TW200800150A - Compounds with medicinal effects due to interaction with the glucocorticoid receptor - Google Patents

Description

200800150 (1) % 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於與糖皮質素類固醇受體交互作用之化合 物及該化合物用於治療與壓力有關之疾病，抑鬱及焦慮之 用途。 【先前技術】 在生物體中糖皮質素受體（GR )涉及多方面的功 能，大部分爲恐嚇及/或傷害事件之經驗的直接結果。特 別地，GR-激動劑可用於調節免疫反應。GR受體亦存在 於中樞神經系統，在該組織中其角色較難與特殊生理功能 有關連。但是，已有報告指出其拮抗劑有益於抑鬱之治 療。被製造用於治療性調節而標靶於糖皮質素受體之大部 分化合物具有類固醇骨架，因而使其較非類固醇化合物更 難製造且相較於其他已知核心受體，例如黃體激素受體、 雄激素受體、礦物皮質素受體或雌激素受體，常常較少有 專一性於GR受體。 較容易製造且具有較少副作用之化合物爲具有優勢 者。 【發明內容】 因此本發明所製造之有效化合物具有如式1所示之結 構 -7- 200800150 (2)

其中： X爲碳或氮原子；

Ar爲苯基或雜芳基環； R1爲氫、鹵素、CN或（1C-4C)烷基； R2爲氫、鹵素或任意經氟化之（1C-3C)烷氧基； R3及R5獨立地爲氫、任意經鹵化之（1C-4C)烷基、任 意經鹵化之（1C-4C)烷氧基、任意經鹵化之芳基（1C-4C)烷 氧基、任意經鹵化之（2 C-4C)烯基或羥甲基； R4爲氫、鹵素、任意經鹵化之（1C-4C)烷氧基或任意 經鹵化之芳基（1C-4C)烷氧基；< R6爲氫、苯甲基、任意地被一或多個鹵素或（1C-4C) 烷基取代、 或R6爲任意經鹵化之（1C-4C)烷基；在一較特別之具 體例中R6爲氫或任意經鹵化之（1C-4C)烷基； 每一個R7獨立地爲氫、鹵素、任意經鹵化之（1C-4C) 烷基或任意經鹵化之（1C-4C)烷氧基； 或其藥學上適合之酸加成鹽。 另一具體例爲如上所定義之化合物但是：

Ar爲噻唑基、噻吩基、異噁唑基、呋喃基或1H-吡哗 -8 - 200800150 (3) 基； R1爲氫、鹵素、CN或甲基、其中氟或氯爲較佳之鹵 素； R2爲氫、鹵素或任意經氟化之（1C-2C)烷氧基、其中 氯爲較佳之鹵素； R3及R5獨立地爲氫、（1C-3C)烷基、苯甲氧基、（2C-3 C)烯基、羥甲基或任意經氟化之甲氧基； φ R4爲氫、F、C1或甲氧基且R3、R4及R5中至少一個 爲氣， R6爲氫或甲基； 每一個R7獨立地爲氫、任意經氟化之甲基、任意經 氟化之甲氧基、F、Cl、Br或CN ; 或其藥學上適合之酸加成鹽。 另一較特別之具體例爲如式I所定義之化合物其中： X爲碳或氮原子；Ar爲苯基或雜芳基環； • R1爲鹵素、CN或（1C-4C)烷基； R2爲鹵素或任意經氟化之（1C-3C)烷氧基； R3及R5獨立地爲氫、任意經鹵化之（1C-4C)烷基、任 意經鹵化之（1C-4C)烷氧基、任意經鹵化之芳基（1C_4C)烷 氧基、任意經鹵化之（2C-4C)烯基或羥甲基； R4爲氫、鹵素、任意經鹵化之（1C-4C)烷氧基或任意 經鹵化之芳基（1 C - 4 C)烷氧基； R3、R4及R5中至少一個爲氫； R6爲氫或甲基； -9 - 200800150 (4) Μ 每一個R7獨立地爲鹵素、任意經鹵化之（1 C-4C)烷基 或任意經鹵化之（1C-4C)烷氧基； 或其藥學上適合之酸加成鹽。 所使用之術語具有如後之意義： 字首（1C-3C)或（1C-4C)等等通常意指限制所述基團之 意義爲具有丨至3或1至4個碳原子之基團。 烷基代表一具有1至6個碳原子之分支或未分支院基 基團 ° (1C-6C)烷基基團之例包括甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、及第三丁基。 烯基代表一分支或未分支之烯基基團。（2C_3C)烯基 基團之例包括乙烯基、卜丙烯基、2-丙烯基。 雜芳基環爲一具有無侷限性環狀鍵結系統且含有至少 一個氮、氧或硫，例如吡啶基，噻唑’噻吩，異噁唑’呋 喃或1 Η吡唑，噻二唑基，噻吩基之環狀結構。 φ 經鹵化之意義爲在該基團上具有一或多個鹵素取代 基，例如CF3，其爲一經鹵化之甲基。 鹵素係指氟、氯、溴或碘。 術語藥學上可接受之鹽代表在以藥學調配物對人類或 動物用藥之情況下，因安全且無刺激、過敏或類似反應， 且與一合理的利益/風險比例相稱而適合使用之鹽類。藥 學上可接受之鹽類係已知技藝。其可於最後分離及純化本 發明化合物時得到，或令自由鹼官能基分別地與一適當之 無機酸（例如氫氯酸、磷酸、或硫酸）或有機酸（例如抗壞 -10 - 200800150 (5) η 血酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、反 丁烯二酸、羥乙酸、丁二酸、丙酸、乙酸、甲磺酸、及其 類似物）反應而得到。酸性官能基可與一有機或無機鹼反 應，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰。 根據本發明之化合物可用於以改變跟隨糖皮質素受體 之活化而產生第二訊號之活性程度爲目的之治療，其大部 份係干擾糖皮質素受體活化之自然作用。核心受體爲一整 φ 組基因之調控者，該調控係開或關之調控，或當該受體因 與一化合物交互作用而被佔據時被節制之調控。此類治療 係治療抑鬱、焦慮，其中被提到的特別是外傷後之壓力失 調以及有不正常腦下垂體-腎上腺皮質軸擾亂 (hypophy sio-adrenocortical axis disturbances )之疾病， 例如反映在血漿中具高皮質醇量，或發生GR活性不正常/ 機能障礙之疾病。鑒於這些用途本發明亦關於根據本發明 之化合物於製造使用於前述治療或治療前述疾病或症狀之 φ 醫藥之用途。熟習此技藝之人士將瞭解此用途包括服用治 療上有效量之根據本發明的化合物，其任意地與其他對於 被治療之疾病有助益的藥物合倂。”量，’被理解爲表示藥學 組成物中自由鹼成份之莫耳數或重量的名詞。 決定受體之結合及於試管內或生體內分析以決定化合 物之生物活性的方法係屬已知。在試管內之方法，以生物 技術表現之受體可與待測試化合物接觸並測量功能性反應 之結合或刺激或抑制。爲了測量結合，可使用含有該表現 GR之已單離細胞漿液（cytosol)。有放射性或螢光性標記 200800150 (6) 的化合物可被使用。可使用天然的荷爾蒙或結合至受體上 之其他化合物作爲參考化合物。另一替代方法爲，執行競 爭結合之分析。GR受體專一性之決定可藉由測試化合物 對於不只是糖皮質素受體，且對於其他已知受體例如黃體 激素受體、雄激素受體、礦物皮質酮受體及/或雌激素受 體之專一性而決定。 爲了測量試管內之功能性反應，編碼糖皮質素受體的 φ 基因（較佳地係人類受體）之已單離DNA被表現於適當之 宿主細胞中。此細胞可爲中國顋鼠卵巢（CHO )細胞，但 其他細胞亦適用。較佳地爲哺乳動物類基原細胞。 構築重組糖皮質素受體-表現細胞株之方法係爲已知 技術。受體的表現是藉由可編碼所需蛋白質之DNA的表 現而達成。如已知者，目前已有與種類繁多的宿主相容之 表現系統可利用，該宿主包括散核微生物的（prokaryotic) 宿主例如細菌及真核宿主例如酵母菌、植物細胞、昆蟲細 φ 胞、哺乳動物細胞、鳥的細胞及類似之細胞。表現該受體 之細胞之後與待測試化合物接觸以觀察其功能性反應之調 控。 除了直接測量在該暴露的細胞中mRNA或蛋白質的含 量之外，可被使用之細胞不但可利用編碼受體之DNA轉 染，而且亦可被第二個編碼報告基因之DNA轉染，其表 現係向在特別的報告基因之啓動子中的應答元件應答受體 之結合。此類應答元件可以是傳統的荷爾蒙應答元件，技 藝中已知者及敘述於 Beato，M，Chalepakis，G, Schauer，M， -12- 200800150 (7) 鵞

Slater，EP (1 989) J· Steroid Biochem. 5··737-47 或可以以 被連接至新的應答元件之方式而被構築。一般而言，報告 基因的表現可藉由任何反應糖皮質素受體之結合的應答元 件來控制。適合的報告基因爲例如LacZ、鹼性的磷酸鹽 酵素、螢火蟲發光酶及綠色螢光蛋白。 根據本發明之化合物可以< 1(Γό Μ之親和力結合至 GR受體。較佳的化合物具有< 1(Γ7 Μ且甚至較佳地爲< φ Μ之結合親和力。技藝中之人士將認可令人想要的 ec5〇値係依待測化合物而定。然而，具有高於上述ec50 値，但對於GR受體非常具有選擇性之化合物，甚至可能 是在減少副作用方面之較佳化合物。 藥學組合物的製造很有助於根據本發明之化合物的服 用。因此本發明亦有關於包括混合藥學上可接受的賦形劑 之根據本發明的化合物之藥學組合物，該賦形劑敘述於 Gennaro et al. ? Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, 2 0th Edition, Lippincott, Williams and Wilkins, 2 0 00 ;特別是見其第5部分：藥的製造。合適的賦形劑是 可製造得到的例如在第2版藥的賦形劑手冊，其爲1994 倫敦藥刊，編者爲華盛頓美國藥物協會之A. Wade and P· J. Weller，(Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2°d Edition; Editors A. Wade and P. J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, The

Pharmaceutical Press, London, 19 9 4 .)。根據本發明之化合 物及藥學上可接受的賦形劑之混合物可被壓縮成固體劑量 -13- 200800150 (8) 單位’例如藥片，或被處理成膠囊或栓劑。爲了製造劑量 單位’例如藥片，傳統的添加劑例如塡充料、著色劑及聚 合物黏結劑之使用可被考慮。一般而言，可使用任何不會 干擾活性化合物之功效的藥學上可接受添加劑。可被用於 製造藥學組合物且可被食用之合適的塡充料包括乳糖、澱 粉、纖維素及其衍生物，或其以適當量混合之混合物。通 常的服藥途徑爲經口吸收或爲直腸的栓劑。包括根據本發 ^ 明之化合物的藥物之其他服用途徑可爲注射至靜脈、皮下 或肌肉內。 用於合成本發明化合物之方法表示於以下之流程及提 供在實施例之步驟中，在每一流程中之R基團及X相當 於記錄在實施例及式I中之取代態樣。本發明化合物可使 用熟習此技藝中之人士所已知之技術合成。 本發明化合物可經由各式各樣的金屬居間媒介試劑I 與Π產生偶合反應之方法而製備[Suzuki et. al.，Chem. Rev·，95 : 2457，（1995)及>1[(：〇1已〇1161:.&1.人11羟61\¥.〇1€111· Inti· Edn·，44(29)，4442-4489 (2005)]其中試劑 I(Y=硼 酸、硼酸酯、鹵化物、三氟甲烷磺酸酯或其他相容之偶合 物）與試劑ΙΙ(Ζ =鹵化物、三氟甲烷磺酸酯、硼酸、硼酸酯 或其他相容之偶合物）偶合而產生含有聯芳基羰基之中間 物III(流程1)。通式I及11試劑可商業購得或經由文獻中 合理證明之合成途徑而容易得到。 -14- 200800150 (9)

流程1 上述反應典型地經由一適當的芳基溴、碘或三氟甲磺 酸酯化合物與一芳基硼酸衍生物在例如四（三苯膦）鈀（0)之 鈀催化劑及鹼之存在下於例如甲苯或二甲基甲醯胺之溶劑 中反應而實施。 中間物聯芳基羰基衍生物III之後經由中間物亞胺衍 生物IV(其中r8 = h、烷基/芳基亞磺酸酯、肟醚）而轉變成 爲聯芳基胺衍生物V(流程2)。通式III、IV及V之試劑 可商業購得或經由文獻[Ellman et. al.，Acc. Chem. Res·， 3 5, 984-9 95 (20 02)]中合理證明之合成途徑而容易得到。

流程2 通式V之化合物亦可由通式VI之試劑與通式1之相 容試劑開始而製備，其中Y及Z如上所述（流程3)。通常 結構 VI之氮保護衍生物，其中，例如NPg = NH2、 -15- 200800150 (10) NHBoc、磺醯胺、酞醯基、N-磺醯亞胺可商業購得或經由 文獻中合理證明之合成途徑而容易得到。

流程3 類似方法亦可應用於式V之對掌性中間物的不對稱 合成，例如像是 E11 m a n [ E11 m a n e t. a 1.，A c c · C h e m · R e s ·， 35，984-995 (2002)]所述之經由還原其中RkSaVBu之式 IV對掌性亞胺衍生物（R或S鏡像異構物）（流程4)。

流程4 通式V之化合物可藉由與例如磺醯基氯化物或活化 的磺酸酯類之醯化劑反應而轉變成本發明之式I化合物 (流程5)。所需要的磺醯基氯化物或活化的磺酸酯類試劑 可商業購得或經由文獻中合理證明之合成途徑而容易得 到。 -16 - 200800150 (11)

流程5 上述反應典型地經由胺V與芳基磺醯基氯化物在例 如二氯甲烷之溶劑中及例如三乙基胺之有機鹼存在下反應 而實施。 合成本發明化合物之程序亦包括使用例如管柱色層分 析、快速色層分析、薄層色層分析（TLC)、高壓色層分析 (HPLC)、蒸餾及再結晶等技術之分析及純化步驟。化合 物特性之確認可使用化學技藝中所習知之技術，包括質子 Γη)及碳-13(13C)核磁共振（NMR)光譜、紅外線（IR)及紫外 線（UV)光譜、元素分析、HPLC及質譜（LCMS)、比旋光性 ([a ]D)、及熔點（nip)。 本發明之某些化合物具有至少一個立體碳原子因此可 得到純的鏡像異構物或非鏡像異構物或鏡像異構物的混合 物。製備純的鏡像異構物 [Ellman et. al·，Acc. Chem· Res·，3 5, 984-995 (2002)]及消旋混合物之方法均敘述於以 下之實施例中’例如消旋混合物之對掌性色層分析得到鏡 像異構物之成份。 -17- 200800150 、 (12) 【實施方式】 實施例1 (R)-5-氯-1，3·二甲基- ιη·[1 比 π坐·4-磺酸[1-(5，_氯-2，-乙 氧基-聯本-4-基）-乙基]-醒胺 5 -氯-2-乙氧苯基硼酸（601毫克，3〇毫莫耳），醋酸 銷（Π) (33毫克，0.15毫莫耳）及（R)-1-(4_溴苯基）乙胺 (295毫克，1 .5毫莫耳）於水（4毫升）中之懸浮液在史密斯 _ 創作者微波爐（Smithcreator microwave oven)中加熱 200T：

5分鐘。反應混合物以二氯甲烷稀釋並於StrataTM5克/2〇 毫升SCX管柱（以甲醇中之2M氨溶析）中純化以得到（R)_ 氯-2’-乙氧基-聯苯·4_基）-乙胺（341毫克，1.2毫莫 耳，82%)。在1-(5’-氯-2，-乙氧基-聯苯-4-基）-乙胺（30毫 克’ 0.1毫莫耳）之二氯甲烷（0.75毫升）溶液內加入三乙胺 (36毫克，0.35毫莫耳）及二氯甲烷（0.5毫升）中之5_氯_ 1，3-二甲基-1Η-吡唑-4-磺醯氯（30毫克，0.13毫莫耳）。反 Φ 應混合物之後在室溫攪動16小時並以醋酸（200 // 1)停止反 應。以製備用LCMS純化並在減壓下移除溶劑而得到標題 化合物（21 毫克，0.04 毫莫耳，40%) : 4 NMR (400MHz，DMSO - d6) ： δ 8.25 (d » 1H) » 7.32-7.37 (m，3H) ，7.21 - 7.24 (m，3H) ，7.10 (d，1H) ，4.35 (m，1H) ，4.05 (m，2H) ，2.20 (s，3H) ，1.26 — 1.35 (m，6H) ppm; MS (ESI) m/z :値[M + H]+。 實施例2 • 18- 200800150 (13) (R)-5-氯·1，3_二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(2，-甲氧基-5’-甲基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺 製備方法與（R)-5-氯-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[ΙΟ’-氯 -2’-乙氧基 -聯苯 -.4-基 ）-乙基]-醯胺 （實施例 1)類似而 使用2-甲氧基-5-甲基苯基硼酸及（R)-l_(4-溴苯基）乙胺得 到（R)-l-(2’_甲氧基- 5’-甲基-聯苯-4-基）-乙胺之後再與5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯反應。標題化合物： φ NMR (400MHz，DMSO- d6) : δ 8.25 (d，1H) ，7.27 (d，2H) ，7.20 (d，2H) ，7.12 (d，1H) ，7·02 (s， 1H)，6.97 (d，1H) ，4.35 (q，1H) ，3.72 (s，3H)， 3.55 (s，3H) ，2.28 (s，3H) ，2.20 (s，3H) ，1.33 (d，3H) ppm; MS (ESI) m/z ••値[M + H]+。 實施例3 (R)-5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3 ·磺酸[1-(2，-三氟甲氧 基-聯苯-4-基）-乙基]-酿胺 2-三氟甲氧基苯基硼酸（0.410克，2毫莫耳），醋酸鈀 (II) (22.4 毫克，lOymoi)及溴苯基）乙胺（0.200 克’ 1笔旲耳）於水（4.5毫升）中之懸浮液在Smithcreator 微波爐中加熱200 t： 5分鐘。甲醇（5毫升）加至所產生的懸 浮液中然後將其置入StrataTM5克/20毫升SCX管柱中。 不純物以甲醇（5 x 20毫升）清洗去除而中間物胺之後以甲 醇中之2M氨（2 X 20毫升）溶析。去除溶劑後得到（Μ-ΐ三氟 甲氧基 -聯苯 -4-基 ）_乙胺油 狀物 。一 部份的 該油狀 -19- 200800150 (14) Μ 物（11·2毫克，40//111〇1)以含有二異丙基乙基胺（50//1〇及 5-甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺醯氯（80/z mol，2當量）之二 氯甲烷（1毫升）溶液處理過夜。反應之後藉由醋酸（500 // 1) 之加入而停止反應並將所欲產物以逆相HPLC(ZORBAX SB-C18 PrepHT 21.2x100mm)及線性梯度乙腈 / 水（0.1%TFA) 溶析單離。含有產物之級分之後蒸發而產生透明玻璃狀的 標題化合物（13.4 毫克）：iH NMR (400MHz，DMSO -• d6) : (5 8.5 (d，1H) ，7·6 - 7.4 (m，4H) ，7.3 (s， 4H) ，7·1 (s，1H) ，4·5 (m，1H) ，2.33 (s，3H)， 1.38 (d，3H) ppm; MS (ESI) m/z : 492.1 [M + H]+o 實施例4 (尺）-1，3,5-三甲基-111-吡唑-4-磺酸[1-(5，-氟-2，-甲氧 基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺 將醋酸鈀（56毫克，0.25毫莫耳）加至在水（20毫升）中 的5·氟-2-甲氧苯基硼酸（850毫克，5.0毫莫耳）與（R)-l-(4-溴苯基）乙胺（500毫克，2·5毫莫耳）混合物中。混合物 在Smithcreator微波爐中加熱200 °C 5分鐘之後以甲醇 (2〇0晕；升）稀釋。混合物於SCX管柱（20克）中以甲醇中之 2M氨溶析中間物胺而純化。在減壓下蒸發溶劑而得到 (R)-l-(5’ -氟-2’ -甲氧基-聯苯-4 -基）·乙胺膠狀物（580毫 克，2.37毫莫耳，96.6%)。三乙胺（41.1// 1, 0.295毫莫 耳）及1，3,5-三甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯（2〇·5毫克，0.0984 毫莫耳）被加至（R)-l-(5’_氟-2，-甲氧基-聯苯_仁基）_乙胺 -20- 200800150 (15) (20毫克，〇·〇 82毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）溶液中且所產 生之溶液在室溫下搖動過夜。反應混合物以飽和碳酸氫鈉 溶液（5 0 0 // 1)清洗，分離二氯甲烷層，在硫酸鎂中乾燥並 蒸發溶劑。以製備用L C M S純化並在減壓下移除溶劑而得 到標題化合物（13.8毫克，0.03 3毫莫耳，40%): 4 NMR (400MHz，CDC13) : 5 7.37 ，7.14 (a/b，4H) ，7.02 - 6.87 (m，3H) ，4.68 (m，1H) ，4_48 (t，1H) ，3·78 • (s，3H) ，3.55 (s，3H) ，2_35 (s，3H) ，2·22 (s， 3H) 3 1 ·50 (d，3H) ppm; MS (ESI) m/z : 417[M + H] + 實施例5 (R)-3,4-二氟-N-[l-(5，-氟-2，-甲氧基-聯苯-4-基）-乙 基]·苯磺醯胺 (R)-l-(4-溴苯基）乙胺（〇.1〇克，〇·5毫莫耳）、5-氟-2-甲氧苯基硼酸（0.17克，1毫莫耳），及醋酸鈀（II) (0.0U 克，0.05毫莫耳）之混合物在Smithcreator微波爐中加熱 2 0 0 °C 5分鐘。混合物之後倒入S C X管柱，以二氯甲院/甲 醇清洗，中間物胺以在甲醇中之1 Μ氨（5 0毫升）溶析。在 減壓下蒸發溶劑而得到（R)-l-(5，-氟-2，-甲氧基·聯苯-4-基）-乙胺。在（R)-l-(5’ -氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙胺 (〇·25克，0.1毫莫耳）之二氯甲院（1毫升）溶液中加入三乙 胺（0.025克，0.25毫莫耳）及2，4二氟苯基-磺醯氯（0.043 克，0.2毫莫耳）。將溶液攪拌過夜並以醋酸（0.5毫升）停 止反應。以製備用LCMS純化並在減壓下移除溶劑而得到 -21 - 200800150 (16) 標題化合物：lH NMR (4〇〇MHz，DMSO) : δ 8.58 (d > 1H) ，7.64 (q，1H) ，7 · 3 0 - 6 · 9 8 (m，9H) ，4·44 (dq， 1H) , 3.74 (s，3H) ，1.36 (d，3H) ppm; MS (ESI) m/z :値[M + H]+o 實施例6 N-(5，-氟-2,2’-二甲氧基-聯苯-4-基甲基）-4-甲氧基-苯 磺醯胺 在0°C氮氣氛圍下於4_羥基-3-甲氧基苯甲醛（2克’ 14.7毫莫耳）之二氯甲烷（2〇毫升）攪拌溶液中緩慢加入三 氟甲烷磺酸酐（4.5克’ 17.6 4毫莫耳）及吡啶（1.5毫升’ 14.7毫莫耳）。該溶液在周遭溫度下攪拌16小時，加入 冰-水漿液後以二氯甲烷萃取。所集合之萃取液以無水硫 酸鈉乾燥並蒸發溶劑。殘餘物在矽膠上以4 : 1庚烷/乙酸 乙酯溶析而進行快速色層分析並蒸發溶劑以得到三氟甲烷 磺酸-4-甲醯基-2-甲氧基-苯基酯（3· 5克）無色油狀物。在 三氟甲烷磺酸-4-甲醯基-2-甲氧基-苯基酯（3.5克。12.3毫 莫耳）之四氫呋喃（5〇毫升）攪拌溶液中加入5-氟-2-甲氧苯 基硼酸、氯化鋰（0.05克，1.18毫莫耳）、2M碳酸鈉（14毫 升）及四（三苯膦）鈀（0) (0.22克，0·18毫莫耳）。反應混合 物迴流5天之後減壓濃縮。濃縮物溶於乙酸乙酯，以水清 洗，以硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。殘餘物在政膠上以5: 1 庚烷/乙酸乙酯溶析而進行快速色層分析並蒸發溶劑以得 到5’-氟-2,2’·二甲氧基-聯苯基-4-甲醛（2.65克）黃色油狀 •22- 200800150 (17) 物。在5、氟·2,2’-二甲氧基-聯苯基-4-甲醛（2.65克，9.16 毫莫耳）之吡啶（50毫升）攪拌溶液中於周遭溫度及氮氣氛 圍下加入甲氧基胺氫氯化物（0.474克，10.1毫莫耳）。反 應混合物攪拌1 6小時。在減壓下蒸發吡啶後，殘餘物溶 於二氯甲烷，以水清洗並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑後 於SCX管柱中以甲醇溶析而純化以得到5’-氟-2,2’-二甲 氧基-聯苯基-4-甲醛-0-甲基-肟（1.05克）油狀物。5’-氟-φ 2,2、二甲氧基-聯苯基-4-甲醛-0-甲基-肟（0.182克，0.63 毫莫耳）及10%鈀/活性碳之乙醇（10毫升）及2Μ氯化氫（5 滴）攪拌溶液於周遭溫度中除氣後在大氣壓力下密封容器 中以氫氣清淨1 6小時。反應混合物之後經由矽藻土 (dicalite)過濾及蒸發。殘餘物以碳酸鈉水溶液鹼化至 pH 1 1，以二氯甲烷萃取並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑 得到C-(5’-氟-2,2’-二甲氧基-聯苯基-4-基）-甲胺（0.27克） 膠狀物。在C_(5’-氟-2,2’-二甲氧基-聯苯基-4-基）-甲胺之 φ 二氯甲烷（5毫升）攪拌溶液中加入4-甲氧苯基磺醯氯（0.03 克，〇·12毫莫耳）及三乙胺（〇·〇3 4毫升，0.24毫莫耳）。攪 拌反應混合物1 6小時。加入水並將混合物經由疏水性過 濾器過濾，其後在SCX管柱中以甲醇溶析而進行快速色 層分析。以製備用LCMS純化並在減壓下移除溶劑而得到 標題化合物（0.01 克）之膠狀物：MS (ESI) m/z : 432.3 [M + H]+。 實施例7 23- 200800150 (18) ♦ 4-氯-N-(2,5，-二甲基-2’-甲氧基-聯苯-4-基甲基卜苯磺 醯胺 製備方法與N-(5’-氟-2，2’-二甲氧基-聯苯基-4_基甲 基）-4-甲氧基-苯磺醯胺（實施例 6)類似而從三氟—甲烷磺 酸-4-甲醯基-2-甲基-苯基酯及2-甲基-5-甲氧基苯基硼酸 開始。標題化合物：4 NMR (400MHz，CDC13) : δ 7.78 —7.81 (d，2Η) ，7.46 - 7_48 (d，2H) ，7.10 (d， • 1H)，7·15 (d，1H)，7.00 (d，2H)，6.87 (s，ih)， 6.85 (d，2H) ，4.65 - 4.67 (m，IH) ，4.15— 4.2 (d， 2H) ，3.71 (s，3H) ，2.31 (s，3H) ，2.06 (s , 3H) ppm MS (ESI) m/z : 438 [M + Na]+。 實施例8 (以）-1{1-[4-(2-乙氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙基}_2-三 氟甲氧基-苯磺醯胺 於（&)-1-(4-漠本基）乙基肢（1.〇克’5毫旲耳）之甲醇 (1〇毫升）溶液中加入碳酸氫鈉（1.26克，15·0毫莫耳）及二 碳酸二第三丁酯（1·2克，5.5毫莫耳）。反應混合物以超音 波處理4小時。蒸發溶劑且殘餘物分溶於乙酸乙酯與水之 間。有機相層以濃鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並在減壓 下移除溶劑得到（R)-[l-(4-溴-苯基）-乙基]•胺基甲酸第三 丁酯（1.8克，6.0毫莫耳，120%)白色固體。於（R)-[l-(4_ 溴-苯基）-乙基]胺基甲酸第三丁酯（0.73克，2·4毫莫耳）之 1，2·二甲氧基乙烷（10毫升）溶液中加入四（三苯膦）鈀（0.14 -24- 200800150 (19) 克，0.12毫莫耳）、2-氯吡啶-3-硼酸（0.77克，4·9毫莫耳） 及2 Μ碳酸鈉，反應混合物加熱迴流1 6小時並在減壓下 移除溶劑。殘餘物分溶於乙酸乙酯與水之間。有機相層以 濃鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並在減壓下移除溶劑。殘 餘物在矽膠上進行色層分析以3 :1庚烷/乙酸乙酯溶析並 在減壓下移除溶劑得到（R)-{l-[4-(2-氯-吡啶-3-基）-苯基]-乙基}-胺基甲酸第三丁酯（0.56克，1·7毫莫耳，71%)爲灰 φ 白色的固體。（R)-{l-[4-(2-氯-吡啶-3-基）-苯基]-乙基卜胺 基甲酸第三丁酯（100毫克，0·3毫莫耳）、乙醇鈉（61毫 克，〇·9毫莫耳）及四氫呋喃（5毫升）混合物於氬氣氛圍中 在迴流下加熱16小時。蒸發溶劑並於SCX管柱（以甲醇 中之2Μ氨溶析）進行色層分析以純化殘餘物而得到（r)-；^ [4-(2-乙氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙基胺（66毫克，0.27毫 莫耳，90%)黃色膠狀物。於（R)-l-[4-(2-乙氧基-吡啶-3-基）苯基;I-乙基胺（13毫克，0.05毫莫耳）之二氯甲烷（1 ml) φ 溶液中加入三乙基胺（17毫克，0.16毫莫耳）接著加入2-(三氟甲氧基）苯基磺醯氯（17毫克，0.065毫莫耳）。反應 混合物攪拌1 6小時並在減壓下蒸發溶劑。粗產物溶解至 二甲亞颯（1毫升）中並以製備用LCMS純化。在減壓下蒸 發溶劑而得到標題化合物（6克，0.013毫莫耳，26%)。4 NMR (400MHz，DMSO - d6) ： 5 8·42 (d，1H) ，8.13 (dd，1H) ，7.81 (dd，1H) ，7.63 (m，2H) ，7.39 (m， 4H) ，7·24 (d，2H) ，7.05 (m，1H) ，4.48 (q，1H)，

4.36 (q，2H) ，1.35 (d，3H) ，1.29 (t，3H) ppm; MS •25- 200800150 (20) (ESI) m/z : 467 [M + H]+。 實施例9 &(2、乙氧基-2，-甲氧基-5，-甲基-聯苯-4-基甲基）-2-三 氟甲氧基·苯磺醯胺 製備方法與心（5，_氟-2,2，_二甲氧基-聯苯-4-基甲基）-4-甲氧基-苯磺醯胺（實施例6)類似而從三氟-甲基磺酸-4-甲酶基-2-乙氧基-苯酯及2_甲基-5_甲氧基苯基硼酸開始。 標題化合物：MS (ESI) m/z : 500·0[Μ + Η]+。 實施例1 〇 (R)_2,5-二甲基-呋喃-3_磺酸_2，_甲氧基-聯 苯-4-基）-乙基]-醯胺 於1·(5’-氟-2，-甲氧基-聯苯-4-基）-乙胺（20毫克， 0.082毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）溶液中加入三乙胺（4U // 1 ’ 0·295毫莫耳）之後加入2,5-二甲基-3-呋喃磺醯氯 (1 9· 1毫克’ 0.0982毫莫耳）並於室溫下搖動所產生的溶液 過夜。反應混合物以飽和碳酸氫鈉溶液（500 // 1)清洗並分 離有機相層’以無水硫酸鎂乾燥並蒸發溶劑。粗產物以製 備用LCMS純化。溶劑在減壓下蒸發而得到標題化合物 (3.9 毫克，0.0097 毫莫耳，1 1 .8%)。rH NMR (400MHz， CDC13) : δ 7·40，7.23 (a/b，4H) ，7 ·05 - 6 · 8 8 (m， 3H) ，5·99 (s，1H) ，4.67 (m，1H) ，4.55 (m，1H)， 3.78 (s，3H) ，2.35 (s，3H) ，2·17 (s，3H) ，1.52 (d， -26- 200800150 (21) 3H) ppm; MS (ESI) m/z : 426 [M + Na]+。 實施例1 1 (R)-l-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(5、氟-2，-甲氧基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺 製備方法與（R)-2,5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5’_氟- 2，-甲氧基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺（實施例10)類似而從1-甲 基- 3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-磺醯氯及1-(5’-氟-2，-甲氧基_ 聯苯-4-基）-乙胺開始。標題化合物：4 NMR (400MHz， CDCls) : δ 7·40， 7.16 (a/b，4H) ， 7.0 5 — 6 · 8 8 (m， 3H) ，4.89 (m，1H) ，4.60 (t，1H) ，3.80 (s，3H)， 3.72 (s，3H) ，1.52 (d^ 3H) ppm; MS (ESI) m/z ： 480 [M + Na]+。 實施例1 2 (R)-2,5-二氯-噻吩-3-磺酸[l-(5 ’ _氟- 2’-甲氧基-聯苯_ 4-基）-乙基]-醯胺 製備方法與（R)-2,5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5’_氟_2，_ 甲氧基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺（實施例10)類似而從2,5_ 二氯-3-噻吩磺醯氯及氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基）_乙 胺開始。標題化合物：4 NMR (400MHz，CDC13) : δ 7.40，7.18 (a/b，4Η) ，7.0 5 — 6 · 8 8 (m，4H) ，5.05 (d，1H) ，4.60 (m，1H) ，3·78 (s，3H) ，1.54 (d，3H) ppm; MS (ESI) m/z : 482 [M + Na]+。 -27- 200800150 (22) 實施例13 (11)-1，3-二甲基-111-吡唑-4-磺酸[1-(5’-氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺 製備方法與（R)-2,5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5’_氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺（實施例10)類似而從1,3-二甲基-1H·吡唑-4-磺醯氯及1-(5’-氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙胺開始。標題化合物："H NMR (400MHz， CDC13) : 5 7.41，7.20 (a/b，4H) ，7·39 (s，1 Η)， 7·05 - 6.88 (m，3H) ，4·70 (d，1Η) ，4·55 (m，1Η)， 3.78 (s，3H) ，3.69 (s，3H) ，2.33 (s，3H) ，1·52 (d，3H) ppm; MS (ESI) m/z : 404 [M + H]+。 實施例1 4 (R)-4-溴-噻吩-3-磺酸{l-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-苯 基]-乙基卜醯胺 2M碳酸鈉水溶液（3.25毫升，6·5〇毫莫耳）加至2-甲 氧基吡啶-3-基硼酸（994毫克，6.50毫莫耳）、（R)-[i-(4- 溴-苯基）-乙基]_胺基甲酸第三丁酯（650毫克，2.16毫莫 耳）及四（三苯膦）鈀（0)(125毫克，0.108毫莫耳）之i，2二 甲氧基乙烷（27毫升）混合物中。混合物於氮氣氛圍下加熱 至95 t 1 6小時。蒸發溶劑並將殘餘物分溶於乙酸乙酯及 水之間。有機相層以濃鹽水清洗二次，以無水硫酸鎂乾燥 並蒸發溶劑。所產生的膠狀物在矽膠上以庚烷/二氯甲烷 -28- 200800150 (23) 溶析而進行色層分析並蒸發溶劑得到（R)-{ l-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基）·苯基乙基卜胺基甲酸第三丁酯（5 93毫克， 1，71毫莫耳，83.5%)晶狀固體。三氟醋酸（6.45毫升， 86.8毫莫耳）於氮氣氛圍及〇χ：下逐滴加至甲 氧基-吡啶-3-基）·苯基卜乙基卜胺基甲酸第三丁酯（645毫 克，1·97毫莫耳）之二氯甲烷（6·45毫升）溶液中。在〇°C攪 拌1小時後蒸發溶劑。加入甲醇（20毫升）並將混合物加至 φ StrataTM5克/20毫升SCX管柱中。中間物胺以甲醇中之 2M氨溶析。蒸發溶劑而得到（R)-i-[4-(2-甲氧基-吡啶-3-基）·苯基]-乙胺（425毫克，1.86毫莫耳，94.6%)。之後標 題化合物之製備方法與（R)-2,5-二甲基·呋喃-3-磺酸[1-(5，-氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺（實施例1〇)類似而使 用4-溴-噻吩-3-磺醯氯及卜[4-(2-甲氧基-吡啶-3 —基）_苯 基]-乙胺製備。標題化合物·· 4 NMR (400MHz， C D C13) : 5 8.17 (d，1H) ，7·56 (d，1H) ，7·41，7·20 • (a/b，4H) ，7.38 (m，1H) ，6 · 99 - 6.92 (m，2H)， 5·27 (d，1H) ，4·60 (m，1H) ，3.97 (s，3H) ，1_54 (d，3H) ppm; MS (ESI) m/z : 453 [M + H]+ 〇 實施例15 N-[2,2,2-二氧- l- (5’-氟-2’-甲氧基-聯苯_4_基）_乙基]_ 2-三氟甲氧基-苯磺醯胺 於4-溴苯甲醛（3.06克，16·5毫莫耳）之甲苯（6〇毫升） 溶液中加入5-氟-2-甲氧苯基硼酸（3.1〇克，18.2毫莫 -29- 200800150 (24) 攀 耳）、2M碳酸鈉溶液（16·5毫升）及四（三苯膦）鈀（0) (1 克，0.86毫莫耳）。溶液迴流48小時後冷卻至周遭溫度， 以水、濃鹽水清洗並以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑所得到 之殘餘物在矽膠上以1 ·· 1乙酸乙酯/庚烷溶析而進行快速 色層分析。蒸發溶劑得到5’-氟-2’-甲氧基-聯苯基-4-甲醛 (2.63克）晶狀固體。於5’-氟-2’-甲氧基-聯苯基-4-甲醛 (1·5克，6·9毫莫耳）之四氫呋喃（20毫升）溶液中加入四異 φ 丙氧基鈦（10 毫升）及（±)-第三-丁基亞磺醯胺 (sulfinamine)。溶液攪拌48小時後倒入濃鹽水中並於攪 拌下加入二氯甲烷。分離有機層，以無水硫酸鎂乾燥並蒸 發溶劑。庚烷加至此油狀物中以引起結晶而得到2-甲基-丙烷亞磺酸 5’-氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基亞甲基醯胺（1.85 克）。在-55°C及攪拌下將三氟甲基三甲基矽烷加至2-甲 基-丙烷亞磺酸 5’-氟- 2’-甲氧基-聯苯-4-基亞甲基醯胺（1 克，3毫莫耳）及四丁基氨二氟三苯基矽膠（tetirabutyl • ammonium difluorotriphenylsilica g e 11 e) ( 1.8 克，3.3 毫莫 耳）之四氫呋喃（50毫升）溶液中。反應混合物保持在低於-40°C 3小時後溫暖至-10°C 1小時。反應混合物冷卻至-30 °C後以飽和氯化氨溶液停止反應並以乙酸乙酯萃取。有機 相層以無水硫酸鎂乾燥，蒸發至低體積並加入庚烷。以過 濾收集2-甲基-丙烷亞磺酸[2,2,2-三氟-1-( 5’-氟-2’-甲氧 基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺結晶（0.75克）。於室溫及攪拌下 將1M氯化氫之乙醚溶液加至2-甲基-丙烷亞磺酸[2,2,2-三氟-1-( 5’-氟-2’ -甲氧基-聯苯-4·基）-乙基]-醯胺（0.73 -30- 200800150 (25) 克，1·8毫莫耳）之甲醇（10毫升）溶液中。反應混合物攪拌 2小時，之後蒸發溶劑並加入乙醚。以過濾收集2,2,2-三 氟-1-( 5’-氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙基胺氫氯化物結晶 (0.38克）。於攪拌下將2-三氟甲氧基苯基磺醯氯加至 2,2,2-三氟-1-( 5’-氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙基胺氫氯化 物（60毫克’ 0·15毫莫耳）之吡啶（3毫升）溶液中。反應在 1 00 °C下攪拌3天後冷卻至室溫並加入5Μ氯化氫及二氯 φ 甲烷。分離有機層並蒸發溶劑。殘餘物在矽膠上以1:1 庚烷/二氯甲烷溶析而進行快速色層分析並蒸發溶劑而得 到標題化合物（29毫克）。4 NMR (400MHz，CDC13)： δ 7.58 - 7.41 (m，4Η) ，7 · 2 7 — 7 . 1 1 (m，3 Η) ，7·04 — 6·90 (m，3H) ，5.51 (d，1Η) ，5 · 0 0 (似乎爲五重峰， 1H) ，3 ·78 (s，3H) ppm; MS (ESI) m/z ·· 546 [M + Na]+。 實施例1 6 φ N-(5氟-3，2’·二甲氧基-聯苯-4-基甲基）-4-三氟甲氧 基-苯磺醯胺 2 -甲氧基-4-羥基苯甲醛（〇·3〇4克，2.0毫莫耳）、N-苯基-雙（三氟甲烷）磺醯胺（0.7 14克，2.0毫莫耳）及碳酸鉀 (0.814克’ 6毫莫耳）於四氫呋喃（3.〇毫升）中之混合物在 微波爐中於120°C加熱6分鐘。之後加入5-氟-2-甲氧苯 基硼酸（〇, 6 80克，4毫莫耳）、四（三苯膦）鈀（0)(0.05克， 〇.〇4毫莫耳）及二甲基甲醯胺（1毫升）並將混合物在微波爐 中於1 20 °C加熱1 〇分鐘。加入乙酸乙酯並將溶液以飽和 -31 - 200800150 (26) 碳酸氫鈉水溶液清洗且以無水硫酸鈉乾燥。蒸發溶劑缒將 殘餘物在矽膠上以7 : 3庚烷/乙酸乙酯溶析而進行快速色 層分析。蒸發溶劑得到5 ’ -氟-3 - 2，-二甲氧基-聯苯-4 -基甲 醛（〇_ 457克）固體。標題化合物之製備方法與N-(5、氟、 2,2，-二甲氧基-聯苯―4·基甲基）-4_甲氧基-苯磺醯胺（寳施 例6)類似而使用5，-氟-3-2，-二甲氧基-聯苯基-4-甲醛取代 5’-氟-2,2’-二甲氧基-聯苯基-4-甲醛以得到<：-(5，-氟-3,2、 φ 二甲氧基-聯苯-4-基）-甲胺並以4-三氟甲氧基苯磺醯氯取 代4-甲氧基苯磺醯氯而製備。標題化合物：MS (ESI) m/z : 486_4[M + H]+。 實施例1 7 N-(5’-氟-3，2’-二甲氧基-聯苯-4-基甲基）-4-氟-苯磺醯 胺

製備方法與N-(5’-氟-3,2，-二甲氧基·聯苯-4-基甲基）-4 -二氟甲氧基-苯磺醯胺（實施例1 6)類似而從4 -氟苯磺醯 氯及C-(5’-氟-3,2’-二甲氧基-聯苯-4-基）-甲胺開始。標題 化合物：iH NMR (400MHz，CDCh) : 57.7—7.8 (m， 2H) ，7·0 - 7· 1 (m，2H) ，6 · 8 5 — 7.1 5 (m，6Η) ，5·06 -5·15 (m，1Η) ，4.21 (d，2Η) ，3.76 (s，3H) ，3·77 (s，3H) ppm; MS (ESI) m/z : 442·0 [M + Na]+ 〇 實施例18 3,4-二氟-N-(2’·甲氧基-聯苯-4-基甲基）-苯磺醯胺 -32- 200800150 (27) 2’-甲氧基-聯苯基-4 -甲醛- Ο-甲基-肟之製備方法與 5’·氟-2,2’-二甲氧基-聯苯基-4-甲醛-0-甲基-肟（實施例6) 類似而使用2’-甲氧基-聯苯基-4-甲醛製備。之後c_(2，_甲 氧基-聯苯-4-基）-甲胺之製備方法與C-(5’-氟-2,2，-二甲氧 基-聯苯-4-基）-甲胺（實施例6)類似而使用2’-甲氧基-聯苯 基-4-甲醛-〇-甲基-肟製備。標題化合物之製備方法與N-(5’-氟-2,25-二甲氧基-聯苯-4-基甲基）-4-甲氧基-苯磺醯胺 (實施例6)類似而使用C-(2’-甲氧基-聯苯-4-基）-甲胺及 ® 3,4-二氟苯磺醯氯製備。噩8(£81)!11/2:388.1[]^ + 11]+。 實施例1 9 (R)-N-{ 1-[3·甲氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3基）-苯基]-乙 基}-2-三氟甲氧基-苯磺醯胺 香草乙酮（acetovanillone)(0.332 克，2.0 毫莫耳）、N-苯基-雙（三氟甲烷磺醯胺）（710毫克，2.0毫莫耳）、碳酸 ^ 鉀（830毫克，6·0毫莫耳）及四氫呋喃（3.0毫升）之混合物 在微波爐中於120 °C加熱6分鐘。之後加入2-甲氧基吡 啶-3-硼酸（61 1毫克，4毫莫耳）、四（三苯膦）鈀（〇)(1 15毫 克，1〇〇微莫耳）、N_甲基吡咯啶酮（1毫升）並將混合物在 微波爐中於120 °C加熱10分鐘。反應混合物分溶於乙酸 乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離有機相層並以飽和碳 酸氫鈉水溶液清洗，以無水硫酸鎂乾燥並蒸發溶劑得到定 量產率之 1-[3 -甲氧基- 4- (2 -甲氧基-吡啶-3基）-苯基]-乙 酮。在含有氰基硼氫化鈉（1當量）之甲醇（50毫升）中以醋 -33- 200800150 (28) 酸氨（20當量）進行還原胺化之後以飽和碳酸氫鈉水溶液水 性處理並萃取至乙酸乙酯中，蒸發溶劑後得到1 - [3 -甲氧 基-4-(2-甲氧基-吡啶-3基）-苯基]-乙胺。在1-[3-甲氧基-4-(2 -甲氧基-吡啶-3基）-苯基]-乙胺中加入於二氯甲烷中 之2-三氟甲氧基苯磺醯氯（1當量）、二異丙基乙胺（4當量） 並令反應混合物過夜。於矽膠上以庚烷/乙酸乙酯溶析而 藉由正相HPLC單離消旋產物並蒸發溶劑以得到透明油狀 • 固體（72 毫克）。iH NMR (400MHz，CDC13) ： 5 8.15 (d，1H) ，7.9 (d，1H) ，7.5 (m，1H) ，7.4 (m，1H) ’ 7·3 — 7·2 (m，2H) ，7.05 (d，1H) ，6.9 (m，1H) ，6.75 —6.65 (m，2H) ，5.0 (d，1H) ，4.55 (m，1H) ，3.91 (s，3H) ，3.67 (s，3H) ，1.51 (d，3H) ppm; MS (ESI) m/z : 483.3 [M+1]+ 。 消旋物藉由對掌性 HPLC(CHIRALPAK-A S，以9 ·· 1異己烷/乙醇溶析）解析以 得到標題化合物（11毫克）及其對映體（11毫克）。 實施例20 1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸（5，-氟-2,2’-二甲 氧基-聯苯-4-基甲基）-醯胺 製備方法與N-(5’·氟-2,2，-二甲氧基-聯苯-4-基甲基）-4 -甲氧基-苯磺醯胺（實施例6)類似而使用1-甲基-3*"(二氟 甲基）-1Η-吡唑-4_磺醯氯取代4-甲氧基苯磺醯氯而製備。 標題化合物：MS (ESI) m/z : 474·0[Μ + Η]+。 -34- 200800150 (29) 實施例2 1 4-溴-噻吩-3-磺酸（5，-氟·2,2’_二甲氧基-聯苯-4_基甲 基）-醯胺 製備方法與N-(5，-氟-2,2，-二甲氧基-聯苯-4-基甲基）_ 心甲氧基-苯磺醯胺（實施例6)類似而使用1-溴噻吩-‘磺 醯氯取代4-甲氧基苯磺醯氯而製備。標題化合物：Ms (ESI) m/z : 48 8.1 [M + H]+。 實施例22 ^^-(2_本甲氧基-5’-赢-2’-甲氧基-聯苯-4-基甲基）_2-三 氟甲氧基-苯磺醯胺 於3 -經基-4-碘:苯甲醒（4.0克，16.2毫莫耳）之丙酮 (5〇毫升）攪拌溶液中加入苯甲基溴（2.76克，16.2毫莫耳） 及碳酸鉀（2.23克’ 16.2毫莫耳）。反應混合物於迴流下 加熱1 6小時。蒸發溶劑並將殘餘物溶於乙酸乙酯，以水 φ 清洗並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑得到3-苯甲氧基-4-碗本甲醒（5.1克）橙色油狀物。3 -苯甲氧基-4-碑苯甲醒 (1.05克，3.24毫莫耳）、5-氟-2-甲氧基苯基硼酸（1.12克 6·6笔莫耳）、碳酸鉀（1.22克’ 8.8毫莫耳）及四（三苯膦） 鈀（0) (0.40克’ 0.35毫莫耳）於四氫呋喃（12.0毫升）及二 甲基甲醯胺（4毫升）中之混合物在微波爐中於i2〇r加熱 3 0分鐘。反應混合物以二乙醚稀釋，以2M氫氧化鈉清洗 並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑並將殘餘物於矽膠上以 5 : 1庚烷/乙酸乙酯溶析而進行快速色層分析得到2 -苯甲 -35- 200800150 (30)

氧基-5’-氟-2’-甲氧基·聯苯基-‘甲醛。於2-苯甲氧基-5，_ 氯-2’-甲氧基-聯苯基-仁甲醛（〇·5()克，ι·5毫莫耳）之攪拌 溶液中加入2-甲基丙烷亞磺醯胺（sulfinamine)(〇183 克’ 1·51毫莫耳）及於四氫呋喃（1〇毫升）中之異丙氧基鈦 (IV)(3毫升’ 7.5毫莫耳）。反應混合物於周遭溫度氮氣氛 圍下攪拌1 6小時。濃鹽水加至反應混合物中然後經由矽 藻土過濾並以二氯甲烷萃取。萃取液以無水硫酸鈉乾燥， φ 蒸發溶劑並將殘餘物於矽膠上以8 : 2庚烷/乙酸乙酯溶析 而進行快速色層分析得到2-甲基-丙烷-2-亞磺酸 (3111衍11丨111(： &6(1)-2-苯甲氧基_5’-氟-2，_甲氧基-聯苯基_4· 基亞甲基醯胺（0.3克）。在-78°C氮氣氛圍下於2-甲基-丙 烷-2-亞磺酸（sulfininic acid)-2-苯甲氧基-5，-氟-2，-甲氧 基-聯苯基-4-基亞甲基醯胺（〇·3克，〇.7毫莫耳）之二氯甲 烷（2 0毫升）攪拌溶液中加入氫化二異丁基鋁（〗μ於四氫呋 喃中，6毫升，4·2毫莫耳）。反應混合物溫暖至周遭溫度 φ 超過1 6小時。加入L -酒石酸鉀鈉鹽四水合物並將反應混 合物攪拌3 0分鐘後以乙酸乙酯萃取。萃取液以水清洗， 以無水硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑得到2 -甲基-丙烷-2 -亞磺酸 (sulfininic acid)-(2-苯甲氧基- 5’-氟-2，-甲氧基-聯苯基-4-基亞甲基）醯胺（〇·250克）。於2·甲基-丙烷_2_亞磺酸 (sulfininic acid)-(2-苯甲氧基- 5’-氟-2，-甲氧基-聯苯基-4· 基亞甲基）醯胺（0.25克’ 0.57毫莫耳）之甲醇（5毫升）攪拌 溶液中加入氯化氫（1 M於乙醚中）。將溶液於周遭溫度下 攪拌1 0分鐘並蒸發溶劑。殘餘物溶於二氯甲烷並於S CX -36 - 200800150 (31) 管柱中純化（以甲醇中之2M氨溶析）得到C-(2-本甲氧基-5，-甲氧基-聯苯-4-基V甲胺（0.12克）。之後標題化合物係 之製備方法與N-(5，-氟-2,2’-二甲氧基-聯苯-4-基甲基）-4-甲氧基-苯礦釀胺（實施例6)類似而使用C-(2 -本甲氧基- 5’-甲氧基-聯苯-4-基）-甲胺及2 -三氟甲氧基苯磺醯氯製備。 MS (ESI) m/z : 562·2[Μ + Η]+。 實施例2 3 (以-4-溴-2-三氟甲氧基->^[1-(2’-三氟甲氧基-聯苯-4- 基）-乙基]-苯磺醯胺 製備方法與（R)-5 -甲基-2-三氟甲基-呋喃-3-磺酸[1-(2，-三氟甲氧基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺（實施例3)類似而 使用 4-溴-2-三氟甲氧基苯磺醯氯取代5-甲基-2-三氟甲 基-呋喃-3-磺醯氯製備。標題化合物：NMR (400MHz，DMSO - d6) : 5 8.65 (d，1H) ，7.7 (d， 1H) ，7.6 (d，1H) ，7.55 — 7.4 (m，5H) ，7·25 (s， 4H) ，4.5 (m，1H) ，1.38 (d，3H) ppm; MS (ESI) m/z ·· 5 84·0[Μ- H]_。 實施例24 3,5- 一甲基-異B惡哩-4 -擴酸[1-(5氣-2’-甲氧基-2,6 - 一 甲基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺 1-(5，-氟- 2，-甲氧基- 2,6-二甲基-聯苯-4-基）-乙胺之製 備方法係與1-(2-烯丙基-5，-氟-2，-甲氧基-聯苯-4-基）_乙 -37- 200800150 (32) 胺（實施例34)類似而使用3,5-二甲基-4-經基苯乙酮取代 3，-烯丙基-4，-羥基苯乙酮而製備。標題化合物之製備方法 與N-[l-(2-烯丙基- 5’-氟- 2’-甲氧基-聯苯-4·基）-乙基]_3,4-二氟-苯磺醯胺（實施例34)類似而使用1-(5’-氟- 2，-甲氧 基- 2,6-二甲基-聯苯-4-基）-乙胺及3,5-二甲基-異噁唑-4-磺醯氯製備。MS (ESI) m/z ·· 43 3·3[Μ + Η]+。 實施例2 5 (R)-3,4-二氟-苯磺酸[1-(5氯-2’-甲氧基-聯苯-4-基）- 乙基]-醯胺 (R)-l-(5’-氯-2’-甲氧基-聯苯-4_基）-乙胺之製備方法 與（R)-l-[4-(5-氯-2·甲氧基吡啶-3-基）-苯基]-乙胺（實施例 39)類似而從（R)_ Π-(4-溴苯基）-乙基]•胺基甲酸及5-氯-2-甲氧苯基硼酸開始而製備。標題化合物之製備方法與（R)-卜甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸1-{[4-(5-氯-2-甲氧基 ^ 吡啶-3-基）-苯基卜乙基卜醯胺（實施例39)類似而使用（R)· 氯-2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙胺及3,4-二氟苯磺醯氯 製備。 lH NMR (400MHz » CDC13) :δ 7.52 - 7.42 (m ^ 2H) ’ 7.35 — 7·〇8 (m，7H) ，6·90 (m， 1H) ，4.80 (d， 1H) ’ 4·60 (q，1H) ，3.79 (s， 3H) ，1 ·5 1 (d，3H) ppm。 實施例2 6 (R)-l -甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸{1-[4-(2·二氟 -38- 200800150 (33) 如 甲氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙基}-醯胺 (R)-l-(4-溴苯基）乙胺（3.12克，15.6毫莫耳）、鄰苯 二甲酸酐 （2.31克，15.6毫莫耳）及二甲基甲醯胺（20毫 升）之混合物在微波爐中於21 0°C加熱20分鐘。反應混合 物之後分溶於乙酸乙酯及水之間，有機相層以濃鹽水清 洗。蒸發溶劑得到（R)-2-[l-(4-溴-苯基）-乙基]-異吲哚-1，3·二酮（3.44克，10.4毫莫耳，67%)。2-甲氧基吡啶-3-φ 硼酸（4.0克，26毫莫耳）、（R)-2-[l-(4-溴-苯基）-乙基]-異 吲哚-1，3-二酮（2.88克，8.7毫莫耳）、四（三苯膦）鈀 (0)(0.5克，0·44毫莫耳）、1，2-二甲氧基乙烷（50毫升）及 2Μ碳酸鈉水溶液（14.4毫升，28.8毫莫耳）之混合物在微 波爐中於1 5 0 °C加熱1 5分鐘。反應混合物分溶於乙酸乙 酯及水之間，有機相層以水、濃鹽水清洗並蒸發溶劑。殘 餘物於矽膠上以6: 1庚烷/乙酸乙酯溶析而進行色層分析 得到（R)-2-{l-[4-(2-甲氧基·吡啶-3-基）-苯基]_乙基卜異吲 φ 哚·1，3-二酮（1.38 克，3.9 毫莫耳，45%)。（R)-2-{l-[4-(2- 甲氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮（1·38 克，3.9毫莫耳）及吡啶氫氯化物（4.45克，3.9毫莫耳）之 混合物在微波爐中於2 1 0 °C加熱1 〇分鐘。反應混合物之 後分溶於乙酸乙酯及水之間。有機相層以無水硫酸鎂乾燥 並蒸發溶劑得到（R ) - 2 - { 1 - [ 4 - (2 -經基-_ D定· 3 -基）-苯基]-乙 基卜異吲哚-1，3 -二酮（1 · 3 8克，4 · 0毫莫耳’ 1 0 3 %)。在 (R)-2-{ 1-[4_(2-羥基-吡啶-3-基）-苯基]-乙基}-異吲哚-1,3-二酮（1.20克，3.5毫莫耳）之二甲基甲醯胺（30毫升）溶液 -39 - 200800150 梦 (34) 中加入碳酸鉋（1.93克，7.7毫莫耳）及乙酸氯二氟甲酯 (1.11克，7.7毫莫耳）。反應混合物於氮氣氛圍下加熱至 1 2(TC 4小時。反應分溶於二乙醚及水之間。有機相層以 濃鹽水清洗並蒸發溶劑。殘餘物於矽膠上以3: 1庚烷/乙 酸乙酯溶析而進行色層分析得到（R)-2-{l-[4-(2-二氟甲氧 基-吡啶-3-基）-苯基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮（136毫克， 0.34 毫莫耳，10%)。（R)-2-{l-[4-(2-二氟甲氧基-吡啶-3-φ 基）-苯基]-乙基卜異吲哚-1，3-二酮（220毫克，0.34毫莫 耳）、勝水合物（136毫克，0.34毫莫耳）及甲醇（5.3毫升） 之混合物在氮氣氛圍下於室溫攪拌1 6小時。蒸發溶劑並 加入二氯甲烷（5毫升）。濾除固體並從濾液中蒸發溶劑。 殘餘物以SCX管柱（以甲醇中之2M氨溶析）純化得到（R)-1-[4-(2-二氟甲氧基-吡啶-3-基）-苯基卜乙胺（72毫克，0.27 笔吴耳’ 7 9 % )。在（R)-l-[4-(2 - _*氣甲氧基-D比D疋-3-基）-苯 基]-乙胺（35毫克，0.13毫莫耳）之二氯甲烷（1毫升）溶液 • 中加入三乙胺（41毫克，0.40毫莫耳）及1-甲基- 3-(三氟甲 基）-1Η-吡唑-4-磺醯氯（39毫克，0.16毫莫耳）。反應混合 物激烈攪動16小時後蒸發溶劑並將殘餘物於矽膠上（以 1: 1庚烷/乙酸乙酯溶析）進行色層分析得到標題化合物 (29 毫克，0.06 毫莫耳，46%)。4 NMR (400MHz， CDC13) ·· (5 8.18 (dd，1H) ，7·71 (d，1H) ，7.60 (t， 1H) ，7.47 (s，1H) ，7.42 (d，2H) ，7 · 19 - 7.2 5 (m， 3H) ，5.1 1 (bd，1H) ，4·62 (m，1H) ，3.74 (s， 3 H ) ，1 · 5 1 (d，3 H) p p m; M S ( E SI) m / z : 4 7 7 · 1 [ M + H ] + 0 -40- 200800150 (35) 實施例27 (R)-l-二氟甲基-3-甲基-1H-吡唑-4_磺酸[i-(2，-三氟甲 氧基-聯苯-4-基）-乙基；μ醯胺 醋酸鈀（34毫克，0.150毫莫耳）加至2-(三氟甲氧基） 苯基硼酸（773毫克，3.75毫莫耳）及+ 溴苯基） 乙胺（3 0 0毫克’ 1 · 5 0毫莫耳）於水（丨2毫升）中之混合物 內。混合物在微波爐中於1 50°C加熱1 〇分鐘，之後以甲 醇（2 0 0毫升）稀釋並於S C X管柱（以甲醇中之2 Μ氨溶析） 純化得到（R)-卜（2’-三氟甲氧基-聯苯-4-基）-乙胺（345毫 克，1.23毫莫耳’ 81.9%)膠狀物。之後標題化合物之製備 方法與（R)-2,5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5，-氟- 2，-甲氧基-聯 苯-4-基）-乙基]-醯胺（實施例1〇)類似而使用^二氟甲基_ 3 -甲基-吡唑-4-磺醯氯及（R)-l-(2，-三氟甲氧基-聯苯-4-基乙胺製備。標題化合物：NMR (400MHz， CDC13) : (5 7.95 (s，lH) ，7 · 42 — 7 · 1 6 (m，8 Η) ，6·97 (s，1H) ，4·88 (d，1H) ，4.52 (m，1H) ，2.30 (s， 3H) ，1.56 (d，3H) ppm; MS (ESI) m/z ·· 476[M + H]、 實施例2 8 (R)_1·二氟甲基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[l-(2，-三 氟甲氧基-聯苯-4-基）_乙基醯胺 製備方法與（r)-2,5-二甲基-呋喃-3-磺酸[1-(5，-氟-2，- 甲氧基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺（實施例10)類似而從1-二 -41 - 200800150 (37) (5，-氟- 2,2’-二甲氧基-聯苯-4-基甲基）-4-甲氧基-苯磺醯胺 (實施例6)類似而使用1-(3-氯- 5’-氟- 2，-甲氧基-聯苯-4-基）-乙胺及2 -氯-4 -氰基苯磺醯氯取代4 -甲氧基苯磺醯氯 而製備：4 NMR (400MHz，DMSO— d6) : 59」（(1， 1H) ，8.1(s，lH) ，7.9(d，lH) ，7.8(d，lH) ，7·5 (d，1 H) ，7.3 (d，2 H) ，7.2 (m，1 H) ，7 — 7 · 1 8 (m， 2H) ，4.9 (m，1H) ，3·8 (s，3H) ，1.4 (d，3H) ppm; 赢 MS (ESI) m/z ··値[M + H]+。 實施例30 1-甲基-3-三氟甲基-1H -吡哗-4-磺酸[i_(3,5，_二氟- 2，_ 甲氧基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺 1-(3，5’-二氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基）_乙胺之製備方法 與1-(2-嫌丙基- 5’-氟-2’·甲氧基-聯苯-4-基）_乙胺（實施例 34)類似而使用4’-溴-2’-氟苯乙酮得到溴氟-苯基） 乙胺製備。於1-(3,5’-二氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙胺 (2 0·0毫克，〇·〇8毫莫耳）之二氯甲烷（丨毫升）溶液內加入 三乙胺（8.1毫克，0.08毫莫耳）及1-甲基-3_三氟甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯（14.2毫克，0.06毫莫耳）。溶液攪拌過夜 之後蒸發溶劑並在矽膠上以二氯甲烷溶析而藉由快速色層 分析純化殘餘物。在減壓下蒸發溶劑而得到標題化合物 (2 0 毫克）。NMR (400MHz，CDC13) : 5 7.51 (s， 1 Η) ，7·21 - 7·16 (m，2Η) ，7 · 1 4 — 7.0 9 (m，1 Η)， 7.05 — 6.95 (in ’ 2Η) ’ 6.93 — 6.8 8 (m > 1Η) ，5.11 (d， •43- 200800150 (38) 1H) ，4.76 (dq，1H) ，3.81 (s，3H) ，3.73 (s 3H) ， 1.55 (d ， 3H) ppm; MS (ESI) m/z 498.3 [M + Na]+° 實施例31 N-[l-(5’-氯-3-氟-2’-甲氧基-聯苯-4·基）·乙基]_3,4 -二 氟-苯磺醯胺

1-(5，-氯-3-氟-2’-甲氧基-聯苯-4-¾ )_乙胺之製備方法 與1-(2 -烯丙基- 5’-藥-2 ·甲氧基-聯本-4-基）_乙胺（實施例 34)類似而使用1-(4-溴_2_氯-苯基）乙胺取代^(4-溴-2_氟· 苯基）乙胺並以5·氯-2-甲氧苯基硼酸取代弘氟_2_甲氧苯 基硼酸。標題化合物之製備方法與1-甲基-3 -三氟甲基· 1Η-Π比嗤_4 -磺酸- 一赢-2 -甲氧基·聯苯_4·基）_乙 基]-醯胺（實施例30)類似而使用1-(5、氯氟甲氧基_ 聯苯-4-基）-乙胺及3,4· 一氯本基礦釀氯取代甲基三 氟甲基-1Η-Π比哩-4-fe 醯氯。H NMR (400MHz 3 CDC13) : 5 7·55— 7·41 (m，2H) ，7.28 (q，1H) ，7 17 (d，1H) ，7.12— 6.99 (m，4H) 5 6.89 (d > 1H) ，5.16 (d，1H) ，4·73 (dq，1H) ，3.80 (s，3H) , t 55 (d , 3H) ppm; MS (ESI) m/z : 478.0 [M + Na]+ 〇 實施例32 (R)-N-{l-[4-(2 -氯-5 -氟-D比 D定-3 基）_苯基]-乙基 二氟-苯磺醯胺 -44- 200800150 (39) 於（R)-2-[l-(4-溴-苯基）-乙基]-異吲哚-1，3-二酮（ι,19 克’ 3.6毫莫耳）（實施例26)之ι，2-二甲氧基乙烷（3毫升） 溶液內加入2-氯-5-氟吡啶-3-硼酸（0.95克，5.4毫莫耳）、 四（三苯膦）鈀（0)(0.21克，〇·2毫莫耳）及2M碳酸鈉水溶 液（3.2毫升，6.4毫莫耳）。反應混合物在微波爐中於ι5〇 °C加熱1 〇分鐘並蒸發溶劑。殘餘物分溶於乙酸乙酯及水 之間’有機相層以濃鹽水清洗，以無水硫酸鎂乾燥並蒸發 溶劑。殘餘物於矽膠上以庚烷/乙酸乙酯溶析而純化得到 (11)-2-{1-[4-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基）-苯基]-乙基}-異吲哚-1，3·二酮（〇·62克，1.6毫莫耳，44%)透明玻璃狀物。於 (R)-2-[l-(4-溴-苯基）-乙基]-異吲哚-1，3-二酮（0.16 克，0.4 毫莫耳）之甲醇（4毫升）溶液內加入肼水合物（0.43克，8.6 毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌1 8小時之後於減壓下濃 縮。加入二氯甲烷並濾除所產生的白色沈澱。蒸發溶劑得 到 1-[4-(2-氯-5-氟-吡啶-3-基）-苯基]-乙胺（0.1 1克，0.4 笔吴耳’ 100%)頁色膠狀物。於（R)-l-[4-(2 -氯-5-翁-卩itD定_ 3-基）·苯基]-乙胺（26毫克，0.1毫莫耳）之二氯甲院（1毫 升）溶液內加入三乙胺（31.6毫克，0.31毫莫耳）之後加入 3,4-二氟苯磺醯氯（28.7毫克，0.14毫莫耳）。反應混合物 於室溫下激烈攪動64小時並蒸發溶劑。粗產物溶解至二 甲亞碾（1毫升）中並以製備用LCMS純化。在減壓下蒸發 溶劑而得到標題化合物（6.7毫克，0.04毫莫耳，38%) ·· lR NMR (400MHz > DMSO- d6) ： 5 8.48 (m，2H)， 7.78 (dd，1H) ，7.45 — 7·60 (m，3H) ，7.2 7 — 7.3 4 (m， -45- 200800150 (40) 4H) 5 4.50 (q，1H) ，1.33 (d，3H)ppm; MS (ESI) m/z : 427 [M + H]+。 實施例3 3 3,5-二甲基·異噁唑-4-磺酸[1-(5氟-2’-甲氧基-2-丙 基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺 1-(2-烯丙基-5’_氟-2’-甲氧基-聯苯_4-基）-乙酮 0-甲 基·肟之製備方法與1-(5’-氟-3,2’-二甲氧基-2-丙基-聯苯-4-基）-乙酮〇-甲基-肟（實施例35)類似而使用1-(2-烯丙 基- 5’-氟- 2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙酮取代氟-3,2，-二 甲氧基-2-丙基-聯苯-4-基）-乙醒而製備。1-(5’·氟- 2’-甲氧 基-2-丙基-聯苯-4-基）-乙胺之製備方法與1-(5，_氟_3,2，-二 甲氧基-2-丙基-聯苯-4_基）-乙胺（實施例35)類似而使用1-(2-烯丙基- 5’-氟- 2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙酮〇-甲基-肟取 代1-(5’-氟-3,2’- 一甲氧基-2-丙基-聯苯-4 -基）-乙嗣〇 -甲 基-肟而製備。標題化合物之製備方法與N-[l-(2-烯丙基-5氟- 2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙基]-3,4-二氟-苯磺醯胺（實 施例34)類似而使用1 _(5’·氟-2’-甲氧基-2-丙基-聯苯- 4-基）·乙胺及3,5-二甲基-異噁唑-4-磺醯氯製備。MS (ESI) m/z : 447.1 [M + H]+。 實施例3 4 N-[l -(2_烯丙基- 5’-氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙基]-3,4-二氟-苯磺醯胺 -46 - 200800150 . (41) 3，-烯丙基-4’-羥基苯乙酮 （0.3 52克，2·〇毫莫耳）、 Ν-苯基-雙（三氟甲烷）磺醯亞胺）（0.710克，2·〇毫莫耳）及 碳酸鉀（0.830克，6.0毫莫耳）於四氫呋喃（3.0毫升）中之 混合物在微波爐中於1 20 °C加熱1 0分鐘。所產生之混合 物以5 -氟-2-甲氧苯基硼酸（0.680克，0.4毫莫耳）、四（三 苯膦）鈀（〇)(〇·〇60克，0.05毫莫耳）及二甲基甲醯胺（〗.〇毫 升）處理並在微波爐中於120°C加熱10分鐘。混合物分溶 φ 於乙酸乙酯及稀釋的碳酸鈉水溶液之間。有機相層以無水 硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑並於矽膠上以9 : 1庚烷/乙酸乙酯 溶析而藉由快速色層分析純化殘餘物。減壓下蒸發溶劑得 到1 - ( 2 ·烯丙基-5 ’ -氟-2 ’ -甲氧基-聯苯-4 -基）-乙酮。將含 有1-(2-烯丙基- 5’-氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙酮（0·319 克，1.1毫莫耳）、氰基硼氫化鈉（0.140克，2·2毫莫耳）及 醋酸氨（1·7克，22莫耳）之溶液於氮氣氛圍週遭溫度下攪 拌7 2小時，減壓下蒸發至乾燥並分溶於二氯甲烷及濃鹽 • 水之間。有機相層以無水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑並將殘餘 物於矽膠上以98 : 2乙酸乙酯/甲醇中之2Μ氨溶析而藉由 快速色層分析純化之。減壓下蒸發溶劑得到1-(2-烯丙基-5氟- 2’-甲氧基-聯苯-4_基）·乙胺。在1-(2-燒丙基- 5，·氟-2 ’ -甲氧基-聯苯· 4 -基）-乙胺（1 9.0毫克，0.0 7毫莫耳）之二 氯甲烷（1毫升）溶液內加入三乙胺（6.7毫克，0.07毫莫耳） 及3,4 -二氟苯基磺醯氯（14·2毫克，〇·〇6毫莫耳）。將溶液 攪拌過夜並蒸發溶劑。殘餘物於矽膠上以二氯甲烷溶析而 藉由快速色層分析純化之。減壓下蒸發溶劑得到標題化合 -47- 200800150 (42) 物。1H NMR (400MHz，CDC13) ·· δ 7.52 - 7.42 (m ’ 2H) ，7.13 (q，1H) ，7 · 0 4 — 6 · 9 0 (m，4 H) ，6.88 — 6.83 (m，1H) ，6.77 (q，1H) ，5.67 (dt，1H) 5 4.99-4.82 (m，3H) ，4.57 (dq，1H) ，3.71 (s，3H) ，3.09 (br s，2H) ，1 .5 1 (d，3H) ppm; MS (ESI) m/z :値 [M + H]+。 φ 實施例3 5 3,5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[1-(5’-氟-3，2’-二甲氧基-2-丙基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺 1-(5，_氟-3-羥基-2’-甲氧基-2-丙基-聯苯-4-基）-乙酮 之製備方法與1-(2-烯丙基- 5’-氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙酮（實施例3 4)類似而使用2’，4’-二羥基- 3’-丙基苯乙酮 取代3’-烯丙基-4’-羥基苯乙酮。1-(5’_氟-3-羥基-2’-甲氧 基-2-丙基·聯苯-4-基）-乙酮（0.60克，2.0毫莫耳）、甲基 φ 碘（0.62毫升，1〇·〇毫莫耳）及碳酸鉀（0.83克，6.0毫莫耳） 於丙酮（20毫升）中之溶液迴流6小時。蒸發溶劑且殘餘物 分溶於乙酸乙酯及稀釋的氫氧化鈉水溶液之間。有機相層 以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。殘餘物於矽膠 上以9 : 1庚烷/乙酸乙酯溶析而藉由色層分析純化之。減 壓下蒸發溶劑而得到1-(5’-氟-3,2，-二甲氧基-2-丙基-聯 苯-4-基）-乙酮。將1-(5，-氟·3,2，_二甲氧基-2-丙基-聯苯-4-基）-乙酮（0.420克，1.3毫莫耳）及甲基羥胺氫氯化物 (0.125克，1·5毫莫耳）於吡啶（4.〇毫升）中之溶液靜置於 -48- 200800150 (43) 週遭溫度1 2小時。蒸發溶劑並將殘餘物分溶於二氯甲烷 及水之間。有機相層以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並蒸發 溶劑得到1-(5’ -氟-3,2’·二甲氧基_2_丙基-聯苯-4-基）-乙酮 〇·甲基-目弓之位向異構物（regioisomer)之混合物。1-(5，-氣-3,2’- _•甲氧基-2 -丙基-聯苯-4 -基乙酬 〇 -甲基-月弓 (0.450克，1·3毫莫耳）於四氫呋喃（40毫升）中之溶液，以 1Μ甲硼烷·四氫呋喃溶液（7·8毫升，7.8毫莫耳）處理並 φ 在迴流下加熱2小時。蒸發溶劑至乾，殘餘物以2 Μ氫氯 酸水溶液（3 0毫升）處理並將所產生的溶液在迴流下加熱3 小時，令其冷卻過夜，以二氯甲烷清洗，以濃的氫氧化鈉 水溶液鹼化並萃取至二氯甲烷中。有機相層以無水硫酸鈉 乾燥，蒸發溶劑並於矽膠上以9 8 : 2乙酸乙酯/甲醇中之 2 Μ氨溶析而藉由色層分析純化殘餘物。減壓下蒸發溶劑 而得到1-(5’-氟-3,2’-二甲氧基-2-丙基-聯苯-4-基）-乙胺。 標題化合物之製備方法與N-[l-(2-烯丙基-5’-氟- 2，-甲氧 φ 基-聯苯-4-基）_乙基]-3，4-二氟-苯磺醯胺（實施例34)類似 而使用1-(5’·氟-3,2’-二甲氧基-2-丙基-聯苯-4-基）-乙胺及 3，5 -二甲基-異噁唑-4 -磺醯氯製備。MS (ESI) m/z : 477.1 [M + H]+。 實施例3 6 (R)-l-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[1-(5，-氯-2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺 製備方法與（R)-l-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸 -49- 200800150 (44) 礞 1-{ [4-(5-氯-2·甲氧基吡啶-3-基）-苯基]-乙基卜醯胺（實施 例39)類似而使用（R)-1-(5，-氯- 2，-甲氧基-聯苯-4-基）·乙胺 取代（R)-l-[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基）-苯基]-乙胺。標 題化合物：4 NMR (400MHz，CDC13) ： 57.44-7.14 (m，7H) ，6.90 (d，1H) ，4·96 (d，1H) ，4.60 (dq， 1H) ，3.81 (s，3H) ，3·72 (s，3H) ，1.51 (d，3H) ppm; MS (ESI) m/z ••値[M + H]+。 實施例37 1-甲基-3·三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸{1-[4-(5-氟-2-甲 氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙基卜醯胺 3-漠-5·氣-2-甲氧基-Π比Π定（1.0克，4.9毫吴耳）、4 -乙 醯苯基硼酸（1·59克，9.7毫莫耳）、四（三苯膦）鈀（0) (0.28 克，（Κ24毫莫耳）、2Μ碳酸鈉水溶液（2.4毫升）及1，2-二 甲氧基乙烷（5毫升）之混合物在微波爐中於15(TC加熱20 φ 分鐘。蒸發溶劑且殘餘物分溶於乙酸乙酯及水之間。有機 相層以水、濃鹽水清洗並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑並 將殘餘物在矽膠上以3 : 1庚烷/乙酸乙酯溶析進行色層分 析得到1-[4_(5_氟-2 -甲氧基-吡啶-3-基）·苯基]-乙酮（1.〇 克，4.0毫莫耳，82%)。1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙酮（1.0克’ 4.1毫旲耳）於室溫下以在四氫呋喃及 二氯甲院中之硼氫化鈉（4 · 〇當量）處理。蒸發溶劑而得到 1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基）-苯基μ乙醇（〇5ι克，21 毫莫耳，51%)。於氟-2-甲氧基-吡啶-3-基）-苯 -50- 200800150 (45) 費. 基]-乙醇（〇 · 5克，2.0毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液內 加入三苯鱗（0.63克，2·4毫莫耳）及鄰苯二甲醯亞胺 (pthalimide)(0.35克’ 2·4毫莫耳）。反應冷卻至低於 並於維持在低於5 °C之溫度下以逐滴方式加入偶氮二甲酸 二乙酯（〇·42克，2.4毫莫耳）。反應混合物在室溫下攪拌 24小時。蒸發溶劑並將殘餘物分溶於乙酸乙酯及水之 間。有機相層以水、濃鹽水清洗並以無水硫酸鎂乾燥。蒸 φ 發溶劑並將殘餘物在矽膠上進行色層分析得到2-{1_[4-(5-氟-2 -甲氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙基}-異吲哚- l，3-二酮 (0·31 克，0.82 毫莫耳，41%)。在 2-{1-[4-(5-氟-2-甲氧 基-吡啶-3 -基）-苯基]-乙基}-異吲哚-1，3 ·二酮（〇 . 3 1克，0.8 毫莫耳）之1，4-二氧陸圜（dioxan)/甲醇（1: 1，10毫升）溶 '液內加入肼水合物（0.83克，46.5毫莫耳）。反應在室溫下 攪拌24小時。蒸發溶劑並加入二氯甲烷。濾除所產生的 白色固體並乾燥以得到1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基）_ φ 苯基]-乙胺（〇·21克，0.8毫莫耳，100%)透明油狀物。於 1-[4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙胺（0.1克，0.4 毫旲耳）之一氯甲院（2毫升）溶液內加入三乙胺 （123毫 克，1·2毫莫耳）及1-甲基-3-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4-磺醯 氯（111毫克，〇· 45毫莫耳）。反應混合物激烈攪拌16小時 並以飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應。有機相層以水、濃鹽 水清洗並以無水硫酸鎂乾燥。殘餘物在矽膠上進行色層分 析得到標題化合物（42毫克，0.1毫莫耳，25%)。4 NMR (400MHz，CDC13) : δ 8.00 (d > 1H) ，7.45 (m，3H)， -51 - 200800150 (46) 貧 7.35 (dd，1H) ，7.21 (d，2H) ，4.86 (d，1H) ，4.60 (q，1H) ，3.96 (s，3H) ，3.75 (s，3H) ，1.50 (b，3H) ppm; MS (ESI) m/z : 45 9.3 [M + H]+。 實施例3 8 1-甲基-3-三氟甲基-1H -Π比哗-4 -磺酸4-(5 -氯-2-甲氧 基-吡啶-3-基）-3-三氟甲氧基-苯甲基醯胺 Φ 於 0 °c下 4_羥基_3_三氟甲氧基-苯甲醛 (benzylaldehyde)(1.0克，4.85毫莫耳）之乾吡啶（4毫升） 溶液內緩慢加入三氟甲烷磺酸酐並同時維持反應溫度於〇 °C。混合物溫暖至週遭溫度並攪拌1小時。反應混合物以 水（50毫升）停止反應並以乙酸乙酯萃取。所集合之萃取液 以2 Μ氫氯酸、水清洗並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑而 得到三氟甲烷磺酸-4 -甲醯基-2_三氟甲氧基-苯基酯（1. 3 克，3.8 5毫莫耳）棕色油狀物。（±)-第三· 丁基亞磺醯胺 ^ (sulfinamine)(0.3 11 克，2.5 7 毫莫耳）及四乙氧基鈦（ΐ·〇7 克，4.69毫莫耳）加至三氟甲烷磺酸-4-甲醯基-2-三氟甲氧 基-苯基酯（0.791克，2.34毫莫耳）之乾四氫呋喃（20毫升） 溶液中並在氮氣氛圍下於週遭溫度攪拌混合物1 8小時。 反應混合物在-5 0°C下緩慢加至硼氫化鈉（〇·3 5 6克，9.4毫 莫耳）之四氫呋喃懸浮液內並於之後令其溫暖至週遭溫度 且攪拌1小時。混合物以濃鹽水（5 0毫升）停止反應並加入 乙酸乙酯（50毫升）。混合物經由矽藻土床過濾並以大量的 水及乙酸乙酯清洗。濾液分層，有機相層以無水硫酸鎂乾 -52- 200800150 (47) 0 燥並蒸發溶劑。甲醇（5毫升）加至殘餘物並將混合物注入 SCX管柱中，以甲醇清洗之後以甲醇中之3M氨溶液溶 析。蒸發溶劑且殘餘物溶於含3M氯化氫之二乙醚溶液 中。蒸發溶劑而得到三氟-甲烷磺酸-4-胺甲基-2-三氟甲氧 基·苯基酯氫氯化物（0.184克，0.49毫莫耳）無色固體。三 氟-甲烷磺酸-4-胺甲基-2-三氟甲氧基-苯基酯氫氯化物 (0.184克，0.49毫莫耳）懸浮於乾四氫呋喃（3毫升）中。加 φ 入二碳酸二-第三-丁酯（0.108克，0.495毫莫耳）及三乙胺 (0.198克，1.96毫莫耳）並於週遭溫度下攪拌混合物2小 時。蒸發溶劑並將殘餘物分溶於水（1 0毫升）及乙酸乙酯 (1 0毫升）之間。有機相層以無水硫酸鎂乾燥並且蒸發溶劑 得到三氟·甲烷磺酸- 4-(第三-丁氧羰基胺甲基）-2-三氟甲氧 基-苯基酯（0.176克，0.407毫莫耳）淡黃色油狀物。三氟-甲烷磺酸-4-(第三-丁氧羰基胺甲基）-2-三氟甲氧基-苯基酯 (0.176克，0.407毫莫耳）、5-氯-2-甲氧吡啶硼酸（0.151 φ 克，0.805毫莫耳）、甲苯（i毫升）' 乙醇（1毫升）、2M 碳酸鈉水溶液（2毫升）及四（三苯膦）鈀（0)之混合物在微波 爐中於120°C加熱15分鐘。反應混合物以濃鹽水停止反 應並以乙酸乙酯萃取。所集合之萃取液經由矽藻土過濾且 濾液以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑且殘餘物在矽膠上以 6 : 40%庚烷/乙酸乙酯溶析進行色層分析得到[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基）-3-三氟甲氧基-苯甲基]-胺基甲酸-第三-丁酯（0.0745克，0.172毫莫耳）無色固體。[4-(5-氯-2-甲 氧基-吡啶-3-基）-3-三氟甲氧基-苯甲基]-胺基甲酸-第三_ -53- 200800150 (48) 書 丁酯（0.0745克，0.172毫莫耳）溶於二氯甲烷（1毫升）中。 加入三氟醋酸（ 1.485克，13毫莫耳）並於週遭溫度下攪拌 該溶液2小時。蒸發溶劑，殘餘物溶於甲醇中之後注入 SCX管柱中。管柱以甲醇清洗之後以甲醇中之氨溶液溶 析。蒸發溶劑而得到4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基）-3-三氟 甲氧基-苯甲基胺（0.045克，0.136毫莫耳）油狀物。1-甲 基-3-三氟甲基-1H -吡唑-4-磺醯氯（0.0302克，0.122毫莫 φ 耳）及三乙胺（0.038克，0.384毫莫耳）被加至4-(5-氯-2-甲 氧基吡啶-3-基）-3-三氟甲氧基-苯甲基胺（〇.〇42克，〇·128 毫莫耳）之乾二氯甲烷（1毫升）溶液內並且混合物於週遭溫 度下攪拌18小時。蒸發溶劑且殘餘物在矽膠上以4: 6庚 烷/乙酸乙酯溶析而進行色層分析以得到標題化合物（〇 . 〇 3 9 克，0·072毫莫耳）透明固體。MS (ESI) m/z ·· 545 [M + H]+。 實施例39 (以）-1-甲基-3-三氟甲基-111-吡唑-4-磺酸1-{[4-(5-氯- 2-甲氧基吡啶-3-基）-苯基]-乙基}_醯胺 醋酸鈀（30毫克，0.134毫莫耳）被加至（5-氯甲氧 基）啦11 定-3-基-硼酸（500毫克，2.6 7毫莫耳）及-溴 苯基）乙胺（266毫克，1.33毫莫耳）於水（20毫升）中之混合 物內。混合物在微波爐中於1 8 0 °C加熱7分鐘，以甲醇 (2〇0毫升）稀釋並加至SCX管柱中以甲醇中之2M氨溶 析。蒸發溶劑得到（R)-l-[4-(5-氯-2-甲氧基啦D定-3_基）_苯 -54- 200800150 (49) 基]-乙胺（395毫克，1.50毫莫耳，ιΐ3·2%)油狀物。 於（R)-l-(4-溴苯基）乙胺（23.89克，0.101莫耳）之四 氫呋喃（200毫升）懸浮液內加入三乙胺（21毫升）、4-二甲 基胺基吡啶（1 .5克）及二碳酸二-第三-丁酯（26.5克，〇· 121 莫耳）。溶液攪拌過夜後以二乙醚稀釋並以2M氯化氫水 溶液、1 0 %碳酸鈉水溶液及濃鹽水清洗。有機相層以無水 硫酸鈉乾燥並濃縮溶液至低體積。加入庚院及濾出所產生 φ 的白色固體並予以乾燥得到（R)-[ 1-(4-溴苯基）-乙基]-胺基 甲酸第三-丁酯（17克）。於（R)-[l-(4-溴苯基）-乙基]-胺基 甲酸第三-丁酯（2克，6·7毫莫耳）之甲苯（40毫升）溶液內 加入5-氯-2-甲氧基吡啶硼酸（2.5克，13.3毫莫耳）、2Μ 碳酸鈉水溶液（6.8毫升）及四（三苯膦）鈀（〇)(〇·4克）。溶液 在迴流下加熱4 8小時之後以水、濃鹽水清洗並以無水硫 酸鈉乾燥。蒸發溶劑並將殘餘物溶於二氯甲烷（5 0毫升）中 且溶液冷卻至〇°C。加入三氟醋酸（20毫升）並將溶液攪拌 φ 3小時後蒸發至呈膠狀物並於S CX管柱中以甲醇之後氨/ 甲醇溶析而進行色層分析。移除溶劑且殘餘物在矽膠上以 9 : 1二氯甲烷/甲醇之後以9 : 1二氯甲烷/甲醇-氨溶析而 進行快速色層分析。蒸發溶劑得到（R)-l-[4-(5-氯-2-甲氧 基吡啶-3-基）-苯基]-乙胺（1.3 7克）膠狀物。 於（R)-l-[4-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基）-苯基]-乙胺 (1.15克，4.4毫莫耳）之二氯甲烷（1〇毫升）溶液內加入三 乙胺1.25毫升）及1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4·磺醯氯 (1克）。溶液攪拌過夜後以二氯甲烷稀釋並以2M氯化氫 -55- 200800150 (50)

水溶液、5%碳酸鈉水溶液清洗並以無水硫酸鎂乾燥。蒸 發溶劑且殘餘物在矽膠上以乙酸乙酯之後以9 : 1二氯甲 烷-甲醇溶析而進行快速色層分析。蒸發溶劑且殘餘物從 庚烷·乙酸乙酯中結晶而得到標題化合物。1H NMR (400MHz，CDCls) ·· 5 8·10 (s，1H) ，7·56 (s，1H)， 7·43，7.22 (a/b，4H) ，4·88 (d，1H) ，4.60 (m，1H)， 3.96 (s，3H) ，3.75 (s，3H) ，1.51 (d，3H) ppm; MS

(ESI) m八z ·· 475·1 [M + H]+。 實施例40 (R)-l-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸{l-[4-(5-氯- 2-甲氧基吡啶-3-基）-2-甲氧基-苯基]-乙基}-醯胺 4-溴-2-羥基苯乙酮（0.460克，2.0毫莫耳）、四乙氧基 鈦（1.0克，4·0毫莫耳）及（R)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺 (0.266克，2.2毫莫耳）於二氯甲烷（3.0毫升）中之混合物 在微波爐中於1 20 °C加熱1 5分鐘。混合物在冰中冷卻並 加至硼氫化鈉（0 · 3 0克，8 · 0毫莫耳）之四氫呋喃（5 0毫升） 攪拌混合物內。混合物在週遭溫度下攪拌1小時，以濃鹽 水（30毫升）處理並以乙酸乙酯萃取。所集合的有機萃取液 以濃鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。殘餘物在 矽膠上以3 : 1庚烷/乙酸乙酯溶析而進行快速色層分析得 到（R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[1-(4-溴-2-甲氧基-苯基）-乙 基]-醯胺。（R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[M4-溴-2-甲氧基-苯基）-乙基]-酸胺（0.1 30克，0.4毫莫耳）、5·氯-2-甲氧基- -56- 200800150 (51) 看 吡啶-3-硼酸（0·150克，0.8毫莫耳）、四（三苯膦）鈀 (0)(0.025克’ G.02毫莫耳）、2Μ碳酸鈉水溶液（2毫升）、 甲苯（1毫升）及乙醇（1毫升）之混合物在微波爐中於iZCTC 加熱15分鐘。混合物分溶於乙酸乙酯及稀釋的碳酸鈉水 溶液之間。有機層以無水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑且殘餘物 溶於甲醇中。溶液以二乙醚溶液中之2M氯化氫處理。靜 置2小時後，混合物注入SCX管柱，以甲醇清洗之後以 φ 甲醇中之1 Μ氨溶液溶析。蒸發溶劑且殘餘物在矽膠上以 98 : 2乙酸乙酯/甲醇中之2Μ氨溶析而進行快速色層分析 得到（R)-l-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基）-2-甲氧基-苯基]-乙S女。標題化合物之製備方法與1-甲基-3 -二氯甲基-1 Η _ 吡唑-4-磺酸[1-(3，5’-二氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙基]-醯 胺（實施例30)類似而使用（以-1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3·基）-2-甲氧基-苯基]-乙胺取代1-(3,5’-二氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙胺而製備。MS (ESI) m/z : 5 05 ·0[Μ + Η]+。 實施例4 1 5-氯-1，3-二甲基-1Η-吡唑-4-磺酸（5、氯-3,2’-二甲氧 基-聯苯-4-基甲基）-醯胺 2-甲氧基-4-羥基苯甲醛（0.406克，2.67毫莫耳）、Ν- 苯基-雙（三氟甲烷）磺醯亞胺）（0.95 3克，2.67毫莫耳）及碳 酸鉀（0.74克，5.3毫莫耳）於四氫呋喃（4.0毫升）中之混合 物在微波爐中於1 2 0 °C加熱1 0分鐘。混合物分溶於乙酸 乙酯及稀釋的氫氧化鈉水溶液之間。有機相層以水清洗， -57- 200800150 (52) 考 以無水硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑得到三氟-甲烷磺酸-4-甲醯 基-3-甲氧基-苯基酯。三氟-甲烷磺酸-4-甲醯基-3-甲氧基-苯基酯（5.05克，17.8毫莫耳）、四乙氧基鈦（8.3毫升， 40.0毫莫耳）及2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺（4.74克，39.1毫 莫耳）在四氫呋喃（50毫升）中之混合物於週遭溫度下攪拌 2天。混合物在冰中冷卻之後在-78 °C下一部分一部分地 加至硼氫化鈉（2.70克，71 ·1毫莫耳）之四氫呋喃（25毫升） φ 攪拌混合物內。讓溶液溫暖至週遭溫度，慢慢以水（伴隨 冷卻）處理並以乙酸乙酯萃取。所集合的有機萃取液以濃 鹽水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。殘餘物在矽膠 上（以1 : 1庚烷/乙酸乙酯至100%乙酸乙酯梯度溶析而進 行快速色層分析得到三氟-甲烷磺酸3-甲氧基-4-[(2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-甲基]-苯基酯。三氟-甲烷磺酸3· 甲氧基-4-[(2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基胺基）-甲基]-苯基酯 (0.10克，0.26毫莫耳）、5-氯-2-甲氧苯基硼酸（0.053克， φ 〇·28毫莫耳）、四（三苯膦）鈀（0) (7·4毫克，0.006毫莫耳） 及碳酸鉀（〇·〇71克，0·5 2毫莫耳）在甲苯（0.8毫升）及甲醇 (0 · 2毫升）中之混合物在微波爐中於1 2 0 °C加熱1 5分鐘。 混合物分溶於乙酸乙酯及稀釋的氫氧化鈉水溶液之間。有 機相層以無水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑且殘餘物於矽膠上以 1 : 1庚烷/乙酸乙酯溶析而進行快速色層分析。蒸發溶劑 且殘餘物溶於乙醇中，以二乙醚溶液中之2M氯化氫處 理。靜置2小時後，混合物注入SCX管柱，以甲醇清洗 之後以甲醇中之1 Μ氨溶液溶析。蒸發溶劑且殘餘物在矽 -58- 200800150 (53) 膠上以98 : 2乙酸乙酯/甲醇中之2Μ氨溶液溶析而進行快 速色層分析得到（5，-氯-3，2，·二甲氧基-聯苯-4-基）-甲胺。 在（5’·氯-3,2’-二甲氧基-聯苯-4_基）一甲胺（〇〇11克，〇〇4 毫旲耳）之二氯甲烷（1毫升）溶液內加入三乙胺（4 . 〇毫克， 〇·〇4毫莫耳）及5-氯-1，3·二甲基-1Η-吡唑-4-磺醯氯（9.2毫 克’ 〇·〇4毫莫耳）並將溶液攪拌過夜。以製備用[CMS純 化並在減壓下移除溶劑而得到標題化合物。MS (ESI) ^ m/z : 47 1 ·〇[Μ + Η]+。 實施例42 3,5-二甲基-異噁唑-4·磺酸4-(5-氯-2-甲氧基吡啶- 3- 基）-3-甲氧基-苯甲基醯胺 3-甲氧基-4_羥基苯甲醛（0.406克，2.67毫莫耳）、N- 苯基-雙（三氟甲烷）磺醯亞胺）（0.953克，2.67毫莫耳）及碳 酸鉀（0.74克，5.3毫莫耳）於四氫呋喃（4.0毫升）中之混合 物在微波爐中於120 °C加熱10分鐘。混合物分溶於乙酸 乙酯及稀釋的氫氧化鈉水溶液之間。有機相層以水清洗， 以無水硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑而得到三氟-甲烷磺酸-4-甲 醯基-2-甲氧基-苯基酯。三氟-甲烷磺酸-4-甲醯基-2-甲氧 基-苯基酯（1.00克，3.52毫莫耳）、四乙氧基鈦（1.61克， 7.04毫莫耳）及2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺（0.94克，7.75毫 莫耳）於四氫呋喃（1 〇毫升）中之混合物在迴流下加熱2小 時，之後在週遭溫度下攪拌過夜。再次加入四乙氧基鈦 (0.80克，3.52毫莫耳）且混合物在週遭溫度下攪拌過夜。 -59- 200800150 (54) 该 混合物在冰中冷卻之後於-78 °C —部分一部分地加至硼氫 化鈉（0·53克，14.1毫莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升）中之攪 拌混合物內。讓溶液溫暖至週遭溫度，慢慢以水（伴隨冷 卻）處理並以乙酸乙酯萃取。所集合的有機萃取液以濃鹽 水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。殘餘物溶於甲醇 (10毫升）中’以二乙醚溶液（5毫升）中之2Μ氯化氫處 理。靜置2小時後，蒸發溶劑，殘餘物與二乙醚一起硏磨 φ (triturated)，過濾固體並且乾燥得到三氟-甲烷磺酸4-胺 甲基-2-甲氧基-苯基酯氫氯化物。三氟-甲烷磺酸4-胺甲 基-2-甲氧基-苯基酯氫氯化物（〇·37克，1.29毫莫耳）及三 乙胺（0.4毫升，2.7毫莫耳）於二氯甲烷（10毫升）中之攪拌 溶液以二碳酸二-第三-丁酯（〇·28克，1.29毫莫耳）處理並 於週遭溫度下攪拌過夜。蒸發溶劑且殘餘物分溶於乙酸乙 酯及水之間。有機相層以水清洗，以無水硫酸鈉乾燥並蒸 發溶劑得到三氟-甲烷磺酸4-(第三-丁氧羰基胺基-甲基）_ • 2-甲氧基-苯基酯。三氟-甲烷磺酸4_(第三-丁氧羰基胺基_ 甲基）-2-甲氧基-苯基酯（〇·2〇克，〇·52毫莫耳）、5·氯-2-甲氧基-吡啶-3-硼酸（0.19克，1.0毫莫耳）、四（三苯膦）鈀 (0) (0.073克，0.06毫莫耳）、2Μ碳酸鈉水溶液（2毫升）、 甲苯（1毫升）及乙醇（1毫升）之混合物在微波爐中於i2(rc 加熱15分鐘。混合物分溶於乙酸乙酯及稀釋的氫氧化鈉 水溶液之間。有機相層以無水硫酸鈉乾燥，蒸發溶劑且殘 餘物在矽膠上以1 : 1庚烷/乙酸乙酯溶析液溶析而進行快 速色層分析得到[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基）-3-甲氧基- -60 - 200800150 (55) 嶋 苯甲基]-胺基甲酸第三-丁酯。[4-(5-氯-2-甲氧基·吡啶-3-基）-3-甲氧基-苯甲基]-胺基甲酸第三-丁酯（0.15克，0.4 毫莫耳）之二氯甲烷（10毫升）溶液以三氟甲基醋酸（〇·5毫 升）處理，於週遭溫度下攪拌過夜，蒸發溶劑而得到4-(5_ 氯-2-甲氧基-吡啶-3-基）-3-甲氧基-苯甲基胺三氟甲基醋酸 鹽。標題化合物之製備方法與5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸（5’-氯-3，2’-二甲氧基-聯苯-4-基甲基）-醯胺（實施例 ^ 41)類似而使用4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基）-3-甲氧基-苯 甲基胺三氟甲基醋酸鹽取代（5，-氯-3,2’-二甲氧基-聯苯-4-基）-甲胺及3,5-二甲基異噁唑-4-磺醯氯取代5-氯-1，3-二 甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯。MS (ESI) m/z : 438·1[Μ + Η]+。 實施例43 (R)-5-氯-1，3-二甲基-1Η-吡唑-4-磺酸{ 1-[3-苯甲氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙基卜醯胺 於冷卻至-78°C之（R)-[l-(3_羥基-苯基）-乙基]胺基甲 酸第三-丁酯47.05克，201毫莫耳）之乙腈（1 000毫升）攪 拌溶液內加入碘化鈉（1 8 . 1克，1 2 1毫莫耳）。反應混合物 攪拌 5分鐘後加入[N-氯-P-甲苯磺醯胺鈉鹽三水合 物](3 3.9 8克，121毫莫耳）且再攪拌15分鐘。反應混合物 之後過濾並以乙腈清洗。蒸發溶劑且殘餘物在矽膠上以 3: 1庚烷/乙酸乙酯溶析而進行快速色層分析得到 (3-羥基-4-碘-苯基）-乙基]-胺基甲酸第三·丁酯（51克）°於 (R)-[ 1-(3-羥基-4-碘-苯基）-乙基]•胺基甲酸第三-丁酯 -61 - 200800150 (56) 41 (0·873克，2·4毫莫耳）及碳酸鉀（0.4克，2·89毫莫耳）之 丙酮（20毫升）攪拌溶液內加入苯甲基溴（0.31毫升，2.65 毫莫耳）。反應混合物於週遭溫度下攪拌7小時。蒸發溶 劑且殘餘物在矽膠上以9: 1石油醚/乙酸乙酯溶析而進行 快速色層分析得到（R)-[l-(3-苯甲氧基-4-碘-苯基）-乙基]_ 胺基甲酸第三-丁酯（0.630克）。於（R)-[l-(3-苯甲氧基-4-碘-苯基）-乙基]-胺基甲酸第三·丁酯（0·5克，1.1毫莫耳） φ 之甲苯（30毫升）及乙醇（毫升）攪拌溶液內加入2-甲氧基吡 啶-3-硼酸（0.3 40克，2.2毫莫耳）、2Μ碳酸鈉水溶液（2毫 升，4.4毫莫耳）及四（三苯膦）鈀（0.140克，0.11毫莫 耳）。混合物在迴流下加熱1 6小時並蒸發溶劑。殘餘物溶 於二氯甲烷中並以飽和碳酸氫鈉水溶液清洗。蒸發溶劑且 殘餘物在矽膠上以5 : 1庚烷/乙酸乙酯溶析而進行快速色 層分析得到（R)-(l-[3-苯甲氧基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙基）-胺基甲酸第三-丁酯（0.450克）黃色固體。於 φ (R)-(l-[3-苯甲氧基- 4-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙基）· 胺基甲酸第三-丁酯（0·450克，1.04毫莫耳）之二氯甲烷 (10毫升）攪拌溶液內加入三氟醋酸（3毫升）。混合物於週 遭溫度下攪拌16小時，之後分溶於二氯甲烷及4M氫氧 化鈉水溶液之間。有機相層以無水硫酸鈉乾燥並蒸發溶 劑。殘餘物以SCX管柱（以1 : 1二氯甲烷/甲醇之後以甲 醇中之2M氨溶析）純化而得到（R)-l-[3-苯甲氧基-4-(2_甲 氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙胺（0.3克）膠狀物。標題化合物 之製備方法與N-(5’-氟-2,2’-二甲氧基-聯苯-4-基甲基）-4· -62- 200800150 (57) 禮 甲氧基-苯磺醯胺（實施例6)類似而使用（R)-l-[3-苯甲氧 基-4-(2-甲氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙胺及5-氯-1，3-二甲 基-1H-吡唑-4-磺醯氯製備。MS (ESI) m/z : 527.0[M + H]+。 實施例44 (R)-5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{l-[4-(5-氯 _2- φ 乙氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙基}-醯胺 於2,5-二氯吡啶（7·0克，〇·〇47莫耳）之乙醇（44.5毫 升）溶液內緩慢加入25%乙氧化鈉之乙醇溶液（13.6毫升， 50毫莫耳）。反應混合物在微波爐中加熱至150 °C 10分 鐘。蒸發溶劑且殘餘物分溶於二乙醚及水之間。有機相層 以水、濃鹽水清洗並以無水碳酸鉀乾燥。在減壓下蒸發溶 劑而得到 5-氯-2-乙氧基-吡啶（4.13克，26.2毫莫耳， 56%)。在0-5°C於氮氣氛圍下之醋酸鈉（4.91克，60毫莫 φ 耳）之醋酸（1〇毫升）溶液內加入5-氯-2-乙氧基-吡啶（9.40 克，60毫莫耳）之醋酸（10毫升）溶液。逐滴加入溴（19.2 克，0.12毫莫耳）之醋酸（20毫升）溶液且混合物在迴流下 加熱1 6小時。混合物分溶於二乙醚及水之間。有機相層 以4M氫氧化鈉（200毫升）、之後以5%硫代硫酸鈉水溶液 清洗並以無水碳酸鉀乾燥。蒸發溶劑得到3-溴-5-氯-2-乙 氧基-吡啶（11.6克，49毫莫耳，82%)。3-溴-5-氯-2-乙氧 基-吡啶（3.47克，15毫莫耳）、4-乙醯基苯基硼酸（7.19 克，44毫莫耳）、四（三苯膦）鈀（〇) (〇·87克，0.75毫莫 -63- 200800150 (58) 耳）、2M碳酸鈉水溶液（22毫升）及1，2-二甲氧乙烷（57毫 升）之混合物在氮氣氛圍下迴流64小時。反應混合物在減 壓下濃縮並分溶於乙酸乙酯及水之間。有機相層以水、濃 鹽水清洗並以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑且殘餘物在矽膠 上進行色層分析。蒸發溶劑得到氯-2-乙氧基-吡 啶-3-基）-苯基]-乙酮（2.68克，9.7毫莫耳，65%)。在氬氣 氛圍下（R)-第三-丁烷亞磺醯胺（0.48克，4.0毫莫耳）之四 φ 氫呋喃（20毫升）溶液內加入1-[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙酮（1.0克，3.6毫莫耳）及四乙氧基鈦（1.66 克，7.3毫莫耳）。混合物在迴流下加熱48小時。反應混 合物冷卻至-50°C之後以插管加入在四氫呋喃（1〇毫升）中 之硼氫化鈉（〇 . 5 5克，1 4.5毫莫耳）。移除冷卻且反應混合 物溫暖至室溫超過2小時。加入甲醇（5毫升）以停止反應 且混合物加至濃鹽水中並經由矽藻土過濾。混合物濃縮並 分溶於乙酸乙酯及水之間。有機相層以水、濃鹽水清洗並 φ 以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑且殘餘物在矽膠上進行色層 分析。蒸發溶劑得到（R)-2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{卜[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙基}-醯胺（0.39克’ 1_〇 毫莫耳，28%)。於（R)-2-甲基丙烷-2-亞磺酸{1-[4-(5-氯-2-乙氧基-吡啶-3-基）-苯基]-乙基}-醯胺（1.18克，3.1毫莫 耳）之甲醇（6.2毫升）溶液內加入二乙醚（6.2毫升）中之1M 氯化氫。反應在室溫下攪拌1小時並蒸發溶劑。殘餘物加 至SCX管柱（以甲醇中之2M氨溶析）中並於矽膠上以3: 1 庚烷/乙酸乙酯）溶析而藉由色層分析進一步純化。減壓下 -64- 200800150 (59) 蒸發溶劑而得到（R)-l-[4-(5-氯-2-乙氧基-卩比H定-3 -基）-苯 基]-乙胺（3 85 毫克，1.4 毫莫耳，45%)。於（R)-l-[4-(5-氯-2-乙氧基·吡啶-3-基）·苯基]-乙胺（128毫克，0.46毫莫 耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液內加入三乙胺（140毫克，1.4 毫莫耳）及5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺醯氯（127毫克， 0·55毫莫耳）。反應在室溫下攪動16小時並以飽和碳酸氫 鈉水溶液停止反應。有機相層以無水硫酸鎂乾燥並蒸發溶 ^ 劑。殘餘物在矽膠上進行色層分析且蒸發溶劑得到標題化 合物（51 毫克，0·1 毫莫耳，22%)。4 NMR (4 00MHz， DMSO- d6) : ά 8·36 (d，1H) ，8.19 (d，1H) ，7·77 (d，1H) ，7.46 (d，2H) ，7.26 (d，2H) ，4.36 (m， 3 H) ，3.53 (s，3H) ，2.22 (s，3H) ，1·33 (m，6H)ppm; MS (ESI) m/z : 469.1 [M + H]+。 實施例45 3,5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[1-(5’-氟-2-羥甲基-2’-甲 氧基-聯苯-4-基）-乙基]-醯胺 4-乙醯基-5’-氟-2’-甲氧基-聯苯基-2-羧酸甲酯之製備 方法與1-(2-烯丙基- 5’ -氟-2’-甲氧基-聯苯-4-基）·乙酮（實 施例34)類似而使用5-乙醯基柳酸甲酯取代3’-烯丙基-4’-羥基苯乙酮而製備。5’-氟-2’-甲氧基-4-(1 -甲氧基亞胺基-乙基）-聯苯基-2-羧酸甲酯之製備方法與1-(5’-氟-3,2’-二 甲氧基-2-丙基-聯苯-4-基）-乙酮0-甲基-肟（實施例3 5)類 似而使用4 _乙醯基-5’-氟-2’-甲氧基-聯苯基-2-羧酸甲酯取 -65 - 200800150 (60) -r 代 b(5，-氟-3,2’_二甲氧基-2-丙基·聯苯-4-基）-乙酮而製 備。5’-氟-2’-甲氧基-4-(1-甲氧基亞胺基-乙基）_聯苯基-2-羧酸甲酯（3.61克，10毫莫耳）之四氫呋喃（4 0毫升）溶液， 以1M硼·四氫呋喃溶液（50毫升，50毫莫耳）逐滴處理並 伴隨以冰冷卻。所產生的溶液在週遭溫度下攪拌3天。蒸 發溶劑且殘餘物分溶於二氯甲烷及稀釋的碳酸鈉水溶液之 間。有機相層以水清洗，蒸發溶劑且殘餘物以乙醇（5〇毫 0 升）、氟化鉋（4.05克）及碳酸鈉（4· 05克）處理。混合物在迴 流下加熱過夜並蒸發溶劑。殘餘物以水處理並以二氯甲烷 萃取。有機萃取液以無水硫酸鈉乾燥’蒸發溶劑且殘餘物 在矽膠上以9 8: 2乙酸乙酯/甲醇中之2M氨溶析而進行快 速色層分析得到4-(1-胺基-乙基）-5’-氟-2’-甲氧基-聯苯 基-2-羧酸乙酯。4-[1-(3,5-二甲基-異噁唑-4-磺醯基胺基）-乙基]-5’-氟-2’-甲氧基-聯苯基-2-羧酸乙酯之製備方法與 N-[l-(2-烯丙基- 5’-氟- 2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙基]-3,4-二 φ 氟·苯磺醯胺（實施例34)類似而使用4-(1-胺基-乙基）-5’-氟- 2’-甲氧基-聯苯基-2-羧酸乙酯及3,5-二甲基-異噁唑-4-磺醯氯製備。4-[1-(3,5-二甲基-異噁唑-4_磺醯基胺基）-乙 基]-5，-氟-2’-甲氧基-聯苯基-2-羧酸乙酯（0.13克，0.28毫 莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液以1M鋁氫化鋰之四氫呋喃 溶液（1 · 1毫升，1 · 1毫莫耳）處理。所產生的溶液在迴流下 加熱2小時。冷卻溶液，以稀釋的水性氫氯酸處理並以乙 酸乙酯萃取。所集合的萃取液以濃鹽水清洗，乾燥（硫酸 鈉）並蒸發而得到標題化合物。MS (ESI) m/z : -66 - 200800150 (61) 4 3 5 . 1 [ Μ + Η ] +。 實施例46 3,5-二甲基-異噁唑-4-磺酸4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶_3_ 基）-苯甲基-醯胺 二碳酸二-第三-丁酯（3.5克，16毫莫耳）及三乙胺（13 毫升’ 9·4毫莫耳）被加至4-胺基甲基苯基硼酸（3克，16 φ 毫莫耳）之四氫呋喃（1〇〇毫升）攪拌溶液內。反應在迴流下 攪拌1小時，之後蒸發溶劑且殘餘物分溶於水及乙酸乙酯 之間。有機相層在減壓下濃縮得到第三-丁氧羰基胺基甲 基苯基-硼酸（2.67克，10.6毫莫耳）白色固體。甲苯（16 笔升）、乙醇（4毫升）、2Μ碳酸鈉溶液及四（三苯膦）銷（〇) 被加至第三-丁氧羰基胺基甲基-4-苯基-硼酸（1.349克， 5.4毛吴耳）及3 -漠-5·氛-2-甲氧基-D比Π疋（0.505克，2.45毫 莫耳）中且混合物在迴流下攪拌24小時。加入水且混合物 φ 以Ζ酸乙酯萃取。分離有機相層並蒸發溶劑。殘餘物在矽 膠_t以3: 1庚烷/乙酸乙酯溶析而純化得到[4-(5-氟-2-甲 氧基-吡啶-3_基）-苯甲基]-胺基甲酸-第三-丁酯黃色油狀 物。將三氟醋酸（2毫升，0.026毫莫耳）加至[4-(5-氟-2-甲 氧基-吡啶-3-基）-苯甲基]-胺基甲酸-第三-丁酯（0.8克， 2 ·41毫莫耳）之二氯甲烷（4毫升）溶液內且反應混合物攪拌 2小時。蒸發溶劑且殘餘物分溶於水及乙酸乙酯之間。分 離有機相層並蒸發溶劑得到4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基）-苯甲胺。標題化合物之製備方法與N-[l-(2-烯丙基-5’·氟- -67- 200800150 (62) 2’-甲氧基-聯苯-4-基）-乙基]-3,4-二氟-苯磺醯胺（實施例 3 4)類似而使用 4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-3-基）-苯甲胺及 3,5-二甲基-異噁唑-4-磺醯氯製備。MS (ESI) m/z : 392[M + H]+。 實施例47 N-[4-(5-氰基-2-甲氧基-吡啶-3-基）-苯甲基]-2-三氟甲 氧基-苯磺醯胺 於4-胺甲基苯基硼酸氫氯化物（2.0克，13.2毫莫耳） 之甲醇（20毫升）溶液內加入二碳酸二-第三-丁酯（3.16 克，15.5毫莫耳）及碳酸氫鈉（3·32克，19.8毫莫耳）。混 合物以超音波處理4小時之後在減壓下濃縮。殘餘物分溶 於乙酸乙酯與水之間。有機相層以濃鹽水清洗，以無水硫 酸鎂乾燥並蒸發溶劑得到（4_溴-苯甲基）-胺基甲酸第三-丁 酯（1.8克，13.2毫莫耳，100%)白色固體。於氬氣氛圍下 之6-氯-菸鹼腈（15克，0.11莫耳）中加入在甲醇中之25% 甲氧化鈉（11.7克，〇·22莫耳）且混合物在迴流下加熱20 小時。蒸發甲醇且殘餘物分溶於乙酸乙酯與水之間。水相 層以乙酸乙酯萃取。所集合的有機萃取液以水、濃鹽水清 洗，以無水硫酸鎂乾燥並蒸發溶劑得到6-甲氧基-菸鹼腈 (17.0克，0.13莫耳，117%)白色固體。醋酸鈉（8.1克，99 毫莫耳）加至於醋酸（32毫升）中之6-甲氧基-菸鹼腈（13.2 克，99毫莫耳）內。攪拌混合物並加入溴（31.5克，197.毫 莫耳）之醋酸（32毫升）溶液。混合物加熱至80°C 48小時。 -68- 200800150 (63)

反應混合物倒入水中並以乙酸乙酯萃取。有機相層以4M 氫氧化鈉水溶液、5%硫代硫酸鈉溶液清洗，以無水碳酸 鉀乾燥並且蒸發溶劑得到5-溴-6-甲氧基-菸鹼腈（11.9 克，56毫莫耳，57%)。在2-甲氧基-5-氰吡啶-3-硼酸（1,0 克，4.0毫莫耳）之1，2-二甲氧基乙烷（10毫升）溶液內加入 (4-溴-苯甲基）-胺基甲酸第三-丁酯（〇·42克，2.0毫莫 耳）、四（三苯膦）鈀（0) (114毫克，0.1毫莫耳）及2Μ碳酸 鈉水溶液（1毫升，2.0毫莫耳）。反應在微波爐中加熱至 1 5 0 °C 1 〇分鐘。混合物在減壓下濃縮並分溶於乙酸乙酯及 水之間。有機相層以水、之後濃鹽水清洗，以無水硫酸鎂 乾燥並蒸發溶劑。殘餘物在矽膠上以5 ·· 1庚烷/乙酸乙酯 溶析而進行純化得到[4-(5-氰基-2-甲氧基-吡啶-3-基）-苯 甲基]-胺基甲酸第三-丁酯白色固體（0.5克，1.47毫莫 耳，3 7 %)。在〇 °C [ 4 - (5 -氰基-2 -甲氧基-吡啶-3 -基）-苯甲 基]-胺基甲酸第三-丁酯（0.5克，1.5毫莫耳）之二氯甲烷（5 毫升）溶液內加入三氟醋酸（5毫升，28毫莫耳）。反應混 合物在〇°C下攪拌30分鐘後蒸發溶劑且殘餘物在SCX管 柱（以甲醇中之2M氨溶析）中純化得到5-(4-胺甲基-苯基）-6-甲氧基-菸鹼腈透明玻璃狀物（0.39克，1.6毫莫耳， 107%)。在5-(4-胺甲基-苯基）-6-甲氧基-菸鹼腈（57.3毫 克，0.24毫莫耳）之二氯甲烷（2毫升）溶液內加入三乙胺 (7 3.0毫克，0·72毫莫耳）及2-(三氟甲氧基）苯基磺醯氯。 反應混合物攪動20小時並在減壓下蒸發溶劑。粗產物溶 解至二甲亞颯（1毫升）中並以製備用LCMS純化。在減壓 -69- 200800150 (64) 下蒸發溶劑而得到標題化合物（19.1毫克，〇·〇4毫莫耳’ 17%)。置11 NMR (400MHz ， DMSO - d6) ·· δ 8·68 (d ， 1H) ，8·47 (t，1H) ，8·15 (d，1H) ，7.90 (m，1H)， 7·73 (m，1H) ，7 · 4 5 - 7 · 5 5 (m，4H) ，7.31 (d，2H)， 4.19 (d，2H) ，3.96 (s，3H) ppm; MS (ESI) m/z ： 464 [M + H]+。 實施例48 1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-磺酸[(S )-1-[4-(5-氯-2 -甲氧基-卩比Ϊ定-3 -基）-本基]-2-(4 -甲氧基-本基）-乙基]-釀 胺

2-甲基-丙烷-2-亞磺酸1-[4-(5-氯-2-甲氧基-吡啶- 3- 基）-苯基]-亞甲基醯胺（1毫莫耳）之THF(25毫升）溶液於-78t：下以4-甲氧苯甲基溴化鎂（2當量在THF中）處理。反 應混合物緩慢溫暖至周圍溫度過夜。反應藉加入飽和氯化 氨水溶液（5毫升）而停止反應。萃取至乙酸乙酯中’乾燥 (MgS04)並蒸發。粗產物之後以正相HPLC(Si02 ;乙酸乙 酯）純化。集合含有所欲產物之部分並蒸發之。以在1，4_ -70- 200800150 (65)

二氧陸圜中之4M HC1去保護之後以SCX純化（StrataTM5 克/20毫升SCX管柱之後以MeOH中之2M氨溶析）產生自 由胺之後以所要之在含有DIEA(2當量）的二氯甲烷中之磺 醯氯（1·1當量）處理。反應之後藉加入AC〇H(500升）而停 止反應且所要之產物藉由逆相 HPLC(ZORBAX SB-C18 卩1：”11丁21.2乂10〇111111)以線性梯度乙腈/水（〇.1%丁？人）溶析而 單離。含有產物之部分之後蒸發而產生所要的透明玻璃狀 產物。iH NMR (DMSO — d6) (ppm) : 8.4 (d，1H) ，8.2 (s，1H) ，7.85 (s，1H) ，7.8 (s，1H) ，7.55 (d， 2H) ，7.4 (d，2H) ，7.1 (d，2H) ，6.7 (d，2H) ，4.5 (m，1H) ，3.9 (s，3H) ，3.75 (s，6H) ，2.85 (d，2H) MS (ESI) ·· m/e 581.0 (M+l) +。 實施例49 糖皮質素受體結合活性 使用一糖皮質素受體競爭物分析套組（PanVera® )測 試化合物之親和力。套組成分由-80 t而於冰上（螢光分 子（Fluormone) GS1，重組人類-GR(GR))或室溫（GR篩 選緩衝液、安定肽及DTT)解凍。10mM測試化合物用人 爲手工稀釋至20// Μ然後使用BioMek 2000 (貝克曼犁刀 (Beckman-Coulter))連續地稀釋至 10//M 至 O.lnM 之最 終濃度範圍並注入黑色壁3 84個井之平盤中（矩陣技 術）。依照下述次序··螢光分子（Fluormone) GSl(lnM最 終濃度）加至除了緩衝液控制井以外之所有的井中， -71 - 200800150 (66) m GR(4nM最終濃度）加至除了最小及緩衝液控制井以外之所 有的井中，皮質醇（1 0 // Μ最終濃度）僅加至螢光分子 (FlU〇rm〇ne)GSl控制井，緩衝液加至所有的井中至40 /ζ 1 之最終體積。平盤被覆蓋並在室溫及搖動下培養90分 鐘。使用分析儀（LJL)以螢光極化閱讀模式取得讀數。從 以平行的及垂直的模式中取得的cps讀數計算MilliP比 例。在每一濃度計算結合配位體之效果百分比而此劑量反 0 應曲線之繪製可用於計算EC5〇。其與已知標準物（（11 冷，17石）-11-(1，3-苯并二噁茂烷_5-基）_17-羥基-17-(1-丙炔 基）雌固院- 4,9 -二烯·3·酮（C AS No· 1 89035-07-2)，EC50 = ΙΟ·8 Μ)比較。所有實例化合物具有< 5x1 0_8 M之結合活 性。 -72-

Claims (1)

1. (1) 200800150 m 十、申請專利範圍 1 · 一種如式I之化合物，

   其中：

   X爲碳或氮原子； Ar爲苯基或雜芳基環； R1爲氫、鹵素、CN或（1C-4C)院基； R2爲氫、鹵素或任意經氟化之（1C-3C)烷氧基； R3及R5獨立地爲氫、任意經鹵化之（1C_4C)烷基、任 意經鹵化之（1C-4C)烷氧基、任意經鹵化之芳基（1C-4C)烷 氧基、任意經鹵化之（1C-4C)烯基或羥甲基； R4爲氫、鹵素、任意經鹵化之（1C-4C)烷氧基或任意 經鹵化之芳基（1C-4C)烷氧基； R6爲氫、苯甲基、其可任意地被一或多個鹵素或（1C> 4C)烷基取代、或R6爲任意經鹵化之（1C-4C)烷基； 每一個R7獨立地爲氫、鹵素、任意經鹵化之（lC_4e) 院基或任葸經鹵化之（1 C - 4 C)院氧基； 或其藥學上適合之酸加成鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 X爲碳或氮原子； Ar爲苯基或雜芳基環； -73- 200800150 (2) R2爲鹵素或任意經氟化之（1C-3C)烷氧基： R3、R4或R5中至少一個爲氫； R6爲氫或甲基； 或其藥學上適合之酸加成鹽。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Ar爲噻唑基、噻吩基、異噁唑基、呋喃基或1H-吡唑 基；

   參 R1爲氫、鹵素、CN或甲基； R2爲氫、鹵素或任意經氟化之（1C-2C)烷氧基； R3及R5獨立地爲氫、（1C-3C)烷基、苯甲氧基、（2C_ 3 C)烯基、羥甲基或任意經氟化之甲氧基； R4爲氫、F、C1或甲氧基且R3、R4及R5中至少一個 爲氨， R6爲氫或甲基； 每一個R7獨立地爲氫、任意經氟化之甲基、任意經 氟化之甲氧基、F、Cl、Br或氰基； 或其藥學上適合之酸加成鹽。 4. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合 物於以改變跟隨糖皮質素受體之活化而產生第二訊號之活 性程度爲目的之治療之用途。 5 ·如申請專利範圍第4項之用途，其係用於治療抑 鬱、焦慮、或因血漿中具高皮質醇量而導致之疾病。 6 ·如申請專利範圍第5項之用途，其係用於治療外 傷後之壓力疾病 -74 - 200800150 七、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式I