ES2333973T3 - Derivados de pirimidina utiles como ligandos del receptor de vaniloide y sus utilizaciones en el tratamiento del dolor. - Google Patents

Derivados de pirimidina utiles como ligandos del receptor de vaniloide y sus utilizaciones en el tratamiento del dolor. Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la estructura: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de pirimidina útiles como ligandos del receptor de vaniloide y sus utilizaciones en el tratamiento del dolor.
Campo de la invención
El receptor de vaniloide 1 (VR1) es la diana molecular de capsaicina, el ingrediente activo de los pimientos picantes. Julius y cols., han descrito la clonación molecular de VR1 (Caterina y cols., 1997). VR1 es un canal de catión no selectivo que se activa o se sensibiliza a través de una serie de estímulos diferentes entre los que se incluyen capsaicina y resiniferatoxina (activadores exógenos), estimulación por calor y ácido y productos de metabolismo de bicapa de líquidos, anandamina (Premkumar y cols., 2000, Szabo y cols. 2000, Gauldie y cols., 2001, Olah y cols., 2001) y metabolitos de lipoxigenasa (Hwang y cols., 2000). VR1 se expresa de manera superior en neuronas sensoriales primarias (Caterina y cols., 1997). En ratas, ratones y seres humanos (Onozawa y cols., 2000, Mezey y cols., 2000, Helliwell y cols., 1998, Cortright y cols., 2001). Estas neuronas sensoriales innervan muchos órganos viscerales incluyendo la dermis, los huesos, la vejiga, el tracto gastrointestinal y los pulmones; VR1 también se expresa en otros tejidos neuronales y no neuronales entre los que se incluyen sin limitarse sólo a ellos, los núcleos del SNC, el riñón, el estómago y las células T (Nozawa y cols., 2001, Yiangou y cols., 2001, Birder y cols., 2001). Presumiblemente, la expresión en estas distintas células y órganos puede contribuir a sus propiedades básicas como la señalización celular y la división celular.
Antes de la clonación molecular de VR1, la experimentación con capsaicina indicaba la presencia de un receptor sensible a capsaicina, que podía aumentar la actividad de las neuronas sensoriales en seres humanos, ratas y ratones (Holzer, 1991; Dray, 1992, Szallasi y Blumberg 1996, 1999). Los resultados de la activación aguda a través de capsaicina, en seres humanos, se traducían en dolor en el sitio de la inyección y, en otras especies, aumentaba la sensibilidad conductista a estímulos sensoriales (Szallasi y Blumberg, 1999). La aplicación de capsaicina a la piel de los seres humanos causa una reacción dolorosa que se caracteriza no solamente por la percepción de calor y dolor en el sitio de la administración, sino también por una zona más amplia de pieralgesia y alodinia, dos síntomas característicos de un estado patológico humano de dolor neuropático (Holzer, 1991). Tomados en conjunto, parece probable que la mayor actividad de VR1 desempeñe un importante papel en el establecimiento y mantenimiento de estados de dolor. Se ha demostrado asimismo que la inyección tópica o intradérmica de capsaicina produce una vasodilatación localizada y la producción de edema (Szallasi y Blumberg, 1999, Singh y cols., 2001). Estas pruebas indican que la capsaicina a través de su activación de VR1 puede regular la función aferente y eferente de los nervios sensoriales. La participación de los nervios sensoriales en las enfermedades podría pues modificarse a través de moléculas que efectúan la función del receptor vaniloide para aumentar o disminuir la actividad de los nervios sensoriales.
Se ha demostrado que los ratones en los que se ha dejado inoperativo el gen VR1 tienen una menor sensibilidad sensorial a los estímulos térmicos y ácidos (Caterina y cols., 2000)). Esto corrobora el concepto de que VR1 contribuye no solamente a la generación de respuestas de dolor (v.g., a través de estímulos térmicos, de ácido o capsaicina) sino que también contribuye al mantenimiento de la actividad basal de los nervios sensoriales. Esta evidencia coincide con los estudios que demuestran la participación del nervio sensible a capsaicina en la enfermedad. Los nervios sensoriales primarios en los seres humanos y otras especies pueden hacerse inactivos a través de la estimulación con capsaicina continuada. Este paradigma causa la desensibilización inducida por la activación de receptor del nervio sensorial primario: dicha reducción en la actividad del nervio sensorial in vivo hace que los sujetos sean menos sensibles a los posteriores estímulos dolorosos. En este sentido, tanto la capsaicina como la resinferatoxina (activadores exógenos de VR1) producen desensibilización y se han utilizado en muchos estudios de prueba de concepto en modelos in vivo de enfermedades (Holzer, 1991, Dray, 1992, Szallasi y Blumberg, 1999).
Biografía
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WO 03/099284 describe derivados de pirimidina útiles como moduladores de receptor vaniloide y el documento intermedio WO 2004/014871 describe compuestos relacionados con esta actividad.
La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades como son las enfermedades mediadas por receptor de vaniloide y otros males, como dolor inflamatorio o neuropático y enfermedades en las que participa la función del nervio sensorial como asma, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos intestinales inflamatorios, incontinencia urinaria, migrañas y soriasis. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de dolor agudo inflamatorio y neuropático, dolor dental, cefalea en general, migrañas, dolor de cabeza en racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos intestinales inflamatorios, ansiedad, depresión, trastornos oculares inflamatorios, trastornos de la vejiga inflamatorios o inestables, soriasis, dolencias de la piel con componentes inflamatorios, estados patológicos inflamatorios crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociados, dolor de neuropatía diabética, causalgia, dolor que se mantiene por simpatía, síndromes de deaferenciación, asma, daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simplex, perturbaciones en la motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones de la piel alérgicas, prurito, vitiligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras del duodeno, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrosantes, crecimiento del cabello, rinitis alérgica o vasomotora, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga. Por consiguiente, la invención comprende también composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptor de vaniloide como, por ejemplo, dolor inflamatorio o neuropático, asma, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos intestinales inflamatorios, incontinencia urinaria, migrañas y soriasis.
Los compuestos de la invención están representados por la siguiente estructura general:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismo.
Los modos de realización preferibles se exponen en las sub-reivindicaciones.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto con arreglo a cualquiera de los modos de realización anteriores y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto según cualquiera de los modos de realización anteriores como medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto según cualquiera de los modos de realización anteriores en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio, agudo y neuropático, dolor dental, cefalea en general, migrañas, dolor de cabeza de racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios intestinales, ansiedad, depresión, trastornos oculares inflamatorios, trastornos de la vejiga inflamatorios o inestables, soriasis, dolencias de la piel con componentes inflamatorios, estados patológicos inflamatorios crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociados, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociados, dolor de neuropatía diabética, causalgia, dolor que se mantiene por simpatía, síndromes de deaferenciación, asma, daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simplex, perturbaciones en la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, reacciones de la piel alérgicas, prurito, vitiligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras duodenales, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrosantes, crecimiento del cabello, rinitis alérgica o vasomotora, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga.
Experimental
A no ser que se señale de otra forma, se obtuvieron todos los materiales de proveedores comerciales y se utilizaron sin posterior purificación. Todas las partes son en peso y las temperaturas son en grados centígrados a no ser que se indique de otro modo. Las reacciones asistidas por microondas se llevaron a cabo con un sintetizador Smith de Personal Chemistry, Uppsala, Suecia. Todos los compuestos presentaron espectros de RMN que se correspondían con las estructuras asignadas. Los puntos de fusión fueron determinados en un aparato Buchi y están sin corregir. Los datos del espectro de masas fueron determinados a través de una técnica de ionización por electrospray. Todos los ejemplos fueron purificados hasta >90% de pureza, según se determinó por cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC). Se llevaron a cabo las separaciones por HPLC quirales con una columna TAG Chirobiótica de Advanced Separation Technologies Inc. A no ser que se señale de otro modo, se llevaron a cabo las reacciones a temperatura ambiente.
Se emplearon las siguientes abreviaturas:
DMSO -
sulfóxido de dimetilo
DMF -
N,N-dimetilformamida
THF -
tetrahidrofurano
Et_{2}O -
éter dietílico
EtOAc -
acetato de etilo
MeOH -
alcohol metílico
EtOH -
alcohol etílico
MeCN -
acetonitrilo
MeI -
yodometano
NMP -
1-metil-2-pirrolidinona
DCM -
diclorometano
TFA -
Ácido trifluoroacético
MP-carbonato -
resina de intercambio aniónico de poliestireno macroporosa que es un equivalente unido a resina de carbonato de tetraalquil amonio
sat. -
saturado
h -
hora
min. -
minutos.
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Ejemplo 1
(Referencia)
2
(a) 4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il amina. Se introdujo en un matraz de fondo redondo de 100 mL de capacidad que contenía 4,6-dicloro-pirimidina (9,0 g, 60 mmoles, Aldrich) y 2-amino-benzotiazol-4-ol (5,0 g, 30 mmoles, CarboGen) carbonato potásico (4,1 g, 30 mmoles, Aldrich) y sulfóxido de dimetilo (10 mL). Se calentó la mezcla de reacción a 95ºC con agitación durante 4,5 horas, y a temperatura ambiente durante 16 h. Se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con agua (500 mL) y diclorometano (500 mL) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo.
3
(b) N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida. Se calentó una mezcla de 4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il amina, ejemplo 1(a), (4,0 g, 14 mmoles), tolueno (10 mL) y anhídrido acético (4,1 mL, 43 mmoles, Aldrich) a 85ºC con agitación durante 2 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se suspendió el sólido naranja resultante en diclorometano, se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título como un sólido blanquecino. P.f. 268-275ºC. EM (ESI, pos. ion) m/z: 321 (M+I)).
4
(c) Éster terc-butílico de ácido 4-[6-(2-acetilamino-benzotiazol-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico. Se añadió DMF (6 mL) y carbonato potásico (2,6 g, 18,8 mmoles) a una mezcla N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]acetamida, ejemplo 1(b) (1,5 g, 4,7 mmoles) y éster terc-butílico de ácido piperazin-1-carboxílico (1,7 g, 9,4 mmoles, Fluka). Se calentó la mezcla de reacción a 80ºC con agitación durante 1 h, se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, y se diluyó con agua (100 mL). Se filtró el precipitado verde, se lavó con metanol, y se secó al vacío para dar el compuesto del título. EM. (ESI, pos. ion) m/z 417 (M+1).
5
(d) N-[4-(6-piperazin-1-il-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida. Se añadió a una suspensión de éster terc-butílico de ácido 4-[6-(2-acetilamino-benzotiazol-4-iloxi)-pirimidin-4-il]-piperazin-1-carboxílico, ejemplo 1(c), (0,45 g, 0,96 mmoles) en diclorometano (60 mL) TFA (15 mL, 195 mmoles, Aldrich) con agitación a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas, se enfrió con solución sat. de NaHCO_{3}, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 mL). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. Se suspendió el residuo sólido blanco en MeOH, se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título. P.f. 250,3-255,8ºC. EM (ESI, pos. ion) m/z 471 (M+1).
6
(e) N-[4-(6-{4-[(1S,1R)-1-(2-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida. Se calentó una solución de isopropóxido de titanio (IV) (0,14 mL, 4,48 mmoles, Aldrich), N-[4-(6-piperazin-1-il-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida, Ejemplo 1(d), (0,06 g, 0,16 mmoles) y 2'-fluoro-acetofenona (0,03 mL, 0,24 mmoles, Aldrich) en THF (0,6 mL) a 75ºC con agitación durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a -48ºC y se diluyó con THF (3 mL). Se añadió borohidruro sódico (0,02 g, 0,48 mmoles) y se dejó templar la mezcla de reacción en agitación a temperatura ambiente con agitación durante 5 h. Se añadió a la mezcla MeOH (2 mL), gota a gota, y NaOH acuoso (1N, 50 mL). Se extrajo el producto con acetato de etilo (2 x 50 mL). Se secaron los extractos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. P.f. 202,6-204,3ºC. EM (ESI, pos. ion) m/z 493,2 (M+1).
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Ejemplo 2
(Referencia)
7
(a) Éster terc-butílico de ácido 4-[(1S,1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxílico. Se añadió a una solución de éster terc-butílico de ácido piperazin-1-carboxílico (0,39 g, 2,2 mmoles, Fluka) y 4-fluoro-acetofenona (0,39 mL, 3,3 mmoles, Aldrich) en THF (2 mL) isopropóxido de titanio (IV) (1,9 mL, 6,6 mmoles, Aldrich) y se agitó la mezcla de reacción a 75ºC durante 18 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se enfrió la mezcla a -48ºC, se trató con NaBH(OAc)_{3} (1,23 g, 6,44 mmoles, Aldrich) y metanol (1 mL) y se dejó templar a temperatura ambiente durante 3,5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (100 mL) y se lavó con NaOH acuoso (1N,3 x 100 mL). Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-4% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. EM (ESI, pos. ion) m/z: 309,2 (M+1).
8
(b) 1-[(1S,1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil-piperazina. Se añadió a una solución de éster terc-butílico de ácido 4-[(1S,1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazina-1-carboxílico, ejemplo 2(a), (0,42 g, 1,36 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) TFA (0,5 mL, 6,5, moles, Aldrich) gota a gota con agitación a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y se evaporó a presión reducida. Se secó el residuo al vacío para dar el compuesto del título en bruto que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
9
(c) N-[4-(6-{4-[(1S,1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-il}-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida. Se
añadió a una solución de 1-[(1S,1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazina (el producto en bruto de la etapa (b) anterior) en DMF (4 mL) N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida, ejemplo 1(b), (0,25 g, 0,76 mmoles) y NaHCO_{3} (0,42 g, 3,04 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a 85ºC durante 5 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mL). Se extrajo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (2 x 25 mL) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. P.f. 247,3ºC (ESI, pos.ion) m/z 493 (m+1).
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Ejemplo 3
(Referencia)
10
(a) Éster terc-butílico de ácido 4-[(1S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxílico y éster terc-butílico de ácido 4-[(1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxílico. Se separaron los dos enantiómeros de éster terc-butílico de ácido 4-[(1S,1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxílico, ejemplo 2(a), (1,29 g, 4,2 mmoles) por HPLC quiral (MeOH 100%/AcOH 0,08%/trietilamina 0,02%). Se recogió la primera fracción y se concentró al vacío para producir éster terc-butílico de ácido 4-[(1S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxílico como un aceite amarillo pálido. Se recogió la segunda fracción y se concentró al vacío para producir éster terc-butílico de ácido 4-[(1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxílico como un aceite amarillo pálido.
11
(b) N-[4-(6-{4-[(1S)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-il}-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida. Se añadió a una suspensión de éster terc-butílico de ácido 4-[(1S)-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxílico, ejemplo 3(a), (0,042 g, 1,35 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) TFA (0,5 mL, 6,5 mmoles, Aldrich) con agitación a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 18 h y se evaporó a presión reducida. Se disolvió el residuo en DMF (3 mL) y se añadió a la solución N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida, ejemplo 1(b), (0,43 g, 1,35 mmoles) y carbonato de cesio (1,3 g, 4,05 mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a 85ºC con agitación y se llevó un seguimiento del progreso de la reacción por TLC (5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}). Una vez completada la reacción, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se diluyó con agua (40 mL). Se filtró el sólido amarillo pálido resultante y se secó al vacío. Se purificó el sólido por cromatografía de columna sobre gel de sílice (gradiente: 0-5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para producir el compuesto del título como un sólido blanco amorfo. P.f.: 243,6-245,7ºC. EM (ESI, pos. ion) m/z: 493 (M+1).
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Ejemplo 4 
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12 
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N-[4-(6-{4-[(1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-il}-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida. De acuerdo con los procedimientos descritos en el ejemplo 3(b), éster terc-butílico de ácido 4-[(1R)-1-(4-fluoro-fenil)-etil]-piperazin-1-carboxílico, ejemplo 3(a), (0,48 g, 1,6 mmoles) y N-[4-(6-cloro-pirimidin-4-iloxi)-benzotiazol-2-il]-acetamida, ejemplo 1 (b), (0,512 g, 1,6 mmoles) proporcionaron los compuestos del título como un sólido blanco. P.f.: 243,8-245,9ºC. EM (ESI, pos. ion) m/z: 493 (M+1).
Influjo de Ca^{2+} inducido por capsaicina en neuronas de ganglio de la raíz dorsal primarias. Se diseccionaron ganglios de la raíz dorsal (DRG) embriónicos de 19 días de vida (E19) de ratas Sprague-Dawley anestesiadas terminalmente de embarazo controlado (Charles River, Wilmington, MA) y se recogieron en medio L-15 enfriado con hielo (Life Technologies, Grand Island, NY) que contenía suero de caballo inactivado por calor al 5% (Life Technologíes). A continuación, se disociaron los DRG en una suspensión de células única utilizando un sistema de disociación de papaína (Northington Biochemical Corp., Freehold, NJ). Se formó un aglomerado de células disociadas a 200 x g durante 5 min y se volvió a suspender en EBSS que contenía 1 mg/ml de inhibidor de ovimucloide, 1 mg/ml de ovalbúmina y 0,005% de Dnasa. Se centrífugo la suspensión de células a través de una solución de gradiente que contenía 10 mg/ml de inhibidor de ovomucoide, 10 mg/ml de ovalbúmina a 200 x g durante 6 min para eliminar los restos de células; y se filtró a través de una malla de nilón de 88 \mum (Fisher Scientific, Pittsburg, PA) para eliminar los grumos. Se determinó el número de células con un hemocitómetro y se sembraron las células en placas de 96 pocillos revestidas con poli-ornitina 100 \mug/ml (Sigma) y laminina de ratón 1 \mug/ml (Life Technologíes) a 10 x 10^{3} células/pocillo en medio completo. El medio completo consiste en medio esencial mínimo (MEM) y F12 de Ham, 1:1, penicilina (100 U/ml) y estreptomicina (100 \mug/ml) y factor de crecimiento de nervio (10 ng/ml), suero de caballo inactivado con calor al 10% (Life Technologies). Se mantuvieron los cultivos a 37ºC, 5% de CO_{2} y 100% de humedad. Para controlar el crecimiento de las células no neuronales, se incluyeron 5-fluoro-2'-desoxiuridina (75\muM) y uridina (180 \muM) en el medio. Se consigue la activación de VR1 en estos ensayos celulares utilizando o bien un estímulo con capsaicina (que oscila entre 0,01 y 10 \muM) o bien con un estímulo con ácido (adición de 30 mM Hepes/Mes tamponado a pH 4,1). Se analizan también los compuestos en un formato de ensayo para evaluar las propiedades agonistas
en VR1.
Ensayo Antagonista de capsaicina: Se incubaron células DRG E-10 a 5 días en cultivo con concentraciones en serie de antagonistas de VR1, en HBBs (solución salina tamponada con Hanks suplementada con BSA 0,1 mg/ml y Hepes 1 mM a pH 7,4) durante 15 min, 37ºC. A continuación, se desafiaron las células con antagonista VR1, capsaicina 200 nM, en tampón de activación que contenía 0,1 mg/ml de BSA, Hepes 15 mM, pH 7,4 y 10 \muCi/ml ^{45}Ca^{2+} (Amersham) en F12 de Ham durante 2 min a 37ºC.
Ensayo antagonista de ácido: se incubaron previamente los compuestos con células DRG E-19 durante 2 minutos antes de la adición de calcio-45 en tampón Hepes 30 mM/Mes (ensayo final pH 5) y después se dejó durante 2 minutos antes del lavado del compuesto. 45Ca Final (Amersham CES3-2m Ci) a 10 \muCi/mL.
Ensayo agonista: Se incuban los compuestos con células DRG E-19 durante 2 minutos en presencia de Calcio-45 antes del lavado del compuesto. ^{45}Ca^{2+} final (Amersham CES3-2mCi) a 10 \muCi/mL.
Lavado del compuesto y análisis: Se lavan las placas de ensayo utilizando un lavador de placa ELX405 (Bio-Tek Instruments Inc.) inmediatamente después del ensayo funcional. Lavado 3 x con PBS Mg2+/ca2+ libre, 0,1 mg/mL BSA. Se aspira entre los lavados. Se realiza la lectura de las placas con la utilización de MicroBeta Jet (Wallac, Inc.). A continuación, se calcula la actividad del compuesto utilizando algoritmos informatizados apropiados.
Protocolo de ensayo de ^{45}Calcio^{2+}
Se pueden analizar los compuestos utilizando líneas de células de ovario de hámster chino que expresan establemente o bien VR1 humano o bien VR1 de rata bajo un promotor de CMV. Se pueden cultivar las células en medio de crecimiento, pasarlas de forma rutinaria a una confluencia del 70% utilizando tripsina y colocarlas en placa en una placa de ensayo durante 24 horas antes de la evaluación del compuesto.
Medio de crecimiento posible:
DMEM, alto contenido en glucosa (Gibco 11965-084)
Suero dializado al 10% (Hyclone SH30079.03)
1 x Aminoácidos no esenciales (Gibco 11140-050)
1 x glutamina-pen-strept (Gibco 10378-016)
Geneticina, 450 \mug/mL (Gibco 10131-035).
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Se diluyeron los compuestos en DMSO al 100% y se analizaron para determinar la actividad a lo largo de varias unidades de concentración log [40 \muM-2 pM]. Se pueden diluir además los compuestos en tampón HBSS (pH 7,4), 0,1 mg/mL de BSA antes de la evaluación. La concentración de DMSO final en el ensayo sería 0,5%. Se puede controlar cada placa de ensayo con un tampón únicamente y un compuesto antagonista conocido (capsaicina o uno de los antagonistas de VR1 descritos).
Se puede conseguir la activación de VR1 en estos ensayos celulares utilizando o bien un estímulo con capsaicina (que oscila entre 0,1 y 1 \muM) o a través de un estímulo con ácido (adición de 30 mM Hepes/Mes tamponado a pH 4,1). Se pueden analizar los ensayos también en un formato de ensayo para evaluar sus propiedades agonistas a VR1.
Ensayo agonista de capsaicina: Se pueden incubar previamente los compuestos con células (que expresan VR1 humano o de rata) durante 2 minutos antes de la adición de Calcio-45 y capsaicina y a continuación, dejarse en reposo durante 2 minutos más antes del lavado del compuesto. Se puede añadir capsaicina (0,5 mM) en F2 de HAM, 0,1 mg/mL de BSA, 15 mM de Hepes a pH 7,4. ^{45}Ca final (Amersham CES3-2mCi) a 10 \muCi/mL.
Los compuestos mencionados presentan valores IC_{50} de menos de 10 mM en el ensayo de antagonista de capsaicina de VR1 humana: N-(4-((6-(4-((1R)-1-(4-fluorofenil)etil)-1-piperazin)-4-pirimidinil)oxi)-1,3-benzotiazol-2-il)-acetamida;
Ensayo de antagonista de ácido: Se pueden incubar previamente los compuestos con células (que expresan VR1 humano o de rata) durante 2 minutos antes de la adición de calcio-45 en tampón 30 mM Hepes/Mes (ensayo final pH 5) y dejar a continuación en reposo durante 2 minutos más antes del lavado del compuesto. ^{45+}Ca final (Amersham CES3-2 mCi) a 10 \muCi/mL.
Ensayo de agonista: Se pueden incubar los compuestos con células (que expresan VR1 de rata o humano) durante 2 minutos en presencia de calcio-45 antes del lavado del compuesto. ^{45}Ca final (Amersham CES3-2Ci) a 10 \muCi/mL.
Lavado del compuesto y análisis: Se pueden lavar las placas de ensayo utilizando un lavador de placa ELX405 (Bio-Tek Instruments Inc.) inmediatamente después del ensayo funcional. Se puede lavar 3x con PBS Mg^{2+}/Ca^{2+} libre, 0,1 mg/mL BSA, aspirando entre un lavado y otro. Se puede hacer la lectura de las placas utilizando un MicroBeta Jet (Wallac Inc.) A continuación se puede calcular la actividad del compuesto utilizando algoritmos informáticos apropiados.
Se pueden encontrar secuencias de ácido nucleico y proteínas útiles en las patentes EE.UU. Nº 6.335.180; 6.406.908 y 6.239.267 que se incorpora en el presente documento en su totalidad como referencia.
Para el tratamiento de enfermedades de receptor de vaniloide, como por ejemplo dolor agudo, inflamatorio y neuropático, dolor dental, cefalea general, migraña, dolor de cabeza de racimo, síndromes mixtos vasculares y no vasculares, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos intestinales inflamatorios, trastornos oculares inflamatorios, trastornos de vejiga inflamatorios o inestables, soriasis, dolencias de la piel con componentes inflamatorios, estados patológicos inflamatorios crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociados, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociados, dolor de neuropatía diabética, causalgia, dolor que se mantiene simpáticamente síndromes de deaferenciación, asma, daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simplex, trastornos de la motilidad visceral en las regiones respiratoria, genitourinaria, gastrointestinal o vascular, heridas, quemaduras, reacciones de la piel alérgicas, prurito, vitiligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras de duodeno, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrosantes, crecimiento del cabello, rinitis alérgica o vasomotora, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral o por pulverizado por inhalación, por vía rectal o tópica, en formulaciones de dosis unitaria que contienen vehículos adyuvantes y soportes farmacéuticamente aceptables convencionales. El término parenteral tal como se utiliza aquí incluye técnicas subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intrasternales, infusión o vía intraperitoneal.
El tratamiento de las enfermedades y trastornos aquí referidos pretende incluir la administración profiláctica de un compuesto de la invención o una sal del mismo o una composición farmacéutica de cada uno de ellos a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, siendo sobre todo preferible un ser humano) que se cree que tiene la necesidad de un tratamiento preventivo, como por ejemplo dolor, inflamación y similares.
El régimen de dosis para el tratamiento de enfermedades mediadas por receptor de vaniloide, cáncer y/o hiperglucemia con los compuestos de la invención y/o las composiciones de la invención se basa en diferentes factores, entre los que se incluyen el tipo de enfermedad, la edad, el peso, el sexo, el estado médico del paciente, la gravedad del estado patológico, la ruta de administración y el compuesto empleado en particular. Por lo tanto, el régimen de dosis puede variar enormemente, si bien puede determinarse de manera rutinaria utilizando los métodos normales. Los niveles de dosis del orden de aproximadamente 0,01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal al día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a 10 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg son útiles para todos los métodos de uso descritos en el presente documento.
Se pueden procesar los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención de acuerdo con los métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede encontrarse por ejemplo en forma de cápsula, tableta, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se prepara preferiblemente en forma de dosis unitaria que contiene una cantidad determinada de ingrediente activo. Por ejemplo, pueden contener una cantidad de ingrediente activo comprendida entre aproximadamente 1 y 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar dentro de un amplio intervalo dependiendo del estado del paciente y de otros factores, pero, una vez más, puede ser determinada a través de los métodos de rutina.
El ingrediente activo puede administrarse también por inyección como una composición con vehículos adecuados que incluyen solución salina, dextrosa, y agua. El régimen de dosis parenteral diario puede variar entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 30 mg/kg del peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente 0,25 mg a 1 mg/kg.
Las preparaciones inyectables, como suspensiones acuosas u oleoginosas inyectables esterilizadas pueden formularse con arreglo a los métodos conocidos utilizando agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable esterilizada puede consistir también en una solución o suspensión inyectable esterilizada en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, como por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear se incluyen agua, solución de Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Asimismo, se emplean convencionalmente aceites fijos esterilizados, como por ejemplo un medio de disolvente o suspensión. Para este propósito, se puede emplear un aceite fijo blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Por otra parte, los ácidos grasos como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.
Se pueden preparar supositorios para administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado como mantequilla de cacao y polietilen glicoles que son sólidos a las temperaturas ordinarias, pero que son líquidos a la temperatura del recto y por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0,1 mg a 150 mg administrado de una a cuatro, preferiblemente una o dos veces al día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0,001% a 10% p/p, v.g., de 1% a 2% en peso de la formulación, si bien puede comprender hasta 10% p/p, pero preferiblemente no más de 5% p/p y más preferiblemente de 0,1% a 1% de la formulación.
Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semi-líquidas adecuadas para su penetración a través de la piel (v.g., linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas) y gotas adecuadas para su administración en el ojo, el oído o la nariz.
Para su administración, los compuestos de la presente invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales sódica y cálcica de ácidos fosfórico y sulfúrico, acacia, gelatina, alginato sódico, polivinil pirrolidina, y/o polialcohol vinílico, y tabletearse o encapsularse para su administración convencional. Alternativamente, los compuestos de la presente invención se pueden disolver en solución salina, agua, polietilen glicol, propilen glicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, goma de tragacanto, y/o varios tampones. Otros adyuvantes y modos de administración se conocen perfectamente en la técnica farmacéutica. El vehículo o diluyente puede incluir un material de retardación en el tiempo, como por ejemplo monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo en solitario o con una cera u otros materiales conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse en una forma sólida (incluyendo granulados, polvos o supositorios) o en una forma líquida (v.g., soluciones, suspensiones o emulsiones). Las composiciones farmacéuticas pueden estar sujetas a operaciones farmacéuticas como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales como conservantes, estabilizantes, agentes de humectación, emulsionantes, tampones, etc.
Las formas de dosis sólidas para administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y granulados. En dichas formas de dosis sólidas, se puede mezclar el compuesto activo con al menos un diluyente inerte como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosis pueden comprender también según la práctica habitual, sustancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, v.g., agentes lubricantes como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas y píldoras, las formas de dosis pueden comprender también agentes de tamponado. Las tabletas y píldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos.
Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, siropes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen los diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, como agua. Dichas composiciones pueden comprender también adyuvantes, como agentes de humectación, edulcorantes, aromatizantes y perfumes.
Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y, de este modo, pueden existir en forma de isómeros ópticos, así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas con arreglo a los procesos convencionales, v.g., por formación de sales diasteroisoméricas, por tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Entre los ejemplos de ácidos apropiados se incluyen ácido tartárico, dacetiltartárico, dibenzoíltartárico, ditoluoil tartárico, y canforsulfónico y a continuación, se puede realizar la separación de la mezcla de diastereosómeros por cristalización seguido de la liberación de las bases ópticamente activas a partir de estas sales. Un proceso de separación diferente de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral seleccionada de forma óptima para aumentar al máximo la separación de los enantiómeros. Otro método disponible más implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse a través de medios convencionales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación y a continuación hidrolizarse para suministrar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden obtenerse igualmente a través del uso de materiales de partida activos. Estos isómeros pueden aparecer en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en forma de sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. Entre las sales se incluyen, sin limitarse sólo a ellas las siguientes, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y undecanoato. Asimismo, los grupos con contenido en nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con agentes como haluros de alquilo inferior, como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Los productos hidrosolubles u oleosolubles o dispersables se obtienen a través de ellos.
Entre los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se incluyen ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos como ácido oxálico, ácido maléico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos y metales alcalinotérreos como sodio, potasio, calcio o magnesio o con bases orgánicas.
Asimismo, los compuestos de la invención pueden existir como sólidos cristalinos que se pueden cristalizar a partir de disolventes comunes como etanol, N,N-dimetilformamida, agua o similares. Por consiguiente, las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como polimorfos, solvatos y/o hidratos de los compuestos de origen o sus sales farmacéuticamente aceptables. Todas las formas deben considerarse igualmente como incluidas dentro del marco de la invención.
Si bien los compuestos de la invención se pueden administrar como el agente farmacéutico activo en solitario, también se pueden utilizar en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, se pueden formular los agentes terapéuticos como composiciones por separado, que se administran al mismo tiempo o en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos se pueden administrar como una composición única.

Claims (4)

1. Un compuesto representado por la estructura:
13
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de dolor agudo inflamatorio y neuropático, dolor dental, cefalea en general, migrañas, dolor de cabeza de racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos intestinales inflamatorios, ansiedad, depresión, trastornos oculares inflamatorios, trastornos de la vejiga inflamatorios o inestables, soriasis, dolencias de la piel con componentes inflamatorios, estados patológicos inflamatorios crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociados, dolor de neuropatía diabética, causalgia, dolor que se mantiene por simpatía, síndromes de deaferenciación, asma, daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simplex, perturbaciones en la motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales y vasculares, heridas, quemaduras, reacciones de la piel alérgicas, prurito, vitiligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras del duodeno, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrosantes, crecimiento del cabello, rinitis alérgica o vasomotora, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga.
4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolor agudo inflamatorio y neuropático, dolor dental, cefalea en general, migrañas, dolor de cabeza de racimo, síndromes vascular mixto y no vascular, dolor de cabeza por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos intestinales inflamatorios, ansiedad, depresión, trastornos oculares inflamatorios, trastornos de la vejiga inflamatorios o inestables, soriasis, dolencias de la piel con componentes inflamatorios, estados patológicos inflamatorios crónicos, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociados, dolor de neuropatía diabética, causalgia, dolor que se mantiene por simpatía, síndromes de deaferenciación, asma, daño o disfunción del tejido epitelial, herpes simplex, perturbaciones en la motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales y vasculares, heridas, quemaduras, reacciones de la piel alérgicas, prurito, vitiligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, úlceras del duodeno, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrosantes, crecimiento del cabello, rinitis alérgica o vasomotora, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga.
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