) y se dejó templar a
temperatura ambiente durante 3,5 h. Se diluyó la mezcla de reacción
con EtOAc (100 mL) y se lavó con NaOH acuoso (1N,3 x 100 mL). Se
separó la capa orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de
columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-4%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título como un
aceite amarillo. EM (ESI, pos. ion) m/z: 309,2 (M+1).
(b)
1-[(1S,1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil-piperazina.
Se añadió a una solución de éster terc-butílico de
ácido
4-[(1S,1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazina-1-carboxílico,
ejemplo 2(a), (0,42 g, 1,36 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5
mL) TFA (0,5 mL, 6,5, moles, Aldrich) gota a gota con agitación a
0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante
18 horas y se evaporó a presión reducida. Se secó el residuo al
vacío para dar el compuesto del título en bruto que se utilizó en
la siguiente etapa sin purificación.
(c)
N-[4-(6-{4-[(1S,1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-il}-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida.
Se
añadió a una solución de 1-[(1S,1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazina (el producto en bruto de la etapa (b) anterior) en DMF (4 mL) N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida, ejemplo 1(b), (0,25 g, 0,76 mmoles) y NaHCO_{3} (0,42 g, 3,04 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a 85ºC durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mL). Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 mL) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. P.f. 247,3ºC (ESI, pos.ion) m/z 493 (m+1).
añadió a una solución de 1-[(1S,1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazina (el producto en bruto de la etapa (b) anterior) en DMF (4 mL) N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida, ejemplo 1(b), (0,25 g, 0,76 mmoles) y NaHCO_{3} (0,42 g, 3,04 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a 85ºC durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mL). Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 mL) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. P.f. 247,3ºC (ESI, pos.ion) m/z 493 (m+1).
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(Referencia)
(a) Éster terc-butílico de ácido
4-[(1S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxílico
y éster terc-butílico de ácido
4-[(1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxílico.
Se separaron los dos enantiómeros de éster
terc-butílico de ácido
4-[(1S,1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxílico,
ejemplo 2(a), (1,29 g, 4,2 mmoles) por HPLC quiral (MeOH
100%/AcOH 0,08%/trietilamina 0,02%). Se recogió la primera fracción
y se concentró al vacío para producir éster
terc-butílico de ácido
4-[(1S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxílico
como un aceite amarillo pálido. Se recogió la segunda fracción y se
concentró al vacío para producir éster
terc-butílico de ácido
4-[(1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxílico
como un aceite amarillo pálido.
(b)
N-[4-(6-{4-[(1S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-il}-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida.
Se añadió a una suspensión de éster terc-butílico
de ácido
4-[(1S)-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxílico,
ejemplo 3(a), (0,042 g, 1,35 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2
mL) TFA (0,5 mL, 6,5 mmoles, Aldrich) con agitación a 0ºC. Se agitó
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h y se
evaporó a presión reducida. Se disolvió el residuo en DMF (3 mL) y
se añadió a la solución
N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida,
ejemplo 1(b), (0,43 g, 1,35 mmoles) y carbonato de cesio
(1,3 g, 4,05 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a 85ºC con
agitación y se llevó un seguimiento del progreso de la reacción por
TLC (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}). Una vez completada la reacción, se
enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se diluyó con agua (40
mL). Se filtró el sólido amarillo pálido resultante y se secó al
vacío. Se purificó el sólido por cromatografía de columna sobre gel
de sílice (gradiente: 0-5% MeOH/CH_{2}Cl_{2})
para producir el compuesto del título como un sólido blanco amorfo.
P.f.: 243,6-245,7ºC. EM (ESI, pos. ion) m/z: 493
(M+1).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-[4-(6-{4-[(1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida.
De acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo
3(b), éster terc-butílico de ácido
4-[(1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxílico,
ejemplo 3(a), (0,48 g, 1,6 mmoles) y
N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida,
ejemplo 1 (b), (0,512 g, 1,6 mmoles) proporcionaron los compuestos
del título como un sólido blanco. P.f.:
243,8-245,9ºC. EM (ESI, pos. ion) m/z: 493
(M+1).
Influjo de Ca^{2+} inducido por capsaicina
en neuronas de ganglio de la raíz dorsal primarias. Se
diseccionaron ganglios de la raíz dorsal (DRG) embriónicos de 19
días de vida (E19) de ratas Sprague-Dawley
anestesiadas terminalmente de embarazo controlado (Charles River,
Wilmington, MA) y se recogieron en medio L-15
enfriado con hielo (Life Technologies, Grand Island, NY) que
contenía suero de caballo inactivado por calor al 5% (Life
Technologíes). A continuación, se disociaron los DRG en una
suspensión de células única utilizando un sistema de disociación de
papaína (Northington Biochemical Corp., Freehold, NJ). Se formó un
aglomerado de células disociadas a 200 x g durante 5 min y se
volvió a suspender en EBSS que contenía 1 mg/ml de inhibidor de
ovimucloide, 1 mg/ml de ovalbúmina y 0,005% de Dnasa. Se centrífugo
la suspensión de células a través de una solución de gradiente que
contenía 10 mg/ml de inhibidor de ovomucoide, 10 mg/ml de ovalbúmina
a 200 x g durante 6 min para eliminar los restos de células; y se
filtró a través de una malla de nilón de 88 \mum (Fisher
Scientific, Pittsburg, PA) para eliminar los grumos. Se determinó
el número de células con un hemocitómetro y se sembraron las
células en placas de 96 pocillos revestidas con
poli-ornitina 100 \mug/ml (Sigma) y laminina de
ratón 1 \mug/ml (Life Technologíes) a 10 x 10^{3}
células/pocillo en medio completo. El medio completo consiste en
medio esencial mínimo (MEM) y F12 de Ham, 1:1, penicilina (100 U/ml)
y estreptomicina (100 \mug/ml) y factor de crecimiento de nervio
(10 ng/ml), suero de caballo inactivado con calor al 10% (Life
Technologies). Se mantuvieron los cultivos a 37ºC, 5% de CO_{2} y
100% de humedad. Para controlar el crecimiento de las células no
neuronales, se incluyeron
5-fluoro-2'-desoxiuridina
(75\muM) y uridina (180 \muM) en el medio. Se consigue la
activación de VR1 en estos ensayos celulares utilizando o bien un
estímulo con capsaicina (que oscila entre 0,01 y 10 \muM) o bien
con un estímulo con ácido (adición de 30 mM Hepes/Mes tamponado a pH
4,1). Se analizan también los compuestos en un formato de ensayo
para evaluar las propiedades agonistas
en VR1.
en VR1.
Ensayo Antagonista de capsaicina: Se incubaron
células DRG E-10 a 5 días en cultivo con
concentraciones en serie de antagonistas de VR1, en HBBs (solución
salina tamponada con Hanks suplementada con BSA 0,1 mg/ml y Hepes 1
mM a pH 7,4) durante 15 min, 37ºC. A continuación, se desafiaron las
células con antagonista VR1, capsaicina 200 nM, en tampón de
activación que contenía 0,1 mg/ml de BSA, Hepes 15 mM, pH 7,4 y 10
\muCi/ml ^{45}Ca^{2+} (Amersham) en F12 de Ham durante 2 min
a 37ºC.
Ensayo antagonista de ácido: se incubaron
previamente los compuestos con células DRG E-19
durante 2 minutos antes de la adición de calcio-45
en tampón Hepes 30 mM/Mes (ensayo final pH 5) y después se dejó
durante 2 minutos antes del lavado del compuesto. 45Ca Final
(Amersham CES3-2m Ci) a 10 \muCi/mL.
Ensayo agonista: Se incuban los compuestos con
células DRG E-19 durante 2 minutos en presencia de
Calcio-45 antes del lavado del compuesto.
^{45}Ca^{2+} final (Amersham CES3-2mCi) a 10
\muCi/mL.
Lavado del compuesto y análisis: Se lavan las
placas de ensayo utilizando un lavador de placa ELX405
(Bio-Tek Instruments Inc.) inmediatamente después
del ensayo funcional. Lavado 3 x con PBS Mg2+/ca2+ libre, 0,1 mg/mL
BSA. Se aspira entre los lavados. Se realiza la lectura de las
placas con la utilización de MicroBeta Jet (Wallac, Inc.). A
continuación, se calcula la actividad del compuesto utilizando
algoritmos informatizados apropiados.
Se pueden analizar los compuestos utilizando
líneas de células de ovario de hámster chino que expresan
establemente o bien VR1 humano o bien VR1 de rata bajo un promotor
de CMV. Se pueden cultivar las células en medio de crecimiento,
pasarlas de forma rutinaria a una confluencia del 70% utilizando
tripsina y colocarlas en placa en una placa de ensayo durante 24
horas antes de la evaluación del compuesto.
Medio de crecimiento posible:
- DMEM, alto contenido en glucosa (Gibco 11965-084)
- Suero dializado al 10% (Hyclone SH30079.03)
- 1 x Aminoácidos no esenciales (Gibco 11140-050)
- 1 x glutamina-pen-strept (Gibco 10378-016)
- Geneticina, 450 \mug/mL (Gibco 10131-035).
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Se diluyeron los compuestos en DMSO al 100% y se
analizaron para determinar la actividad a lo largo de varias
unidades de concentración log [40 \muM-2 pM]. Se
pueden diluir además los compuestos en tampón HBSS (pH 7,4), 0,1
mg/mL de BSA antes de la evaluación. La concentración de DMSO final
en el ensayo sería 0,5%. Se puede controlar cada placa de ensayo
con un tampón únicamente y un compuesto antagonista conocido
(capsaicina o uno de los antagonistas de VR1 descritos).
Se puede conseguir la activación de VR1 en estos
ensayos celulares utilizando o bien un estímulo con capsaicina (que
oscila entre 0,1 y 1 \muM) o a través de un estímulo con ácido
(adición de 30 mM Hepes/Mes tamponado a pH 4,1). Se pueden analizar
los ensayos también en un formato de ensayo para evaluar sus
propiedades agonistas a VR1.
Ensayo agonista de capsaicina: Se pueden incubar
previamente los compuestos con células (que expresan VR1 humano o
de rata) durante 2 minutos antes de la adición de
Calcio-45 y capsaicina y a continuación, dejarse en
reposo durante 2 minutos más antes del lavado del compuesto. Se
puede añadir capsaicina (0,5 mM) en F2 de HAM, 0,1 mg/mL de BSA, 15
mM de Hepes a pH 7,4. ^{45}Ca final (Amersham
CES3-2mCi) a 10 \muCi/mL.
Los compuestos mencionados presentan valores
IC_{50} de menos de 10 mM en el ensayo de antagonista de
capsaicina de VR1 humana:
N-(4-((6-(4-((1R)-1-(4-fluorofenil)etil)-1-piperazin)-4-pirimidinil)oxi)-1,3-benzotiazol-2-il)-acetamida;
Ensayo de antagonista de ácido: Se pueden
incubar previamente los compuestos con células (que expresan VR1
humano o de rata) durante 2 minutos antes de la adición de
calcio-45 en tampón 30 mM Hepes/Mes (ensayo final
pH 5) y dejar a continuación en reposo durante 2 minutos más antes
del lavado del compuesto. ^{45+}Ca final (Amersham
CES3-2 mCi) a 10 \muCi/mL.
Ensayo de agonista: Se pueden incubar los
compuestos con células (que expresan VR1 de rata o humano) durante
2 minutos en presencia de calcio-45 antes del lavado
del compuesto. ^{45}Ca final (Amersham CES3-2Ci) a
10 \muCi/mL.
Lavado del compuesto y análisis: Se pueden lavar
las placas de ensayo utilizando un lavador de placa ELX405
(Bio-Tek Instruments Inc.) inmediatamente después
del ensayo funcional. Se puede lavar 3x con PBS Mg^{2+}/Ca^{2+}
libre, 0,1 mg/mL BSA, aspirando entre un lavado y otro. Se puede
hacer la lectura de las placas utilizando un MicroBeta Jet (Wallac
Inc.) A continuación se puede calcular la actividad del compuesto
utilizando algoritmos informáticos apropiados.
Se pueden encontrar secuencias de ácido nucleico
y proteínas útiles en las patentes EE.UU. Nº 6.335.180; 6.406.908 y
6.239.267 que se incorpora en el presente documento en su totalidad
como referencia.
Para el tratamiento de enfermedades de receptor
de vaniloide, como por ejemplo dolor agudo, inflamatorio y
neuropático, dolor dental, cefalea general, migraña, dolor de cabeza
de racimo, síndromes mixtos vasculares y no vasculares, dolor de
cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades
reumáticas, osteoartritis, trastornos intestinales inflamatorios,
trastornos oculares inflamatorios, trastornos de vejiga
inflamatorios o inestables, soriasis, dolencias de la piel con
componentes inflamatorios, estados patológicos inflamatorios
crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociados,
dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociados, dolor de
neuropatía diabética, causalgia, dolor que se mantiene
simpáticamente síndromes de deaferenciación, asma, daño o
disfunción del tejido epitelial, herpes simplex, trastornos de la
motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria,
gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, reacciones de la
piel alérgicas, prurito, vitiligo, trastornos gastrointestinales
generales, ulceración gástrica, úlceras de duodeno, diarrea,
lesiones gástricas inducidas por agentes necrosantes, crecimiento
del cabello, rinitis alérgica o vasomotora, trastornos bronquiales
o trastornos de la vejiga, los compuestos de la presente invención
se pueden administrar por vía oral, parenteral o por pulverizado
por inhalación, por vía rectal o tópica, en formulaciones de dosis
unitaria que contienen vehículos adyuvantes y soportes
farmacéuticamente aceptables convencionales. El término parenteral
tal como se utiliza aquí incluye técnicas subcutáneas, intravenosas,
intramusculares, intrasternales, infusión o vía
intraperitoneal.
El tratamiento de las enfermedades y trastornos
aquí referidos pretende incluir la administración profiláctica de
un compuesto de la invención o una sal del mismo o una composición
farmacéutica de cada uno de ellos a un sujeto (es decir, un animal,
preferiblemente un mamífero, siendo sobre todo preferible un ser
humano) que se cree que tiene la necesidad de un tratamiento
preventivo, como por ejemplo dolor, inflamación y similares.
El régimen de dosis para el tratamiento de
enfermedades mediadas por receptor de vaniloide, cáncer y/o
hiperglucemia con los compuestos de la invención y/o las
composiciones de la invención se basa en diferentes factores, entre
los que se incluyen el tipo de enfermedad, la edad, el peso, el
sexo, el estado médico del paciente, la gravedad del estado
patológico, la ruta de administración y el compuesto empleado en
particular. Por lo tanto, el régimen de dosis puede variar
enormemente, si bien puede determinarse de manera rutinaria
utilizando los métodos normales. Los niveles de dosis del orden de
aproximadamente 0,01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal al
día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a 10 mg/kg, más
preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg son útiles
para todos los métodos de uso descritos en el presente
documento.
Se pueden procesar los compuestos
farmacéuticamente activos de la presente invención de acuerdo con
los métodos convencionales de farmacia para producir agentes
medicinales para su administración a pacientes, incluyendo seres
humanos y otros mamíferos.
Para administración oral, la composición
farmacéutica puede encontrarse por ejemplo en forma de cápsula,
tableta, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se
prepara preferiblemente en forma de dosis unitaria que contiene una
cantidad determinada de ingrediente activo. Por ejemplo, pueden
contener una cantidad de ingrediente activo comprendida entre
aproximadamente 1 y 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a
500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una
dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede
variar dentro de un amplio intervalo dependiendo del estado del
paciente y de otros factores, pero, una vez más, puede ser
determinada a través de los métodos de rutina.
El ingrediente activo puede administrarse
también por inyección como una composición con vehículos adecuados
que incluyen solución salina, dextrosa, y agua. El régimen de dosis
parenteral diario puede variar entre aproximadamente 0,1 y
aproximadamente 30 mg/kg del peso corporal total, preferiblemente de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg y más
preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg.
Las preparaciones inyectables, como suspensiones
acuosas u oleoginosas inyectables esterilizadas pueden formularse
con arreglo a los métodos conocidos utilizando agentes de dispersión
o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación
inyectable esterilizada puede consistir también en una solución o
suspensión inyectable esterilizada en un diluyente o disolvente
parenteralmente aceptable no tóxico, como por ejemplo una solución
en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes
aceptables que se pueden emplear se incluyen agua, solución de
Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Asimismo, se emplean
convencionalmente aceites fijos esterilizados, como por ejemplo un
medio de disolvente o suspensión. Para este propósito, se puede
emplear un aceite fijo blando, incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos. Por otra parte, los ácidos grasos como ácido oleico
encuentran uso en la preparación de inyectables.
Se pueden preparar supositorios para
administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un
excipiente no irritante adecuado como mantequilla de cacao y
polietilen glicoles que son sólidos a las temperaturas ordinarias,
pero que son líquidos a la temperatura del recto y por lo tanto se
fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo
de un compuesto de la invención es 0,1 mg a 150 mg administrado de
una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para la
administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de
0,001% a 10% p/p, v.g., de 1% a 2% en peso de la formulación, si
bien puede comprender hasta 10% p/p, pero preferiblemente no más de
5% p/p y más preferiblemente de 0,1% a 1% de la formulación.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica incluyen preparaciones líquidas o
semi-líquidas adecuadas para su penetración a
través de la piel (v.g., linimentos, lociones, pomadas, cremas o
pastas) y gotas adecuadas para su administración en el ojo, el oído
o la nariz.
Para su administración, los compuestos de la
presente invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes
apropiados para la ruta de administración indicada. Los compuestos
se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres
de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato
de magnesio, óxido de magnesio, sales sódica y cálcica de ácidos
fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato sódico, polivinil
pirrolidina, y/o polialcohol vinílico, y tabletearse o encapsularse
para su administración convencional. Alternativamente, los
compuestos de la presente invención se pueden disolver en solución
salina, agua, polietilen glicol, propilen glicol, etanol, aceite de
maíz, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de
sésamo, goma de tragacanto, y/o varios tampones. Otros adyuvantes y
modos de administración se conocen perfectamente en la técnica
farmacéutica. El vehículo o diluyente puede incluir un material de
retardación en el tiempo, como por ejemplo monoestearato de
glicerilo o diestearato de glicerilo en solitario o con una cera u
otros materiales conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden
prepararse en una forma sólida (incluyendo granulados, polvos o
supositorios) o en una forma líquida (v.g., soluciones, suspensiones
o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden estar sujetas
a operaciones farmacéuticas como esterilización y/o pueden contener
adyuvantes convencionales como conservantes, estabilizantes,
agentes de humectación, emulsionantes, tampones, etc.
Las formas de dosis sólidas para administración
oral pueden incluir cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y
granulados. En dichas formas de dosis sólidas, se puede mezclar el
compuesto activo con al menos un diluyente inerte como sacarosa,
lactosa o almidón. Dichas formas de dosis pueden comprender también
según la práctica habitual, sustancias adicionales distintas a los
diluyentes inertes, v.g., agentes lubricantes como estearato de
magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, las
formas de dosis pueden comprender también agentes de tamponado. Las
tabletas y píldoras pueden prepararse adicionalmente con
recubrimientos entéricos.
Las formas de dosis líquidas para administración
oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, siropes y
elixires farmacéuticamente aceptables que contienen los diluyentes
inertes comúnmente utilizados en la técnica, como agua. Dichas
composiciones pueden comprender también adyuvantes, como agentes de
humectación, edulcorantes, aromatizantes y perfumes.
Los compuestos de la presente invención pueden
poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y, de este modo,
pueden existir en forma de isómeros ópticos, así como en forma de
mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros
ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas con
arreglo a los procesos convencionales, v.g., por formación de sales
diasteroisoméricas, por tratamiento con un ácido o base ópticamente
activo. Entre los ejemplos de ácidos apropiados se incluyen ácido
tartárico, dacetiltartárico, dibenzoíltartárico, ditoluoil
tartárico, y canforsulfónico y a continuación, se puede realizar la
separación de la mezcla de diastereosómeros por cristalización
seguido de la liberación de las bases ópticamente activas a partir
de estas sales. Un proceso de separación diferente de isómeros
ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral
seleccionada de forma óptima para aumentar al máximo la separación
de los enantiómeros. Otro método disponible más implica la síntesis
de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar los
compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una
forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los
diastereoisómeros sintetizados pueden separarse a través de medios
convencionales como cromatografía, destilación, cristalización o
sublimación y a continuación hidrolizarse para suministrar el
compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente
activos de la invención pueden obtenerse igualmente a través del uso
de materiales de partida activos. Estos isómeros pueden aparecer en
forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse en forma de sales derivadas de ácidos orgánicos o
inorgánicos. Entre las sales se incluyen, sin limitarse sólo a ellas
las siguientes, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato,
benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato,
canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato,
hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro,
hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato,
2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato,
persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato,
propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y
undecanoato. Asimismo, los grupos con contenido en nitrógeno
básicos pueden cuaternizarse con agentes como haluros de alquilo
inferior, como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo,
propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo,
dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga como cloruros,
bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo,
haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros.
Los productos hidrosolubles u oleosolubles o dispersables se
obtienen a través de ellos.
Entre los ejemplos de ácidos que se pueden
emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables se incluyen ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico,
ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos como ácido
oxálico, ácido maléico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros
ejemplos incluyen sales con metales alcalinos y metales
alcalinotérreos como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases
orgánicas.
Asimismo, los compuestos de la invención pueden
existir como sólidos cristalinos que se pueden cristalizar a partir
de disolventes comunes como etanol,
N,N-dimetilformamida, agua o similares. Por
consiguiente, las formas cristalinas de los compuestos de la
invención pueden existir como polimorfos, solvatos y/o hidratos de
los compuestos de origen o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Todas las formas deben considerarse igualmente como incluidas
dentro del marco de la invención.
Si bien los compuestos de la invención se pueden
administrar como el agente farmacéutico activo en solitario,
también se pueden utilizar en combinación con uno o más compuestos
de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una
combinación, se pueden formular los agentes terapéuticos como
composiciones por separado, que se administran al mismo tiempo o en
diferentes momentos, o los agentes terapéuticos se pueden
administrar como una composición única.
Claims (4)
1. Un compuesto representado por la
estructura:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1 y un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 para
su uso en el tratamiento de dolor agudo inflamatorio y neuropático,
dolor dental, cefalea en general, migrañas, dolor de cabeza de
racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por
tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas,
osteoartritis, trastornos intestinales inflamatorios, ansiedad,
depresión, trastornos oculares inflamatorios, trastornos de la
vejiga inflamatorios o inestables, soriasis, dolencias de la piel
con componentes inflamatorios, estados patológicos inflamatorios
crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas,
dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociados, dolor de
neuropatía diabética, causalgia, dolor que se mantiene por simpatía,
síndromes de deaferenciación, asma, daño o disfunción del tejido
epitelial, herpes simplex, perturbaciones en la motilidad visceral
en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales y
vasculares, heridas, quemaduras, reacciones de la piel alérgicas,
prurito, vitiligo, trastornos gastrointestinales generales,
ulceración gástrica, úlceras del duodeno, diarrea, lesiones
gástricas inducidas por agentes necrosantes, crecimiento del
cabello, rinitis alérgica o vasomotora, trastornos bronquiales o
trastornos de la vejiga.
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1
en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor
agudo inflamatorio y neuropático, dolor dental, cefalea en general,
migrañas, dolor de cabeza de racimo, síndromes vascular mixto y no
vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general,
artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos
intestinales inflamatorios, ansiedad, depresión, trastornos oculares
inflamatorios, trastornos de la vejiga inflamatorios o inestables,
soriasis, dolencias de la piel con componentes inflamatorios,
estados patológicos inflamatorios crónicos, dolor inflamatorio e
hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia
y alodinia asociados, dolor de neuropatía diabética, causalgia,
dolor que se mantiene por simpatía, síndromes de deaferenciación,
asma, daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simplex,
perturbaciones en la motilidad visceral en regiones respiratorias,
genitourinarias, gastrointestinales y vasculares, heridas,
quemaduras, reacciones de la piel alérgicas, prurito, vitiligo,
trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica,
úlceras del duodeno, diarrea, lesiones gástricas inducidas por
agentes necrosantes, crecimiento del cabello, rinitis alérgica o
vasomotora, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga.
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