KR100813093B1 - 바닐로이드 수용체 리간드로서 사용하기 위한 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

바닐로이드 수용체 리간드로서 사용하기 위한 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본원에서는, 급성, 염증성 및 신경병증성 통증, 치통, 일반적 두통, 편두통, 군집성 두통, 혼합 혈관 및 비-혈관 증후군, 긴장성 두통, 일반적 염증, 관절염, 류마티스 질환, 골관절염, 염증성 장 질환, 불안증, 우울증, 염증성 안구 장애, 염증성 또는 불안정성 방광 장애, 건선, 염증성 성분에 의한 피부 호소증상, 만성 염증 상태, 염증성 통증 및 동반되는 통각과민 및 이질통증, 신경병증성 통증 및 동반되는 통각과민 및 이질통증, 당뇨병성 신경병증성 통증, 작열통, 교감신경계 관련 통증, 구심로차단 증후군, 천식, 표피 조직 손상 또는 장애, 단순포진, 호흡기, 비뇨생식기, 위장관 또는 혈관 영역의 내장 운동성의 장애, 상처, 화상, 알레르기성 피부 반응, 소양증, 백반증, 일반적 위장관 장애, 위궤양, 십이지장 궤양, 설사, 괴사제에 의해 유도되는 위 병변, 모발 성장, 혈관운동성 또는 알레르기성 비염, 기관지 장애 또는 방광 장애 치료용 바닐로이드 수용체 리간드로서 사용하기 위한 하기 화학식 I의 피리미딘 에테르 및 이를 함유하는 조성물이 기술된다.
Figure 112007011876004-pct00161
상기 화학식 I에서,
R1 내지 R4 및 X는 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.
바닐로이드 수용체 리간드, 피리미딘 유도체, 통증, 바닐로이드 수용체 1, 캡사이신, 바닐로이드 수용체 매개성 질환

Description

바닐로이드 수용체 리간드로서 사용하기 위한 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Pyrimidine derivatives for use as vanilloid receptor ligands and a pharmaceutical composition comprising them}
본 출원은 2004년 2월 11일자로 출원된 미국 특허원 제60/543,896호를 우선권으로 주장하며, 이는 본원에서 참조로 인용된다.
바닐로이드 수용체 1(VR1)은 고추의 활성 성분인 캡사이신의 분자 표적이다. 줄리어스(Julius) 등은 VR1의 분자적 클로닝을 보고하였다[참조: Caterina et al. , 1997]. VR1은 캡사이신 및 레시니페라톡신(외인성 활성화제), 열 및 산 자극 및 지질 이중층 대사작용의 산물인 아난다미드[참조: Premkumar et al., 2000, Szabo et al., 2000, Gauldie et al., 2001, Olah et al., 2001] 및 리폭시게나제 대사산물[참조: Hwang et al. , 2000]을 포함하는 일련의 상이한 자극에 의해 활성화되거나 민감화되는 비-선택적 양이온 채널이다. VR1은 랫트, 마우스 및 사람의 1차 감각 뉴론[참조: Caterina et al., 1997]에서 고도로 발현된다[참조: Onozawa et al., 2000, Mezey et al., 2000, Helliwell et al., 1998, Cortright et al., 2001]. 이러한 감각 뉴론들은 표피, 골, 방광, 위장관 및 폐를 포함하는 많은 내 장 기관에 분포되어 있다. VR1은 또한 CNS 핵, 신장, 위 및 T-세포를 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 신경 조직 및 비-신경 조직에서도 발현된다[참조: Nozawa et al., 2001, Yiangou et al., 2001, Birder et al., 2001]. 추측컨대, 이들 각종 세포 및 기관에서의 발현은 세포 신호전달 및 세포 분열과 같은 이들의 기본적 특성에 기여할 수 있다.
VR1의 분자적 클로닝 전에, 캡사이신을 이용한 실험은 사람, 랫트 및 마우스의 감각 뉴론의 활성을 증가시킬 수 있는 캡사이신 민감성 수용체의 존재를 제시하였다[참조: Holzer, 1991; Dray, 1992, Szallasi and Blumberg 1996, 1999]. 사람에서 캡사이신에 의한 급성 활성화의 결과는 주사 부위의 통증이었으며 다른 종에서는 감각 자극에 대한 행동상의 민감성 증가였다[참조: Szallasi and Blumberg, 1999]. 사람의 피부에 캡사이신을 적용하면, 투여 부위에서의 열 및 통증의 인식 뿐만 아니라 사람에서 신경병증성 통증 상태의 2가지 특징적 증상인 보다 넓은 부위에서의 통각과민 및 이질통증을 특징으로 하는 통증성 반응이 유발된다[참조: Holzer, 1991]. 종합하면, VR1의 증가된 활성은 통증 상태의 확립 및 유지에서 상당한 역할을 하는 것으로 보인다. 캡사이신의 국소 또는 피내 주사는 또한 국소적 혈관확장 및 부종을 유발하는 것으로 나타났다[참조: Szallasi and Blumberg 1999, Singh et al., 2001]. 이러한 증거는 캡사이신이 VR1을 활성화시킴을 통해 감각 신경의 구심성 및 원심성 기능을 조절할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 질병과 감각 뉴론과의 관련성은, 바닐로이드 수용체의 기능에 영항을 주어서 감각 신경의 활성을 증가시키거나 감소시키는 분자에 의해 조절될 수 있다.
VR1 유전자 녹아웃(knockout) 마우스는 열 및 산 자극에 대한 감각 민감성이 감소된 것으로 나타났다[참조: Caterina et al. , 2000]. 이는 VR1이 통증 반응의 발생(즉, 열, 산 또는 캡사이신 자극을 통한) 뿐만 아니라 감각 신경의 기저 활성의 유지에도 기여한다는 개념을 뒷받침한다. 이러한 증거는 질병과 캡사이신 민감성 신경과의 관련성을 입증하는 연구와 부합한다. 사람 및 기타 종의 1차 감각 신경은 지속적인 캡사이신 자극에 의해 불활성화될 수 있다. 이러한 패러다임은 1차 감각 신경의 수용체 활성화 유도된 탈민감화를 유발하며, 이러한 생체내 감각 신경 활성의 감소는 피험체가 후속적 통증성 자극에 덜 민감성이 되도록 한다. 이와 관련하여, 캡사이신 및 레신페라톡신(VR1의 외인성 활성화제)은 둘다 탈민감화를 유발하고, 질환의 생체내 모델에서 개념 연구의 많은 증거들을 위해 사용되었다[참조: Holzer, 1991, Dray 1992, Szallasi and Blumberg 1999].
참조문헌
Figure 112006064430603-pct00001
Figure 112006064430603-pct00002
Figure 112006064430603-pct00003
개요
본 발명은 바닐로이드 수용체 매개성 질환 및 기타 질환, 예를 들어, 염증성 또는 신경병증성 통증 및 감각 신경 기능과 관련된 질환, 예를 들어, 천식, 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환, 요실금, 편두통 및 건선과 같은 질환의 치료에서 유용한 신규한 화합물 부류를 포함한다. 특히, 본 발명의 화합물은 급성, 염증성 및 신경병증성 통증, 치통, 일반적 두통, 편두통, 군집성 두통, 혼합 혈관 및 비-혈관 증후군, 긴장성 두통, 일반적 염증, 관절염, 류마티스 질환, 골관절염, 염증성 장 질환, 불안증, 우울증, 염증성 안구 장애, 염증성 또는 불안정성 방광 장애, 건선, 염증성 성분에 의한 피부 호소증상, 만성 염증 상태, 염증성 통증 및 동반되는 통각과민 및 이질통증, 신경병증성 통증 및 동반되는 통각과민 및 이질통증, 당뇨병성 신경병증성 통증, 작열통, 교감신경계 관련 통증, 구심로차단 증후군, 천식, 표피 조직 손상 또는 장애, 단순포진, 호흡기, 비뇨생식기, 위장관 또는 혈관 영역의 내장 운동성의 장애, 상처, 화상, 알레르기성 피부 반응, 소양증, 백반증, 일반적 위장관 장애, 위궤양, 십이지장 궤양, 설사, 괴사제에 의해 유도되는 위 병변, 모발 성장, 혈관운동성 또는 알레르기성 비염, 기관지 장애 또는 방광 장애에 유용하다. 따라서, 본 발명은 당해 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용한 바닐로이드 수용체 매개성 질환, 예를 들어, 염증성 또는 신경병증성 통증, 천식, 류마티스 관절염, 골관절염, 염증성 장 질환, 요실금, 편두통 및 건선증의 치료 방법 및 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체 및 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
Figure 112006064430603-pct00004
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R3', R4 및 X는 하기 정의한다.
상기 기재사항은 본 발명의 특정 측면을 단지 요약한 것이며 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하기 위함이 아니며 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본원에서 언급된 모든 특허, 특허원 및 기타 공보는 본원에서 참조로 인용된다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112006064430603-pct00005
상기 화학식에서,
X는 N 또는 C이고, X가 N인 경우,
Figure 112006064430603-pct00006
은 단일 결합을 나타내고, X가 C인 경우,
Figure 112006064430603-pct00007
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
R1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 5-, 6- 또는 7원 환[여기서, 상기 환의 탄소 원자는 0 내지 2개의 옥소 그룹으로 치환되며, 상기 환은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다]이거나, R1은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
R2는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 부분 포화 또는 불포화 8-, 9-, 10- 또는 11원 바이사이클릭 환[여기서, 상기 환의 탄소 원자는 0 내지 2개의 옥소 그룹으로 치환되며, 상기 환은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다]이거나, R2는 독립적으로 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=0)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 부분 포화 또는 불포화 9-, 10- 또는 11원 바이사이클릭 카보사이클릭 환이며;
R3 및 R3'은 독립적으로, 각각의 경우에, H, 메틸 또는 에틸이거나, R3 및 R3'은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
R4는 H 또는 메틸이고;
Ra는 독립적으로, 각각의 경우에 H 또는 Rb이며;
Rb는 독립적으로, 각각의 경우에 페닐, 벤질 또는 C1-6알킬이며, 여기서 페닐, 벤질 및 C1-6알킬은 할로, C1-4알킬, C1-3할로알킬, -OC1-4알킬, -NH2, -NHC1-4알킬 및 -N(C1-4알킬)C1-4알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112006064430603-pct00008
상기 화학식에서,
R2는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 부분 포화 또는 불포화 8-, 9-, 10- 또는 11원 바이사이클릭 환[여기서, 상기 환의 탄소 원자는 0 내지 2개의 옥소 그룹으로 치환되며, 상기 환은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다]이거나, R2는 독립적으로 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=0)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 부분 포화 또는 불포화 9-, 10- 또는 11원 바이사이클릭 카보사이클릭 환이며;
R4는 H 또는 메틸이고;
R5는 독립적으로, 각각의 경우에 H, C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로, 각각의 경우에 H 또는 Rb이며;
Rb는 독립적으로, 각각의 경우에 페닐, 벤질 또는 C1-6알킬이고, 여기서 페닐, 벤질 및 C1-6알킬은 할로, C1-4알킬, C1-3할로알킬, -OC1-4알킬, -NH2, -NHC1-4알킬 및 -N(C1-4알킬)C1-4알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112006064430603-pct00009
상기 화학식에서,
X는 N 또는 C이고, X는 N인 경우,
Figure 112006064430603-pct00010
은 단일 결합이고, X가 C인 경우,
Figure 112006064430603-pct00011
은 단일 결합 또는 이중 결합이며;
R1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 5-, 6- 또는 7원 환[여기서, 상기 환의 탄소 원자는 0 내지 2개의 옥소 그룹으로 치환되며, 상기 환은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다]이거나, R1은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
R2는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 부분 포화 또는 불포화 8-, 9-, 10- 또는 11원 바이사이클릭 환[여기서, 상기 환의 탄소 원자는 0 내지 2개의 옥소 그룹으로 치환되며, 상기 환은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)Rb-OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다]이며;
R3 및 R3'은 독립적으로, 각각의 경우에, H, 메틸 또는 에틸이거나, R3 및 R3'은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
R4는 H 또는 메틸이고;
Ra는 독립적으로, 각각의 경우에 H 또는 Rb이며;
Rb는 독립적으로, 각각의 경우에 페닐, 벤질 또는 C1-6알킬이며, 여기서 페닐, 벤질 및 C1-6알킬은 할로, C1-4알킬, C1-3할로알킬, -OC1-4알킬, -NH2, -NHC1-4알킬 및 -N(C1-4알킬)C1-4알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112006064430603-pct00012
상기 화학식에서,
R2는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 부분 포화 또는 불포화 8-, 9-, 10- 또는 11원 바이사이클릭 환[여기서, 상기 환의 탄소 원자는 0 내지 2개의 옥소 그룹으로 치환되며, 상기 환은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb-OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다]이며;
R4는 H 또는 메틸이고;
R5는 독립적으로, 각각의 경우에 H, C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로, 각각의 경우에 H 또는 Rb이며;
Rb는 독립적으로, 각각의 경우에 페닐, 벤질 또는 C1-6알킬이고, 여기서 페닐, 벤질 및 C1-6알킬은 할로, C1-4알킬, C1-3할로알킬, -OC1-4알킬, -NH2, -NHC1-4알킬 및 -N(C1-4알킬)C1-4알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, 본 발명은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염이다.
Figure 112006064430603-pct00013
상기 화학식에서,
R2는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 부분 포화 또는 불포화 8-, 9-, 10- 또는 11원 바이사이클릭 환[여기서, 상기 환의 탄소 원자는 0 내지 2개의 옥소 그룹으로 치환되며, 상기 환은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb-OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다]이며;
R4는 H 또는 메틸이고;
Ra는 독립적으로, 각각의 경우에 H 또는 Rb이고;
Rb는 독립적으로, 각각의 경우에 페닐, 벤질 또는 C1-6알킬이고, 여기서 페닐, 벤질 및 C1-6알킬은 할로, C1-4알킬, C1-3할로알킬, -OC1-4알킬, -NH2, -NHC1-4알킬 및 -N(C1-4알킬)C1-4알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, X는 N이고
Figure 112006064430603-pct00014
은 단일 결합을 나타낸다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, X는 C이고,
Figure 112006064430603-pct00015
은 이중 결합을 나타낸다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, X는 C이고,
Figure 112006064430603-pct00016
은 단일 결합을 나타낸다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, R1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 5-, 6- 또는 7원 환[여기서, 상기 환의 탄소 원자는 0 내지 2개의 옥소 그룹으로 치환되며, 상기 환은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다]이다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, R1은 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐 또는 피리미디닐이며, 이들 중 어느 하나는 C1-8알킬, C1-4할로알킬 및 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, R1은 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐 또는 피리미디닐이며, 이들 중 어느 하나는 C1-8알킬, C1-4할로알킬 및 할로로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, R1은 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐 또는 피리미디닐이다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, R1은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, R1은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로 및 -ORa로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, R2는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 부분 포화 또는 불포화 8-, 9-, 10- 또는 11원 바이사이클릭 환[여기서, 상기 환의 탄소 원자는 0 내지 2개의 옥소 그룹으로 치환되며, 상기 환은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb-OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다]이다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, R2는 독립적으로 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=0)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 부분 포화 또는 불포화된 9-, 10- 또는 11원 바이사이클릭 카보사이클릭 환이다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, R2는 독립적으로 퀴놀린-8-일, 벤족사졸-4-일, 벤조티아졸-4-일 또는 퀴녹살리논-5-일이며, 이들 중 어느 하나는 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=0)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, R3은 H이다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, R3'은 메틸이다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, R3 및 R3'은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, R4는 H이다.
다른 양태에서, 상기 및 하기의 양태 중 어느 하나와 함께, R4는 메틸이다.
본 발명은 상기한 양태 중 어느 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는,급성, 염증성 및 신경병증성 통증, 치통, 일반적 두통, 편두통, 군집성 두통, 혼합 혈관 및 비-혈관 증후군, 긴장성 두통, 일반적 염증, 관절염, 류마티스 질환, 골관절염, 염증성 장 질환, 불안증, 우울증, 염증성 안구 장애, 염증성 또는 불안정성 방광 장애, 건선, 염증성 성분에 의한 피부 호소증상, 만성 염증 상태, 염증성 통증 및 동반되는 통각과민 및 이질통증, 신경병증성 통증 및 동반되는 통각과민 및 이질통증, 당뇨병성 신경병증성 통증, 작열통, 교감신경계 관련 통증, 구심로차단 증후군, 천식, 표피 조직 손상 또는 장애, 단순포진, 호흡기, 비뇨생식기, 위장관 또는 혈관 영역의 내장 운동성의 장애, 상처, 화상, 알레르기성 피부 반응, 소양증, 백반증, 일반적 위장관 장애, 위궤양, 십이지장 궤양, 설사, 괴사제에 의해 유도되는 위 병변, 모발 성장, 혈관운동성 또는 알레르기성 비염, 기관지 장애 또는 방광 장애의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 상기한 양태 중 어느 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 의약으로서의 상기한 양태 중 어느 하나의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 급성, 염증성 및 신경병증성 통증, 치통, 일반적 두통, 편두통, 군집성 두통, 혼합 혈관 및 비-혈관 증후군, 긴장성 두통, 일반적 염증, 관절염, 류마티스 질환, 골관절염, 염증성 장 질환, 불안증, 우울증, 염증성 안구 장애, 염증성 또는 불안정성 방광 장애, 건선, 염증성 성분에 의한 피부 호소증상, 만성 염증 상태, 염증성 통증 및 동반되는 통각과민 및 이질통증, 신경병증성 통증 및 동반되는 통각과민 및 이질통증, 당뇨병성 신경병증성 통증, 작열통, 교감신경계 관련 통증, 구심로차단 증후군, 천식, 표피 조직 손상 또는 장애, 단순포진, 호흡기, 비뇨생식기, 위장관 또는 혈관 영역의 내장 운동성의 장애, 상처, 화상, 알레르기성 피부 반응, 소양증, 백반증, 일반적 위장관 장애, 위궤양, 십이지장 궤양, 설사, 괴사제에 의해 유도되는 위 병변, 모발 성장, 혈관운동성 또는 알레르기성 비염, 기관지 장애 또는 방광 장애 치료용 의약의 제조에서의 상기한 양태 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 수개의 비대칭성 중심을 가지며 전형적으로 라세미 혼합물의 형태로 표현된다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분 라세미 혼합물 및 개개의 에난티오머 및 부분입체이성체를 포함한다.
달리 특정하지 않는 한, 다음 정의가 본 명세서 및 청구의 범위에서 확인되는 용어에 적용된다.
"Cα-β알킬"은 측쇄, 환식 또는 직쇄 관계로 또는 이들 3가지가 조합된 관계로 최소 α개 및 최대 β개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 그룹을 의미하며, 여기서 α 및 β는 정수를 나타낸다. 본 단락에서 기술하는 알킬 그룹은 1개 또는 2개의 이중 결합 또는 삼중 결합을 또한 함유할 수 있다. Cα-β알킬의 예에는
Figure 112006064430603-pct00017
이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"벤조 그룹"은 단독으로 또는 함께, 이가 라디칼 C4H4=를 나타내며, 이러한 표현 중 하나는 인접해 있는 경우 서로 결합하여 벤조형 환, 예를 들어, 테트라하이드로나프틸렌, 인돌 등을 형성하는 -CH=CH-CH=CH-이다. "옥소" 및 "티옥소"란 용어는 각각 그룹 =O(카보닐에서와 같이) 및 =S(티오카보닐에와 같이)를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택된 할로겐 원자를 의미한다.
"Cv-w할로알킬"은 알킬 쇄에 결합된 임의의 수 - 하나 이상의 수소원자가 F, Cl, Br 또는 I로 대체된 상기한 바와 같은 알킬 그룹이다.
"헤테로사이클"은 1개 이상의 탄소 원자와 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 기타 원자를 포함하는 환을 의미한다. 청구의 범위에서 확인될 수 있는 헤테로사이클의 예에는 다음이 포함되나 이에 제한되지 않는다:
Figure 112006064430603-pct00018
"이용가능한 질소 원자"는 헤테로사이클의 일부분이고 2개의 단일 결합에 의해 결합되어(예: 피페리딘의 경우), 예를 들어, H 또는 CH3로의 치환을 위해 이용가능한 외부 결합을 남기는 질소 원자이다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 통상의 수단으로 제조된 염이며 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. "약제학적으로 허용되는 염"에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 말산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 푸마르산, 석신산, 말레산, 살리실산, 벤조산, 페닐아세트산, 만델산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 무기산 및 유기산의 염기성 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 카복시 그룹과 같은 산성 작용기를 포함하는 경우, 카복시 그룹에 대한 적합한 약제학적으로 허용되는 양이온 쌍은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있고 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 4급 암모늄 양이온 등을 포함한다. "약리학적으로 허용되는 염"의 추가의 예에 대해서는 상기 문헌[참조: Berge et al. , J. Pharm. Sci. 66: 1 (1977)]을 참조한다.
"포화된 또는 불포화된"은 수소로 포화된 치환체, 수소로 완전히 불포화된 치환체 및 수소로 부분적으로 포화된 치환체를 포함한다.
"이탈 그룹"은 일반적으로 친핵체, 예를 들어, 아민, 티올 또는 알콜 친핵체로 용이하게 치환될 수 있는 그룹을 지칭한다. 이러한 이탈 그룹은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 이러한 이탈 그룹의 예에는 N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸, 할라이드, 트리플레이트, 토실레이트 등이 포함된다. 경우에 따라 바람직한 이탈 그룹이 본원에서 명시된다.
"보호 그룹"은 일반적으로 카복시, 아미노, 하이드록시, 머캅토 등과 같은 선택된 반응성 그룹을 친핵성, 친전자성, 산화, 환원 반응 등과 같은 겪을 수 있는 목적하지 않는 반응으로부터 보호하는데 사용되는 당해 분야에 익히 공지된 그룹을 지칭한다. 경우에 따라 바람직한 보호 그룹이 본원에서 명시된다. 아미노 보호 그룹의 예에는 아르알킬, 치환된 아르알킬, 사이클로알케닐알킬 및 치환된 사이클로알케닐 알킬, 알릴, 치환된 알릴, 아실, 알콕시카보닐, 아르알콕시카보닐, 실릴 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 아르알킬의 예에는 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 니트로, 아실아미노, 아실 등으로 임의로 치환될 수 있는 벤질, 오르토-메틸벤질, 트리틸 및 벤즈히드릴, 및 포스포늄 및 암모늄 염과 같은 염이 포함된다. 아릴 그룹의 예에는 페닐, 나프틸, 인다닐, 안트라세닐, 9-(9-페닐플루오레닐), 페난트레닐, 두레닐 등이 포함된다. 사이클로알케닐알킬 또는 치환된 사이클로알킬레닐알킬 라디칼은 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 가지며, 사이클로헥세닐, 메틸 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 아실, 알콕시카보닐 및 아르알콕시카보닐 그룹에는 벤질옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 이소-부톡시카보닐, 벤조일, 치환된 벤조일, 부티릴, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로, 아세틸, 프탈로일 등이 포함된다. 보호 그룹의 혼합물을 사용하여, 1급 아미노 그룹이 아르알킬 그룹 및 아르알콕시카보닐 그룹 둘다에 의해 보호될 수 있는 것과 동일하게 아미노 그룹을 보호할 수 있다. 아미노 보호 그룹은 또한 이들이 결합된 질소와 함께 헤테로사이클릭 환, 예를 들어, 1,2-비스(메틸렌)벤젠, 프탈이미딜, 석신이미딜, 말레이미딜 등을 형성할 수 있으며, 여기서 이들 헤테로사이클릭 그룹은 인접한 아실 및 사이클로알킬 환을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 헤테로사이클릭 그룹은 일치환된, 이치환된 또는 삼치환된, 예를 들어, 니트로프탈이미딜일 수 있다. 아미노 그룹은 또한 하이드로클로라이드, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 부가 염의 형성을 통해 산화와 같은 목적하지 않은 반응에 대해 보호될 수 있다. 많은 아미노 보호 그룹은 카복시, 하이드록시 및 머캅토 그룹을 보호하는데도 적합하다. 예를 들어, 아르알킬 그룹. 알킬 그룹은 또한 하이드록시 및 머캅토 그룹을 보호하기에 적합한 그룹이며, 예로는 3급-부틸이 있다.
실릴 보호 그룹은 하나 이상의 알킬, 아릴 및 아르알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 규소 원자이다. 적합한 실릴 보호 그룹에는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 디메틸페닐실릴, 1,2-비스(디메틸실릴) 벤젠, 1,2-비스(디메틸실릴)에탄 및 디페닐메틸실릴이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 아미노 그룹의 실릴화는 모노- 또는 디-실릴아미노 그룹을 제공한다. 아미노알콜 화합물의 실릴화는 N,N,O-트리실릴 유도체를 유도할 수 있다. 실릴 에테르 작용기로부터 실릴 작용기의 제거는 알콜 그룹과의 반응 동안 분리된 반응 단계로서 또는 원위치(in situ)에서 예를 들어, 금속 수산화물 또는 불화암모늄 시약으로 처리하여 용이하게 달성된다. 적합한 실릴화제는 예를 들어, 트리메틸실릴 클로라이드, 3급-부틸-디메틸실릴 클로라이드, 페닐디메틸실릴 클로라이드, 디페닐메틸 실릴 클로라이드, 또는 이미다졸 또는 DMF와의 이들의 조합 생성물이다. 아민의 실릴화 방법 및 실릴 보호 보호 그룹의 제거 방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 상응하는 아미노산, 아미노산 아미드 또는 아미노산 에스테르로부터 이들 아민 유도체를 제조하는 방법은 아미노산/아미노산 에스테르 또는 아미노알콜 화학을 포함하는 유기 화학 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다.
보호 그룹은 분자의 나머지 부분에 영향을 주지 않을 수 있는 조건하에 제거된다. 이들 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며 가수분해, 가수소분해 등을 포함한다. 바람직한 방법은 알콜, 아세트산 등 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 시스템에서 탄소상 팔라듐을 사용한 가수소분해에 의한 벤질옥시카보닐 그룹의 제거와 같은 보호 그룹의 제거를 포함한다. t-부톡시카보닐 보호 그룹은 디옥산 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매 시스템에서 HCl 또는 트리플루오로아세트산과 같은 무기 산 또는 유기 산을 사용하여 제거할 수 있다. 수득된 아미노 염을 용이하게 중화시켜 유리 아민을 산출할 수 있다. 메틸, 에틸, 벤질, 3급-부틸, 4-메톡시페닐메틸 등과 같은 카복시 보호 그룹은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 가수분해 및 가수소분해 조건하에 제거할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음과 같은 예로 예시되는 사이클릭 및 어사이클릭 아미딘 및 구아니딘 그룹, 헤테로원자 치환된 헤테로아릴 그룹(Y'= O, S, NR) 등과 같은, 호변이성체 형태로 존재할 수 있는 그룹을 함유할 수 있으며, 본원에서 한가지 형태가 명명, 기술, 표시 및/또는 청구되더라도 이러한 명칭, 기술, 표시 및/또는 청구에 모든 형태가 본질적으로 포함됨이 의도된다:
Figure 112006064430603-pct00019
본 발명에 의해 본 발명의 화합물의 프로드럭도 또한 의도된다. 프로드럭은 당해 프로드럭을 환자에게 투여한 후에 가수분해, 대사작용 등과 같은 생체내 생리학적 작용을 통해서 본 발명의 화합물로 화학적으로 변형되는 활성 또는 불활성 화합물이다. 프로드럭의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기법은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있다. 에스테르를 포함하여 프로드럭의 일반적 논의에 대해서는 문헌[참조; Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) and Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]을 참조한다. 차폐된 카복실레이트 음이온의 예에는 각종 에스테르, 예를 들어, 알킬(예: 메틸, 에틸), 사이클로알킬(예: 사이클로헥실), 아르알킬(예: 벤질, p-메톡시벤질) 및 알킬카보닐옥시알킬(예: 피발로일옥시메틸)이 포함된다. 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 분해되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐되었다[참조: Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)]. 또한, 이미다졸, 이미드, 인돌 등과 같은, 산성 NH 그룹을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 그룹으로 차폐되었다[참조: Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]. 하이드록시 그룹은 에스테르 및 에테르로서 차폐되었다. EP 039,051(Sloan and Little, 4/11/81)에는 마니히 염기 하이드록삼산 프로드럭, 이의 제조법 및 용도가 기재되어 있다.
본 명세서 및 청구의 범위는 "...및...로부터 선택된" 및 "은(는)...또는...이다"(때로는 마쿠쉬 형식으로서 지칭된다)와 같은 표현을 사용한 화학종의 목록을 포함한다. 이러한 표현이 본 출원에서 사용되는 경우, 달리 언급하지 않는 한, 전체로서 또는 이의 임의의 단일 구성원 또는 이의 임의의 하위그룹으로서 그룹을 포함한다. 이러한 표현의 사용은 약칭하기 위함이며 어떠한 방식으로도 필요한 개별적 요소 또는 하위 그룹의 제거를 제한하는 것으로 의미되지 않는다.
달리 주지되지 않는 한, 모든 물질은 상업적 공급원으로부터 입수되었으며 추가 정제없이 사용하였다. 달리 명시하지 않는 한 모든 부는 중량부이며 온도는 섭씨 온도이다. 모든 마이크로웨이브 보조된 반응은 스미스 합성기(Smith Synthesizer, 제조원: Personal Chemistry, Uppsala, Sweden)를 사용하여 수행하였다. 융점은 부치(Buchi) 장치에서 측정하였으며 교정되지 않았다. 질량 스펙트럼 데이타는 전기분무 이온화 기법을 사용하여 측정하였다. 모든 실시예의 화합물은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 측정된 바에 따라 90% 초과의 순도로 정제하였다. 키랄 HPLC 분리는 Chirobiotic TAG 컬럼(제조원: Advanced Separation Technologies Inc.)을 사용하여 수행하였다. 달리 언급하지 않는 한, 반응은 실온에서 수행하였다.
다음 약어들이 사용된다:
DMSO- 디메틸 설폭사이드
DMF- N,N-디메틸포름아미드
THF- 테트라하이드로푸란
Et2O- 디에틸 에테르
EtOAc- 에틸 아세테이트
MeOH- 메틸 알콜
EtOH- 에틸 알콜
MeCN- 아세토니트릴
MeI- 요오도메탄
NMP- 1-메틸-2-피롤리디논
DCM- 디클로로메탄
TFA- 트리플루오로아세트산
MP-카보네이트- 테트라알킬암모늄 카보네이트의 수지 결합된 등가물인 다공질 폴리스티렌 음이온-교환 수지
sat.- 포화된
h- 시간
min- 분
실시예 1
Figure 112006064430603-pct00020
(a) 4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조티아졸-2-일아민. 4,6-디클로로-피리미딘(9.0g, 60mmol, Aldrich) 및 2-아미노-벤조티아졸-4-올(5.0g, 30mmol, CarboGen)을 함유하는 100-mL들이 환저 플라스크에 탄산칼륨(4.1g, 30mmol, Aldrich) 및 디메틸설폭사이드(10mL)를 부가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 4.5시간 동안 95℃에서 가열하고 16시간 동안 실온에서 가열하였다. 수득된 고체 를 여과하여 수거하고, 물(500mL) 및 디클로로메탄(500mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112006064430603-pct00021
(b) N-[4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드. 실시예 1(a)의 화합물 4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조티아졸-2-일아민(4.0g, 14mmol), 톨루엔 (10mL) 및 아세트산 무수물(4.1mL, 43mmol, Aldrich)의 혼합물을 교반하면서 2시간 동안 85℃에서 가열한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 수득된 오렌지색 고체를 디클로로메탄에 현탁시키고, 여과하여 수거하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 융점: 268 내지 275℃. MS (ESI, 양이온) m/z : 321 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00022
(c) 4-[6-(2-아세틸아미노-벤조티아졸-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르. 실시예 1(b)의 N-[4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드(1.5g, 4.7mmol)과 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.7g, 9.4mmol, Fluka)의 혼합물에 DMF(6mL) 및 탄산칼륨(2.6g, 18.8mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 1시간 동안 80℃에서 가열하고 정치시켜 실온에 도달하게 하고 물(100mL)로 희석시켰다. 녹색 침전물을 여과 하고, 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 471 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00023
(d) N-[4-(6-피페라진-1-일-피리미딘-4-일옥시)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드. 디클로로메탄(60mL) 중의 실시예 1(c)의 4-[6-(2-아세틸아미노-벤조티아졸-4-일옥시)-피리미딘-4-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.45g, 0.96mmol)의 현탁액에 TFA(15mL, 195mmol, Aldrich)를 0℃에서 교반하면서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, NaHCO3 포화 용액으로 퀀칭(quenching)시키고 CH2Cl2(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 백색 고체 잔사를 MeOH에 현탁시키고 여과하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 250.3 내지 255.8℃. MS (ESI, 양이온) m/z: 471 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00024
(e) N-[4-(6-{4-[(1S,1R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-피리미딘-4-일옥시)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드. THF(0.6mL) 중의 티탄(IV) 이소프로폭사이드(0.14mL, 4.48mmol, Aldrich), 실시예 1(d)의 N-[4-(6-피페라진-1-일-피리미딘-4-일옥시)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드(0.06g, 0.16mmol)과 2'-플루오로 -아세토페논(0.03mL, 0.24mmol, Aldrich)의 용액을 16시간 동안 교반하면서 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 -48℃로 냉각시키고 THF(3mL)로 희석시켰다. 수소화붕소나트륨(0.02g, 0.48mmol)를 부가하고, 교반된 반응 혼합물을 5시간에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 상기 혼합물에 MeOH(2mL)를 적가하고 수성 NaOH (1N, 50mL)을 부가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 융점: 202.6 내지 204.3℃. MS (ESI, 양이온) m/z : 493.2 (M+1).
실시예 2
Figure 112006064430603-pct00025
(a) 4-[(1S,1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르. THF(2mL) 중의 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.39g, 2.2mmol, Fluka)와 4-플루오로-아세토페논(0.39mL, 3.3mmol, Aldrich)의 용액에 티탄(IV) 이소프로폭사이드(1.9mL, 6.6mmol, Aldrich)를 부가하고, 반응 혼합물을 질소 대기하에 18시간 동안 75℃에서 교반하였다. 혼합물을 -48℃로 냉각시키고 NaBH(OAc)3(1.23g, 6.44mmol, Aldrich) 및 메탄올(1mL)로 처리하고 3.5시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고 수성 NaOH(1N, 3 x 100mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 309. 2 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00026
(b) 1-[(1S,1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진. CH2Cl2(5mL) 중의 실시예 2(a)의 4-[(1S,1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.42g, 1.36mmol)의 용액에 TFA(0.5mL, 6.5mmol, Aldrich)를 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 진공하에 건조시켜 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112006064430603-pct00027
(c) N-[4-(6-{4-[(1S,1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-피리미딘-4-일옥시)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드. DMF(4mL) 중의 1-[(1S,1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진(상기 단계(b)의 조 생성물)의 용액에 실시예 1(b)의 N-[4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드(0.25g, 0.76mmol) 및 NaHCO3(0.42g, 3.04mmol)를 부가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)로 희석시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(2 x 25mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 수득하였다. 융점: 247.3℃. MS (ESI, 양이온) m/z: 493 (M+1).
추가 실시예
다음 실시예의 화합물들을 실시예 2의 제조법에 대해 기술한 일반적 공정에 따라서 또는 이를 다소 변형시켜 N-[4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드(실시예 1(b))로부터 제조하였다.
Figure 112006064430603-pct00028
Figure 112006064430603-pct00029
실시예 21
Figure 112006064430603-pct00030
및
Figure 112006064430603-pct00031
(a) 4-[(1S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 4-[(1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테 르. 실시예 2(a)의 4-[(1S,1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.29g, 4.2mmol)의 2개의 에난티오머를 키랄 HPLC(100% MeOH/0.08% AcOH/0.02% 트리에틸 아민)로 분리시켰다. 첫번째 분획을 수거하고 진공하에 농축시켜 4-[(1S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득하였다. 두번째 분획을 수거하고 진공하에 농축시켜 4-[(1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112006064430603-pct00032
(b) N-[4-(6-{4-[(1S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-일}-피리미딘-4-일옥시)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드. CH2Cl2(2mL) 중의 실시예 21(a)의 4-[1(S)-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.42g, 1.35mmol)의 현탁액에 TFA(0.5mL, 6.5mmol, Aldrich)를 0℃에서 교반하면서 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 DMF(3mL)에 용해시키고, 당해 용액에 실시예 1(b)의 N-[4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드(0.43g, 1.35mmol) 및 탄산세슘(1.3g, 4.05mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 85℃에서 가열하고, 반응의 진행을 TLC(5% MeOH/ CH2Cl2)로 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(40mL)로 희석시켰다. 수득된 담황색 고체를 여과하고 진공하 에 건조시켰다. 고체를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표재 화합물을 무정형 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 243.6 내지 245.7℃. MS (ESI, 양이온) m/z : 493 (M+1).
실시예 22
Figure 112006064430603-pct00033
N-[4-(6-{4-[(1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-일}-피리미딘-4-일옥시)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드. 실시예 21(b)에 기술한 공정에 따라서, 실시예 21(a)의 4-[(1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.48g, 1.6mmol) 및 실시예 1(b)의 N-[4-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-벤조티아졸-2-일]-아세트아미드(0.512g, 1.6mmol)로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 243.8 내지 245.9℃. MS (ESI, 양이온) m/z : 493 (M+1).
실시예 23
Figure 112006064430603-pct00034
(a) 8-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-퀴놀린-2-일아민. 4,6-디클로로피리미딘(0.5g, 3.4mmol, Aldrich), 2-아미노-8-하이드록시퀴놀린(0.54g, 3.4mmol, Sigma) 및 DMF(4mL)를 함유하는 50mL들이 환저 플라스크에 탄산칼륨(1.9g, 13.6mmol)를 부가하였다. 현탁액을 질소 대기하에 75℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(50mL)로 희석시키고 CH2Cl2(2 x 75mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 185 내지 186℃. MS(ESI, 양이온) m/z : 273 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00035
(b) 1-[(1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-(톨루엔-4-설포닐)-피페라진. N,N-디이소프로필에틸아민(50mL) 중의 N,N-비스(2-클로로에틸)-p-톨루엔설폰아미드(tech. 90%, 46.8g, 158mmol, Lancaster)과 (1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민(20g, 144mmol, SynQuest)의 혼합물을 18시간 동안 질소 대기하에 교반하면서 125℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 100℃ 이하로 냉각시키고, EtOH/H2O(120mL)의 7/3 혼합물을 교반하면서 천천히 부가하였다. 혼합물을 정치시켜 실온에 도달하게 하고 2.5시간 동안 지속적으로 교반하였다. 고체 침전물을 여과하고, H20(3 x 50mL) 및 헥산(2 x 50mL)으로 세척하였다. 고체를 진공하에 50℃에서 18시간 동안 건조시키고 EtOH/H20(140mL)의 1:1 혼합물 중에서 75분 동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과하고, EtOH/H2O(40mL)의 1:1 혼합물 및 EtOH/H2O(20mL)의 7:3 혼합물로 세척하고, 진공하에 50℃에서 6시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 363 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00036
(c) 1-[(1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진. AcOH(33중량%, 200mL, Aldrich) 중의 실시예 23(b)의 1-[(1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-4-(톨루엔-4-설포닐)-피페라진(20g, 55mmol), 4-하이드록시벤조산(22.9g, 166mmol, Aldrich)과 HBr 용액의 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 48시간 동안 교반하였다. 물(200mL)을 천천히 부가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 H2O(2 x 50mL)로 세척하였다. 여액 및 H2O 세척액을 합하고 톨루엔(4 x 50mL)으로 추출하였다. 수성 상을 빙욕에서 냉각시키고, pH가 10을 초과할 때까지 고체 KOH(235g)로 나누어 처리한다. 수용액을 톨루엔(3 x 50mL) 및 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 209 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00037
(d) 8-(6-{4-[(1R)-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-피리미딘-4-일 옥시)-퀴놀린-2-일아민. DMF(4mL) 중의 실시예 23(c)의 1-[(1R)-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진(0.15g, 0.72mmol) 및 실시예 23(a)의 8-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-퀴놀린-2-일아민(0.19g, 0.72mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.7g, 2.2mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 질소 대기하에 8시간 동안 교반하면서 85℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 물(20mL)로 희석시켰다. 수득된 회백색 고체 침전물을 여과하고, CH2Cl2(20mL)에 용해시켰다. 용액을 물(2 x 50mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제한 다음, EtOAc/헥산에서 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 445 (M+1).
실시예 24
Figure 112006064430603-pct00038
8-(6-{4-[(1S)-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-피리미딘-4-일옥시)-퀴놀린-2-일아민. 1-[(1S)-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진(0.15g, 0.72mmol, 실시예 23의 단계(b) 및 (c)에 따라 (1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민(SynQuest)으로부터 제조함)를 실시예 23(d)의 조건하에 8-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-퀴놀린-2-일아민(0.19g, 0.72mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였 다. 융점: 167℃. MS (ESI, 양이온) m/z : 445 (M+1)
실시예 25
Figure 112006064430603-pct00039
(a) 3-메톡시-2-니트로-페닐아민. DMF(65 ml) 중의 2-아미노-3-니트로페놀(25.0g, 162mmol, Aldrich)과 K2CO3(27g, 195mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(12.2mL, 195mmol, Aldrich)를 부가하고, 반응물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 반응물을 H20로 희석시키고 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 흑적색 고체를 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 오렌지색 침상체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 169 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00040
(b) 3-메톡시-벤젠-1,2-디아민 설페이트. 실시예 25(a)의 3-메톡시-2-니트로-페닐아민(4.6g, 27mmol), 철 분말(10.7g, 191mmol, Aldrich), EtOH(130mL)과 H20(10mL)의 혼합물을 50℃에서 가열하였다. HCl(12.1 M, 1.7mL)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하고 실온으로 냉각시켰다. NaOH로 중화시키고 CeliteR을 통해 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하고 잔사를 CH2Cl2과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. CH2Cl2(3x)로 추출한 후, 합한 유기 층을 농축시켰다. 잔사를 EtOH(30mL)에 재용해시키고, 더이상 침전물이 형성되지 않을 때까지 진한 H2SO4로 처리하였다. 수득된 고체를 여과하여 제거하고, EtOH로 세척하고, 실온에서 진공하에 20시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 회백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 139 (M-HS04 -).
Figure 112006064430603-pct00041
(c) 3-아미노-8-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온 및 3-아미노-5-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온. EtOH(15mL) 및 H20(1mL) 중의 실시예 25(b)의 3-메톡시-벤젠-1,2-디아민 설페이트(2.36g, 10mmol)의 현탁액에 NaHCO3(1.68g, 20mmol, JT Baker)를 부가하였다. 가스 발생이 완료된 후, 에톡시-이미노-아세트산 에틸 에스테르(1.6g, 11mmol, 문헌[참조: J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1999, 1789]에 따라 제조됨)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHC03로 희석시키고 25% i-PrOH/CHCl3(5x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 담갈색 분말로서의 3-아미노-8-메톡시- 1H-퀴녹살린-2-온[MS (ESI, 양이온) m/z : 192 (M+1)] 및 담갈색 분말로서의 3-아미노-5-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온[MS (ESI, 양이온) m/z : 192 (M+1)]을 수득하였다.
Figure 112006064430603-pct00042
(d) 3-아미노-5-하이드록시-1H-퀴녹살린-2-온. 벤젠 (25mL) 중의 실시예 25(c)의 3-아미노-5-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온(0.47g, 2.5mmol)의 현탁액에 AlCl3(0.97g, 7.4mmol, Aldrich)를 부가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHC03를 조심스럽게 부가하여 퀀칭시켰다. 수득된 혼합물을 25% i-PrOH/CHCl3(5x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 갈색 분말을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 178 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00043
(e) 4-클로로-6-{4-[(1S,1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-피리미딘. 실시예 2(b)의 1-[(1S,1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진(0.87g, 4.2mmol)를 실시예 1(c)에 기술한 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(0.7g, 4.6mmol, Aldrich)와 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z : 321 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00044
(f) 3-아미노-5-(6-{4-[(1S,1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-피리미딘-4-일옥시)-1H-퀴녹살린-2-온. DMF(5mL) 중의 실시예 25 (e)의 4-클로로-6-{4-[(1S,1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-피리미딘(0.18g, 0.56mmol), 실시예 25(d)의 3-아미노-5-하이드록시-1H-퀴녹살린-2-온(0.10g, 0.56mmol)과 K2CO3(0.12g, 0. 85mmol, Aldrich)의 혼합물을 교반하면서 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, Cs2CO3(0.36g, 1.1mmol, Aldrich)를 부가하고, 혼합물을 90℃에서 96시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H20로 희석시키고, 25% i-PrOH/CHCl3(5x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 5% (MeOH 중의 2M NH3)/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 무정형 분말로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 462.2 (M+1).
실시예 26
Figure 112006064430603-pct00045
(a) 3-아미노-5-(6-클로로-피리미딘-4-일메틸)-1H-퀴녹살린-2-온. DMF(10mL) 중의 4,6-디클로로피리미딘(0.30g, 2.0mmol, Aldrich)과 실시예 25(d)의 3-아미노-5-하이드록시-1H-퀴녹살린-2-온(0.35g, 2.0mmol)의 용액에 K2C03(0.33g, 2.4mmol, Aldrich)를 부가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H20로 희석시키고 담갈색 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 H20로 세척하고 공기-건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 290.1 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00046
(b) 3-아미노-5-(6-{4-[(1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-피리미딘-4-일옥시)-1H-퀴녹살린-2-온. 실시예 26(a)의 3-아미노-5-(6-클로로-피리미딘-4-일메틸)-1H-퀴녹살린-2-온(0.17g, 0.59mmol)과 실시예 23(c)의 1-[(1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진(0.12g, 0.59mmol)의 혼합물을 DMF(5mL)에 용해시켰다. 당해 용액에 Cs2CO3(0.38g, 1.2mmol)를 부가하고, 혼합물을 85℃에서 8시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H20로 희석 시키고, 고체 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 H20로 세척하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 5% (MeOH 중의 2M NH3)/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 융점: 292.2 내지 293.9℃, MS (ESI, 양이온) m/z : 462.2 (M+1).
실시예 27
Figure 112006064430603-pct00047
3-아미노-5-(6-{4-[(1S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-피리미딘-4-일옥시)-1H-퀴녹살린-2-온. 당해 물질은 실시예 26(b)에서 사용된 공정에 따라서 실시예 26(a)의 3-아미노-5-(6-클로로-피리미딘-4-일메틸)-1H-퀴녹살린-2-온(0.20g, 0.69mmol)을 1-[(15)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진(0.14g, 0.69mmol, 실시예 23의 단계(b) 및 (c)에 따라서 (1S)-1-(4-플루오로페닐)에탄아민(SynQuest)로부터 제조함)과 반응시켜 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 분리하였다. 융점: 294.5 내지 295.3℃, MS (ESI, 양이온) m/z : 462.2 (M+1).
실시예 28
Figure 112006064430603-pct00048
(a) 7-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)퀴놀린. DMF(3mL) 중의 7-하이드록시퀴놀린(0.387g, 2.67mmol, Acros), 4,6-디클로로피리미딘(0.398g, 2.67mmol, Aldrich)과 탄산칼륨(0.369g, 2.67mmol, Aldrich)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 마이크로웨이브 합성기에서 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 메탄올(5mL)로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 적갈색 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 258 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00049
(b) 7-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)퀴놀린. DMSO(0.5mL) 중의 상기 단계(a)의 7-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)퀴놀린(0.045g, 0.18mmol)와 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(0.036g, 0.17mmol,)의 용액을 마이크로웨이브 합성기에서 170℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감암하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC[구배: 10 내지 90% MeCN/(MeCN 중의 0.1% TFA/H2O)]로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 당해 염을 DCM(25mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3(5mL)로 중화시켰다. DCM 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 430 (M+1).
실시예 29
Figure 112006064430603-pct00050
(a) 5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)이소퀴놀린. 5-하이드록시이소퀴놀린(0.431g, 2.97mmol, Aldrich)을 실시예 28(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(0.442g, 2.97mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 258 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00051
(b) 5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)이소퀴놀린. 상기 단계(a)의 5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)이소퀴놀린(0.213g, 0.83mmol)을 실시예 28(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(0.175g, 0.84mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 430 (M+1).
실시예 30
Figure 112006064430603-pct00052
(a) 8-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)퀴놀린. 8-하이드록시퀴놀린(0.435g, 3.00mmol, Sigma)를 실시예 28(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(0.449g, 3.01mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 258 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00053
(b) 8-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)퀴놀린. 상기 단계(a)의 8-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)퀴놀린(0.130g, 0. 51mmol)을 실시예 28(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(0.105g, 0.50mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 430 (M+1).
실시예 31
Figure 112006064430603-pct00054
(a) 7-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)이소퀴놀린. 7-하이드록시이소퀴놀린 (0.286g, 1.97mmol, Lancaster)를 실시예 28(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미 딘(0.295g, 1.98mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 258 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00055
(b) 7-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)이소퀴놀린. EtOH (0.75mL) 중의 상기 단계(a)의 7-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)이소퀴놀린(0.038g, 0.15mmol), 실시예 2(b)의 1(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(0.031g, 0.15mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.050mL, 0.29mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 합성기에서 165℃에서 6분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC[구배: 10 내지 90% MeCN/(MeCN 중의 0.1% TFA/H2O)]로 정제하여 목적하는 화합물을 TFA 염으로서 수득하였다. 당해 염을 DCM(25mL)에 용해시키고 포화 NaHC03(5mL)로 중화시켰다. DCM 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 430 (M+1).
실시예 32
Figure 112006064430603-pct00056
(a) 3-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)이소퀴놀린. 3-하이드록시이소퀴놀린(0.338g, 2.33mmol, Aldrich)을 실시예 28(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(0.348g, 2.34mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 258 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00057
(b) 3-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)이소퀴놀린. 상기 단계(a)로부터의 3-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)이소퀴놀린(0.070g, 0.27mmol)을 실시예 31(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(0.057g, 0.27mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 430 (M+1).
실시예 33
Figure 112006064430603-pct00058
a) 4-플루오로-O-(4-(I-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘. DMF(8mL) 중의 실시예 2(b)의 1-[(1S,1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진(0.50g, 2.4mmol)과 4,6-디플루오로피리미딘(0.28mL, 2.4mmol, ABCR)의 혼합물에 탄산세슘(2.3g, 7.2mmol)을 0℃에서 교반하면서 부가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하고, H2O(20mL)로 희석시키고 DCM(2 x 40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H20(2 x 40mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 305 (M+1)
Figure 112006064430603-pct00059
b) 2-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)퀴놀린. DMSO(2.0mL) 중의 상기 단계 (a)의 4-플루오로-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘(0.178g, 0.59mmol)과 퀴놀린-2-올(0.085g, 0.59mmol, Aldrich)의 용액에 95% 수소화나트륨(0.027g, 1.13mmol, Aldrich)을 부가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 마이크로웨이브 합성기에서 170℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC[구배: 10 내지 90% MeCN/(MeCN 중의 0.1% TFA/H2O)]로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 당해 염을 DCM(25mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3(5mL)로 중화시켰다. DCM 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨을 건조시키고, 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 430 (M+1).
실시예 34
Figure 112006064430603-pct00060
(a) 4-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)퀴놀린. NMP (2.5mL) 중의 4-하이드록시퀴놀린(0.435g, 2.99mmol, Aldrich), 4,6-디클로로피리미딘(0.453g, 3.04mmol, Aldrich)과 MP-탄산염 수지(0.369g, 2.67mmol, 2.73mmol/g, Argonaut)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 마이크로웨이브 합성기에서 100℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수지를 여과하여 제거하였다. 필터 케이크를 메탄올(10mL)로 세척하고, 합한 여액을 감압하에 농축시켰다. 적갈색 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 258 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00061
(b) 4-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)퀴놀린. 상기 단계(a)로부터의 4-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)퀴놀린(0.060g, 0.23mmol)을 실시예 31(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(0.049g, 0.24mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 430 (M+1).
실시예 35
Figure 112006064430603-pct00062
(a) 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일 아세테이트. DCM (55mL) 중의 1-(2,3-디하이드로벤조-[b][1,4]디옥신-6-일)에타논(1.548g, 8.69mmol, Aldrich)과 3-클로로퍼옥시벤조산(4.35g, 19.41mmol, 77중량%, Aldrich)의 용액을 오일 욕내에서 17.5시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM(150mL) 및 물(50mL)로 희석시켰다. DCM 층을 분리시키고, 포화 NaHCO3(100mL) 및 염수(25mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 195 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00063
(b) 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올. MeOH (80mL) 중의 상기 단계(a)의 2,3-디디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일 아세테이트(1.65g, 10.84mmol, Aldrich)의 용액을 실온에서 21시간 동안 2.5N NaOH(120mL)과 함께 교반하였다. MeOH를 감압하에 증발시키고, 잔사를 EtOAc(200mL)로 희석시켰다. EtOAc 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 진공하에 건조시켜 적갈색 고체를 수득하였다. 고체를 MeOH(10mL)에 현탁시키고 여과하였다. 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 무정형 고체로 서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 153 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00064
(c) 4-클로로-6-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일옥시)피리미딘. NMP(3.0mL) 중의 상기 단계(b)의 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-올(0.500g, 3.29mmol), 4,6-디클로로피리미딘(0.417g, 2.80mmol, Aldrich)과 MP-탄산염 수지(1.41g, 4.09mmol, 2.9mmol/g, Argonaut)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 마이크로웨이브 합성기에서 110℃에서 6분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수지를 여과하여 제거하였다. 필터 케이크를 메탄올(10mL)로 세척하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 적갈색 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 265 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00065
(d) 4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일옥시)-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘. 상기 단계(c)의 4-클로로-6-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일옥시)피리미딘(0.156g, 0.59mmol)을 실시예 31(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 437 (M+1).
실시예 36
Figure 112006064430603-pct00066
(a) 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일 아세테이트. 6-아세틸-2H-벤조-[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(1.133g, 5.93mmol, Aldrich)을 실시예 35(a)의 조건하에 3-클로로-퍼벤조산(3.15g, 14.06mmol, 77중량%, Aldrich)으로 처리하여 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 208 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00067
(b) 6-하이드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온. MeOH (80mL) 중의 상기 단계(a)로부터의 3-옥소-3,4-디하이드로-2H-벤조-[b][1,4]옥사진-6-일 아세테이트(1.21g, 5.84mmol, Aldrich)를 실시예 35(b)의 조건하에 2.5N NaOH(120mL)과 반응시켜 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 166 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00068
(c) 6-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온. 상기 단계(b)로부터의 6-하이드록시-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(0.325g, 1.97mmol)를 실시예 35(c)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(0.264g, 1.77mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 278 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00069
(d) 6-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온. 상기 단계 (c)로부터의 6-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-2H-벤조-[b][1,4]옥사진-3(4H)-온(0.085g, 0.31mmol)를 실시예 31(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(0.067g, 0.32mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 450 (M+1).
실시예 37
Figure 112006064430603-pct00070
(a) 5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)퀴놀린. 5-하이드록시퀴놀린(0.292g, 2.01mmol, Aldrich)을 실시예 34(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(0.3g, 2.01mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 258 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00071
(b) 5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)퀴놀린. EtOH (4.0mL) 중의 상기 단계(a)로부터의 5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)퀴놀린(0.130g, 0.51mmol), 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(0.107g, 0.51mmol)과 PS-DIEA 수지(0.40g, 1.49mmol, 3.72mmol/g, Argonaut)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 마이크로웨이브 합성기에서 160℃에서 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수지를 여과하여 제거하였다. 수지를 메탄올(10mL)로 세척하고, 합한 여액을 감압하에 증발시켰다. 고무질 잔사를 MeOH(2.5mL)에 용해시키고 분취용 HPLC[구배: 10 내지 90% MeCN/(MeCN 중의 0.1% TFA/H2O)]로 정제하여 목적하는 생성물을 TFA 염으로서 수득하였다. 당해 염을 DCM(25mL)에 용해시키고 포화 NaHCO3(5mL)로 중화시켰다. DCM 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 430 (M+1).
실시예 38
Figure 112006064430603-pct00072
(a) 6-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)이소퀴놀린. 6-하이드록시이소퀴놀린 (0.294g, 2.03mmol, J & W Pharma Lab)을 실시예 34(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(0.302g, 2.03mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 258 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00073
(b) 6-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)이소퀴놀린. 상기 단계(a)로부터의 6-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)이소퀴놀린(0.136g, 0.53mmol)을 실시예 37(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(0.112g, 0.54mmol)과 반응시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC[구배: 10 내지 90% MeCN(0.1% TFA)/H2O(0.1% TFA)]로 정제하여 표제 화합물을 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 430 (M+1).
실시예 39
Figure 112006064430603-pct00074
(a) 6-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진. 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-올(0.152g, 1.01mmol, Matrix)을 실시예 34(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(0.15g, 1.01mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 264 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00075
(b) 6-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진. 상기 단계(a)로부터의 6-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-3,4-디하이드로-2H- 벤조[b][1,4]옥사진(0.043g, 0.17mmol)을 실시예 31(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(0.040g, 0.19mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 436 (M+1).
실시예 40
Figure 112006064430603-pct00076
(a) 4-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)이소퀴놀린. 이소퀴놀린-4-올(0.436g, 3.00mmol, Monomer Chem)을 실시예 34(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘 (0.449g, 3.01mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 258 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00077
(b) 4-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)이 소퀴놀린. 상기 단계(a)로부터의 4-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)이소퀴놀린(0.162g, 0.63mmol)을 실시예 31(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(0.135g, 0.65mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 430 (M+1).
실시예 41
Figure 112006064430603-pct00078
(a) 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-올. 2-부타논(300mL, Aldrich) 중의 벤젠-1,2,3-트리올(4.39g, 34.81mmol, Aldrich), 1,2-디브로모에탄(1mL, 11.6mmol, Aldrich)과 탄산칼륨(1.60g, 11.58mmol, Aldrich)의 혼합물을 오일 욕에서 교반하면서 18.5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 DCM(100mL) 및 물(50mL)로 희석시켰다. DCM 층을 분리시키고, 10% 수성 Na2S203(50mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 153 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00079
(b) 4-클로로-6-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일옥시)피리미딘. 상 기 단계(a)로부터의 2,3-디하이드로-벤조[b][1,4]디옥신-5-올(0.247g, 1.62mmol)을 실시예 34(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(0.232g, 1.56mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 265 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00080
(c) 4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일옥시)-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘. 상기 단계(b)로부터의 4-클로로-6-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-5-일옥시)피리미딘(0.234g, 0.88mmol)을 실시예 31(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(0.185g, 0.89mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무정형 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 437 (M+1).
실시예 42
Figure 112006064430603-pct00081
(a) 6-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)퀴놀린. 6-하이드록시퀴놀린(0.432g, 2.98mmol, Aldrich)을 실시예 28(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(0.445g, 2.99mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 258 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00082
(b) 6-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)퀴놀린. 상기 단계(a)로부터의 6-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)퀴놀린(0.135g, 0.52mmol)을 실시예 28(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(0.109g, 0.52mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 430 (M+1).
실시예 43
Figure 112006064430603-pct00083
(a) 5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온. 5-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(0.274g, 1.68mmol, Chempacific)을 실시예 34(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘 (0.251g, 1.69mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 276 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00084
(b) 5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)-3, 4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온. 상기 단계(a)로부터의 5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(0.214g, 0.78mmol)을 실시예 37(b)의 조건하에 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(0.162g, 0.78mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 448 (M+1).
실시예 44
Figure 112006064430603-pct00085
(a) 4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온. THF(25mL) 중의 2,3-디아미노페놀(1.24g, 10mmol, Aldrich)의 현탁액에 카보닐디이미다졸(1.62g, 10mmol, Aldrich)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 진공하에 증발시켰다. 유성 잔사를 MeOH에 현탁시키고, 고체 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 151 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00086
(b) 4-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온. 상기 단계(a)로부터의 4-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(150mg, 1mmol)을 실시예 34(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(149mg, 1mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 263 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00087
(c) 4-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)-1H-벤조-[d]이미다졸-2(3H)-온. 상기 단계(b)로부터의 4-(6-클로로피리미딘-4일옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(45mg, 0.17mmol)을 실시예 28(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진과 반응시켜 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 435.2 (M+1).
실시예 45
Figure 112006064430603-pct00088
(a) 2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-올. 2,3-디아미노페놀(620mg, 5mmol, Aldrich)과 빙초산(5mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 합성기에서 200℃에서 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 흑색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 149.2 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00089
(b) 4-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸. 상기 단계(a)로부터의 2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-4-올(148mg, 1mmol)을 실시예 34(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(148mg, 1mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 261 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00090
(c) 4-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸. 상기 단계(b)로부터의 4-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸(30mg, 0.12mmol)을 실시예 37(b)의 조건하에 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진과 반응시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 433.2 (M+1).
실시예 46
Figure 112006064430603-pct00091
(a) 7-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌. 7-하이드록시인돌(400mg, 3mmol, Synchem)을 실시예 34(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(450mg, 3mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 246.1 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00092
(b) 7-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌. 상기 단계(a)로부터의 7-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌(95mg, 0.39mmol)을 실시예 37(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(85mg, 0.4mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 418.2 (M+1).
실시예 47
Figure 112006064430603-pct00093
(a) 6-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌. 6-하이드록시인돌(266mg, 2mmol, Peakdale)을 실시예 28(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(298mg, 2mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 246.2 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00094
(b) 5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌. 상기 단계(a)로부터의 6-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌(123mg, 0.5mmol)을 실시예 28(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(104mg, 0.5mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 418 (M+1).
실시예 48
Figure 112006064430603-pct00095
(a) 8-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)H-이미다조이미다조[1,2-a]피리미딘. 이미다조[1,2-a]피리딘-8-올(67mg, 0.5mmol, WO 2004/014871에 기술된 바와 같이 제조됨)을 실시예 34(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(75mg, 0.5mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 박막으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 247 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00096
(b) 8-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)H-이미다조[1,2-a]피리딘. 상기 단계(a)로부터의 8-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)H-이미다조[1,2-a]피리딘(25mg, 0.1mmol)을 실시예 37(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(25mg, 0.12mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 황색 박막으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 419.3 (M+1).
실시예 49
Figure 112006064430603-pct00097
(a) 4-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌. 4-하이드록시인돌 (133mg, 1mmol, Aldrich)을 실시예 34(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(185mg, 1.25mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 246 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00098
(b) 4-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌. 상기 단계(a)로부터의 4-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌(200mg, 0.8mmol)을 실시예 28(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(167mg, 0. 8mmol)과 반응시켜 표제 화합물 105mg(32%)을 백색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 418.2 (M+1).
실시예 50
Figure 112006064430603-pct00099
(a) 5-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온. DCM (2mL) 중의 5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(164mg, 1mmol, Lancaster)에 니트로벤젠(1mL, 1mmol, Aldrich) 중의 삼염화알루미늄 1M 용액을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 CeliteR을 통해 여과하고, 필터 케이크를 DCM으로 세척하였다. DCM 세척액을 페기하고, 필터케이크를 MeOH로 세척하 였다. 흑갈색 MeOH 세척액을 수거하고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 5 내지 20% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 151 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00100
(b) 5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온. 상기 단계(a)로부터의 5-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(100mg, 0.66mmol)을 실시예 34(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(105mg, 0.7mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 박막으로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 263 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00101
(c) 5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온. 상기 단계(b)로부터의 5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(95mg, 0.37mmol)을 실시예 28(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(80mg, 0. 38mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 435.2 (M+1).
실시예 51
Figure 112006064430603-pct00102
(a) 5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-3,3-디메틸인돌린-2-온. 5-하이드록시-3,3-디메틸인돌린-2-온(177mg, 1mmol, RinTech)을 실시예 34(a)의 조건하에 4,6-디클로로-피리미딘(149mg, 1mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 290 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00103
(b) 5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)-3, 3-디-메틸인돌린-2-온. 상기 단계(a)로부터의 5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-3,3-디메틸인돌린-2-온(56mg, 0.2mmol)을 실시예 28(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)-에틸)피페라진(40mg, 0.19mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 462.2 (M+1).
실시예 52
Figure 112006064430603-pct00104
(a) 4-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)벤조[d]티아졸-2-아민. 2-아미노벤조[d] 티아졸-4-올(166mg, 1mmol, Carbogen)을 실시예 34(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(150mg, 1mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 279 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00105
(b) 4-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)벤조[d]티아졸-2-아민. 상기 단계(a)로부터의 4-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)벤조[d]티아졸-2-아민(150mg, 0.54mmol)을 실시예 28(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(115mg, 0.55mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 451.2 (M+1).
실시예 53
Figure 112006064430603-pct00106
(a) 2-하이드록시-6-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤조산. MeOH (100mL) 중의 3-하이드록시-호모프탈산(4.5g, 23mmol, Apin)의 용액에 0℃에서 교반하면서 아세틸 클로라이드(10mL, 9.1g, 115mmol, Aldrich)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.57 (s, 3 H), 3.84 (s, 2 H), 6.78 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=8. 22 Hz, 1 H), 7.32 (t, J=7.82 Hz, 1 H).
Figure 112006064430603-pct00107
(b) 8-하이드록시-1H-이소크로멘-3(4H)-온. 무수 THF(10mL) 중의 상기 단계(a)로부터의 2-하이드록시-6-(2-메톡시-2-옥소에틸)벤조산(4.2g, 20mmol)의 용액에 N2 대기하에 실온에서 교반하면서 THF(25mL, 50mmol, 2.0 M, Aldrich) 중의 보란-메틸 설파이드 착체의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 환류하에 교반하여 25℃로 냉각시키고, 5N HCl(20mL)을 천천히 부가하여 퀀칭시켰다. 부가가 완료되면, 혼합물을 10분 동안 환류하에 교반하고 25℃로 냉각시켰다. 혼합물을 진공하에 약 50mL의 용적으로 농축시키고, 물(200mL)로 희석시키고 EtOAc(2 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaCl(100mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헥산 중의 15 내지 50% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.52 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 6.54 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8. 22 Hz, 1 H), 6.94 (t, J=7.63 Hz, 1 H), 9.72 (s, 1 H).
Figure 112006064430603-pct00108
(c) 8-하이드록시-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온. [문헌[참조: White, E. H.; Roswell, D.F.; Politzer, I.R.; Branchini, B.R. Active Site-directed Inhibition with Substrates Producing Carbonium Ions: Chymotrypsin. Methods Enzyna, 1977 (46), 216-220]의 방법과 유사함]. 상기 단계(b)의 8-하이드록시-1H-이소크로멘-3(4H)-온(1.0g, 6.1mmol)과 우레아(2.2g, 37mmol, Aldrich)의 혼합물을 오일 욕에서 30분 동안 교반하면서 200℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 1N HCl(50mL) 및 DCM(50mL)으로 처리하고 5시간 동안 교반하여 현탁액을 수득하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 1N HCl(50mL), 물(50mL) 및 DCM(50mL)으로 세척하였다. 합한 DCM을 세척하고 여액을 포화 NaCl(30mL)으로 세척하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 진공하에 건조시켜 표제 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 3.36 (s, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 6.61 (d, J=7.43 Hz, 1 H), 6.68 (d, J=7.82 Hz, 1 H), 7.03 (t, J=7.83 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 9.66 (s, 1 H).
Figure 112006064430603-pct00109
(d) (S)-8-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온 하이드로클로라이드. 무수 DMF(5mL) 중의 상기 단계(c)의 8-하이드록시-1,2-디하이드로이소퀴놀린-3(4H)-온(200mg, 1.2mmol)의 용액을 N2로 퍼징하고 과립 K2CO3(1g, 7.2mmol, Aldrich) 및 4,6-디플루오로피리미딘(140mg, 1.2mmol, ABCR)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 자기적으로 교반하였다. 1-[(1-S)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진(200mg, 0.96mmol, 실시예 27에 기술한 바와 같이 제조함)을 부가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하면서 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 정치시켜 실온에 도달하게 하고 EtOAc(100mL)로 희석시켰다. EtOAc 용액을 고체 K2CO3로부터 경사 분리하고, 포화 NaHCO3(50mL), 물(50mL), 포화 NaCl(50mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 1 내지 10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 순수한 생성물을 고체로서 수득하였다. 고체를 EtOAc(50mL)과 MeOH(5mL)에 용해시키고 Et2O(20mL, Aldrich) 중의 1N HCl로 처리하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔사를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 담황색 무정형 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 448 (M+1). C25H26N5FO2·1.8 HCl·0.8 H20에 대한 분석 계산치: C, 56.92 ; H, 5.62 ; N, 13.28 ; Cl, 12.10 ; F, 3.60. 실측치: C, 56.60 ; H, 5.80 ; N, 12. 91 ; Cl, 12.00 ; F, 3. 51.
실시예 54
Figure 112006064430603-pct00110
(a) 3-메톡시벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드. 실시예 25(a)의 3-메톡시-2-니트로-페닐아민(18.0g, 107mmol), 탄소상 팔라듐(10중량%, 1.8g, 1.7mmol, Aldrich)과 MeOH (130mL)의 혼합물을 H2 대기하에 40시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CeliteR을 통해 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 Et2O에 용해시키고 Et2O(230mL, 230mmol, Aldrich) 중의 1M HCl로 처리하였다. 고체를 여과하여 수거하고 Et2O로 세척하였다. 필터 케이크를 분리시키고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 연한 핑크색 분말로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 139 (M-HCl2 -).
Figure 112006064430603-pct00111
(b) 8-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온 및 5-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온. EtOH (30mL) 및 H20(70mL) 중의 상기 단계(a)로부터의 3-메톡시벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드(5.28g, 25mmol)의 용액을 고체 NaHC03를 조심스럽게 부가하여 중화시켰다. 에틸 글리옥실레이트(톨루엔 중의 50%, 5.45mL, 27.5mmol, Fluka)의 용액을 부가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 로 희석시키고 25% i-PrOH/CHCl3(4x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(구배: MeOH 중의 0 내지 2.5% 2M NH3/CH2Cl2)로 정제하여, 회백색 분말[MS (ESI, 양이온) m/z : 177 (M+1)]로서의 8-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온 및 회백색 분말[MS (ESI, 양이온) m/z : 177 (M+1)]로서의 5-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온을 수득하였다.
Figure 112006064430603-pct00112
(c) 2-클로로-8-메톡시-퀴녹살린. 상기 단계(a)로부터의 8-메톡시-1H-퀴녹살린-2-온(5.34g, 30.3mmol)과 POCl3(100mL, 1073mmol, Aldrich)의 혼합물을 105℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 증발시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3와 CH2Cl2 사이에 분배시키고 3시간 동안 교반하였다. CH2Cl2 층을 분리시키고, 수성 상을 CH2Cl2(3x)로 추출하였다. CH2Cl2 추출물을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 세척하고, 여액을 합하였다. 용매를 증발시켜 고체 잔사를 수득하고, 이를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 195 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00113
(d) 8-메톡시-퀴녹살린-2-일아민. 상기 단계(c)로부터의 2-클로로-8-메톡시-퀴녹살린(5.75g, 29.5mmol), 진한 NH40H(30mL, Baker)과 EtOH(3mL)의 혼합물을 압력 용기내에서 28시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H2O로 희석시켰다. 고체 침전물을 여과하고 H20로 세척하였다. 필터 케이크를 짧은 실리카 겔 컬럼상에서 1% MeOH/CH2Cl2(500mL) 및 10% MeOH/CH2Cl2(500mL)로 용출시키면서 정제하였다. 두번째 분획을 분리시키고 진공하에 증발시켰다. 고체 잔사를 MeOH로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 176 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00114
(e) 3-아미노-퀴녹살린-5-올. CH2Cl2(150mL) 중의 상기 단계(d)로부터의 8-메톡시-퀴녹살린-2-일아민(2.51g, 14.3mmol)의 혼합물을 BBr3(4.05mL, 43mmol, Aldrich)로 처리하고 6일 동안 44℃로 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 포화 수성 NaHC03로 퀀칭시키고 25% i-PrOH/CHCl3(5x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 여과하였다. 잔사를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 162 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00115
(f) 8-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)퀴녹살린-2-아민. 상기 단계(e)로부터의 3-아미노-퀴녹살린-5-올(500mg, 3.1mmol)을 실시예 26(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(462mg, 3.1mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 274 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00116
(g) (S)-8-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)퀴녹살린-2-아민. 상기 단계(f)로부터의 8-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)퀴녹살린-2-아민(424mg, 1.55mmol)을 실시예 26(b)의 조건하에 (S)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(323mg, 1.55mmol, 실시예 27에서 기술한 바와 같이 제조함)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 446 (M+1). 융점: 114℃.
실시예 55
Figure 112006064430603-pct00117
(R)-8-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)퀴녹살린-2-아민. 실시예 54(f)의 8-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)퀴녹살린-2-아민(424mg, 1.55mmol)을 실시예 26(b)의 조건하에 실시예 23(c)의 (R)-1-(1-(4-플루 오로페닐)에틸)피페라진(323mg, 1.55mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 446 (M+1). 융점: 118℃.
실시예 56
Figure 112006064430603-pct00118
(a) 5-메톡시퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온. 3-메톡시벤젠-1,2-디아민 디하이드로클로라이드(실시예 54(a))을 10% 수성 Na2C03와 CH2Cl2 사이에 분배시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-메톡시벤젠-1,2-디아민을 수득하였다. 디아민(912mg, 6.6mmol)과 디에틸 옥살레이트(9.0mL, 66mmol, Aldrich)의 혼합물을 185℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 정치시켜 실온에 도달하게 하고, 고체 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOH로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 191 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00119
(b) 5-하이드록시퀴녹살린-2,3(1H, 4H)-디온. CH2Cl2(10mL) 중의 상기 단계(a)로부터의 5-메톡시퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(180mg, 0.94 mg)의 용액에 BBr3(CH2Cl2 중의 1.0M, 2.8mL, 2.8mmol, Aldrich)을 부가하고, 혼합물을 45℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 정치시켜 실온에 도달하게 하고, 고체 침전물을 여과하였다. 필터 케이크를 MeOH(3x)로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 179 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00120
(c) 5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온. 상기 단계(b)로부터의 5-하이드록시-퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(356mg, 2.0mmol)을 실시예 26(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(289mg, 2.0mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006064430603-pct00121
(d) (R)-5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온. 상기 단계(c)로부터의 5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)퀴녹살린-2,3(1H,4H)-디온(100mg, 0.34mmol)을 실시예 26(b)의 조건하에 실시예 23(c)의 (R)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(72mg, 0.34mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 463 (M+1).
실시예 57
Figure 112006064430603-pct00122
(a) 3,5-디플루오로-2-니트로페놀. DMSO(50mL) 중의 1,3,5-트리플루오로-2-니트로벤젠(10g, 5.6mmol, Aldrich)의 용액에 10N NaOH(12mL, 120mmol, JT Baker)을 부가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고 Et2O로 추출하였다. 수성 층을 분리시키고, 진한 HCl을 이용하여 pH 5로 산성화시키고 Et2O(2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, neg. ion.) m/z : 174 (M-1).
Figure 112006064430603-pct00123
(b) 1,5-디플루오로-3-메톡시-2-니트로벤젠. DMF(30mL) 중의 상기 단계(a)로부터의 3,5-디플루오로-2-니트로페놀(7.18g, 41.1mmol)과 K2CO3(8.52g, 61.7mmol, Aldrich)의 혼합물에 요오도메탄(4.36 ml, 70mmol, Aldrich)을 부가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H2O로 희석시키고 Et2O(2x)로 추출하였다. 합한 유기 물질을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 증발시켰다. 잔사를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006064430603-pct00124
(c) N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-3-메톡시-2-니트로벤젠아민. THF(210mL) 중의 상기 단계(b)로부터의 1,5-디플루오로-3-메톡시-2-니트로벤젠(4.00g, 21.2mmol), 2,4-디메톡시벤질아민(3.18mL, 21.2mmol, Aldrich)과 트리에틸아민(2.96 ml, 21.2mmol)의 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔 패드에 통과시켰다. CH2Cl2 용액을 감압하에 증발시키고, 잔사를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 359 (M+23).
Figure 112006064430603-pct00125
(d) N1-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-3-메톡시벤젠-1,2-디아민. EtOH(100mL) 및 H20(20mL) 중의 상기 단계(c)로부터의 N-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-3-메톡시-2-니트로벤젠아민(5.40g, 16.1mmol), 철 분말(325 메쉬, 4.32g, 77.3mmol, Aldrich), NH4Cl(1.19g, 22.5mmol, Aldrich)과 진한 HCl(4방울)의 혼합물 을 70℃에서 교반하면서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 정치시켜 실온에 도달하게 하고, 16시간 동안 지속적으로 교반하였다. 혼합물을 CeliteR 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006064430603-pct00126
(e) 1-(2,4-디메톡시벤질)-3-아미노-7-플루오로-5-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온. EtOH(100mL) 중의 상기 단계(d)로부터의 N1-(2,4-디메톡시벤질)-5-플루오로-3-메톡시벤젠-1,2-디아민(4.92g, 16.1mmol)과 에틸 2-에톡시-2-이미노아세테이트(5.54g, 38.14mmol, 문헌[참조: J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1999, 1789]에 따라 제조됨)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH로 세척하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 미세한 백색 분말로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 360 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00127
(f) 3-아미노-7-플루오로-5-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온. 상기 단계(e)로부터의 1-(2,4-디메톡시벤질)-3-아미노-7-플루오로-5-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온(3.0g, 8.34mmol), 아니솔(4mL, Aldrich)과 트리플루오로아세트산(60mL, Aldrich)의 혼합 물을 16시간 동안 65℃로 가열하고 5시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 25% i-PrOH/CHCl3과 포화 수성NaHCO3 사이에 분배시켰다. 유기 층을 수거하고 증발시켜 고체 잔사를 수득하였다. 수성 층을 여과하고, 필터 케이크를 H20로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 필터 케이크를 고체 잔사와 합하고 MeOH로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 210 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00128
(g) 3-아미노-7-플루오로-5-하이드록시퀴녹살린-2(1H)-온 하이드로브로마이드. 상기 단계(f)로부터의 3-아미노-7-플루오로-5-메톡시퀴녹살린-2(1H)-온(2.0g, 9.56mmol)을 실시예 56(b)의 조건하에 BBr3(CH2Cl2 중의 1.0M 용액, 58mL, 58mmol)와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 196 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00129
(h) 3-아미노-5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-7-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온. 상기 단계(g)로부터의 3-아미노-7-플루오로-5-하이드록시퀴녹살린-2(1H)-온 하이드로브로마이드(390mg, 2.0mmol)를 실시예 26(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(298mg, 2.0mmol, Lancaster)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 308 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00130
(i) (R)-3-아미노-7-플루오로-5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)퀴녹살린-2(1H)-온. 상기 단계(h)로부터의 3-아미노-5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-7-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온(200mg, 0.65mmol)을 실시예 26(b)의 조건하에 실시예 23(c)의 (R)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(135mg, 0.65mmol)을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 480 (M+1). 융점: 315℃.
실시예 58
Figure 112006064430603-pct00131
(S)-3-아미노-7-플루오로-5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)퀴녹살린-2(1H)-온. 실시예 57(h)의 3-아미노-5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-7-플루오로퀴녹살린-2(1H)-온(150mg, 0.49mmol)을 실시예 26(b)의 조건하에 (S)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(101mg, 0.49mmol, 실시예 27에 기술한 바와 같이 제조함)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이 온) m/z : 480 (M+1). 융점: 288℃.
실시예 59
Figure 112006064430603-pct00132
(a) 1-((3-플루오로-2-니트로페녹시)메틸)-4-메톡시벤젠. THF(200mL) 중의 NaH 현탁액(광유 중의 60% 분산액, 4.0g, 100mmol)에 0℃에서 교반하면서 4-메톡시벤질 알콜(12mL, 96.2mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고 이어서 2,6-디플루오로니트로벤젠(15.26g, 100mmol, Aldrich)을 부가하였다. 숟그된 적색 용액을 교반하면서 65℃로 가열하고, 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 MeOH에 용해시키고 Si02로 증발시키고, 25% EtOAc/헥산과 함께 Si02 플러그를 통해서 용출시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 순수한 생성물을 황색 무정형 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사요하였다. MS (ESI, 음이온) m/z: 274.1 [M-1].
Figure 112006064430603-pct00133
(b) 3-(4-메톡시벤질옥시)-N-메틸-2-니트로벤젠아민. 상기 단계(a)로부터의 1-((3-플루오로-2-니트로페녹시)메틸)-4-메톡시벤젠(0.60g, 2.16mmol)과 메틸아민 (MeOH 중의 2.0M 용액, 3.3mL, 6.6mmol, Aldrich)의 혼합물을 마이크로웨이브 합성기에서 140℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 증발시켰다. 잔사를 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 289 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00134
(c) 2-아미노-3-(메틸아미노)페놀. MeOH(50mL) 중의 상기 단계(b)로부터의 3-(4-메톡시벤질옥시)-N-메틸-2-니트로벤젠아민(3.11g, 10.8mmol)과 10% 탄소상 팔라듐(0.31g, Aldrich)의 혼합물을 H2 대기하에 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CeliteR 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006064430603-pct00135
(d) 3-아미노-5-하이드록시-1-메틸퀴녹살린-2(1H)-온. 상기 단계(c)로부터의 2-아미노-3-(메틸아미노)페놀(934mg, 6.67mmol)을 실시예 57(e)의 조건하에 에틸 2-에톡시-2-이미노아세테이트(1.96g, 13.52mmol, 문헌[참조: J. Chem. Soc. Parkin. Trans. 1, 1999, 1789]에 따라 제조함)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 192 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00136
(e) 3-아미노-5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-1-메틸퀴녹살린-2(1H)-온. 상기 단계(d)로부터의 3-아미노-5-하이드록시-1-메틸퀴녹살린-2(1H)-온(191mg, 1.0mmol)을 실시예 26(a)의 조건하에 4,6-디클로로피리미딘(149mg, 1.0mmol, Aldrich)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS(ESI, 양이온) m/z : 304 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00137
(f) (R)-3-아미노-5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)-1-메틸퀴녹살린-2(1H)-온. 상기 단계(e)로부터의 3-아미노-5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-1-메틸퀴녹살린-2(1H)-온(100mg, 0.33mmol)을 실시예 26(b)의 조건하에 실시예 23(c)의 (R)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(68mg, 0.33mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 476 (M+1). 융점: 256℃.
실시예 60
Figure 112006064430603-pct00138
(S)-3-아미노-5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)-1-메틸퀴녹살린-2(1H)-온. 실시예 59(e)의 3-아미노-5-(6-클로로피리미딘-4-일옥시)-1-메틸퀴녹살린-2(1H)-온(80mg, 0.26mmol)을 실시예 26(b)의 조건하에 (S)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진(55mg, 0.26mmol, 실시예 27에서 기술한 바와 같이 제조함)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 476 (M+1).
실시예 61
Figure 112006064430603-pct00139
(a) 5-(6-플루오로피리미딘-4-일옥시)퀴놀린-2(1H)-온. DMF(5mL) 중의 5-하이드록시퀴놀린-2-(1H)-온(0.05g, 0.31mmol, 문헌[참조: Shono, T., Matsumura, Y., Kashimura, S., J. Org. Chem. 1981,46, 3719.]에 기술한 바와 같이 제조함), 4,6-디플루오로피리미딘(0.036mL, 0.31mmol, ABCR)과 탄산세슘(0.2g, 0.62mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H20(25mL)로 희석시켰다. 수득된 회백색 침전물을 여과하여 수거하고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 258 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00140
(b) 5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)퀴놀린-2(1H)-온. 상기 단계(a)로부터의 5-(6-플루오로피리미딘-4-일옥시)퀴놀린-2(1H)-온(0.05g, 0.19mmol)을 실시예 26(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-[(1S,1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진(0.04g, 0.19mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 242.2℃. MS (ESI, 양이온) m/z : 446 (M+1).
추가의 실시예
다음 실시예의 화합물들을 실시예 61의 제조에 대해 기술한 일반적 공정에 따라서 또는 이를 약간 변형시켜, 각종 하이드록시-치환된 바이사이클릭 헤테로사이클(WO 2004/014871에 기술된 바와 같이 제조함), 4,6-디플루오로피리미딘(ABCR) 및 1-[(1S,1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진(실시예 2(b))으로부터 제조하였다.
Figure 112006064430603-pct00141
실시예 66
Figure 112006064430603-pct00142
N-(4-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)벤조[d]옥사졸-2-일)아세트아미드. 4-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)벤조[d]옥사졸-2-아민(0.06g, 0.14mmol, 실시예 63)을 실시예 1(b)의 조건하에 아세트산 무수물과 반응시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. 융점: 199.8℃. MS (ESI, 양이온) m/z: 477 (M+1).
실시예 67
Figure 112006064430603-pct00143
(a) N-(4-(6-플루오로피리미딘-4-일옥시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드. DMF(3mL) 중의 N-(4-하이드록시벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드(0.3g, 1.4mmol, WO 2003/099284에 기술된 공정에 따라 제조됨)와 4,6-디플루오로피리미딘(0.17mL, 1.4mmol, ABCR)의 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20mL)로 희석시키고, 수득된 회백색 침전물을 여과하여 수거하고 감압하여 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 305 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00144
(b) (3R)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-메틸피페라진. 표제 화합물을 실시예 2(a)와 유사한 방식으로 (S)-(+)-메틸피페라진(0.5g, 5.0mmol, Aldrich)으로부터 제조하고, 무정형 고체로서 분리하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 223 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00145
(c) N-(4-(6-((R)-4((R)-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드. DMF(5mL) 중의 상기 단계(b)로부터의 (3R)-1-(1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-메틸피페라진(0.20g, 0.90mmol)과 상기 단계(a)로부터의 N-(4-(6-플루오로피리미딘-4-일옥시)벤조[d]티아졸-2-일)아세트아미드(0.27g, 0.90mmol, Albany Molecular)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃에 도달하게 하고, H20(40mL)로 희석시켰다. 수득된 연한 오렌지색 침전물을 여과하여 수거하고 DCM(50mL)에 용해시켰다. 용액을 H20(2 x)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 4% MeOH/DCM)로 정제하여 생성물을 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 507 (M+1). 당해 부분입체이성체들을 초임계 유체 크로마토그래피[35% EtOH (0.2% 디에틸 아민)]를 사용하여 분리시켰다. 첫번째 분획을 수거하고 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 507 (M+1).
실시예 68
Figure 112006064430603-pct00146
N-(4-(6-((R)-4-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-메틸피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)벤졸[d]티아졸-2-일)아세트아미드. 당해 화합물을 초임계 유체 크로마토그래피(35% EtOH(0.2% 디에틸 아민))의 두번째 분획으로부터 백색 고체로서 분리하였다. 실시예 67(c)의 부분입체이성체 혼합물을 분리하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 507 (M+1).
실시예 69
Figure 112006064430603-pct00147
(R)-N-(8-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)퀴놀린-2-일)아세트아미드. 실시예 23(d)의 8-(6-{4-[(1R)-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-피리미딘-4-일옥시)-퀴놀린-2-일아민(0.05g, 0.11mmol)을 실시예 1(b)의 조건하에 아세트산 무수물과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 134℃. MS (ESI, 양이온) m/z : 487 (M+1).
실시예 70
Figure 112006064430603-pct00148
8-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)이소퀴놀린. 실시예 33(a)의 4-플루오로-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘(0.05g, 0.17mmol), 이소퀴놀린-8-올(0.037g, 0.25mmol, Monomer Chem, Inc.)과 탄산세슘(0.081g, 0.25mmol)의 혼합물 및 DMSO(1mL)를 마이크로웨이브 합성기에서 115℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 H20(30mL)로 희석시키고 DCM(2 x 50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H20(2 x 30mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(구배: 0 내지 8% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 114℃. MS (ESI, 양이온) m/z: 430 (M+1).
실시예 71
Figure 112006064430603-pct00149
(a) 5-하이드록시퀴녹살린-2(1H)-온. 실시예 54(b)의 5-메톡시-1H-퀴녹살린- 2-온(0.3g, 1.7mmol)을 실시예 25(d)의 조건하에 AlCl3(2.0g, 15.5mmol, Aldrich)와 반응시켜 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 163 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00150
(b) 5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)퀴놀린-2(1H)-온. 실시예 33(a)의 4-플루오로-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘(0.4g, 1.3mmol)을 실시예 70의 조건하에 상기 단계(a)로부터의 5-하이드록시퀴놀린-2(1H)-온(0.24g, 1.5mmol)과 반응시켜 표제 화합물 0.121g(21%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 융점: 263℃. MS (ESI, 양이온) m/z : 447 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00151
(c) 5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)-3, 4-디하이드로퀴녹살린-2-(1H)-온. EtOH (2mL) 중의 상기 단계(b)로부터의 5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)퀴놀린-2(1H)-온(0.04g, 0.09mmol)과 NaBH4(0.014g, 0.36mmol, Aldrich)의 혼합물을 25℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(25mL)으로 희석시키고 DCM(3 x 25mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H20(25mL)로 세척하고, Na2S04로 건 조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켰다. 잔사를 MeOH에 현탁시키고 여과하였다. 필터 케이크를 분리시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 융점: 221℃. MS (ESI, 양이온) m/z : 449 (M+1).
실시예 72
Figure 112006064430603-pct00152
5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)이소퀴놀린-1(2H)-온. 실시예 33(a)의 4-플루오로-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘(0.074g, 0.24mmol)을 실시예 70의 조건하에 1,5-이소퀴놀린디올 (0.058g, 0.36mmol, Sigma)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 융점: 249℃. MS (ESI, 양이온) m/z: 446 (M+1).
실시예 73
Figure 112006064430603-pct00153
4-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)벤졸[d]티아졸-2-아민. 4-플루오로-6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘(0.145g, 0.48mmol, 실시예 37 (a))을 실시예 26(b)의 조건하에 2-아미노-벤조티 아졸-4-올(0.13g, 0.78mmol, CarboGen)과 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 222℃. MS (ESI, 양이온) m/z: 451 (M+1).
실시예 74
Figure 112006064430603-pct00154
(a) 5-(6-플루오로피리미딘-4-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온. 표제 화합물을 실시예 61(b)의 조건하에 5-하이드록시-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.1g, 0.61mmol, 문헌[참조; Shono, T., Matsumura, Y., Kashimura, S., J. Org. Chemin. 1981,46, 3719]에 기술된 바와 같이 제조함) 및 4, 6-디플루오로피리미딘(0.072mL, 0.62mmol)으로부터 제조하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z: 260 (M+1).
Figure 112006064430603-pct00155
(b) 5-(6-(4-(1-(4-플루오로페닐)에틸)피페라진-1-일)피리미딘-4-일옥시)-3, 4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온. 상기 단계(a)로부터의 5-(6-플루오로피리미딘-4-일옥시)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온(0.075g, 0.29mmol)을 실시예 26(b)의 조건하에 실시예 2(b)의 1-[(1S,1R)-1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진(0.04g, 0.19mmol)과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (ESI, 양이온) m/z : 448 (M+1).
영장류 배근 신경절(dorsal root ganglion) 뉴론내 캡사이신-유도된 Ca2+ 유입
19일령 배아(E19)의 배근 신경절(DRG)을 시한적 임신된, 말단에서 마취된 슈프라그-다울리(Sprague-Dawley) 랫트(Charles River, Wilmington, MA)로부터 절개하고, 5% 열 불활성화된 말 혈청(Life Technologies)을 함유하는 빙냉 L-15 배지(Life Technologies, Grand Island, NY)에 수집하였다. 이어서, DRG를 파파인 분리 시스템(Worthington Biochemical Corp. , Freehold, NJ)을 사용하여 단일 세포 현탁액 중으로 분리시켰다. 분리된 세포를 200 x g에서 5분 동안 펠렛화시키고 1mg/ml 오보뮤코이드 억제제, 1mg/ml 오브알부민 및 0.005% DNase를 함유하는 EBSS에 재현탁시켰다. 세포 현탁액을 10 mg/ml 오보뮤코이드 억제제, 10 mg/ml 오브알부민을 함유하는 구배 용액을 통해서 200 x g에서 6분 동안 원심분리하여 세포 파편을 제거하고, 88-㎛ 나일론 메쉬(Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)를 통해 여과하여 모든 응집물을 제거하였다. 혈구계를 사용하여 세포 수를 측정하고, 세포를 폴리-오르니틴 100㎍/ml(Sigma) 및 마우스 라미닌 1㎍/ml(Life Technologies)-피복된 96웰 플레이트에 완전 배지 중 10 x 103개 세포/세포로 씨딩하였다. 상기 완전 배지는 최소 필수 배지(MEM) 및 햄스(Ham's) F12, 1:1의 페니실린(100U/ml) 및 스트렙토마이신(100㎍/ml) 및 신경 성장 인자(lOng/ml), 10% 열 불활성화된 말 혈청(Life Technologies)으로 이루어졌다. 배양물을 37℃, 5% CO2 및 100% 습도에서 저장하였다. 비-신경 세포의 성장을 제어하기 위해, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘(75μM) 및 우리딘(180μM)을 당해 배지에 포함시켰다. VR1의 활성화를 캡사이신 자극(0.01 내지 10μM의 범위)을 사용하거나 산 자극(pH 4.1에서 완충된 30mM Hepes/Mes를 부가함)을 사용하여 이들 세포 검정법에서 달성한다. 또한, 화합물을 검정 포맷에서 시험하여 이의 VR1에서의 효능제 특성을 평가한다.
캡사이신 길항제 검정법: 배양물 중에서 5일된 E-19 DRG 세포를 37℃에서 15분 동안 HBSS(행크스 완충된 염 용액, pH 7.4에서 BSA O.1mg/ml 및 1 mM Hepes가 보충됨) 중의 일련의 연속적 농도의 VR1 길항제와 함께 항온처리하였다. 이어서, 세포에 37℃에서 햄스 F12 중의 0.1mg/ml BSA, 15 mM Hepes, pH 7.4, 및 10μCi/ml45Ca2+(Amersham)를 함유하는 활성화 완충액 중의 VR1 효능제, 캡사이신 200nM을 2분 동안 시험투여(challenge)하였다.
산 길항제 검정법: 30mM Hepes/Mes 완충액(최종 검정 pH 5) 중의 칼슘-45를 부가하기 전에 화합물을 E-19 DRG 세포와 함께 2분 동안 예비항온처리한 다음, 화합물을 세척하기 전에 추가로 2분 동안 정치시켰다. 10μCi/mL에서의 최종 45Ca(Amersham CES3-2mCi).
효능제 검정법: 화합물을 세척하기 전에 화합물을 칼슘-45의 존재하에 E-19 DRG 세포와 함께 2분 동안 항온처리하였다. 10μCi/mL에서의 최종 45Ca2+ (Amersham CES3-2mCi).
화합물 세척 및 분석: 기능적 검정법 직후 검정 플레이트를 ELX405 플레이트 세척기(제조원: Bio-Tek Instruments Inc.)를 사용하여 세척한다. PBS Mg2+/Ca2+ 비함유, 0.1 mg/mL BSA로 3회 세척하였다. 세척 사이마다 흡인한다. MicroBeta Jet(Wallac Inc.)를 사용하여 플레이트를 판독한다. 이어서, 화합물 활성을 적절한 컴퓨터 알고리듬을 사용하여 계산한다.
45칼슘2+ 검정 프로토콜
화합물은 CMV 프로모터하에 사람 VR1 또는 랫트 VR1을 안정하게 발현하는 중국 햄스터 난소 세포주를 사용하여 검정할 수 있다. 세포를 성장 배지에서 배양하고, 트립신을 사용하여 통상 70% 컨플루언시(confluency)로 계대배양하고, 화합물 평가 24시간 전에 검정 플레이트에 플레이팅할 수 있다.
가능한 성장 배지: DMEM, 고 글루코스(Gibco 11965-084).
10% 투석된 혈청(Hyclone SH30079.03).
1X 비필수 아미노산(Gibco 11140-050).
1X 글루타민-Pen-Strep(Gibco 10378-016).
제네티신, 450㎍/mL (Gibco 10131-035).
화합물은 100% DMSO에 희석시켜 농도 [40μM-2pM]의 몇몇 로그 단위에서 활성에 대해 시험할 수 있다. 화합물은 평가 전에 추가로 HBSS 완충액(pH 7.4) 0.1 mg/mL BSA에 희석시킬 수 있다. 검정시 최종 DMSO 농도는 0.5%일 것이다. 각 검정 플레이트는 단독의 완충액 및 공지된 길항제 화합물(캡사이신 또는 기술한 VR1 길항제 중 하나)과 대조할 수 있다.
VR1의 활성화는 캡사이신 자극(0.01 내지 10μM의 범위)을 사용하거나 산 자극(pH 4.1에서 완충된 30mM Hepes/Mes를 부가함)을 사용하여 이들 세포 검정법에서 달성할 수 있다. 또한, 화합물은 검정 포맷에서 시험하여 이의 VR1에서의 효능제 특성을 평가할 수 있다.
캡사이신 길항제 검정법: 화합물을 칼슘-45 및 캡사이신을 부가하기 전에 2분 동안 세포(사람 또는 랫트 VR1을 발현함)과 함께 예비항온처리한 다음, 화합물을 세척하기 전에 추가로 2분 동안 정치시킬 수 있다. 캡사이신(0.5nM)을 pH 7.4에서 햄스 F12, 0.1mg/ml BSA, 15 mM Hepes에 부가할 수 있다. 10μCi/mL에서의 최종 45Ca(Amersham).
다음 화합물들은 사람 VR1 캡사이신 길항제 검정법에서 10mM 미만의 IC50 값을 나타낸다:
2-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)퀴놀린;
2-클로로-8-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)퀴놀린;
3-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)이소퀴놀린;
3-아미노-5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2(1H)-퀴녹살리논;
3-아미노-5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미 디닐)옥시)-1-메틸-2(1H)-퀴녹살리논;
3-아미노-5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1-메틸-2(1H)-퀴녹살리논;
3-아미노-5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2(1H)-퀴녹살리논;
3-아미노-5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1-메틸-2(1H)-퀴녹살리논;
3-아미노-5-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2(1H)-퀴녹살리논;
3-아미노-7-플루오로-5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2(1H)-퀴녹살리논;
3-아미노-7-플루오로-5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2(1H)-퀴녹살리논;
3-아미노-7-플루오로-5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2(1H)-퀴녹살리논;
4-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)퀴놀린;
4-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)이소퀴놀린;
4-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시) -1,3-벤조티아졸-2-아민;
4-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
4-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸;
4-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1H-인돌;
4-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤족사졸-2-아민;
4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일옥시)-6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)피리미딘;
4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-6-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-피리미딘;
5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,4-디하이드로-2,3-퀴녹살린디온;
5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)이소퀴놀린;
5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)퀴놀린;
5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시) -2(1H)-퀴놀리논;
5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논;
5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온;
5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2(1H)-퀴녹살리논;
5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴녹살리논;
5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-4a,8a-디하이드로퀴녹살린;
5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1(2H)-이소퀴놀리논;
6-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1H-인돌;
6-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온;
6-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시) 이소퀴놀린;
6-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진;
6-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)퀴놀린;
7-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1H-인돌;
7-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)퀴놀린;
7-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)이소퀴놀린;
7-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2-퀴놀리놀;
8-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2-퀴놀린아민;
8-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2-퀴녹살린아민;
8-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)퀴놀린;
8-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시) -2-퀴놀린아민;
8-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘;
8-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,4-디하이드로-3(2H)-이소퀴놀리논;
8-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2-퀴녹살린아민;
8-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)이소퀴놀린;
N-(4-((6-((2R)-4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-((2R)-4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-((2R)-4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-((2S)-4-((1S,1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-((3R)-4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-((3R)-4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)프로필)-3-메틸-1-피페라지닐)- 4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-((3R)-4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-((3R)-4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)프로필)-3-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤족사졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(2-푸라닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(2-티에닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디 닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(3-티에닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-(메틸옥시)페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4 피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-브로모페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-클로로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-플루오로페닐)프로필)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-피리디닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(5-브로모-2-티에닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(5-클로로-2-티에닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미 디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드; 및
N-(8-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2-퀴놀리닐)아세트아미드.
산 길항제 검정법: 30mM Hepes/Mes 완충액(최종 검정 pH 5) 중의 칼슘-45를 부가하기 전에 세포를 E-19 DRG 세포와 함께 2분 동안 예비항온처리한 다음, 화합물을 세척하기 전에 추가로 2분 동안 정치시켰다. 10μCi/mL에서의 최종 45Ca(Amersham CES3-2mCi).
효능제 검정법: 화합물을 세척하기 전에 화합물을 칼슘-45의 존재하에 세포(사람 또는 랫트 VR1을 발현함)와 함께 2분 동안 항온처리하였다. 10μCi/mL에서의 최종 45Ca2+ (Amersham CES3-2mCi).
화합물 세척 및 분석: 기능적 검정법 직후 검정 플레이트를 ELX405 플레이트 세척기(제조원: Bio-Tek Instruments Inc.)를 사용하여 세척한다. 세척 사이마다 흡인하면서 PBS Mg2+/Ca2+ 비함유, 0.1 mg/mL BSA로 3회 세척할 수 있다. 플레이트를 MicroBeta Jet(Wallac Inc.)를 사용하여 판독할 수 있다. 이어서, 화합물 활성을 적절한 컴퓨터 알고리듬을 사용하여 계산한다.
유용한 핵산 서열 및 단백질은 전문이 본원에서 참조로 인용되는 미국 특허 제6,335,180호, 제6,406,908호 및 제6,239,267호에서 찾아볼 수 있다.
바닐로이드-수용체 질환, 예를 들어, 급성, 염증성 및 신경병증성 통증, 치통, 일반적 두통, 편두통, 군집성 두통, 혼합 혈관 및 비-혈관 증후군, 긴장성 두통, 일반적 염증, 관절염, 류마티스 질환, 골관절염, 염증성 장 질환, 염증성 안구 장애, 염증성 또는 불안정성 방광 장애, 건선, 염증성 성분에 의한 피부 호소증상, 만성 염증 상태, 염증성 통증 및 동반되는 통각과민 및 이질통증, 신경병증성 통증 및 동반되는 통각과민 및 이질통증, 당뇨병성 신경병증성 통증, 작열통, 교감신경계 관련 통증, 구심로차단 증후군, 천식, 표피 조직 손상 또는 장애, 단순포진, 호흡기, 비뇨생식기, 위장관 또는 혈관 영역의 내장 운동성의 장애, 상처, 화상, 알레르기성 피부 반응, 소양증, 백반증, 일반적 위장관 장애, 위궤양, 십이지장 궤양, 설사, 괴사제에 의해 유도되는 위 병변, 모발 성장, 혈관운동성 또는 알레르기성 비염, 기관지 장애 또는 방광 장애의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 통상의 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로서 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해, 직장으로 또는 국소 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 비경구란 용어는 피하, 정맥내, 근육내, 수조내(intrasternal), 주입 기법 또는 복강내 투여를 포함한다.
본원의 질환 및 장애의 치료에는 예방적 치료, 예를 들어, 통증, 염증 등의 치료가 필요한 것으로 사료되는 피험체(즉, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람)에 대한 본 발명의 화합물, 이의 약제학적 염 또는 이의 약제학적 조성물의 예방적 투여가 포함된다.
바닐로이드-수용체 매개성 질환, 암 및/또는 고혈당증을 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 조성물로 치료하기 위한 투여량 섭생은 질환의 유형, 환자의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 질환의 중증도, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합 물을 포함하는 다양한 요인에 따라 좌우된다. 따라서, 투여량 섭생은 매우 다야할 수 있지만, 통상적으로 표준 방법을 사용하여 결정할 수 있다. 1일당 체중 1kg당 약 0.01mg 내지 30mg, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 10mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.25mg 내지 1mg/kg의 투여량 수준이 본원에서 기술하는 모든 사용되는 방법에 유용하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 및 기타 포유동물을 포함하는 환자에게 투여하기 위한 의약 제제를 제조하기 위해 통상의 약제학 방법에 따라서 가공할 수 있다.
경구 투여의 경우, 약제학적 조성물은, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 현탁제 또는 액제의 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 활성 성분의 특정 양을 포함하는 투여 단위 형태로 제조된다. 예를 들면, 이들은 활성 성분 1 내지 2000mg, 바람직하게는 약 1 내지 500mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 150mg을 포함할 수 있다. 사람 또는 기타 포유동물에게 적합한 1일 투여량은 환자의 상태 및 기타 요인에 의존하여 다양할 수 있지만, 통상의 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
활성 성분은 또한 식염, 덱스트로스 또는 물을 포함하는 적합한 담체를 함유한 조성물로서 주사하여 투여할 수 있다. 1일 비경구 투여량 섭생은 약 0.1 내지 약 30mg/총 체중 kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 10mg/kg, 보다 바람직하게는 약 0.25mg 내지 1mg/kg일 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균된 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 방법에 따라서 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제형화 할 수 있다. 적합한 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균된 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하여 임의의 블랜드 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예를 들면, 올레산이 주사가능한 제제에서 사용된다.
약물의 직장 투여용 좌제는, 약물을, 상온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고, 이에 따라 직장에서 용융되고 약물을 방출시키는 적합한 비자극성 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 혼합하여 제조할 수 있다.
국소 투여에 적합한 투여량은 1일 1회 내지 4회, 바람직하게는 1회 또는 2회 투여되는 0.1mg 내지 150mg이다. 국소 투여의 경우, 활성 성분은 제형의 0.001% 내지 10% 중량/중량, 1중량% 내지 2중량%를 구성할 수 있고, 제형의 10% 중량/중량 정도의 다량을 구성할 수 있지만, 바람직하게는 제형의 5% 중량/중량 미만, 보다 바람직하게는 0.1% 내지 1%이다.
국소 투여에 적합한 제형은 피부를 통해 침투하기에 적합한 액체 또는 반액체 제제(예를 들면, 도찰제, 로션, 연고, 크림 또는 페이스트) 및 안구, 귀 또는 코에 투여하기에 적합한 점적제를 포함한다.
투여를 위해, 본 발명의 화합물은 통상적로 지시된 투여 경로에 적합한 하나 이상의 보조제와 배합한다. 당해 화합물은 락토즈, 수크로즈, 전분 분말, 알칸산 의 셀룰로즈 에스테르, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 아카시아, 젤라틴, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합되어, 통상의 투여를 위해 타정되거나 캡슐화될 수 있다. 또는, 본 발명의 화합물은 염수, 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 땅콩유, 면실유, 참기름, 트라가칸트 고무 및/또는 각종 완충액에 용해될 수 있다. 기타 보조제 및 투여 방법은 약제 분야에 익히 공지되어 있다. 담체 또는 희석제는 왁스와 혼합된 또는 단독의 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 또는 당해 분야에 익히 공지된 기타 물질과 같은 시간 지연 물질을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 고체 형태(입제, 산제 또는 좌제를 포함) 또는 액체 형태(예: 액제, 현탁제 또는 에멀젼)로 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균과 같은 통상의 약제 조작으로 처리될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 등과 같은 통상의 보조제를 함유할 수 있다.
경구 투여에 적합한 고체 투여형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 입제를 포함할 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 당해 활성 화합물은 슈크로스, 락토스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한 일반적 실시에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여형은 완충제를 포함할 수도 있다. 정제 및 환제는 또한 장용 피복제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구 투여에 적합한 액체 투여형은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물을 함유하는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 액제, 현탁제, 시럽 및 엘릭서제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 지닐 수 있고, 이에 따라 광학 이성체 형태 뿐만 아니라, 라세미 혼합물 또는 이의 비-라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학 이성체는 라세미체 혼합물을 통상적인 방법에 따라 분해하여, 예를 들면, 부분입체이성체 염을 형성시키거나, 광학 활성 산 또는 염기로 처리하여 수득할 수 있다. 적합한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르설폰산이고, 이어서 부분입체이성체의 혼합물을 결정화하여 분리하고 광학 활성 염기를 이의 염으로부터 유리시킨다. 광학 이성체를 분리하기 위한 상이한 방법은 에난티오머의 분리를 최대화하기 위해 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 칼럼의 사용과 관련된다. 또 다른 유용한 방법은 본 발명의 화합물을 활성 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트와 반응시키는 공유적 부분입체이성체 분자의 합성과 관련된다. 합성된 부분입체이성체를 통상적인 방법, 예를 들면, 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화로 분리한 다음, 가수분해하여 에난티오머적으로 순수한 화합물을 수득한다. 마찬가지로, 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용하여 수득할 수도 있다. 이들 이성체는 유리 산, 유기 염기, 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물은 동일한 분자식의 화합물이지만 원자들이 서로 상이하게 배열되어 있는 이성체로서 존재할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물의 알킬렌 치환체는 좌측에서 우측으로 판독하는 경우 이들 그룹의 각각에 대한 정의에서 명시한 바와 같이 일반적으로 그리고 바람직하게 배열되며 분자로 삽입된다. 그러나, 특정한 경우, 당해 분야의 숙련가는 이들 치환체가 분자내에서 다른 원자에 대한 배향에 있어 역방향이 되는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있음을 이해할 것이다. 즉, 삽입될 치환체는, 역방향 배향으로 분자내로 삽입된다는 것을 제외하고는 상기 주지된 바와 동일할 수 있다. 당해 분야의 숙련가라면 본 발명의 화합물의 이들 이성체 형태가 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 해석되어야 함을 이해할 것이다.
본 발명의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 염에는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 디글루코네이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 2-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노에 이트가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 또한, 염기성 질소-함유 그룹을 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 제제를 사용하여 4급화시킬 수 있다. 이로써 수용성 또는 지용성 또는 분산성 생성물이 수득된다.
약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성시키기 위해 사용될 수 있는 산의 예에는 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산과 같은 유기산이 포함된다. 다른 예에는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘과의 염 또는 유기 염기와의 염이 포함된다.
본 발명의 화합물의 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 프로드럭 형태를 포함하여, 카복실산 또는 하이드록실 함유 그룹의 약제학적으로 허용되는 에스테르가 본 발명의 범주에 또한 포함된다. 대사적으로 불안정한 에스테르는 예를 들어, 본 발명의 화합물의 상응하는 비-에스테르화 형태의 혈중 수준을 증가시키고 이의 효능을 연장시킬 수 있는 에스테르이다. 프로드럭 형태는, 투여될 때는 분자의 활성 형태가 아니지만, 대사작용, 예를 들어, 효소적 또는 가수분해적 분해와 같은 일부 생체내 활성 또는 생체전환(biotransformation) 후에는 치료학적으로 활성이 되는 형태이다. 에스테를 포함하여 프로드럭에 관한 일반적 논의에 대해서는 문헌[참조; Svensson and Tunek Drug Metabolism Reviews 165 (1988) 및 Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]을 참조한다. 차폐된 카복실레이트 음이온은 다양한 에스테르, 예를 들어, 알킬(예: 메틸, 에틸), 사이클로알킬(예: 사이클로헥실) 아르알킬(예: 벤질, p-메톡시벤질) 및 알킬카보닐옥시알킬(예: 피발로일옥시메틸)을 포함한다. 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 분해되어 유리 약물 및 포름 알데히드를 방출하는 아릴카보닐옥시메틸 치환된 유도체로서 차폐되었다[참조: Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)]. 인다졸, 이미드, 인돌 등과 같은 산성 NH 그룹을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸 그룹으로 차폐되었다[참조: Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]. 하이드록시 그룹은 에스테르 및 에테르로서 차폐되었다. EP 039,051(Sloan and Little, 4/11/81)에는 마니히 염기 하이드록삼산 프로드럭, 이의 제조법 및 용도가 기재되어 있다. 본 발명의 화합물의 에스테르에는 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 에스테르 뿐만 아니라, 산성 잔기와 하이드록실 함유 잔기 간에 형성된 기타 적합한 에스테르가 포함될 수 있다. 대사적으로 불안정한 에스테르에는 예를 들어, 메톡시메틸, 에토시베틸, 이소프로폭시메틸, α-메톡시에틸, α-((C1-C4)알킬옥시)에틸과 같은 그룹, 예를 들어, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 프로폭시에틸, 이소프로폭시에틸 등; 5-메틸-2-옥소-1,3,디옥솔렌-4-일메틸 등과 같은 2-옥소-1,3-디옥솔린-4-일메틸 그룹; C1-C3 알킬티오메틸 그룹, 예를 들어, 메틸티오메틸, 에틸티오메틸, 이소프로필티오메틸 등; 아실옥시메틸 그룹, 예를 들어, 피발로일옥시메틸, α-아세톡시메틸 등; 에톡시카보닐-1-메틸; 또는 α-아실옥시-α-치환된 메틸 그룹, 예를 들어, α-아세톡시에틸이 포함될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 에탄올, N,N-디메틸-포름아미드, 물 등과 같은 통상의 용매로부터 결정화될 수 있는 결정질 고체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 결정 형태는 모 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 다형태, 용매화물 및/또는 수화물로서 존재할 수 있다. 이러한 모든 형태들도 마찬가지로 본 발명의 범주내에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 화합물은 단독의 활성 약제학적 제제로서 투여될 수 있지만, 이들은 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 다른 제제와 함께 사용될 수 있다. 배합물로서 투여되는 경우, 치료제는 동시에 또는 상이한 시점에서 제공되는 개별적 조성물로서 제형화될 수 있거나, 치료제는 단일 조성물로서 제공될 수 있다.
상기 기재사항은 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명을 기술한 화합물로 제한하려는 것은 아니다. 당해 기술 분야의 숙련가들에게 명백한 변형 및 변화는 첨부된 청구의 범위에 정의된 본 발명의 범위 및 특성내에 있는 것으로 의도된다.
상기 기재사항은, 당해 기술 분야의 숙련가들이 용이하게 본 발명의 특징을 확인할 수 있고, 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고, 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 다양한 용도 및 조건에 적합하도록 할 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
    Figure 112006064430603-pct00156
    상기 화학식에서,
    X는 N 또는 C이고, X가 N인 경우,
    Figure 112006064430603-pct00157
    은 단일 결합을 나타내고, X가 C인 경우,
    Figure 112006064430603-pct00158
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
    R1은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 5-, 6- 또는 7원 환[여기서, 상기 환의 탄소 원자는 0 내지 2개의 옥소 그룹으로 치환되며, 상기 환은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다]이거나, R1은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
    R2는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 부분 포화 또는 불포화 8-, 9-, 10- 또는 11원 바이사이클릭 환[여기서, 상기 환의 탄소 원자는 0 내지 2개의 옥소 그룹으로 치환되며, 상기 환은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다]이거나, R2는 독립적으로 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=0)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 부분 포화 또는 불포화된 9-, 10- 또는 11원 바이사이클릭 카보사이클릭 환이며;
    R3 및 R3'은 독립적으로, 각각의 경우에, H, 메틸 또는 에틸이거나, R3 및 R3' 은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하고;
    R4는 H 또는 메틸이고;
    Ra는 독립적으로, 각각의 경우에 H 또는 Rb이며;
    Rb는 독립적으로, 각각의 경우에 페닐, 벤질 또는 C1-6알킬이며, 여기서 페닐, 벤질 및 C1-6알킬은 할로, C1-4알킬, C1-3할로알킬, -OC1-4알킬, -NH2, -NHC1-4알킬 및 -N(C1-4알킬)C1-4알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
    Figure 112007011876004-pct00159
    상기 화학식에서,
    R2는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 부분 포화 또는 불포화 8-, 9-, 10- 또는 11원 바이사이클릭 환[여기서, 상기 환의 탄소 원자는 0 내지 2개의 옥소 그룹으로 치환되며, 상기 환은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다]이거나, R2는 독립적으로 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=0)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 부분 포화 또는 불포화된 9-, 10- 또는 11원 바이사이클릭 카보사이클릭 환이며;
    R4는 H 또는 메틸이고;
    R5는 독립적으로, 각각의 경우에 H, C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택되고;
    Ra는 독립적으로, 각각의 경우에 H 또는 Rb이며;
    Rb는 독립적으로, 각각의 경우에 페닐, 벤질 또는 C1-6알킬이고, 여기서 페닐, 벤질 및 C1-6알킬은 할로, C1-4알킬, C1-3할로알킬, -OC1-4알킬, -NH2, -NHC1-4알킬 및 -N(C1-4알킬)C1-4알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
    Figure 112006064430603-pct00160
    상기 화학식에서,
    R2는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 부분 포화 또는 불포화 8-, 9-, 10- 또는 11원 바이사이클릭 환[여기서, 상기 환의 탄소 원자는 0 내지 2개의 옥소 그룹으로 치환되며, 상기 환은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다]이며;
    R4는 H 또는 메틸이고;
    Ra는 독립적으로, 각각의 경우에 H 또는 Rb이고;
    Rb는 독립적으로, 각각의 경우에 페닐, 벤질 또는 C1-6알킬이고, 여기서 페닐, 벤질 및 C1-6알킬은 할로, C1-4알킬, C1-3할로알킬, -OC1-4알킬, -NH2, -NHC1-4알킬 및 -N(C1-4알킬)C1-4알킬로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다.
  4. 제1항에 있어서, R1이 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 5-, 6- 또는 7원 환[여기서, 상기 환의 탄소 원자는 0 내지 2개의 옥소 그룹으로 치환되며, 상기 환은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6 알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다]인 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  5. 제1항에 있어서, R1이 피리디닐, 푸라닐, 티오페닐 또는 피리미디닐이며, 이들 중 어느 하나가 C1-8알킬, C1-4할로알킬 및 할로로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되는 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  7. 제1항에 있어서, R1이 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로 및 -ORa로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  8. 제1항에 있어서, R2가 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 원자를 함유하는 부분 포화 또는 불포화 8-, 9-, 10- 또는 11원 바이사이클릭 환[여기서, 상기 환의 탄소 원자는 0 내지 2개의 옥소 그룹으로 치환되며, 상기 환은 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환된다]인 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수 화물.
  9. 제1항에 있어서, R2가 퀴놀린-8-일, 벤족사졸-4-일, 벤조티아졸-4-일 또는 퀴녹살리논-5-일이며, 이들 중 어느 하나가 C1-8알킬, C1-4할로알킬, 할로, 시아노, 니트로, -C(=O)Rb, -C(=O)ORb, -C(=O)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=O)Rb, -OC(=O)NRaRa, -OC(=O)N(Ra)S(=O)2Rb, -OC2-6알킬NRaRa, -OC2-6알킬ORa, -SRa, -S(=O)Rb, -S(=O)2Rb, -S(=O)2NRaRa, -S(=O)2N(Ra)C(=O)Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=O)ORb, -S(=0)2N(Ra)C(=O)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=O)Rb, -N(Ra)C(=O)ORb, -N(Ra)C(=O)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N(Ra)S(=O)2Rb, -N(Ra)S(=O)2NRaRa, -NRaC2-6알킬NRaRa 및 -NRaC2-6알킬ORa로부터 선택된 0 내지 3개의 치환체로 치환되는 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  10. 제1항에 있어서, R3이 H이고 R3'이 메틸인 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  11. 2-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)퀴놀린;
    2-클로로-8-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)퀴놀린;
    3-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)이소퀴놀린;
    3-아미노-5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2(1H)-퀴녹살리논;
    3-아미노-5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1-메틸-2(1H)-퀴녹살리논;
    3-아미노-5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1-메틸-2(1H)-퀴녹살리논;
    3-아미노-5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2(1H)-퀴녹살리논;
    3-아미노-5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1-메틸-2(1H)-퀴녹살리논;
    3-아미노-5-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2(1H)-퀴녹살리논;
    3-아미노-7-플루오로-5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2(1H)-퀴녹살리논;
    3-아미노-7-플루오로-5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2(1H)-퀴녹살리논;
    3-아미노-7-플루오로-5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2(1H)-퀴녹살리논;
    4-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)퀴놀린;
    4-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)이소퀴놀린;
    4-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    4-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
    4-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸;
    4-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1H-인돌;
    4-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤족사졸-2-아민;
    4-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일옥시)-6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)피리미딘;
    4-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일옥시)-6-{4-[1-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페라진-1-일}-피리미딘;
    5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,4-디하이드로-2,3-퀴녹살린디온;
    5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)이소퀴놀린;
    5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)퀴놀린;
    5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-3,4-디하이드로-1(2H)-이소퀴놀리논;
    5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2(1H)-퀴놀리논;
    5-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논;
    5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온;
    5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-3,3-디메틸-1,3-디하이드로-2H-인돌-2-온;
    5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2(1H)-퀴녹살리논;
    5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴녹살리논;
    5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-4a,8a-디하이드로퀴녹살린;
    5-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1(2H)-이소퀴놀리논;
    6-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1H-인돌;
    6-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온;
    6-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)이소퀴놀린;
    6-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤족사진;
    6-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)퀴놀린;
    7-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1H-인돌;
    7-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)퀴놀린;
    7-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)이소퀴놀린;
    7-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2-퀴놀리놀;
    8-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2-퀴놀린아민;
    8-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2-퀴녹살린아민;
    8-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)퀴놀린;
    8-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2-퀴놀린아민;
    8-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)이미다조[1,2-a]피리딘;
    8-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,4-디하이드로-3(2H)-이소퀴놀리논;
    8-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2-퀴녹살린아민;
    8-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)이소퀴놀린;
    N-(4-((6-((2R)-4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-((2R)-4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-((2R)-4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-((2S)-4-((1S,1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-2-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-((3R)-4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-((3R)-4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)프로필)-3-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-((3R)-4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-3-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-((3R)-4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)프로필)-3-메틸-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤족사졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(2,4-디플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(2-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(2-푸라닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(2-티에닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(3-티에닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-(메틸옥시)페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4 피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-브로모페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-클로로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-플루오로페닐)프로필)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(4-피리디닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(5-브로모-2-티에닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드;
    N-(4-((6-(4-((1S,1R)-1-(5-클로로-2-티에닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-1,3-벤조티아졸-2-일)아세트아미드; 및
    N-(8-((6-(4-((1R)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-1-피페라지닐)-4-피리미디닐)옥시)-2-퀴놀리닐)아세트아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는, 급성, 염증성 및 신경병증성 통증, 치통, 일반적 두통, 편두통, 군집성 두통, 혼합 혈관 및 비-혈관 증후군, 긴장성 두통, 일반적 염증, 관절염, 류마티스 질환, 골관절염, 염증성 장 질환, 불안증, 우울증, 염증성 안구 장애, 염증성 또는 불안정성 방광 장애, 건선, 염증성 성분에 의한 피부 호소증상, 만성 염증 상태, 염증성 통증 및 동반되는 통각과민 및 이질통증, 신경병증성 통증 및 동반되는 통각과민 및 이질통증, 당뇨병성 신경병증성 통증, 작열통, 교감신경계 관련 통증, 구심로차단 증후군, 천식, 표피 조직 손상 또는 장애, 단순포진, 호흡기, 비뇨생식기, 위장관 또는 혈관 영역의 내장 운동성의 장애, 상처, 화상, 알레르기성 피부 반응, 소양증, 백반증, 일반적 위장관 장애, 위궤양, 십이지장 궤양, 설사, 괴사제에 의해 유도되는 위 병변, 모발 성장, 혈관운동성 또는 알레르기성 비염, 기관지 장애 또는 방광 장애 치료용 약제학적 조성물.
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