ES2226427T3 - Esteres y tioeteres de piridillo como agonistas de receptor de acetilcolina nicotinico y aplicacion terapeutica. - Google Patents
Esteres y tioeteres de piridillo como agonistas de receptor de acetilcolina nicotinico y aplicacion terapeutica.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y radicales seleccionados del grupo que consiste en: a) radicales fenilo b) radicales bicíclicos; en los que el radical se selecciona independientemente del grupo que consiste en naftilo, bifenilo, quinoleína, indolizina, indol, isoindol, indolina, benzofurano, indazol, bencimidazol, purina, quinolizina, cinolina, quinoxalina, ftalazina y quinazolina; c) radicales heterocíclicos; seleccionándose el radical independientemente del grupo que consiste en furilo, tienilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo; d) radicales arilo y heteroarilo; seleccionándose independientemente el radical del grupo que consiste en cualquiera entre a) a c); estando sustituido el radical por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilode C1-C6; haloalquilo de C1-C6; alcoxi de C1-6, alcoxi C1-6alquilo C1-6, alcoxi C1-6alcoxi C1- 6, tioalquilo de C1-6, halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro y alquilamino de C1-6, en el que el átomo de carbono terminal puede estar sustituido por un grupo seleccionado del grupo que consiste en carboxilo y alcoxicarbonilo de C2-C6; y e) un átomo de halógeno: -Br, -Cl, -F o I; siempre y cuando al menos uno entre R4, R5, R6 o R7 sea un radical seleccionado entre a) a d); y sales y ésteres del mismo farmacéuticamente aceptables.
Description
Éteres y tioéteres de piridilo como agonistas de
receptor de acetilcolina nicotínico y aplicación terapéutica.
Brevemente, de acuerdo con la presente invención,
se proporcionan moduladores selectivos de receptores de acetilcolina
nicotínicos. Más en particular, la presente invención proporciona
éteres y tioéteres de piridilo como agonistas de receptor de
acetilcolina nicotínico selectivos, agonistas parciales,
antagonistas o moléculas de unión alostéricas útiles en el
tratamiento de dolor, enfermedad de Alzheimer, pérdida de la memoria
o demencia o pérdida de la función motora.
Holladay, y cols., en "Identification
and Initial Structure-Activity Relationship of
(R)-5-(2-azetidin)ilmethoxi)-2-cloropiridina
(ABT594), a Potent, Orally Active, Non-Opiate
Analgesic Agent Acting via Neuronal Nicotinic Acetylcholine
Receptors", 1998, J. Med. Chem. 41, 407, describen
la preparación de ABT594 y su utilidad terapéutica. Exponen una
descripción similar Donnelly-Roberts, y
cols, 1998, J. Pharmacol. Exp. Ther., 285, 777
& 787; Decker y cols., 1998, Eur. J.
Pharmacol., 346, 23 y en WO 98/25920; en la que ABT594 está
contenido dentro de la estructura general:
Abreo, y cols., en "Heterocyclic Ether
Compounds that enhance Cognitive Function", 1994, W.O.
Patent 94/08992, describe la preparación de compuestos de éter
heterocíclicos, así como su utilidad terapéutica. Se expone una
descripción similar en Abreo, y cols., 1996, J.
Med. Chem. 39, 817. Generalmente, los compuestos de éster
heterocíclicos presentan la siguiente estructura:
en la que A es un heterociclo
saturado, B es un heterociclo insaturado y R es H o alquilo de
C_{1-6}.
Lin y cols., en
"3-Pyridyloxymethyl Hetorocyclic ether Compounds
useful in Controlling Chemical Synaptic Transmission",
1997, patente EE.UU. 5.629.325, describen la preparación de
un compuesto de éter de piridilo, así como su utilidad terapéutica.
Se expone una descripción similar en Lin, y cols.,
1997, J. Med.Chem. 40, 385. Generalmente, los
compuestos de éter heterocíclicos de
3-piridiloximetilo presentan la estructura:
en la que R_{1} es H o alquilo de
C_{1-6}; R_{2} es H, F, Cl, vinilo o fenilo; L
es un grupo de unión de C_{1-6} y R_{3} es H o
alquilo de C_{1-
6}.
Shanklin, y cols., en "Aryloxy and
Aryloxyalklazetidinas as Antiarrhythmic and Anticonvulsant
Agents", 1992, patente EE.UU. 5.130.309, describen la
preparación de ariloxi y ariloxialquilazetidinas, así como su
utilidad terapéutica. Generalmente, las azetidinas descritas
presentan la fórmula:
en la que n es de 0 a 3, R es H,
arilalquilo o alquilo de C_{1-4} y Ar es fenilo o
fenilo
sustituido.
Cosford y cols., en "Substituted
Pyridine Derivatives, Their Preparation and Their Use as Modulators
of Acetylcholine Receptors", 1996, patente W.O. 96/31475,
describen la preparación de derivados de piridina sustituidos y su
utilidad terapéutica. Generalmente los derivados de piridina
presentan la fórmula:
en la que A es N y piridina de
unión de tipo puente de 1 a 6 átomos, B es Z y N de unión de tipo
puente de 1-4 átomos, Z es H, alquilo de
C_{1-6}, alquinilo o arilo; R_{3} es H o
alquilo inferior; y R_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son H,
alquilo de C_{1-6}, alquinilo, arilo o grupos que
contienen
S.
McDonald, y cols., en "Modulators of
Acetylcholine Receptors", 1998, patente EE.UU. 5.723.477,
describen la preparación de compuestos de piridilo
C-3 sustituidos y su utilidad terapéutica. Se ofrece
una descripción similar en McDonald, y cols. 1997,
patente EE.UU. 5.703.100; McDonald, y cols., 1997, patente
EE.UU. 5.677.459; Menzaghi, y cols., 1997, J.
Pharmacol Exp. Ther. 280, 373, 384, y 393; y Lloyd y
cols., 1998, Life Sci., 62, 1601. Generalmente,
los compuestos de piridilo C-3 sustituidos
presentan la fórmula:
en la que A es una fracción puente
de 1-3 átomos, que forma un anillo de
5-7 eslabones; B es -O-, -S-, NR^{10}-,
-CHR^{10}-, =CR^{10}- o =N-; R_{2}, R_{4}, R_{5} y
R_{6} son H, alquilo de C_{1-6}, arilo,
alquinilo, u O-, S- o un grupo que contiene N(R)-; y R_{7}
y R_{9} son H, alquilo de C_{1- 6}, arilo o
alquinilo.
Caldwell, y cols., en "Method for
Treatment of Neurodegenerative Diseases", 1993, patente
EE.UU. 5.212.188 describen la preparación de compuestos de alquenil
piridilo y su utilidad terapéutica. Se ofrece una descripción
similar en Bencherif, y cols., 1996, J. Pharmacol.
Exp. Ther., 279, 1413 y 1422. Generalmente, los compuestos de
alquenil piridilo presentan la fórmula:
en la que n es 1-5,
R es H o alquilo de C1-5, y X es
halógeno.
Crooks, y cols., en "Nicotinic Receptor
Antagonists in the Treatment of Neuropharmacological Disorders",
1997, patente EE.UU. 5.691.365, describen la preparación de
análogos de nicotina y su utilidad tterapéutica. Generalmente, los
análogos nicotínicos presentan la estructura:
en la que R es alquilo o alquilo
ramificado con 2-19 átomos de carbono, cicloalquilo,
aralquilo o
alquenilo.
Shen. y cols., en
"7-azabiciclo[2.2.2]-heptano
and -Heptene Derivatives as Cholinergic Receptor Ligands"
1996, W.O. Patente 96/06093 describen la preparación de
derivados de
7-azabiciclo[2.2.2.]-heptano
y -hepteno así como su utilidad terapéutica. Shen y cols.
ofrecen una descripción similar, 1994, patente W.O.
94/22868. Generalmente, los derivados de heptano y hepteno
presentan la fórmula:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son H, alquilo o un
grupo que contiene un
alquil-heteroátomo.
Dybes y cols., en "Anticoccidal
Cyclicaminoethanols and Esters Thereof", 1978, patente
EE.UU. 4.094.976, describen la preparación de ciclicaminoetanoles y
ésteres, así como su utilidad terapéutica. Generalmente, los
ciclicaminoetanoles presentan la fórmula:
en la que n es 3-5
y R es H o un radical
acilo.
Caldwell, y cols., en "Method for
Treatment of Neurodegenerative Disease", 1993, patente
EE.UU. 5.214.060 describe la preparación de
3-aminoalquilpiridiinas y su utilidad terapéutica.
Generalmente, las 3-aminoalquilpirimidinas presentan
la fórmula:
en la que R es alquilo de
C_{1-7}, X es un sustituyente distinto a H, p es
1- 5, m es 0-4 y n es
0-8.
Existen dos revisiones recientes sobre el tema
del receptor de acetilcolina nicotínico: Holladay, y cols.,
en "Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors as Targets for
Drug Discovery" 1997, J. Med. Chem., 40, 4169; y
Holladay y cols., en "Structure-Activity
Relationships of Nicotinic Acetylcholine Receptor Agonists as
Potential Treatments for Dementia", 1995,Drug Dev. Res.,
35, 191.
En WO 99/24422 se describen derivados de éter -
anillo aza como moduladores de receptor de acetilcolina
nicotínico.
La presente invención proporciona moduladores
selectivos de receptor de acetilcolina nicotínico de fórmula
general:
en la
que:
m se selecciona entre 0, 1 ó 2;
p se selecciona entre 0 y 1;
Y se selecciona del grupo que consiste en O, S,
S(O) y S(O)_{2};
R^{1} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en H-, HO-, O-; alquilo de
C_{1-6}; alquenilo de C_{2-6};
alquinilo de C_{2-6};
cicloalquilC_{3-6}alquiloC_{1-3};
fenilalquiloC_{1-3}; -C(O)alquilo
C_{1- 6}; -C(O)fenilo,
-C(O)alquilC_{1-6}fenilo,
-C(O)Oalquilo C_{1-6};
-C(O)Ofenilo,
-C(O)NHalquiloC_{1-6};
-C(O)N(alquil
C_{1-6})_{2} y
-C(O)NHfenilo; estando R^{1} sustituido
opcionalmente en un átomo de carbono con uno a tres sustituyentes
R^{a}; seleccionándose R^{a} independientemente del grupo que
consiste en alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, hidroxialquilo de
C_{1-4}, carbometoxi, acetoxi, nitro, Cl, Br y
F;
R^{2} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en H, alquilo de C_{1-6},
fenilo y heteroarilo; siendo heteroarilo un grupo hidrocarburo
aromático monocíclico que tienen de cinco a seis átomos de anillo,
que tiene al menos un átomo de carbono que es el punto de unión, que
tiene de uno a tres átomos de carbono sustituidos por N en el caso
de seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono sustituido
por O, S o N en el caso de cinco átomos de anillo y, opcionalmente,
que tiene hasta tres átomos de carbono adicionales reemplazados por
N;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
H, alquilo de C_{1-6}, Cl, Br y F; siempre y
cuando si m es 0, entonces R^{3} no es Cl, Br o F; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno
y radicales seleccionados del grupo que consiste en:
a) radicales fenilo
b) radicales bicíclicos; en los que el radical se
selecciona independientemente del grupo que consiste en naftilo,
bifenilo, quinoleína, indolizina, indol, isoindol, indolina,
benzofurano, indazol, bencimidazol, purina, quinolizina, cinolina,
quinoxalina, ftalazina y quinazolina;
c) radicales heterocíclicos; seleccionándose el
radical independientemente del grupo que consiste en furilo,
tienilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo,
tiadiazolilo,oxadiazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo;
d) radicales arilo y heteroarilo; seleccionándose
independientemente el radical del grupo que consiste en cualquiera
entre a) a c); estando sustituido el radical por uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en alquilo de C_{1}-C_{6}; haloalquilo
de C_{1}-C_{6}; alcoxi de
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}alcoxi
C_{1-6}, tioalquilo de C_{1-6},
halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro y alquilamino de
C_{1-6}, en el que los átomos de carbono
terminales pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado del
grupo que consiste en carboxilo y alcoxicarbonilo de
C_{2}-C_{6}; y
e) un átomo de halógeno: -Br, -Cl, -F o I;
siempre y cuando al menos uno entre R^{4},
R^{5}, R^{6} o R^{7} sea un radical seleccionado entre a) a
d);
y sales y ésteres de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
Asimismo, se proporciona el compuesto de
fórmula:
En relación con la descripción genérica expuesta,
son preferibles determinados compuestos de fórmula general (I). Como
modos de realización particularmente preferibles se incluyen
compuestos en los que:
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo,
n-propilo, i-butilo,
t-butilo, n-butilo,
t-pentilo, n-pentilo,
ciclohexilmetilo,
3-metil-1-butin-3-ilo,
4-dimetilaminobenzoílo,
2-hidroximetilbenzoílo, acetilo,
t-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, fenoxicarbonilo,
4-nitrofenoxicarbonilo,
4-metoxifenoxicarbonilo,
4-carbometoxifenoxicarbonilo,
4-metilfenoxicarbonilo,
2,6-dimetilfenoxicarbonilo,
1-acetoxi-1-metil-etoxicarbonilo
y benciloxicarbonilo;
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo,
n-propilo, i-butilo,
t-butilo, n-butilo,
t-pentilo, n-pentilo, fenilo,
tienilo y piridilo;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, Cl, Br, F, metilo, etilo, i-propilo,
n-propilo, i-butilo,
t-butilo, n-butilo,
t-pentilo y n-pentilo;
preferiblemente, R^{3} es hidrógeno y
el heteroarilo definido en R^{4}, R^{5},
R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente del grupo que
consiste en pirrol, piridina (1N); oxazol, tiazol, oxazina (1N + 1O
o 1S); tiadiazol (2N + 1S); furano (1O); tiofeno (1S), pirazol;
imidazol, pirimidina, pirazina (2N); triazol, triazina (3N); y
tetrazol (4N);
y sales y ésteres de los mismos farmacéuticamente
aceptables.
Los compuestos representativos de la presente
invención se pueden sintetizar con arreglo a los esquemas del método
de síntesis general descrito a continuación y se ilustran con mayor
detalle en los esquemas del método de síntesis específico que se
expone a continuación. Dado que los esquemas son ilustraciones, la
invención no deberá considerarse como limitada a las reacciones
químicas y condiciones expresadas. La preparación de los diversos
materiales de partida utilizados en los esquemas entra perfectamente
dentro del conocimiento de las personas especializadas en este
campo.
Los compuestos de la presente invención se
pueden obtener según un esquema de reacción en una etapa preferible
que puede ir precedido o seguido de diversos procesos para obtener
los sustituyentes R^{1} a R^{7} deseados y va seguido de la
desprotección de N-R^{PR} para obtener
N-R^{1}. La reacción en una etapa preferible se
lleva a cabo a través del procedimiento convencional conocido como
reacción de Mitsunobu [O. Mitsunobu, Synthesis,
1(1981)].
Esquema
A
En referencia al esquema A, se hace reaccionar
alcohol de piridinilo, Compuesto A1, en condiciones de Mitsunobu
con alcanol cíclico, Compuesto A2, para producir la estructura de
anillo base deseada de los éteres de piridilo. La reacción tiene
lugar en presencia de 1 ó 2 equivalentes de trifenilfosfina y o
bien azodicarboxilato de dietilo- o bien de diisopropilo en un
disolvente adecuado como benceno, tolueno o THF a temperatura
ambiente a reflujo durante toda la noche. A continuación, se
elimina el grupo protector R^{PR} y se reemplaza si se desea.
Entre los grupos protectores adecuados se incluyen alquilo sin
sustituir o sustituido de C_{1-8}; como metilo,
etilo o propilo; o acilo sustituido de C_{1-8};
como carboxilato de bencilo, carboxilato de alilo, acetilo,
benzoílo o propanoílo. Se incluyen muchos grupos protectores
específicos R^{PR} dentro de la definición de R^{1}. Por lo
tanto, el producto final puede tener convenientemente una
sustitución con R^{1} que fue utilizada en la síntesis como un
grupo protector de nitrógeno. En tal caso, la desprotección no es
necesaria.
Esquema
A
Las personas especializadas en este campo pueden
imaginar otros procesos para producir compuestos de fórmula (I). Por
ejemplo, se pueden emplear grupos salientes sobre un material de
partida análogo Compuesto A2' en el que se reemplaza el hidroxi en
el Compuesto A2' con -OMs o -OTs y se hace reaccionar con el
Compuesto A1 para formar una unión éter. Las condiciones de esta
reacción están muy documentadas. Se puede producir la unión tioéter,
siendo Y, S en la fórmula (I), utilizando el Compuesto A2' que se
acaba de describir utilizando el Compuesto A1' como material de
partida análogo, en el que el hidroxi está sustituido por
sulfhidrilo. Se puede oxidar la unión tioéter para dar S(O)
o S(O)_{2} mediante el uso de agentes oxidantes
tales como peróxidos.
Los términos utilizados para describir la
invención se utilizan comúnmente y son conocidos entre los
especialistas en este campo.
En referencia a las definiciones anteriores, el
término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo
alifático de cadena lineal o ramificada.
El término "sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables del mismo" se refiere a las formas sal y éster de los
compuestos de la presente invención que serían evidentes para los
químicos farmacéuticos, es decir, aquellas que no son tóxicas y que
afectarían favorablemente a las propiedades farmacocinéticas de
dichos compuestos de la presente invención. Para los químicos
farmacéuticos serán evidentes los compuestos que tienen propiedades
farmacocinéticas favorables, es decir los que no son tóxicos y que
poseen propiedades farmacocinéticas para proporcionar suficiente
gusto al paladar, absorción, distribución, metabolismo y excreción.
Otros factores, de naturaleza más práctica, que también serían
importantes en la selección, son el coste de las materias primas,
la facilidad de cristalización, el rendimiento, la estabilidad, la
higroscopicidad y la capacidad de flujo del fármaco en bloque
resultante.
Entre los ejemplos de sales adecuadas se incluyen
de bromhídrico, yodhídrico, clorhídrico, perclorico, sulfúrico,
maleico, fumárico, málico tartárico, cítrico, benzoico, mandélico,
metanosulfónico, hidroetanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico,
pamoico, 2-naftalensulfónico,
p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico y
sacárico.
Entre los ejemplos de ésteres adecuados se
incluyen ésteres en los que -COOH está sustituido por
p-metoxibenciloxicarbonilo, 2,4,6-
trimetilbenciloxicarbonilo, 9-antriloxicarbonilo,
CH_{3}SCH_{2}COO-,
tetrahidrofur-2-iloxicarbonilo,
tetrahidropiran-2-iloxicarbonilo,
fur-2-uloxicarbonilo,
benzoílmetoxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo,
4-piridilmetoxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo,
2,2,2-tribromoetoxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo,
t-amiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo,
trifenilmetoxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo,
2-benciloxifeniloxicarbonilo,
4-metiltiofeniloxicarbonilo o
tetrahidropiran-2-iloxicarbonilo.
En la tabla 1 se enumeran los compuestos
preferibles de la presente invención e incluyen compuestos de
fórmula:
en la que R^{1} a R^{7} y m se
seleccionan concurrentemente del grupo que consiste
en:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Se pueden utilizar los compuestos de fórmula (I)
en composiciones farmacéuticas para tratar pacientes (seres humanos
Y otros primates) con trastornos relacionados con la modulación del
receptor acetilcolina nicotínico. Según esto, los compuestos son
eficaces en el tratamiento del dolor, enfermedad de Alzheimer,
pérdida de memoria/demencia o pérdida de la función motora. Los
compuestos son particularmente efectivos en el tratamiento del
dolor.
La ruta de administración preferible es la oral,
no obstante, los compuestos se pueden administrar por infusión
intravenosa o administración tópica. Las dosis orales oscilan entre
aproximadamente 0,05 mg y aproximadamente 100 mg, diariamente.
Algunos compuestos de la invención pueden dosificarse por vía oral
en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 50 mg
diariamente, mientras que otros se pueden dosificar en el intervalo
de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 20 mg diariamente. Las
dosis de infusión pueden oscilar entre aproximadamente 1,0 y
aproximadamente 1,0 x 10^{4} mg/min de inhibidor, mezclado con un
vehículo farmacéutico a lo largo de un período comprendido entre
varios minutos y varios días. Para administración tópica, los
compuestos de fórmula (I) se pueden mezclar con un vehículo
farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0,1% de fármaco
a aproximadamente 10% de fármaco en relación con el vehículo.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
preparar utilizando excipientes farmacéuticos y técnicas de
formación de compuestos convencionales. Las formas de dosis oral
pueden consistir en elixires, jarabes, cápsulas, comprimidos y
similares. Si bien el vehículo sólido típico es una sustancia
inerte, como lactosa, almidón, glucosa, metil celulosa, estearato
de magnesio, fosfato dicálcico, manitol y similares; y entre los
excipientes orales líquidos típicos se incluyen etanol, glicerol,
agua y similares. Todos los excipientes se pueden mezclar según se
necesite con disgregantes, diluyentes, agentes de granulado,
lubricantes, aglutinantes y similares aplicando técnicas
convencionales conocidas entre los especialistas en el campo de
preparación de formas de dosis. Las formas de dosis parenterales
pueden prepararse utilizando agua y otros vehículos
esterilizados.
Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen
los ejemplos de referencia 1-12 y los ejemplos
13-15 que se exponen a continuación. Dichos
ejemplos no limitan la invención, sino que simplemente sugieren un
método de puesta en práctica de la invención. Los especialistas en
este campo pueden encontrar otros métodos para poner en práctica la
invención, que serán evidentes para ellos. No obstante, dichos
métodos deben considerarse como incluidos en el marco de la
presente invención.
Los reactivos fueron adquiridos de Aldrich,
Lancaster, Pfaltz & Bauer, TCI América y se utilizaron sin
posterior purificación. Se recogieron los espectros de ^{1}H RMN
en un espectrómetro Bruker AC-300. Los
desplazamientos químicos se registran en relación con
tetrametilsilano (TMS) \delta_{H,C} = 0,0 ppm. Se adquirieron
los espectros a temperatura ambiente utilizando
DMSO-d_{6}, CD_{3}OD o CDCl_{3}. Se llevaron
a cabo los análisis de espectro de masas en un instrumento Fisons
(Hewlett-Packard HPLC accionado con un instrumento
EM de electrospray). Se llevaron a cabo los análisis de HPLC
analíticos en un sistema de cromatografía de líquidos Hewlett
Packard (columna YMC, 4 mm x 50 mm, 40 mm C_{18}, 1,0 mL/min,
gradiente 8 min desde un medio acuoso al 95% (0,1% TFA) a 95%
CH_{3}CN (0,1% TFA), 220 y 260 nm).
Ejemplo referencia
1
Etapa
a
Se añadieron a 2,39 gm (10 mmoles) de
1-(difenilmetil)-3-hidroxiazetidina
en 50 mL de etanol 239 mg de Pd/C. A continuación, se hidrogenó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 días. Al cabo
de 2 días, se filtró la suspensión a través de celite y se lavó con
H_{2}O y MeOH. Se concentró el filtrado combinado a presión
reducida. A continuación, se añadieron al producto bruto 50 mL de
una solución que contenía 25 mL de H_{2}O y 25 mL de dioxano,
2,62 g (12 mmoles) de dicarbonato de
di-t-butilo y 2,1 mL (12 mmoles) de
DIEA a una temperatura de baño con hielo. Se templó lentamente la
mezcla de reacción a temperatura ambiente y se dejó en agitación a
temperatura ambiente durante 5 horas. Al cabo de 5 horas, se
eliminaron los disolventes al vacío. Se añadieron al residuo 100 mL
de H_{2}O y 100 mL de acetato de etilo. Después de eliminar la
capa acuosa, se lavó la capa orgánica con H_{2}O (2 x 50 mL) y se
concentró a presión reducida. Se purificó el producto bruto por
cromatografía instantánea (2:1, hexano: acetato de etilo) para
obtener 560 mg (32%) de un aceite transparente: ^{1}H RMN (300
MHz, CD_{3}OD) \delta 4,48 (1H, m), 4,10 (2H, t, J = 4,5 Hz),
3,70 (2H, m), 1,43 (9H, s).
Etapa
b
Se añadieron a 315 mg (1,2 mmoles) de PPh_{3}
en 5 mL de THF seco a -20ºC 189 \muL (1,2 mmoles) de DEAD gota a
gota. Se dejó en agitación la solución durante 10 minutos a -20ºC.
Al cabo de 10 minutos, se añadió gota a gota una solución que
contenía 173 mg (1 mmol) de
N-Boc-3-hidroxiazetidina
y 2 mL de THF deshidratado. Se volvió a agitar la solución durante
10 minutos a -20ºC. Al cabo de 10 minutos, se añadieron a la
solución 95 mg (1 mmoles) de 3-hidroxipiridina de
una vez. Después, se calentó lentamente la solución a 70ºC y se
dejó en agitación a 70ºC durante toda la noche. Al día siguiente, se
eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el producto
bruto por cromatografía instantánea (2:1, hexano: acetato de etilo)
para obtener 160 mg (64% de rendimiento) de un aceite amarillo:
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,27 (1H, d, J = 4,8
Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,23 (1H, m), 7,05 (1H, m), 4,92
(1H, m), 4,34 - 4,00 (2H, AB, J = 6,6 9,7 Hz), 1,45 (9H, s).
Etapa
c
Se añadieron a 160 mg (0,64 mmoles) de
3-(1-butoxicarbonil-3-azetidiniloxi)-piridina
6 mL de una solución que contenía 3 mL de TFA y 3 mL de
CH_{2}Cl_{2} a una temperatura de baño con hielo. Se templó
lentamente la solución de reacción a temperatura ambiente y se dejó
en agitación durante 50 minutos a temperatura ambiente. Al cabo de
50 minutos, se eliminaron los disolventes al vacío y se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea (9 : 1 : 0,05,
CHCl_{3} : MeOH : NH_{4}OH conc.) para obtener 62 mg (67%) de
un sólido blanco: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,23
(2H, ancho s), 7,38 (2H, ancho d), 5,24 (2H, ancho s), 4,58 (2H,
ancho d), 4,20 (2H, ancho d, J = 9,8Hz); espectro de masas (ESI)
m/z 151,7 (M+H^{+}).
Ejemplo de referencia
2
Etapa
a
Se añadieron a 831 \muL (10 mmoles) de
3-hidroxipirrolidina 50 mL de una solución que
contenía 25 mL de H_{2}O y 25 mL de dioxano, 2,62 gm (12 mmoles)
de dicarbonato de di-t-butilo y 2,1
mL (12 mmoles) de DIEA a la temperatura de baño con hielo. Se templó
lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se dejó en
agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Al cabo de 5
horas, se eliminaron los disolventes al vacío. Se añadieron al
residuo 100 mL de H_{2}O y 100 mL de acetato de etilo. Después de
eliminar la capa acuosa, se lavó la capa orgánica con H_{2}O (2 x
50 mL) y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto
bruto por cromatografía instantánea (2:1, hexano : acetato de
etilo) para obtener 1,6 gm (85,6%) de un aceite transparente:
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 4,35 (1H, m), 3,41 -
3,25 (4H, m), 1,95 (2H, m), 1,46 (9H, s).
Etapa
b
Se añadieron a 755 mg (2,88 mmoles) de PPh_{3}
en 15 mL de THF deshidratado a -20ºC 453 \muL (2,88 mmoles) de
DEAD gota a gota. Se dejó en agitación la solución durante 10
minutos a -20ºC. Al cabo de 10 minutos, se añadió una solución que
contenía 450 mg (2,4 mmoles) de
1-t-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina
y 5 mL de THF deshidratado, gota a gota. Se volvió a dejar en
agitación la solución durante 10 minutos a -20ºC. Al cabo de 10
minutos, se añadieron a la solución 229 mg (2,4 mmoles) de
3-hidroxipiridina de una vez. Se dejó en agitación
la solución a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día
siguiente, se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó
el producto bruto por cromatografía instantánea (1:4, hexano:
acetato de etilo) para obtener 1,3 gm del producto que contenía
algo de fosfinóxido de trifenilo.
Etapa
c
Se añadieron a 1,3 gm de
3-(1-t-butoxicarbonil-3-pirrolidiniloxi)-piridina
10 mL de una solución que contenía 5 mL de TFA y 5 mL de
CH_{2}Cl_{2} a la temperatura de baño con hielo. Se templó
lentamente la solución de reacción a temperatura ambiente y se dejó
en agitación durante 50 minutos a temperatura ambiente. Al cabo de
50 minutos, se eliminaron los disolventes al vacío y se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea (9 : 1 : 0,05,
CHCl_{3}: MeOH : NH_{4}OH conc.) para obtener 120 mg (30,4% de
rendimiento en dos etapas) de un aceite transparente: ^{1}H RMN
(300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,21 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,11 (1H,
d, J = 4,7 Hz), 7,38 (2H, m), 5,00 (1H, m), 3,13 - 2,88 (4H, m),
2,20-1,95 (2H, m); Espectro de masas (ESI)
m/z 165,6 (M+H^{+}).
Ejemplo de referencia
3
Siguiendo el mismo procedimiento que el del
ejemplo 2, empleando la 3-(R)-hidroxipirrolidina
apropiada en lugar de 3-hidroxipirrolidina, se
produjo
3-(3-(S)-pirrolidiniloxi)-piridina
como un aceite transparente: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,21 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,43 -
7,34 (2H, m), 5,00 (1H, m), 3,12 - 2,87 (4H, m), 2,20 - 1,92 (2H,
m); Espectro de masas (ESI) m/z 165,6 (M+H^{+}).
Ejemplo de referencia
4
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2,
empleando la 3-(S)-hidroxipirrolidina apropiada en
lugar de 3-hidroxipirrolidina, se produjo
3-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-piridina
como un aceite transparente: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,21 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,11 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,43 -
7,34 (2H, m), 5,00 (1H, m), 3,13 - 2,89 (4H, m), 2,20 -1,95 (2H, m);
Espectro de masas (ESI) m/z 165,6 (M+H^{+}).
Ejemplo de referencia
5
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron a 164 mg (1 mmol) de
3-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-piridina
300 mg (10 mmoles) de paraformaldehído, 314 mg (5 mmoles) de
NaCNBH_{3}, y 5 mL de THF deshidratado a temperatura ambiente. Se
añadieron a la suspensión 2 mL de ácido trifluoroacético, gota a
gota. Se dejó en agitación la suspensión a temperatura ambiente
durante toda la noche. Al día siguiente, se añadió a la suspensión
lentamente una mezcla que contenía 20 mL de NaOH 4N y escarcha de
hielo. A continuación, se extrajo la mezcla con acetato de etilo (2
x 40 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a presión reducida. Se purificó
el producto bruto por cromatografía instantánea (15 : 1, CHCl_{3}
: MeOH) para obtener 9 mg (5%) de un aceite transparente: ^{1}H
RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,19 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,12
(1H, m), 7,38 (2H, m), 4,99 (1H, m), 2,94-2,80 (3H,
m), 2,52 -1,93 (3H, m), 2,40 (3H, s); Espectro de masas (ESI)
m/z 179,4 (M+H^{+}).
Ejemplo de referencia
6
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2,
empleando la 3-(S)-hidroxipirrolidina apropiada en
lugar de 3-hidroxipirrolidina y
2-cloro-5-hidroxipiridina
en lugar de 3-hidroxipiridina, se produjo
2-cloro-5-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-piridina
como un aceite transparente: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,10 (1H, s), 7,50 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz), 7,40 (1H, d,
J = 8,8Hz), 5,28 (1H, s), 3,63 - 3,31 (4H, m), 2,34 (2H, m).
\newpage
Ejemplo de referencia
7
Se añadieron a 629 mg (2,4 mmoles) de PPh_{3}
en 13 mL de THF deshidratado a -20ºC 378 \muL (2,4 mmoles) de
DEAD, gota a gota. Se dejó en agitación la solución durante 10
minutos a -20ºC. Al cabo de 10 minutos, se añadió gota a gota una
solución que contenía 220 \muL (2,0 mmoles) de
1-metil-3-hidroxipirrolidina
y se añadieron gota a gota 2 mL de THF deshidratado. Se volvió a
dejar en agitación la solución durante 10 minutos a -20ºC. Al cabo
de 10 minutos, se añadieron a la solución 190 mg (2,0 mmoles) de
3-hidroxipiridina de una vez. Se dejó en agitación
la solución a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día
siguiente, se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó
el producto bruto por cromatografía instantánea (9 : 1, CHCl_{3} :
MeOH) para obtener 260 mg (72,9%) de un aceite transparente:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,26 (1H, d, J = 2,6 Hz),
8,20 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,22 -7,13 (2H, m), 4,85 (1H, m), 2,89 -
2,76 (3H, m), 2,48 - 1,95 (3H, m), 2,40 (3H, s); Espectro de masas
(ESI) m/z 179,6 (M+H^{+}).
Ejemplo de referencia
8
Siguiendo el mismo procedimiento que el del
ejemplo 7, empleando la
N-etil-3-hidroxipirrolidina
en lugar de
N-metil-3-hidroxipirrolidina,
se produjo
3-(1-etil-3-pirrolidiniloxi)-piridina
como un aceite transparente; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,27 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,20 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,22 -
7,13 (2H, m), 4,87 (1H, m), 2,85 (3H, m), 2,58 - 1,95 (5H, m), 1,14
(3H, t, J = 7,2 Hz); Espectro de masas (ESI) m/z 193,5
(M+H^{+}).
Ejemplo de referencia
9
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 7,
empleando la
N-isopropil-3-hidroxipirrolidina
apropiada en lugar de
N-metil-3-hidroxipirrolidina,
se produjo
3-(1-isopropil-3-pirrolidiniloxi)-piridina
como un aceite amarillo claro: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})
\delta 8,26 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 4,3, 1,1 Hz),
7,23 - 7,13 (2H, m), 4,87 (1H, m), 3,08 - 1,97 (7H, m), 1,16 (3H,
d, J = 3,4 Hz), 1,14 (3H, d, J = 3,4 Hz); Espectro de masas (ESI)
m/z 207,5 (M+H^{+}).
Ejemplo de referencia
10
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
a
Se añadieron a 1,38 gm (10 mmoles) de
3-hidroxipirrolidina 50 mL de una solución que
contenía 25 mL de H_{2}O y 25 mL de dioxano, 2,62 gm (12 mmoles)
de dicarbonato de di-t-butilo y 2,1
mL (12 mmoles) de DIEA a la temperatura de un baño con hielo. Se
templó lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se
dejó en agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Al cabo de
5 horas, se eliminaron los disolventes al vacío. Se añadieron al
residuo 100 mL de H_{2}O y 100 mL de acetato de etilo. Después de
eliminar la capa acuosa, se lavó la capa orgánica con H_{2}O (2 x
50 mL) y se concentró a presión reducida. Se purificó el producto
bruto por cromatografía instantánea (1 : 1, hexano : acetato de
etilo) para obtener 1,97 gm (98,0%) de un sólido blanco: ^{1}H
RMN (300 MHz, CD_{3}OD) \delta 3,86 - 3,50 (3H, m), 2,98 - 2,81
(2H, m), 1,92 - 1,73 (2H, m), 1,45 (9H, s), 1,50 - 1,36 (2H,
m).
Etapa
b
Se añadieron a 629 mg (2,4 mmoles) de PPh_{3}
en 13 mL de THF deshidratado a -20ºC 378 \muL (2,4 mmoles) de
DEAD, gota a gota. Se dejó en agitación la solución durante 10
minutos a -20ºC. Al cabo de 10 minutos, se añadió una solución que
contenía 402 mg (2,0 mmoles) de
1-t-butoxicarbonil-3-hidroxipiperidina
y se añadieron gota a gota 2 mL de THF deshidratado. Se dejó en
agitación la solución de nuevo durante 10 minutos a -20ºC. Al cabo
de 10 minutos, se añadieron a la solución 190 mg (2,0 mmoles) de
3-hidroxipiridina de una vez. Se dejó en agitación
la solución a temperatura ambiente durante toda la noche. Al día
siguiente, se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó
el producto bruto por cromatografía instantánea (1 : 1, hexano :
acetato de etilo) para obtener 130 gm del producto que contenía algo
de fosfinóxido de trifenilo.
Etapa
c
Se añadieron a 130 mg de
3-(1-t-butoxicarbonil-3-piperidiniloxi)-piridina
10 mL de una solución que contenía 5 mL de TFA y 5 mL de
CH_{2}Cl_{2} a la temperatura de un baño con hielo. Se templó
la solución de reacción lentamente a temperatura ambiente y se dejó
en agitación durante 50 minutos a temperatura ambiente. Al cabo de
50 minutos, se eliminaron los disolventes al vacío y se purificó el
producto bruto por cromatografía instantánea (9:1 : 0,05, CHCl_{3}
: MeOH: NH_{4}OH conc.) para obtener 83 mg (rendimiento
cuantitativos) de un aceite transparente: ^{1}H RMN (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta 8,27 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,13 (1H, d, J = 4,0
Hz), 7,49 - 7,34 (2H, m), 4,52 (1H, m), 3,20 - 2,80 (4H, m), 2,05 -
1,55 (4H, m); Espectro de masas (ESI) m/z 179,6
(M+H^{+}).
Ejemplo de referencia
11
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 10,
empleando la 3-(R)-hidroxipiperidina apropiada en
lugar de 3-hidroxipiperidina, se produjo
3-(3-(S)-piperidiniloxi)-piridina
como un aceite transparente: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,27 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,13 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,49 -
7,34 (2H, m), 4,52 (1H, m), 3,20 - 2,80 (4H, m), 2,05 - 1,55 (4H,
m); Espectro de masas (ESI) m/z 179,6 (M+H^{+}).
Ejemplo de referencia
12
Etapa
a
Se añadieron a 3,15 gm (12 mmoles) de PPh_{3}
en 100 mL de THF deshidratado a -20ºC 1,89 mL (12 mmoles) de DEAD,
gota a gota. Se dejó en agitación la solución durante 10 minutos a
-20ºC. Al cabo de 10 minutos, se añadió una solución que contenía
1,87 gm (10 mmoles) de
1-t-butoxicarbonil-3-(R)-hidroxipirrolidina
en 20 mL de THF deshidratado, gota a gota. Se volvió a dejar en
agitación la solución durante 10 minutos a a-20ºC.
Al cabo de 10 minutos, se añadieron a la solución 2,08 gm (10
mmoles) de
2-cloro-3-bromo-5-hidroxipiridina
de una vez. Se dejó en agitación la solución a temperatura ambiente
durante toda la noche. Al día siguiente, se eliminó el disolvente a
presión reducida. Se purificó el producto bruto por cromatografía
instantánea (3 : 1, hexano : acetato de etilo) para obtener 3,65 mg
(65%) de un residuo espumoso: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,05 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,5 Hz), 5,09
(1H, s), 3,66 - 3,32 (4H, m), 2,18 (2H, m), 1,46 (9H, s).
Etapa
b
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2c,
empleando la
2-cloro-3-bromo-5-(1-t-butoxicarbonil-3-(R)-pirrolidiniloxi)-piridina
apropiada, se produjo
2-cloro-3-bromo-5-(3-(R)-pirrolidiniloxi)piridina
como un aceite transparente: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,05 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,77 (1H, d, J = 2,5 Hz), 5,09
(1H, s), 3,63-3,31 (4H, m), 2,34 (2H, m).
Ejemplo
13
Etapa
a
Se añadieron a 567 mg (1,5 mmoles) de
2-cloro-3-bromo-5-(1-t-butoxicarbonil
3-(R)-pirrolidiniloxi)-piridina y
330 mg (2,25 mmoles) de ácido 4-cianofenilborónico
6 mL de tolueno, 6 mL de etanol absoluto, 1,25 mL de [1M]
Na_{2}CO_{3}, 63 mg (1,5 mmoles) de LiCl y 29 mg (0,025 mmoles)
de Pd(PPh_{3})_{4} bajo N_{2} a temperatura
ambiente. Se calentó lentamente la suspensión a 80ºC y se dejó en
agitación durante toda la noche a 80ºC. Al día siguiente, se
recogieron los sobrenadantes y se concentraron al vacío. Se
purificó el producto bruto por cromatografía instantánea (5 : 2,
hexano : acetato de etilo) para obtener 500 mg (83%) de un residuo
espumoso.
Etapa
b
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2c,
empleando 490 mg (1,23 mmoles) de la
2-cloro-3-(4-ciano)fenil-5-(1-t-butoxicarbonil
3-(R)- pirrolidiniloxi)-piridina apropiada, se
produjeron 340 mg (75%) de
2-cloro-3-(4-ciano)fenil-5-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-piridina
como un aceite transparente: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,11 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,66
(2H, d, J = 8,3 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,9 Hz), 5,07 (1H, s), 3,34 -
2,91 (4H, m), 2,19 -
2,04 (2H, m).
2,04 (2H, m).
Ejemplo
14
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 13,
empleando 570 mg (1,41 mmoles) de la
2-cloro-3-(3-metoxi)fenil-5-(1-t-butoxicarbonil
3-(R)-pirrolidiniloxi)-piridina
apropiada, se produjeron 380 mg (72%) de
2-cloro-3-(3-metoxi)fenil-5-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-piridina
como un aceite transparente: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,05 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,38 (2H, m), 7,01 (3H, m), 5,06
(1H, s), 3,83 (3H, s), 3,16 - 2,90 (4H, m), 2,21 - 2,03 (2H,
m).
Ejemplo
15
Etapa
a
Se añadieron a 1,68 gm (4,4 mmoles) de
2-cloro-3-bromo-5-(1-t-butoxicarbonil
3-(R)-pirrolidiniloxi)-piridina en
45 mL de THF deshidratado 4,5 mL de Et_{3}N, 1,26 mL (8,9 mmoles)
de trimetilsililacetileno, 2,57 mg (0,2 mmoles) de
Pd(PPh_{3})_{4} y 42 mg (0,2 mmoles) de Cul a
temperatura ambiente. Se calentó lentamente la suspensión a 70ºC y
se dejó en agitación durante 4 horas a 70ºC. Al cabo de 4 horas, se
enfrió la suspensión a temperatura ambiente y se dejó en agitación
durante 3 días a temperatura ambiente. Al cabo de 3 días, se
concentró el producto bruto y se purificó por cromatografía
instantánea (6:1, hexano : acetato de etilo) para obtener 1,3 gm
(74%) de un aceite amarillo: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,03 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 2,8 Hz), 5,07 (1H, s), 3,65
- 3,35 (4H, m), 2,16 - 2,00 (2H, m), 1,46 (9H, s), 0,26 (9H,
s).
Etapa
b
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2c,
empleando 650 mg (1,66 mmoles) de la
2-cloro-3-(4-trimetilsililetinil)fenil-5-(1-t-butoxicarbonil-3-(R)-pirrolidiniloxi)-piridina
apropiada se produjeron 380 mg (63%) de
2-cloro-3-(4-trimetilsililetinil)fenil-5-(3-(R)-pirrolidiniloxi)-piridina
como un aceite transparente: ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD)
\delta 8,03 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,9 Hz), 5,09
(1H, s), 3,34 - 3,11 (4H, m), 2,19 - 2,10 (2H, m), 0,26 (9H,
s).
Se llevó a cabo la unión de
^{3}H-citisina a receptores de acetilcolina
nicotínicos neuronales utilizando preparaciones de membrana
sináptica en bruto a partir de cortex cerebral, cuerpo estriado e
hipotálamo de rata. Se homogenizaron cada una de las membranas
frescas o congeladas en \sim50 volúmenes de HEPES 10 mM (ácido
N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico,
pH 7,4) y se centrifugaron a 42.000 x g. Se volvió a suspender la
fracción P_{2} en \sim40 volúmenes de HEPEs 10 mM y se
centrifugaron a 42.000 x g. Se repitió esta etapa y se volvió a
suspender la fracción P_{2} en 25 volúmenes (v.g., 1 g de
original en 25 mL) de un medio que comprendía tampón
Na^{+}-HEPES (10 mM, pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM,
albúmina de suero bovino en polvo al 0,01% (BSA) y NaCl 100 mM.
Para iniciar la reacción de unión, se mezclaron el compuesto de
ensayo (100 \muL), medio de incubación tamponado con
Na-HEPES (400 \muL), ^{3}H-
citisina (250 \muL) y la suspensión de membranas biológicas y después se incubaron las muestras a 23ºC durante 40 minutos. Se terminó la reacción de unión por filtración utilizando una cosechadora de células Brandel y se determinó cuantitativamente la cantidad de ^{3}H-citisina unida para cada muestra utilizando un contador de centelleo de líquidos Wallac LKB 1205 Betaplate. Se tamizaron todos los compuestos de ensayo a 10 \muM por cuadriplicado. Se determinó la unión no específica utilizando (+)-epibatidina 10 \muM para bloquear toda la unión de ^{3}H-citisina al \alpha_{4}\beta_{2} nAChR. Se calculó la actividad de cada uno de los compuestos de ensayo del siguiente modo. Después de corregir la unión no específica, se calculó el porcentaje de inhibición de unión específica (unión total menos no específica). Se sometió a ensayo posteriormente cada compuesto activo a cinco concentraciones para generar una curva de concentración - inhibición. Se determinaron los valores IC_{50} utilizando el programa de regresión no lineal de Prism (GraphPad Software).
citisina (250 \muL) y la suspensión de membranas biológicas y después se incubaron las muestras a 23ºC durante 40 minutos. Se terminó la reacción de unión por filtración utilizando una cosechadora de células Brandel y se determinó cuantitativamente la cantidad de ^{3}H-citisina unida para cada muestra utilizando un contador de centelleo de líquidos Wallac LKB 1205 Betaplate. Se tamizaron todos los compuestos de ensayo a 10 \muM por cuadriplicado. Se determinó la unión no específica utilizando (+)-epibatidina 10 \muM para bloquear toda la unión de ^{3}H-citisina al \alpha_{4}\beta_{2} nAChR. Se calculó la actividad de cada uno de los compuestos de ensayo del siguiente modo. Después de corregir la unión no específica, se calculó el porcentaje de inhibición de unión específica (unión total menos no específica). Se sometió a ensayo posteriormente cada compuesto activo a cinco concentraciones para generar una curva de concentración - inhibición. Se determinaron los valores IC_{50} utilizando el programa de regresión no lineal de Prism (GraphPad Software).
Se llevó a cabo la unión de
^{3}H-MLA (metilcaconitina) a receptores de
acetilcolina nicotínicos neuronales utilizando preparaciones de
membrana sináptica en bruto de cortex cerebral, cuerpo estriado e
hipotálamo de rata. Se homogenizó cada una de las membranas frescas
o congeladas en \sim50 volúmenes de HEPES 10 mM (ácido
N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico,
pH 7,4) y se centrifugaron a 42.000 x g. Se volvió a suspender la
fracción P_{2} en \sim40 volúmenes de HEPES 10 mM y se
centrifugó a 42.000 x g. Se repitió esta etapa y se volvió a
suspender la fracción P_{2} en 25 volúmenes (v.g., 1 g del
original en 25 mL) de un medio que comprendía tampón
Na^{+}-HEPES (10 mM, pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM,
albúmina de suero bovino en polvo al 0,01% (BSA) NaCl 100 mM. Para
iniciar la reacción de unión, se mezclaron el compuesto de ensayo
(100 \muL), medio de incubación tamponado con
Na-HEPES (400 \muL), ^{3}H-MLA
(250 \muL) y la suspensión de membranas biológicas (250 \muL), y
después se incubaron las muestras a 23ºC durante 40 minutos. Se
terminó la reacción de unión por filtración utilizando una
cosechadora de células Brandel y se determinó cuantitativamente la
cantidad de ^{3}H-MLA unida para cada una de las
muestras utilizando un contador de centelleo de líquidos Wallac LKB
1205 Betaplate. Se tamizaron todos los compuestos de ensayo a 10
\muM por cuadriplicado. Se determinó la unión no específica
utilizando 10 \muM de MLA para bloquear toda la unión de
^{3}H-MLA al \alpha_{7}nAChR. Se calculó la
actividad de cada uno de los compuestos de ensayo del siguiente
modo. Después de corregir la unión no específica, se calculó el
porcentaje de inhibición de unión específica (unión total menos no
específica). Se volvió a someter a ensayo cada uno de los
compuestos activos a cinco concentraciones para generar una curva de
concentración-inhibición. Se determinaron los
valores IC_{50} utilizando el programa de regresión no lineal de
Prism (GraphPad Software).
En la tabla 2 se proporcionan los resultados de
ensayo de los protocolos biológicos para los compuestos de los
ejemplos 1 a 15 con arreglo a los métodos de síntesis
específicos.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula general:
en la
que:
m se selecciona entre 0, 1 ó 2;
p se selecciona entre 0 y 1;
Y se selecciona del grupo que consiste en O, S,
S(O) y S(O)_{2};
R^{1} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en H-, HO-, O-; alquilo de
C_{1-6}; alquenilo de C_{2-6};
alquinilo de C_{2-6};
cicloalquilC_{3-6}alquiloC_{1-3};
fenilalquiloC_{1-3}; -C(O)alquilo
C_{1-6}; -C(O)fenilo,
-C(O)alquil C_{1-6}fenilo,
-C(O)Oalquilo C_{1-6};
-C(O)Ofenilo, -C(O)NHalquilo
C_{1-6}; -C(O)N(alquil
C_{1-6})_{2} y
-C(O)NHfenilo; estando R^{1} sustituido
opcionalmente en un átomo de carbono con uno a tres sustituyentes
R^{a}; seleccionándose R^{a} independientemente del grupo que
consiste en alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, hidroxialquilo de
C_{1-4}, carbometoxi, acetoxi, nitro, Cl, Br y
F;
R^{2} se selecciona independientemente del
grupo que consiste en H, alquilo de C_{1-6},
fenilo y heteroarilo; siendo heteroarilo un grupo hidrocarburo
aromático monocíclico que tienen de cinco a seis átomos de anillo,
que tiene al menos un átomo de carbono que es el punto de unión, que
tiene de uno a tres átomos de carbono sustituidos por N en el caso
de seis átomos de anillo, que tiene un átomo de carbono sustituido
por O, S o N en el caso de cinco átomos de anillo y, opcionalmente,
que tiene hasta tres átomos de carbono adicionales reemplazados por
N;
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
H, alquilo de C_{1-6}, Cl, Br y F; siempre y
cuando si m es 0, entonces R^{3} no es Cl, Br o F; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno
y radicales seleccionados del grupo que consiste en:
a) radicales fenilo
b) radicales bicíclicos; en los que el radical se
selecciona independientemente del grupo que consiste en naftilo,
bifenilo, quinoleína, indolizina, indol, isoindol, indolina,
benzofurano, indazol, bencimidazol, purina, quinolizina, cinolina,
quinoxalina, ftalazina y quinazolina;
c) radicales heterocíclicos; seleccionándose el
radical independientemente del grupo que consiste en furilo,
tienilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, indolilo, tiazolilo, oxazolilo,
tiadiazolilo,oxadiazolilo, quinolinilo e isoquinolinilo;
d) radicales arilo y heteroarilo; seleccionándose
independientemente el radical del grupo que consiste en cualquiera
entre a) a c); estando sustituido el radical por uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en alquilo de C_{1}-C_{6}; haloalquilo
de C_{1}-C_{6}; alcoxi de
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}alcoxi
C_{1-6}, tioalquilo de C_{1-6},
halógeno, ciano, hidroxi, amino, nitro y alquilamino de
C_{1-6}, en el que el átomo de carbono terminal
puede estar sustituido por un grupo seleccionado del grupo que
consiste en carboxilo y alcoxicarbonilo de
C_{2}-C_{6}; y
e) un átomo de halógeno: -Br, -Cl, -F o I;
siempre y cuando al menos uno entre R^{4},
R^{5}, R^{6} o R^{7} sea un radical seleccionado entre a) a
d);
y sales y ésteres del mismo farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1 siendo
dicho compuesto un modulador selectivo del receptor acetilcolina
nicotínico.
3. El compuesto de la reivindicación 1 siendo el
compuesto un antagonista del receptor acetilcolina nicotínico.
4. El compuesto de la reivindicación 1 siendo el
compuesto un agonista del receptor acetilcolina nicotínico.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo,
n-propilo, i-butilo,
t-butilo, n-butilo,
t-pentilo, n-pentilo,
ciclohexilmetilo,
3-metil-1-butin-3-ilo,
4-dimetilaminobenzoílo,
2-hidroximetilbenzoílo, acetilo,
t-butoxicarbonilo, etoxicarbonilo, fenoxicarbonilo,
4-nitrofenoxicarbonilo,
4-metoxifenoxicarbonilo,
4-carbometoxifenoxicarbonilo,
4-metilfenoxicarbonilo,
2,6-dimetilfenoxicarbonilo,
1-acetoxi-1-metil-etoxicarbonilo
y benciloxicarbonilo.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo,
n-propilo, i-butilo,
t-butilo, n-butilo,
t-pentilo, n-pentilo, fenilo,
tienilo y piridilo.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en el
que
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, Cl, Br, F, metilo, etilo, i-proilo,
n-propilo, i-butilo,
t-butilo, n-butilo,
t-pentilo y n-pentilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
R^{3} es hidrógeno.
9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en pirrol,
piridina, oxazol, tiazol, oxazina, tiadiazol, furano, tiofeno,
pirazol, imidazol, pirimidina, pirazina, triazol, triazina y
tetrazol.
10. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
dicha sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que
consiste en sales de bromhídrico, yodhídrico, clorhídrico,
perclórico, sulfúrico, maleico, fumárico, málico, tartárico,
cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroetanosulfónico,
bencenosulfónico, oxálico, pamoico,
2-naftalensulfónico,
p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico y
sacárico.
11. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
el ester farmacéuticamente aceptable es un éster en el que -COOH
está sustituido con p-metoxibenciloxicarbonilo,
2,4,6-trimetilbenciloxicarbonilo,
9-antriloxicarbonilo, CH_{3}SCH_{2}
COO-, tetrahidrofur-2-iloxicarbonilo, tetrahidropiran-2-iloxicarbonilo, fur-2-uriloxicarbonilo, benzoílmetoxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 4-piridilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, trifenilmetoxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, 2-benciloxifeniloxicarbonilo, 4-metiltiofeniloxicarbonilo o tetrahidropiran-2-iloxicarbonilo.
COO-, tetrahidrofur-2-iloxicarbonilo, tetrahidropiran-2-iloxicarbonilo, fur-2-uriloxicarbonilo, benzoílmetoxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, 4-piridilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, trifenilmetoxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, 2-benciloxifeniloxicarbonilo, 4-metiltiofeniloxicarbonilo o tetrahidropiran-2-iloxicarbonilo.
12. El compuesto de la reivindicación 1 en el que
el compuesto tiene la fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
seleccionándose R^{1} y R^{7} y
m concurrentemente del grupo que consiste
en:
13. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
y
14. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo o diluyente biológicamente aceptable y una cantidad
efectiva de un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de
las reivindicaciones 1-13.
15. Uso de un compuesto según se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una
composición farmacéutica tal como se ha definido en la
reivindicación 14 para la fabricación de un medicamento para su uso
en el tratamiento de un estado patológico o enfermedad cuya
patogénesis puede ser regulada por la modulación del receptor de
acetilcolina nicotínica.
16. Uso según la reivindicación 15 en el que
dicho estado patológico o enfermedad es dolor crónico o agudo y el
compuesto o composición se utiliza para proporcionar analgesia; o
enfermedad de Alzheimer, pérdida de memoria, demencia, o pérdida de
la función motora.
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