DE69804635T2 - Verzweigte alkoxy-substituierte 2-aminopyridine als nos inhibitoren - Google Patents

Verzweigte alkoxy-substituierte 2-aminopyridine als nos inhibitoren

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte verzweigte Alkoxy-substituierte 2-Aminopyridine, die Aktivität als Stickoxidsynthase(NOS)inhibitoren zeigen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten, und deren Verwendung bei der Behandlung und Prävention von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, entzündlichen Erkrankungen, septischem Schock und anderen Erkrankungen.
  • Es gibt drei bekannte Isoformen von NOS - eine induzierbare Form (I-NOS) und zwei konstitutive Formen, bezeichnet als neuronale NOS (N-NOS) bzw. endotheliale NOS (E-NOS). Jedes von diesen Enzymen führt die Umwandlung von Arginin zu Citrullin unter Erzeugen eines Moleküls von Stickoxid (NO) in Reaktion auf verschiedene Stimuli aus. Es wird angenommen, dass überschüssige Stickoxid(NO)erzeugung durch NOS in der Pathologie einer Vielzahl von Erkrankungen und Zuständen bei Säugern eine Rolle spielt. Beispielsweise wird angenommen, dass durch I-NOS-erzeugtes NO bei Erkrankungen, die systemische Hypotension, wie toxischen Schock, einbeziehen und Therapie mit bestimmten Cytokinen, eine Rolle spielt. Es wurde gezeigt, dass Krebspatienten, die mit Cytokinen behandelt wurden, wie Interleukin 1 (IL-1), Interleukin 2 (IL-2) oder Tumornekrosefaktor (TNF), unter Cytokin-induziertem Schock und Hypotension aufgrund von aus Macrophagen erzeugtem NO, d. h. induzierbarer NOS (I-NOS), litten, siehe Chemical & Engineering News, 20. Dezember, S. 33 (1993). I-NOS-Inhibitoren können dies umkehren. Es wurde auch angenommen, dass I-NOS eine Rolle bei der Pathologie von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, wie Ischämie, spielt. Beispielsweise wurde von der Inhibierung von I-NOS gezeigt, dass cerebrale ischämische Schädigung bei Ratten, siehe Am. J. Physiol., 268, S. R²86 (1995) gelindert wird. Die Unterdrückung von Adjuvansinduzierter Arthrose durch selektive Inhibierung von I-NOS wird in Eur. J. Pharmacol., 273, S. 15-24 (1995) mitgeteilt. Es wird angenommen, dass durch N-NOS erzeugtes NO bei Erkrankungen, wie cerebrale Ischämie, Schmerz und Opiatentoleranz, eine Rolle spielt. Beispielsweise senkt die Inhibierung von N-NOS das Infarktvolumen nach proximalem mittlerem cerebralem Arterienverschluss bei Ratten, siehe J. Cerebr. Blood Flow Metab., 14, S. 924-929 (1994). N-NOS-Inhibierung erwies sich auch bei Antinociception als wirksam, was durch die Aktivität in der späten Phase des Formalin-induzierten Hinterpfotenleck- und Essigsäure-induzierten abdominalen Konstriktionsassays deutlich wird, siehe Br. J. Pharmacol., 110, S. 219-224 (1993). Schließlich wurde berichtet, dass Opioidentzug bei Nagern durch N-NOS-Inhibierung vermindert wird, siehe Neuropsychopharmacol., 13, S. 269-293 (1995).
    • Kurzdarstellung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
  • worin X CHOH, CH&sub2; oder CHR¹&sup0; darstellt, wobei R¹&sup0; zusammen mit X, der Gruppe CH&sub2;, die zu X benachbart ist, und dem Stickstoffatom von NR¹R² einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten Ring bildet;
  • R¹, R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Tetrahydronaphthalin, Aryl und Aralkyl, wobei das Aryl und die Aryleinheit des Aralkyls Phenyl oder Naphthyl darstellt und die Alkyleinheit gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und wobei das (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl und das Tetrahydronaphthalin und die Aryleinheit des Aralkyls gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, vorzugsweise 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen (beispielsweise Chlor, Fluor, Brom, Jod), Nitro, Hydroxy, Cyano, Amino, (C&sub1;-C&sub4;) Alkoxy und (C&sub1;- C&sub4;)Alkylamino, ausgewählt sind, substituiert sein können;
  • oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring oder einen azabicylischen Ring, der sechs bis 14 Ringglieder enthält, von denen 1 bis 3 Stickstoffatome darstellen und der Rest davon Kohlenstoff sind, bilden, wobei Beispiele der azabicyclischen Ringe die nachstehenden sind
  • worin R&sup5; und R&sup6; aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Phenyl, Naphthyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl-C(=O)-, HC(=O)-, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy- (C=O)-, Phenyl-C(=O)-, Naphthyl-C(=O)- und R&sup8;R&sup9;NC(=O)- ausgewählt sind, wobei R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander aus Wasserstoff und (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ausgewählt sind, und
  • R&sup7; aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- und Naphthyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- ausgewählt ist, und worin die Piperazin-, Piperidin- und Pyrrolidinringe gegebenenfalls mit 1 oder mehreren Substituenten, vorzugsweise 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Amino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino, [Di-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]- amino, Phenyl-substituierten fünf- bis sechsgliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ringstickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl ausgewählt sind, substituiert sein können und wobei die Phenyleinheiten von beliebigen der vorangehenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen, (C&sub1;- C&sub3;) Alkyl, (C&sub1;-C&sub3;) Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF&sub3; und OCF&sub3; ausgewählt sind, substituiert sein können;
  • und worin R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Gliedern bilden;
  • und die pharmazeutisch verträglichen Salze einer solchen Verbindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I. Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der vorstehend erwähnten Basenverbindungen dieser Erfindung herzustellen, sind jene, die nicht toxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch verträgliche Anionen, wie Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydrojodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, saure Phosphat-, Acetat-, Lactat-, Zitrat-, saure Zitrat-, Tartrat-, Bitartrat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Gluconat-, Saccharat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat- und Pamoat- [d. h. 1,1-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)]salze enthalten.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "Alkyl" schließt, sofern nicht anders ausgewiesen, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffe mit geraden, verzweigten oder cyclischen Einheiten oder Kombinationen davon ein.
  • Der wie hierin verwendete Begriff "ein oder mehrere Substituenten" bezieht sich auf eine Anzahl von Substituenten, die von einem bis zur maximalen Anzahl möglicher Substituenten, die auf der Anzahl von verfügbaren Bindungsstellen basiert, reicht.
  • Die wie hierin verwendeten Begriffe "Halo" und "Halogen" schließen, sofern nicht anders ausgewiesen, Chlor, Fluor, Brom und Jod ein.
  • Speziellere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
  • (a) Verbindungen der Formel I, worin R¹, R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ausgewählt sind;
  • (b) Verbindungen der Formel I, worin R³ und R&sup4; unabhängig voneinander aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ausgewählt sind und R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden;
  • (c) Verbindungen der Formel I, worin einer der Reste R¹ und R² aus (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl ausgewählt ist und der andere aus Phenyl oder Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl ausgewählt ist;
  • (d) Verbindungen der Formel I, worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring bilden; und
  • (e) Verbindungen der Formel I, worin R¹ und R² unabhängig voneinander aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ausgewählt sind und R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden.
  • Beispiele der speziell bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung sind:
  • 6-[2-Isopropoxy-4-((4-phenethylpiperazin-1-yl)- ethyl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Isobutoxy-4-((4-phenethylpiperazin-1-yl)-ethyl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2- Isobutoxy-4-((4-dimethylamino)ethyl)-phenyl]-pyridin-2-yl- amin: 6-[2-Isopropoxy-(N-(2-methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3- yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 1-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3- isopropoxy-phenyl]-2-(4-phenethyl-piperazin-1-yl)ethanol; 6- [2-Cyclopentyloxy-4-((4-dimethylamino)ethyl)-phenyl]-pyridin- 2-ylamin; 6-[2-Cyclopentyloxy-4-((4-phenethylpiperazin-1-yl)- ethyl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; und die pharmazeutisch verträglichen Salze der vorangehenden Verbindungen.
  • Andere Beispiele von speziellen Ausführungsformen dieser Erfindung sind:
  • 6-[2-Cyclohexyloxy-4-((4-phenethylpiperazin-1-yl)- ethyl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Cyclobutyloxy-4-((4- phenethylpiperazin-1-yl)-ethyl)-phenyl]-pyridin -2-ylamin; 6- [2-Cyclopropyloxy-4-((4-phenethylpiperazin-1-yl)-ethyl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Isopentyloxy-4-((4-phenethylpiperazin-1-yl)-ethyl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Isohexyloxy-4-((4-phenethylpiperazin-1-yl)-ethyl)-phenyl]-pyridin-2- ylamin; 6-[2-Cyclopentyloxy-(N-(2-methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Cyclohexyloxy-(N-(2- methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Cyclobutyloxy-(N-(2-methyl)-propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)- phenyl]-pyridin-2 -ylamin; 6-[2-Cyclopropyloxy-(N-(2-methyl)- propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2- Isopentyloxy-(N-(2-methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Isohexyloxy-(N-(2-methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 1-[4-(6- Amino-pyridin-2-yl)-3-isobutoxy-phenyl]-2-(4-phenethyl-piperazin-1-yl)ethanol; 1-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-isopropoxyphenyl]-2-(6,7-dimethoxytetrahydroisochinol-2-yl)ethanol; 1-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-isopropoxyphenyl]-2-(4-dimethylaminopiperidin-1-yl)ethanol; 1-[4-(6-Aminopyridin-2-yl)- 3-isopropoxy-phenyl]-2-(dimethylamino)ethanol und 1-[4-(6- Amino-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyloxyphenyl]-2-(4-phenethylpiperazin-1-yl)ethanol und die pharmazeutisch verträglichen Salze der vorangehenden Verbindungen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen (wie Asthma und Psoriasis), Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschädigung, Crohn'- scher Krankheit, ulcerativer Colitis, septischem Schock, Multipler Sklerose, Aids-begleitender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neurontoxizität, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und -Süchten, Emesis, Epilepsie, Angstzuständen, Psychose, Depression (wie stark depressive Erkrankung und Dysthymie), Kopftrauma, adultem respiratorischem Distress-Syndrom (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmkrankheit, Osteoarthritis, rheumatischer Arthritis, Ovulation, dilatativer Cardiomyopathie, akuter Wirbelsäulenschädigung, Huntington'scher Krankheit, Glaukom, Makulardegeneration bzw. Maculaatrophie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das bei der Behandlung oder Prävention eines solchen Zustands wirksam ist, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen (wie Asthma und Psoriasis), Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschädigung, Crohn'scher Krankheit, ulcerativer Colitis, septischem Schock, Multipler Sklerose, Aids-begleitender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neurontoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und -Süchten (wie Abhängigkeit von Drogen, Alkohol oder Nikotin), Parkinson-Krankheit, Emesis, Epilepsie, Angstzuständen, Psychose, Depression (wie stark depressive Erkrankung und Dysthymie), Kopftrauma, adultem respiratorischem Distress- Syndrom (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmkrankheit, Osteoarthritis, rheumatischer Arthritis, Ovulation, dilatativer Cardiomyopathie, akuter Wirbelsäulenschädigung, Huntington'scher Krankheit, Glaukom, Makulardegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen an den Säuger einer Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, die bei der Behandlung oder Prävention eines solchen Zustands wirksam ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Inhibieren von Stickoxidsynthase (NOS) bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine NOS-inhibierende wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Inhibieren von NOS bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen an den Säuger eine NOS- inhibierende, wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen (wie Asthma und Psoriasis), Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschädigung, Crohn'- scher Krankheit, ulcerativer Colitis, septischem Schock, Multipler Sklerose, Aids-begleitender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neurontoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und -Süchten (wie Abhängigkeit von Drogen, Alkohol oder Nikotin), Parkinson-Krankheit, Emesis, Epilepsie, Angstzuständen, Psychose, Depression (wie stark depressive Erkrankung und Dysthymie), Kopftrauma, adultem respiratorischem Distress-Syndrom (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmkrankheit, Osteoarthritis, rheumatischer Arthritis, Ovulation, dilatativer Cardiomyopathie, akuter Wirbelsäulenschädigung, Huntington'scher Krankheit, Glaukom, Makulardegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend eine NOS-inhibierende, wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen (wie Asthma und Psoriasis), Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschädigung, Crohn'scher Krankheit, ulcerativer Colitis, septischem Schock, Multipler Sklerose, Aids-begleitender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neurontoxizität, Alzheimer-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und -Süchten (wie Abhängigkeit von Drogen, Alkohol oder Nikotin), Parkinson-Krankheit, Emesis, Epilepsie, Angstzuständen, Psychose, Depression (wie stark depressive Erkrankung und Dysthymie), Kopftrauma, adultem respiratorischem Distress- Syndrom (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmkrankheit, Osteoarthritis, rheumatischer Arthritis, Ovulation, dilatativer Cardiomyopathie, akuter Wirbelsäulenschädigung, Huntington'scher Krankheit, Glaukom, Makulardegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs bei einem Säuger, einschließlich eines Menschen, umfassend Verabreichen an den Säuger einer NOS-inhibierenden wirksamen Menge einer Verbindung der Formel 11 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
  • Die Verbindungen der Formel I haben chirale Zentren und können deshalb in verschiedenen enantiomeren und diastereomeren Formen vorliegen. Die Erfindung betrifft alle optischen Isomeren und alle Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I und Gemische davon und alle pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren zur Behandlung, die vorstehend definiert sind, die diese enthalten bzw. anwenden.
  • Die vorstehende Formel I schließt Verbindungen ein, die mit den angegebenen identisch sind, bei denen allerdings eines oder mehrere Wasserstoff-, Kohlenstoff- oder andere Atome durch Isotope davon ersetzt sind. Solche Verbindungen können zu Forschungszwecken und als diagnostische Werkzeuge in pharmakokinetischen Metabolismusuntersuchungen und in Bindungsassays eingesetzt werden.
    • Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
  • Die Verbindungen der Formel I können, wie in den nachstehenden Reaktionsschemata und der Erörterung beschrieben, hergestellt werden. Sofern nicht anders ausgewiesen, sind X, R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; und Strukturformel I in den Reaktionsschemata und der nachstehenden Erörterung wie vorstehend definiert. Schema 1 Schema 1 (Fortsetzung) Schema 2
  • Bezugnehmend auf Schema 1 wird die Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel CHR³R&sup4;Br oder CHR²R&sup4;I und Kaliumcarbonat in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches umgesetzt, um die Hydroxygruppe der Formel 11 in eine Gruppe der Formel -OCHR³R&sup4; umzuwandeln. Die erhaltene Verbindung wird dann bei etwa Raumtemperatur unter Verwendung von Wasserstoffgas in Gegenwart von 10%igem Palladium-auf-Kohlenstoff in einem Ethanollösungsmittel reduziert unter Bildung von 3- OCHR³R&sup4;-4-Aminotoluol, das dann mit Natriumnitrit und Kupfer- I-bromid in konzentrierter Schwefelsäure reagiert, unter Bildung von 3-OCHR³R&sup4;-4-Bromtoluol.
  • Das in der vorangehenden Reaktion hergestellte 3- OCHR³R&sup4;-4-Bromtoluol wird dann in trockenem Tetrahydrofuran (THF) auf etwa -70ºC gekühlt und eine Lösung von n-Butyllithium wird dazugegeben. Die erhaltene Lösung wird dann mit Triethylborat behandelt und auf Raumtemperatur erwärmen lassen unter Bildung der Verbindung der Formel III.
  • Die Verbindung der Formel III wird mit der Verbindung der Formel IV umgesetzt unter Bildung der Verbindung der Formel V. Diese Reaktion wird im Allgemeinen in einem wässrigen Ethanollösungsmittel in Gegenwart von Natriumcarbonat und Tetrakistriphenylphosphinpalladium bei etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel VII kann in der nachstehenden Weise gebildet werden. Zuerst wird die Verbindung der Formel V mit N-Bromsuccinimid (NBS) und Bis-(1-cyano-1-aza)- cyclohexan (Formel VI) in Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt und etwa 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei zusätzliche Portionen des Starters nach etwa 1, 2 und 4 Stunden zugesetzt werden. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird das Reaktionsprodukt mit Triethylammoniumcyanid in Methylenchlorid bei etwa Raumtemperatur umgesetzt unter Bildung der Verbindung der Formel VII.
  • Sättigung einer Lösung der Verbindung der Formel VII in Ethanol mit Chlorwasserstoff, gefolgt von Erhitzen des Gemisches unter Rückfluss und dann Erhitzen in wässriger Chlorwasserstoffsäure ergibt die Verbindung der Formel VIII. Hydrolyse der Verbindung der Formel VIII ergibt die entsprechende Verbindung der Formel IX. Die Basenhydrolyse wird typischerweise unter Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids in einem Gemisch von Ethanol und Wasser bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Die Verbindung der Formel IX, die in dem vorangehenden Schritt gebildet wurde, kann in der nachstehenden Weise in die Verbindung der Formel I umgewandelt werden. Zuerst wird die Verbindung der Formel VII mit der geeigneten Verbindung der Formel R²R¹NH und N-Ethyl-N-dimethylaminopropylcarbodiimid (EDAC) in Gegenwart einer Base umgesetzt. Beispiele geeigneter Basen sind jene, ausgewählt aus Trialkylaminen, Alkalimetallcarbonaten und Erdalkalimetallcarbonaten. Diese Reaktion wird typischerweise in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenchlorid oder N,N-Dimethylformamid (DMF), bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100ºC, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines katalytischen Additivs, wie N-Hydroxysuccinamid oder Hydroxybenzotriazol, durchgeführt.
  • Das Produkt der vorangehenden Reaktion wird dann unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren reduziert. Beispielsweise kann die Reduktion unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran mit oder ohne Aluminiumchlorid oder unter Verwendung von Boranmethylsulfid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa -78ºC bis etwa 0ºC, vorzugsweise etwa -70ºC, unter Gewinnung der gewünschten Verbindung der Formel I durchgeführt werden.
  • Bezugnehmend auf Schema 2 wird zuerst 4-Brom-3-fluortoluol zu dem Boronsäurederivat umgewandelt und dann in der nachstehenden Weise an 6-Brom-2-(t-butylcarbonylamino)pyridin gekuppelt unter Bildung der Verbindung der Formel X. Eine Halogen-Metall-Austauschreaktion wird an 3-Fluor-4-bromtoluol in Tetrahydrofuran, Ether, Dimethoxyethan, Hexan oder anderem geeigneten etherischen oder Kohlenwasserstofflösungsmittel bei einer Temperatur von 100ºC bis etwa Raumtemperatur unter Verwendung von Butyllithium oder anderem geeigneten Alkyllithiumreagenz, gefolgt von der Reaktion mit einem Borattriester, wie Triethyl- oder Triisopropylborat, für etwa 1 bis etwa 48 Stunden bei einer Temperatur von etwa -100ºC bis etwa der Rückflusstemperatur durchgeführt. Das Boronsäurederivat-Zwischenprodukt wird dann in die Verbindung der Formel X in einem wässrigen Ethanollösungsmittel in Gegenwart von Natriumcarbonat und Tetrakistriphenylphosphinpalladium bei etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches unter Verwendung von 6-Brom-2-(t-butylcarbonylamino)pyridin als der Kupplungspartner umgewandelt. Die Verbindung der Formel X wird dann in eine Verbindung der Formel XI durch Austausch der Fluorgruppe gegen den Alkohol mit einem geeigneten Alkoxid umgewandelt, das in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und einem Metallhydrid, wie Natriumhydrid, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur für einen Zeitraum von etwa 5 Minuten bis etwa 5 Stunden gebildet wird, umgewandelt. Die Reaktion mit der Verbindung der Formel X wird in diesem Reaktionssystem bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur für einen Zeitraum von etwa 1 bis etwa 48 Stunden ausgeführt.
  • Die Verbindung der Formel XI wird dann in der nachstehenden Weise in die entsprechende Verbindung der Formel IX umgewandelt. Zuerst wird die Verbindung der Formel XI mit N- Bromsuccinimid (NBS) und Bis-(1-cyano-1-aza)cyclohexan (Formel VI in Schema 1) in Tetrachlorkohlenstoff umgesetzt und etwa 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei zusätzliche Portionen Starter nach etwa 1, 2 und 4 Stunden zugegeben werden, um die Methylgruppe der Verbindung zu bromieren. Nach Verdampfung des Lösungsmittels wird das Produkt dieser Reaktion mit Triethylammoniumcyanid in Methylenchlorid bei etwa Raumtemperatur umgesetzt unter Bildung der entsprechenden Verbindung, wobei der Bromsubstituent durch Cyano ausgetauscht wird. Das erhaltene Cyanoderivat wird dann unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel IX hygrolysiert. Die Basenhydrolyse wird typischerweise unter Verwendung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids in einem Gemisch von Ethanol und Wasser bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ausgeführt.
  • Die Verbindung der Formel XII, die in dem vorangehenden Schritt gebildet wird, kann in der nachstehenden Weise in die Verbindung der Formel I umgewandelt werden. Zuerst wird die Verbindung der Formel VII mit der geeigneten Verbindung der Formel R²R¹NH und N-Ethyl-N-dimethylaminopropylcarbodiimid (EDAC) in Gegenwart einer Base umgesetzt. Beispiele geeigneter Basen sind jene, ausgewählt aus Trialkylaminen, Alkalimetallcarbonaten und Erdalkalimetallcarbonaten. Diese Reaktion wird typischerweise in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenchlorid oder N,N-Dimethylformamid (DMF), bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 100ºC, vorzugsweise etwa Raumtemperatur, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in Gegenwart eines katalytischen Additivs, wie N-Hydroxysuccinamid oder Hydroxybenzotriazol, durchgeführt.
  • Das Produkt aus der vorangehenden Reaktion wird dann unter Verwendung von dem Fachmann gut bekannten Verfahren reduziert unter Gewinnung der gewünschten Verbindung der Formel I. Beispielsweise kann die Reduktion unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran mit oder ohne Aluminiumchlorid oder unter Verwendung von Boranmethylsulfid in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von etwa -78ºC bis etwa 0ºC, vorzugsweise etwa -70ºC, durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin X CHOR darstellt, können unter Verwendung eines Verfahrens analog zu jenem beschrieben in Beispiel 7 dieser Anmeldung hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I, worin X Teil eines fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten Rings ist, können unter Verwendung eines Verfahrens analog zu jenem beschrieben in Beispiel 6 hergestellt werden.
  • Die in den Verfahren von Schemata 1 und 2 verwendeten Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich, auf dem Fachgebiet bekannt oder aus bekannten Verbindungen durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, leicht erhältlich.
  • Die Herstellung anderer Verbindungen der Formel I, die nicht speziell in dem vorangehenden experimentellen Teil beschrieben sind, kann unter Verwendung von Kombinationen der vorstehend beschriebenen Reaktionen, die dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt werden.
  • In jeder der Reaktionen, die vorstehend erläutert oder erörtert wurden, ist der Druck nicht kritisch, sofern nicht anders ausgewiesen. Drücke von etwa 0,5 Atmosphären bis etwa 5 Atmosphären sind im Allgemeinen annehmbar und Umgebungsdruck, d. h. etwa 1 Atmosphäre, ist zweckmäßigerweise bevorzugt.
  • Die Verbindungen der Formeln I ("die Wirkstoffe dieser Erfindung"), die basischer Natur sind, können eine breite Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Salze zur Verabreichung an Lebewesen pharmazeutisch verträglich sein müssen, ist es in der Praxis häufig erwünscht, eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht verträgliches Salz anfänglich zu isolieren und dann einfach Letzteres durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz zurück zu der freien Basenverbindung umzuwandeln und anschließend die letztere freie Base zu einem pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der aktiven Basenverbindungen dieser Erfindung werden leicht durch Behandeln der Basenverbindung mit einer geeigneten äquivalenten Menge der ausgewählten Mineral- oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol, hergestellt. Nach vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird der gewünschte Feststoff leicht erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind als NOS-Inhibitoren verwendbar, d. h., sie besitzen die Fähigkeit, das NOS-Enzym in Säugern zu inhibieren und sie können deshalb als therapeutische Mittel bei der Behandlung der vorstehend erwähnten Störungen und Erkrankungen bei einem befallenen Säuger wirken.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können entweder über die oralen, parenteralen oder örtlichen Wege verabreicht werden. Im Allgemeinen werden diese Verbindungen am wünschenswertesten in Dosierungsbereichen von etwa 0,01 bis etwa 250 mg/Tag in einzelnen oder geteilten Dosen (d. h. ein bis vier Dosen pro Tag) verabreicht, obwohl Variationen notwendigerweise in Abhängigkeit von der Spezies, dem Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und dem besonderen ausgewählten Verabreichungsweg auftreten werden. Jedoch wird ein Dosierungsspiegel, der im Bereich von etwa 0,07 mg bis etwa 21 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, am wünschenswertesten angewendet. Variationen können trotzdem in Abhängigkeit von der Spezies des zu behandelnden Lebewesens und dessen einzelner Reaktion auf das Arzneimittel sowie von der Art der ausgewählten pharmazeutischen Formulierung und dem Zeitraum und Intervall, bei dem eine solche Verabreichung ausgeführt wird, auftreten. In einigen Fällen können Dosierungsspiegel unterhalb der unteren Grenze des vorausgesagten Bereichs mehr als hinreichend sein, während in anderen Fällen noch größere Dosen ohne Verursachen von schädlicher Nebenwirkung angewendet werden können, vorausgesetzt, dass solche größeren Dosen zuerst in verschiedene kleine Dosen zur Verabreichung über den Tag geteilt werden.
  • Die Wirkstoffe der Erfindung können einzeln oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln durch jeden der drei vorstehend ausgewiesenen Wege verabreicht werden, und solche Verabreichung kann in Einzel- oder Mehrfachdosen ausgeführt werden. Insbesondere können die neuen therapeutischen erfindungsgemäßen Mittel in einer breiten Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen verabreicht werden, d. h., sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen (Lozenges), Pastillen (Troches), Hartzuckern, Pulvern, Sprühungen, Cremes, Salben, Suppositorien, Gelees, Gelen, Pasten, Lotionen, Salben (Ointments), wässrigen Suspensionen, injizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirupen und dergleichen verabreicht werden. Solche Träger schließen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht toxische organische Lösungsmittel usw. ein. Darüber hinaus können pharmazeutische Zusammensetzungen geeigneterweise gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im Allgemeinen liegen die erfindungsgemäßen therapeutisch wirksamen Verbindungen in solchen Dosierungsformen bei Konzentrationsspiegeln im Bereich von etwa 5,0% bis etwa 70 Gew.-% vor.
  • Zur oralen Verabreichung können verschiedene Exzipienten, wie mikrokristalline Zellulose, Natriumzitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat und Glycin, enthaltende Tabletten zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln, wie Stärke (und vorzugsweise Mais-, Kartoffel- oder Tapiokastärke), Alginsäure und bestimmten Komplexsilikaten, zusammen mit Granulierungsbindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akazia, verwendet werden. Außerdem werden häufig Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, für Tablettierungszwecke verwendet. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe in Gelatinekapseln angewendet werden, wobei bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang auch Laktose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung erwünscht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Süßungs- oder Geschmacksmitteln, färbenden Stoffen oder Farbstoffen und, falls so gewünscht, auch emulgierenden und/oder suspendieren Mitteln, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedene ähnliche Kombinationen davon, kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen des erfindungsgemäßen Wirkstoffs in entweder Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglycol angewendet werden. Die wässrigen Lösungen sollten geeigneterweise gepuffert sein (vorzugsweise pH-Wert größer als 8), falls erforderlich, und das flüssige Verdünnungsmittel zuerst isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für intravenöse Injektionszwecke geeignet. Die öligen Lösungen sind für intraartikuläre, intramuskuläre und subkutane Injektionszwecke geeignet. Die Herstellung von allen diesen Lösungen unter sterilen Bedingungen wird leicht durch pharmazeutische Standardtechniken, die dem Fachmann gut bekannt sind, ausgeführt.
  • Außerdem ist es auch möglich, die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bei der Behandlung von entzündlichen Zuständen der Haut örtlich zu verabreichen, und dies kann durch Cremes, Gelees, Gele, Pasten, Pflaster, Salben und dergleichen gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis erfolgen.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formeln I, NOS zu inhibieren, kann unter Verwendung von in der Literatur beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit der Verbindungen der Formeln I, endotheliale NOS zu inhibieren, kann durch Anwenden der von Schmidt et al. in Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 88, Seiten 365-369 (1991) und von Pollock et al., in Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 88, Seiten 10480-10484 (1991) beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit der Verbindungen der Formeln I, induzierbare NOS zu inhibieren, kann unter Verwendung der von Schmidt et al., in Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 88, Seiten 365-369 (1991) und von Garvey et al. in J. Biol. Chem., 269, Seiten 26669-26676 (1994) beschriebenen Verfahren bestimmt werden. Die Fähigkeit der Verbindungen der Formeln I, neuronale NOS zu inhibieren, kann unter Verwendung des Verfahrens, beschrieben von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 87, 682-685 (1990), bestimmt werden.
  • Die Titelverbindung von nachstehendem Beispiel 1 zeigte einen IC&sub5;&sub0; < 10 uM zur Inhibierung von entweder induzierbarer oder neuronaler NOS.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Es sollte selbstverständlich sein, dass die Erfindung jedoch nicht durch die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt wird. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Protonenkernmagnetische Resonanzspektren und (¹H NMR) und ¹³C-kernmagnetische Resonanzspektren wurden in Lösungen von Deuteriochloroform (CDCl&sub3;) oder in CD&sub3;OD oder CD&sub3;SOCD&sub3; gemessen und die Peakstellungen werden in (ppm) feldabwärts von Tetramethylsilan (TMS) ausgedrückt. Die Peakformen werden wie nachstehend bezeichnet: s, Singulett, d, Duplett, T, Triplett, q, Quartett, m, Multiplett, b, breit.
    • BEISPIEL 1 6-[2-METHOXY-4-((4-PHENETHYLPIPERAZIN-1-YL)-ETHYL)-PHENYL]- PYRIDIN-2-YLAMIN A. 2-Isopropoxy-4-bromnitrobenzol
  • Zu einem 500-ml-Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 20 g (130 mMol) 2-Nitro-5-methylphenol, 29,6 ml (260 mMol) Isopropyljodid, 35,9 g (260 mEol) Kaliumcarbonat und 250 ml trockenes Acetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung aufgenommen und in Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natrium getrocknet und eingedampft. Der Rückstand, 21,4 g (84%), wurde direkt im nächsten Schritt verwendet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 1,35 (&delta;, J = 6,6H), 2,36 (s, 3H), 4,63 (m, J = 6,1H), 6,75 (d, J = 8, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 21,9, 72,5, 116,7, 120,9, 125,6, 145,2, 151,5.
  • APCI MS (%) 196 (Stamm + 1, 100)
  • Das Öl wurde in 200 ml Ethanol aufgenommen und mit 45 psi Wasserstoff in Gegenwart von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff für 12 Stunden behandelt, dann durch Celite filtriert und aufkonzentriert unter Bereitstellung eines Öls, 16,4 g (90%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 1,345 (&delta;, J = 6, 6H), 2,25 (s, 3H), 3,65 (bs, 2H), 4,51 (m, J = 6, 1H), 6,6 (m, 3H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 21,0, 22,4, 370,6, 114,7, 115,3, 121,3, 127,9, 134,7, 145,4.
  • APCI MS (%): 166 (Stamm + 1, 100)
    • B. 3-Isopropoxy-4-bromtoluol
  • Zu einem 250-ml-Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 14,4 g (87,1 mEol) 3-Isopropoxy-4- aminotoluol, 94 ml Wasser und 15 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und eine Lösung von 6,9 g (100 mMol) Natriumnitrit in 29 ml Wasser wurde tropfenweise innerhalb 5 Minuten zugegeben und das Rühren 10 Minuten fortgesetzt. Die braune Lösung wurde dann langsam zu einer Aufschlämmung von 25 g (170 mMol) Kupfer-I-bromid in 18 ml konzentrierter Schwefelsäure, die auf 90ºC erhitzt wurde, gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 80ºC gerührt. Es wurde dann abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert wurde, unter Bereitstellung des Produkts als Öl, 3,59 g (18%).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 1,35 (d, J = 6,6H), 2,28 (s, 3H), 4,51 (m, J = 6,1H), 6,62 (d, J = 7,1H), 6,72 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,1H).
  • APCI MS (%): 228/230 (Stamm + 1, 100/98).
    • C. 2-Isopropoxy-4-methylphenylboronsäure
  • Zu einem 125-ml-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit N&sub2;-Einlass und Septum, wurden 3,59 g (15,7 mMol) 3-Isopropoxy-4-bromtoluol und 30 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf -70ºC gekühlt und 7,5 ml (18,8 mMol) einer 2,5M-Lösung von Butyllithium in Hexan wurden innerhalb 5 Minuten zugegeben und die Lösung 5 Minuten bei -70ºC gerührt. Dann wurden 3,2 ml (18,8 mMol) Triethylborat zugegeben, gefolgt von Rühren für 5 Minuten bei -70ºC und anschließend Rühren bei Raumtemperatur für 24 Stunden. Die Reaktion wurde mit 1 N wässriger Salzsäure gestoppt und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan zu einem weißen Feststoff 1,7 g (56%) verrieben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 1,39 (&delta;, J = 6, 6H), 2,35 (s, 3H), 4,69 (m, J = 6,1H), 6,25 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,81 (d, J = 7,1H), 7,70 (d, J = 7,1H).
    • D. N-t-Butylcarbonyl-6-(2-isopropoxy-4-methylphenyl)- pyridin-2-ylamin
  • Zu einem 125-ml-Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 3,3 g (16 mMol) 6-Brom-2-(t-butylcarboxamido)-pyridin, 3,1 g (12,8 mMol) 2-Isopropoxy-4-methylphenylboronsäure, 6,8 g (640 mMol) Natriumcarbonat, 462 mg (0,4 mMol) Tetrakistriphenylphosphinpalladium, 30 ml Ethanol und 3 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, in Wasser gegossen und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 4,3 g (100%) eines Öls.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 1,27 (&delta;, J = 6, 6H), 1,31 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 4,49 (m, 1H), 6,795 (s, 1H), 6,85 (&delta;, J = 8, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,65 (t, J = 8, 1H), 8,10 (bs, 1H), 8,12 (d, J = 8, 18)
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;, &delta;): 21,5, 11,0, 237,4, 39,7, 371,0, 111,3, 115,8, 121,1, 121,8, 126,9, 130,7, 13,6, 140,0, 151,0, 154,5, 155,2, 176,9.
  • APCI MS (%): 327 (Stamm + 1, 100).
    • E. N-t-Butylcarbonyl-6-(2-isopropoxy-4-cyanomethylphenyl)-pyridin-2-ylamin
  • Zu einem 250-ml-Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 4,1 g (12,6 mMol) N-t-Butylcarbonyl-6- (2-isopropoxy-4-methylphenyl)-pyridin-2-ylamin, 2,7 g (15,1 mMol) N-Bromsuccinimid, 150 ml Tetrachlorkohlenstoff und 80 mg Bis-(1-cyano-1-azo)-cyclohexan gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für insgesamt 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, während weitere Portionen Starter nach 1 und 2 Stunden zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Tetrachlorkohlenstoff filtriert und eingedampft. Das rote Öl wurde direkt verwendet.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,30 (&delta;, J = 6,6H), 1,32 (s, 9H), 4,50 (s, 2H), 4,55 (m, J = 6,1H), 7,00 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8, 1H), 7,6-7,7 (m, 3H), 8,04 (bs, 1H), 8,15 (d, J = 8, 1H).
  • MS (%): 405/407 (Stamm + 1, 98/100).
  • Das vorstehende Öl wurde in 150 ml trockenem Methylenchlorid aufgenommen und mit 1,9 g (12,6 mMol) Tetraethylammoniumcyanid behandelt und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 13 Stunden gerührt. LCMS zeigte einen Hauptpeak bei P + 1 = 352 und DC zeigte einen Hauptfleck bei Rf = 0,4 in 20%igem Essigsäureethylester in Hexan. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester in Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert unter Verwendung von 328 mg (7 %) eines Schaums.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,30 (d, J = 6,6H), 1,33 (s, 9H), 3,77 (s, 2H), 4,58 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,985 (d, J = 8, 1H), 7,5-7,8 (m, 3H), 8,04 (bs, 1H), 8,16 (d, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 22,0, 23,6, 27,5, 39,8, 71,4, 112,0, 114,15, 120,4, 121,2, 129,4, 131,5, 131,8, 137,9, 151,1, 153,6, 155,9, 177,1.
  • MS (%): 352 (Stamm + 1, 100).
    • F. N-t-Butylcarbonyl-6-(2-isopropoxy-4-carboethoxymethylphenyl)-pyridin-2-ylamin
  • Zu einem 100-ml-Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 730 mg (2,09 mMol) N-t-Butylcarbonyl- 6-(2-isopropoxy-4-cyanomethylphenyl)-pyridin-2-ylamin und 20 ml Ethanol gegeben. Die Lösung wurde mit 801 gesättigt, unter Rückfluss erhitzt, ein Tropfen Wasser wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 14 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und aufkonzentriert und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft unter Bereitstellung von 683 mg (82 %) eines Öls.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,21 (t, J = 7,3H), 1,24 (d, J = 6,6H), 1,27 (s, 9H), 3,58 (s, 2H), 4,11 (q, J = 7,2H), 4,50 (m, J = 6,1H), 6,90 (m, 2H), 7,5-7,7 (m, 3H), 8,11 (d, J = 8, 1H), 8,18 (bs, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 14,2, 22,0, 27,5, 39,8, 41,5, 60,9, 71,0, 111,8, 115,7, 121,2, 121,8, 128,3, 131,1, 136,0, 137,8, 151,1, 154,2, 155,4, 171,3, 177,1.
  • MS (%) 399 (Stamm + 1, 100).
    • G. 6-(2-Isoprooxy-4-carboxymethylphenyl)-pyridin-2- ylamin
  • Zu einem 100-ml-Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 577 mg (1,56 mMol) N-t-Butylcarbonyl- 6-(2-isopropoxy-4-carboethoxymethylphenyl)-pyridin-2-ylamin und 10 ml Ethanol gegeben. Die Lösung wurde unter Rückfluss erhitzt und 30 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung tropfenweise zugegeben und das Erhitzen unter Rückfluss eine Stunde fortgesetzt. Die Lösung wurde abgekühlt und der pH-Wert mit 1 N Salzsäure bei 0ºC auf pH 4-5 eingestellt, dann mit Methylenchlorid, Essigsäureethylester und Acetonitril/Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingedampft unter Gewinnung eines Schaums, 449 mg (98%).
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,22 (d, J = 6,6H), 3,69 (s, 2H), 4,47 (m, J = 6,1H), 6,59 (d, J = 7,1H), 6,71 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,50 (t, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 21,9, 43,9, 71,2, 111,7, 112,1, 115,8, 120,0, 122,7, 130,0, 141,3, 142,0, 144,3, 155,0, 184,4.
  • MS (%): 287 (Stamm + 1, 100).
    • H. 6-(2-Isopropoxy-4-N-(4-phenethylpiperazin-1-yl)- carboxamidomethylphenyl)-pyridin-2-ylamin
  • Zu einem 100-ml-Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 200 mg (0,7 mMol) 6-(2-Isopropoxy-4- carboxymethylphenyl)-pyridin-2-ylamin, 266 mg (1,4 mMol) N- Phenethylpiperazin, 537 mg (2,8 mMol) N-Ethyl,N-3-dimethylaminopropylcarbodiimid, 512 mg (4,2 mMol) N,N-Dimethyl-4- aminopyridin und 10 ml trockenes Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur (LCMS zeigte P + 1 = 451 und DC zeigte Rf = 0,2 in 5% Methanol/Methylenchlorid) gerührt, dann in Wasser gegossen, in Essigsäureethylester extrahiert und die organische Schicht mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung des Produkts als Schaum, 180 mg (56%).
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,24 (&delta;, J = 6,6H), 2,30 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,5 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,86 (m, 2H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,40 (t, J = 8, 1H), 7,69 (d, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 22,1, 33,4, 41,2, 41,375, 46,1, 52,7, 53,1, 60,1, 71,2, 106,6, 115,2, 115,6, 121,2, 126,1, 128,4, 128,6, 129,2, 131,4, 136,3, 137,3, 140,0, 159,1, 155,6, 158,0, 169,3.
  • MS (%): 459 (Stamm + 1, 100).
    • I. 6-[2-Isopropoxy-4-((4-phenethylpiperazin-1-yl)- ethyl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin
  • Zu einem 100-ml-Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 157 mg Aluminiumchlorid und 10 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und 2,70 ml (2,70 mMol) einer 1,0M-Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran wurden zugegeben. Das Rühren wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten fortgesetzt, dann wurde die Lösung auf -70ºC gekühlt und eine Lösung von 180 mg (0,39 mMol) 6-(2-Isopropoxy-4-N-(4-phenethylpiperazin-1-yl)- carboxamidomethylphenyl)-pyridin-2-ylamin in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde zugegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde bei -70ºC, dann 2,5 Stunden bei Raumtemperatur (LCMS zeigte P + 1 = 445) fortgesetzt, gefolgt von vorsichtigem Stoppen mit 5 ml 1 N Salzsäure. Nach Rühren für 20 Minuten wurde das Reaktionsgemisch mit 6 ml 6 N wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt und mit verschiedenen Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft unter Bereitstellung eines Öls, das unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert wurde, unter Bereitstellung eines Öls, das zu dem Hydrochloridsalz unter Verwendung von HCl in Ether umgewandelt wurde, unter Bereitstellung des Produkts, 121 mg (48%) als weißer Feststoff.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 6H), 2,6 (m, 12H), 2,8 (m, 4H), 4,44 (m, 6,0 Hz), 4,5 (bs, 2H), 6,36 (d, J = 8, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,40 (t, J = 8, 1H), 7,65 (d, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 22,16, 33,59, 33,62, 53,13, 53,17, 60,27, 60,53, 71,22, 106,32, 115,53, 115,95, 121,56, 126,05, 128,39, 128,59, 128,70, 131,00, 137,24, 140,27, 141,84, 154,47, 155,53, 158,00.
  • MS (%): 445 (Stam + 1, 100).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub4;O·3HCl·3H&sub2;O·C&sub4;H&sub1;&sub0;O: C 56,34, H 8,13, N 8,21. Gefunden: C 56,00, H 7,81, N 8,57.
    • BEISPIEL 2 6-[2-ISOBUTOXY-4-((4-PHENETHYLPIPERAZIN-1-YL)-ETHYL)-PHENYL]- PYRIDIN-2-YLAMIN A. 2-Fluor-4-methylphenylboronsäure
  • Zu einem 500-ml-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit Septum und N&sub2;-Einlass, wurden 10,0 g (52,9 mMol) 4-Brom-3- fluortoluol und 100 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf -70ºC gekühlt und 25,4 ml (63,5 mMol) einer 2,5M-Lösung von Butyllithium in Hexan wurden langsam zugegeben, sodass die Temperatur -60ºC nicht überstieg. Die klare Lösung wurde eine Stunde bei -70ºC gerührt, dann mit 10,8 ml (63,5 mMol) Triethylborat behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei -70ºC gerührt, dann auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung gestoppt, mit 1 N Salzsäure auf pH 1-2 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben zu einem weißen Feststoff, 6,1 g (75%), als ein Gemisch von Monoaryl- und Diarylboronsäuren.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 2,37 und 2,41 (Singuletts, 3H), 5,10 (breites Duplett für OH), 6,89 (Multipletts, 1H), 7,01 (Multipletts, 1H), 7,6-8,0 (Multipletts, 1H).
    • B. N-t-Butylcarbonyl-6-(2-fluor-4-methylphenyl)-pyridin-2-ylamin
  • Hergestellt wie in Beispiel 1D in 72,5%iger Ausbeute als ein Öl.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,33 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 6,955 (d, J = 12,1H), 7,04 (d, J = 8, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,73 (t, J = 8, 1H), 7,79 (t, J = 8, 1H), 8,06 (breites s, 1H, NH), 8,19 (t, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 21,1, 27,4, 39,75, 112,255, 116,555, 116,8, 120,1, 120,2, 123,7, 125,1, 130,3, 138,6, 141,3, 151,25, 151,6, 159,0, 161,5, 177,05.
  • APCI MS (%): 287 (100, Stamm + 1).
    • C. N-t-Butylcarbonyl-6-(2-isobutoxy-4-methylphenyl)- pyridin-2-ylamin
  • Zu einem 125-ml-Dreihalsrundkolben, ausgestattet mit Septum, Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 2,4 ml (26,2 mMol) 2- Butanol und 20 ml trockenes Dimethylformamid gegeben. Die Lösung wurde auf 80ºC erhitzt und 1,2 g (60% in Öl, 30 mMol) Natriumhydrid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Gaseinleitung für 1 Stunde auf 80ºC erhitzt, dann wurde eine Lösung von 2,5 g (8,7 mMol) N-t-Butylcarbonyl-6-(2- fluor-4-methylphenyl)-pyridin-2-ylamin in 20 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben und das Reaktionsgemisch 24 Stunden auf 80ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde sorgfältig mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 2,4 g (75, %) des Produkts als ein Öl.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 0,90 (t, J = 7,3H), 1,22 (d, J = 6,3H), 1,29 (s, 9H), 1,62 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 4,31 (m, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8, 1H), 7,58 m, 1H), 7,67 (t, J = 8, 1H), 8,13 (d, J = 8, 1H), 8,19 (bs, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 19,03, 21,52, 27,41, 29,06, 39,66, 75,62, 111,40, 115,25, 121,18, 121,56, 126,73, 130,73, 137,58, 139,97, 150,94, 154,59, 155,44, 176,98.
  • MS (%) 341 (100, Stamm + 1)
    • D. 6-[2-Isobutoxy-4-((4-phenethylpiperazin-1-yl)- ethyl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin
  • Den verbleibenden Schritten in der Folge folgten die entsprechenden Schritte in Beispiel 1 (E-1) unter Bereitstellung von einer 63%igen Ausbeute für den Endschritt des Produkts als ein Öl, das zu dem Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, unter Gewinnung eines gelben amorphen Feststoffs.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 0,90 (t, J = 7,5, 3H), 1,21 (d, J = 6,3H), 1,62 (m, 2H), 2,63 (m, 10H), 2,80 (m, 6H), 4,27 (m, 1H), 4,41 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8, 1H), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,41 (t, J = 8, 1H), 7,65 (d, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 9,61, 19,03, 29,04, 33,53, 33,60, 53,09, 53,14, 60,22, 60,46, 75,78, 106,18, 115,34, 115,64, 121,20, 125,96, 128,29, 128,42, 128,61, 130,87, 137,08, 140,22, 141,78, 154,48, 155,42, 157,80.
  • MS (%) 459 (100, Stamm + 1).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub8;N&sub4;O·3HCl·1/2H&sub2;O: C 60,36, H 7,34, N 9,71. Gefunden C 60,14, H 7,53, N 9,33.
    • BEISPIEL 3 6-[2-ISOBUTOXY-4-((4-DIMETHYLAMINOETHYL)-PHENYL]-PYRIDIN-2- YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 2 in 13%iger Ausbeute als ein hygroskopisches Hydrochloridsalz.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 0,90 (t, J = 7,5, 3H), 1,2-1,3 (m, 6H), 1,63 (m, 2H), 2,305 (s, 3H), 2,55 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,38 (bs, 2H), 6,39 (d, J = 8, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8, 1H), 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,42 (t, J = 8, 1H), 7,64 (&delta;, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 19,00, 29,04, 29,62, 34,38, 45,35, 61,38, 75,74, 106,18, 115,24, 115,71, 121,16, 128,39, 130,89, 137,11, 141,68, 154,49, 155,42, 157,74.
  • MS (%) 314 (100, Stamm + 1).
  • HRMS berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub8;N&sub3;O : 314, 2232. Gefunden: 314, 2231.
    • BEISPIEL 4 6-[CYCLOPENTYLOXY-4-((4-DIMETHYLAMINOETHYL)-PHENYL]-PYRIDIN- 2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 2, unter Verwendung von Cyclopentanol als Ausgangsalkohol in dem Natriumhydridvermittelten Austausch des 2-Fluor-Zwischenprodukts in Beispiel 2C, in 36%iger Ausbeute, Fp. 80ºC (Zersetzung) als das Hydrochloridsalz.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,55 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,81 (m, 4H), 2,29 (s, 6H), 2,53 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 4,41 (bs, 2H), 4,76 (m, 1H), 6,37 (d, J = 8, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8, 1H), 7,17 (d, J = 7, 1H), 7,40 (t, J = 8, 1H), 7,65 (d, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 23,78, 30,22, 32,68, 45,35, 61,39, 79,87, 106,15, 114,55, 115,44, 120,85, 125,43, 130,79, 137,08, 141,69, 154,38, 155,35, 157,82.
  • MS (%): 326 (100, Stamm + 1).
    • BEISPIEL 5 6-[2-CYCLOPENTYLOXY-4-((4-PHENETHYLPIPERAZIN-1-YL)-ETHYL)- PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN
  • Hergestellt wie in Beispiel 4 in 60%iger Ausbeute, Fp. > 200ºC als das Hydrochloridsalz.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,56 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,82 (m, 4H), 2,60 (m, 12H), 2,80 (m, 4H), 4,41 (bs, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,40 (t, J = 8, 1H), 7,65 (d, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 23,785, 30,22, 32,70, 33,66, 53,08, 53,11, 60,245, 60,47, 79,865, 106,18, 114,59, 115,45, 120,91, 125,43, 125,97, 128,31, 128,61, 130,77, 137,11, 140,19, 141,74, 154,33, 155,34, 157,80.
  • MS (%) 471 (100, Stamm + 1).
    • BEISPIEL 6 6-[ISOPROPOXY-(N-(2-METHYL)PROPYL)-4-(PYRROLIDIN-3-YL)- PHENYL]-PYRIDIN-2-YLAMIN A. N-t-Butylcarbonyl-6-(2-fluor-4-brommethylphenyl)- pyridin-2-ylamin
  • Zu einem 250-ml-Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 5,0 g (17,48 mMol) N-t-Butylcarbonyl- 6-(2-fluor-4-methylphenyl)-pyridin-2-ylamin (Beispiel 2B), 4,36 g (24,47 mMol) N-Bromsuccinimid, 10 mg Azobisdi-(1,1- dimethylcyclohexyl)nitril und 85 ml Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter einer Heizlampe 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 5,36 g (52%) des Produkts als ein Öl, das aus Isopropanol kristallisiert wurde, unter Gewinnung von Fp. 97-100ºC.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,32 (s, 9H), 4, 46 (s, 2H), 7,18 (d, J = 11,5, 1H), 7,24 (d, J = 8, 1H), 7,49 (d, J = 8, 1H), 7,74 (t, J = 8, 1H), 7,88 (t, J = 8, 1H), 8,06 (bs, 1H), 8,21 (d, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 27,52, 31,90, 39,85, 112,92, 116,82, 117,07, 120,37, 120,47, 124,99, 125,03, 126,75, 131,17, 131,20, 138,87, 140,42, 140,51, 150,80, 151,47, 158,99, 161,48, 177,15.
  • MS (%): 366 (Stamm + 1, 100).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub8;N&sub2;&sub0;FBr: C 55,90, H 4,97, N 7,46. Gefunden: C 55,57, H 4,79, N 7,46.
    • B. N-t-Butylcarbonyl-6-(2-fluor-4-formylphenyl)-pyridin-2-ylamin
  • Zu einem 125-ml-Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 5,35 g (14,66 mMol) N-t-Butylcarbonyl- 6-(2-fluor-4-brommethylphenyl)-pyridin-2-ylamin, 36 ml Chloroform und 4,10 g (29,32 mMol) Hexamethylentetramin gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 29 ml 50%iger wässriger Essigsäure aufgenommen und 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in Essigsäureethylester aufgenommen und mit wässriger Natriumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 3,49 g (67 %) eines Öls.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,325 (s, 98), 7,56 (m, 1H), 7,62 (d, J = 11,1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 8,26 (d, J = 8, 1H), 9,99 (s, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 27,41, 39,8, 113,65, 116,41, 116,66, 120,67, 120,77, 125,66, 131,63, 137,84, 138,93, 149,83, 151,60, 159,35, 161,86, 177,14, 190,54.
  • MS (%) 301 (Stamm + 1, 100).
  • Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;N&sub2;&sub0;&sub2;F: C 67,99, H 5,71, N 9,33. Gefunden: C 67,62, H 5,67, N 9,50.
    • C. 2-Fluor-4-[N-t-butylcarbonyl-6-pyridin-2-ylamin]- benzylidenmalonsäurediethylester
  • Zu einem 125-ml-Rundkolben, ausgestattet mit N&sub2;- Einlass, wurden 2,65 g (8,83 mMol) N-t-Butylcarbonyl-6-(2- fluor-4-formylphenyl)-pyridin-2-ylamin, 1,41 g (8,83 mMol) Malonsäurediethylester, 45 ml Benzol, 40 mg (0,44 mMol) Piperidin und 10 mg Benzoesäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und in Wasser und Essigsäureethylester gegossen. Die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure, wässriger Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung des Produkts als gelbes Öl, 3,14 g (80%), das aus 2-Propanol kristallisiert wurde, Fp. 97-100ºC.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,32 (m, 15H), 4,29 (q, J = 7, 2H), 4,34 (q, J = 7, 2H), 7,24 (d, J = 12, 1H), 7,32 (d, J = 8, 1H), 7,53 (d, J = 7, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,75 (t, J = 8, 1H), 7,96 (t, J = 8, 1H), 8,05 (bs, 1H), 8,22 (d, J = s, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 13,94, 14,12, 27,51, 39,85, 61,89, 61,97, 113,27, 116,75, 117,00, 120,53, 120,63, 125,63, 125,66, 127,77, 131,10, 131,13, 135,09, 135,17, 138,95, 138,89, 150,29, 151,53, 159,04, 161,55, 163,76, 166,20, 177,16.
  • MS (%): 443 (Stamm + 1, 100).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub2;O&sub5;F: C 65,15, H 6,15, N 6,33. Gefunden: C 64,88, H 6,18, N 6,59.
    • D. 3-[2-Fluor-4-(N-t-butylcarbonyl-6-pyridin-2-ylamin)]phenyl-3-cyano-propionsäureethylester
  • Zu einem 125-ml-Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 3,12 mg (7,05 mMol) 2-Fluor-4-[N-tbutylcarbonyl-6-pyridin-2-ylamin]benzylidenmalonsäurediethylester und 100 ml Ethanol gegeben. Zu der gerührten Lösung wurde eine Lösung von 460 mg (7,05 mMol) Kaliumcyanid in 1,8 ml Wasser gegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt, dann 38 Stunden auf 60ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit verdünnter Salzsäure gestoppt, dann in Essigsäureethylester aufgenommen und mit Säure und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 1,88 g (67%) eines Öls.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,24 (t, J = 7, 3H), 1,32 (s, 9H), 2,93 (ABq, J = 8, &Delta;&nu; = 58, 2H), 4,17 (m, 2H), 4,33 (t, J = 7, 1H), 7,19 (d, J = 11, 1H), 7,26 (d, J = 8, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,75 (t, J = 8, 1H), 7,94 (t, J = 8, 1H), 8,05 (bs, 1H), 8,225 (d, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 14,0, 27,4, 32,5, 39,6, 39,8, 61,6, 113,0, 155,4, 115,7, 119,2, 120,6, 123,4, 127,6, 127,7, 131,7, 137,0, 138,9, 150,3, 151,4, 159,1, 161,6, 168,7, 177,1.
  • MS (%) 398 (Stamm + 1, 100).
    • E. N-t-Butylcarbonyl-6-[2-fluor-4-(2-oxo-pyrrolidin- 3-yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin
  • Zu einer 125-ml-Parr-Flasche wurden 1,88 g (4,73 mMol) 3-[2-Fluor-4-(N-t-butylcarbonyl-6-pyridin-2-ylamin)]- phenyl-3-cyanopropionsäureethylester, 35 ml Ethanol, 1 g 10%iges Palladium-auf-Kohlenstoff und 2 ml 6 N Salzsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter 40 psi Wasserstoff für 20 Stunden geschüttelt, durch Celite filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit wässrigem Natriumhydroxid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 35 ml trockenem Toluol aufgenommen, mit 3,5 ml Triethylamin behandelt und 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt, mit verdünnter wässriger Salzsäure und Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel an Kieselgel chromatographiert unter Bereitstellung von 394 mg (23%) eines Feststoffs, Fp. 162-165ºC.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,31 (s, 9H), 2,59 (ABq, J = 8, &Delta;&nu; = 112, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 7,01 (d, J = 12, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,73 (t, J = 8, 1H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 8,20 (d, J = 8, 1H), 8,23 (bs, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 27,465, 37,8, 39,6, 39,9, 49,2, 112,9, 114,6, 114,8, 120,2, 120,3, 122,7, 125,6, 128,2, 129,0, 131,3, 138,9, 145,7, 150,9, 151,6, 15,2, 161,7, 177,3, 177,5.
  • MS (%): 356 (Stamm + 1, 100)
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;N&sub3;O&sub2;F: C 67,59, H 6,24, N 11,82. Gefunden: C 67,49, H 6,37, N 11,76.
    • F. 6-[2-Fluor-4-(2-oxo-pyrrolidin-3-yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin
  • Das vorstehende Material wurde unter Verwendung von 6 N Salzsäure bei 90ºC für 18 Stunden deblockiert, gefolgt von der Behandlung mit N-Ethyl,N-isopropylcarbodiimid und N- Hydroxybenzonitril mit Triethylamin und 4-Dimethylaminopyridin in Acetonitril bei Raumtemperatur für 2 Tage. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester und Wasser aufgearbeitet, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung eines Feststoffs, Fp. 185-188ºC, 167 mg, (47%).
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 2,49 (ABq, J = 8, &Delta;&nu; - 108, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,90 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 2H), 6,87 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,35 (t, J = 8, 1H), 7,59 (t, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 37,6, 39,3, 49,1, 108,0, 114,1, 144,4, 122,4, 126,3, 131,0, 138,2, 144,6, 150,6, 158,6, 158,8, 161,3, 177,9.
  • MS (%): 272 (Stamm + 1, 100).
    • G. 6-[2-Fluor-4-(pyrrolidin-3-yl)-phenyl]-pyridin-2- lyamin
  • Zu einem 25-ml-Rundkolben, ausgestattet mit N&sub2;-Einlass, wurden 160 mg (0,59 mMol) 6-[2-Fluor-4-(2-oxo-pyrrolidin-3-yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin und 8 ml trockenes Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wurde auf -70ºC gekühlt und 5,9 ml (5,9 mMol) einer 1,0M-Lösung Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde vorsichtig mit verdünnter wässriger Natriumhydroxidlösung gestoppt, dann in Essigsäureethylester und wässriger Natriumhydroxidlösung aufgenommen und die vereinigte organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft unter Bereitstellung eines Rohöls, das direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,8-2,0 und 2,2-2,4 (m, 2H), 2,6- 3,7 (m, 5H), 4,80 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8, 1H), 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,395 (t, J = 8, 1H), 7,66 (t, J = 8, 1H), 7,71 (m, 1H).
  • MS (%): 258 (100, Stamm + 1)
    • H. 6-[2-Fluor-(N-(2-methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3- yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin
  • Zu einem 25-ml-Rundkolben, ausgestattet mit N&sub2;-Einlass, wurden 151 mg (0,587 mMol) 6-[2-Fluor-4-(pyrrolidin-3- yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin, 85 mg (1,175 mMol) Isobutyraldehyd, 74 mg (1,175 mMol) Natriumcyanoborhydrid und 6 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in verdünnte Salzsäure gegossen und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung auf pH 12 eingestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid chromatographiert unter Bereitstellung von 25 mg (%) eines Öls.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 0,94 (d, J = 6, 6H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,32 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 4,49 (bs, 2H), 6,44 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 12, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,79 (t, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 21,0, 27,2, 33,0, 42,7, 54,7, 61,9, 64,7, 107,2, 114,6, 114,7, 123,2, 125,4, 130,5, 137,9, 148,4, 151,6, 158,1, 159,0, 161,5.
  • MS (%): 314 (Stamm + 1, 100).
    • I. 6-[2-Isopropoxy-(N-(2-methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin
  • Zu einem 25-ml-Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 24 mg (0,077 mMol) 6-[2-Fluor-(N-(2- methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin und 3 ml trockenes Dimethylformamid gegeben. Die Lösung wurde auf 80ºC erhitzt und 46 mg (0,767 mMol) 2-Propanol, 37 mg (0,920 mMol) Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden bei 100ºC gerührt, dann gekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dioxan und 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung behandelt, um etwas N-formyliertes Nebenprodukt bei Raumtemperatur für 18 Stunden zu spalten. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 0,5 N wässriger Natriumhydroxidlösung und Essigsäureethylester verteilt und die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Plattenkieselgelchromatographie unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid/Ammoniak als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 24 mg (89%) eines Öls, das zu dem Hydrochloridsalz umgewandelt wurde, Fp. 118-138ºC.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;) 0,96 (d, J = 7, 6H), 1,25 (d, J 6, 6H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,4 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 4,45 (m, 3H), 6,395 (d, J = 8, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8, 1H), 7,42 (t, J = 7, 1H), 7,64 (d, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 21,0, 22,2, 27,2, 33,1, 43,2, 55,0, 62,0, 64,75, 71,2, 106,4, 114,5, 115,6, 119,9, 128,7, 131,0, 137,3, 146,4, 154,5, 155,4, 157,9.
  • MS (%): 354 (Stamm + 1, 100).
    • BEISPIEL 7 1-[4-(6-AMINO-PYRIDIN-2-YL)-3-ISOPROPOXY-PHENYL]-2-(4- PHENETHYL-PIPERAZIN-1-YL)-ETHANOL
  • A. N-t-Butylcarbonyl-6-(2-isopropoxy-4-formylphenyl}- pyridin-2-ylamin
  • Zu einem 100 ml-Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 4,85 g (11,97 mMol) N-t-Butylcarbonyl- 6-(2-isopropoxy-4-brommethylphenyl)-pyridin-2-ylamin (von Beispiel Th vorstehend), 3,35 g (23,95 mMol) Hexamethylentetramin und 30 ml Chloroform gegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und in 24 ml von 1 : 1 Essigsäure: Wasser aufgenommen und 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, auf pH 10 mit wässriger Natriumhydroxidlösung eingestellt und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 2,995 g (74%) eines weißen Feststoffs.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,32 (m, 15H), 4,68 (Septett, J = 6, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,72 (t, J = 8, 1H), 7,90 (d, J = 8, 1H), 8,05 (bs, 1H), 8,20 (d, J = 8, 1H), 9,99 (s, 1H).
  • MS (%): 341 (Stamm + 1, 100).
    • B. N-t-Butylcarbonyl-6-(2-isopropoxy-4-oxiranylphenyl)-pyridin-2-ylamin
  • Zu einem 100-ml-Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 2,99 g (8,79 mMol) N-t-Butylcarbonyl- 6-(2-isopropoxy-4-formylphenyl)-pyridin-2-ylamin, 1,79 g (8,79 mMol) Trimethylsulfoniumjodid, 0,98 g (17,59 mMol) gepulvertes Kaliumhydroxid, 44 ml Acetonitril und 0,5 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden auf 60ºC erhitzt, dann gekühlt, filtriert und eingedampft. Das gelbe Öl wurde direkt verwendet, 3,3 g (~ 100%).
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,27 (d, J = 6, 6H), 1,32 (s, 9H), 2,76 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,54 (Septett, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 8,05 (bs, 1H), 8,3 (d, J = 8, 1H).
  • MS (%) 355 (Stamm + 1, 100).
    • C. 1-[N-t-Butylcarbonyl-4-(6-amino-pyridin-2-yl)-3- isopropoxy-phenyl]-2-(4-phenethyl-piperazin-1-yl)-ethanol
  • Zu einem 25-ml-Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 300 mg (0,847 mMol) N-t-Butylcarbonyl- 6-(2-isopropoxy-4-oxiranylphenyl)-pyridin-2-ylamin, 193 mg (1,017 mMol) N-Phenethylpiperazin, 9 ml Acetonitril und 0,85 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden auf 80ºC erhitzt, gekühlt und zwischen Essigsäureethylester und wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wurde getrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid/Ammoniumhydroxid als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 283 mg (62%) eines weißlichen Schaums.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,27 (d, J = 6, 6H), 1,31 (s, 9H), 2,4-2,9 (m, 15H), 4,56 (Septett, J = 6, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,58 (d, J = 8, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,08 (bs, 1H), 8,13 (d, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 22,05, 27,45, 33,53, 39,71, 53,18, 60,36, 65,95, 68,41, 70,99, 111,54, 112,10, 118,26, 121,18, 126,01, 128,34, 128,61, 130,80, 137,67, 140,09, 144,34, 150,98, 154,29, 155,47, 176,99.
  • MS (%) 545 (Stamm + 1, 100).
    • D. 1-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-isopropoxy-phenyl]- 2-(4-phenethyl-piperazin-1-yl)-ethanol
  • Zu einem 25-ml-Rundkolben, ausgestattet mit Kühler und N&sub2;-Einlass, wurden 283 mg (0,52 mMol) 1-[N-t-Butylcarbonyl-4-(6-amino-pyridin-2-yl)-3-isopropoxy-phenyl]-2-(4-phenethyl-piperazin-1-yl)-ethanol, 5 ml Dioxan und 10 ml 10%ige wässrige Natriumhydroxidlösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage unter Rückfluss erhitzt, gekühlt, in Wasser gegossen und in Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methanol/Methylenchlorid/Ammoniumhydroxid als Elutionsmittel chromatographiert unter Bereitstellung von 203 mg (86%) eines Öls, das zu dem Hydrochloridsalz unter Verwendung von HCl in Tetrahydrofuran umgewandelt wurde, Fp. 148-165ºC.
  • ¹H-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 1,27 (d, J = 6, 6H), 2,6-2,9 (m, 15H), 4,48 (bs, 2H), 4,52 (Septett, J = 6, 1H), 4,74 (m, 1H), 6,385 (d, J = 8, 1H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,1- 7,3 (m, 6H), 7,41 (t, J = 8, 1H), 7,70 (d, J = 8, 1H).
  • ¹³C-NMR (&delta;, CDCl&sub3;): 22,16, 33,62, 53,03, 53,27, 60,45, 66,04, 68,57, 71,19, 106,47, 112,56, 115,62, 118,46, 126,09, 128,42, 128,70, 129,75, 130,97, 137,27, 140,22, 143,81, 154,35, 155,52, 158,01.
  • MS (%): 461 (Stamm + 1, 100).
  • Analyse berechnet für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub6;N&sub4;O·3HCl·2H&sub2;O: C 55,49, H 7,15, N 9,25. Gefunden: C 55,50, H 7,38, N 8,97.

Claims (9)

1. Verbindung der Formel
worin X CHOH, CH&sub2; oder CHR¹&sup0; darstellt, wobei R¹&sup0; zusammen mit X, der Gruppe CH&sub2;, die zu X benachbart ist, und dem Stickstoffatom von NR¹R² einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten Ring bildet;
R¹, R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt sind aus (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Tetrahydronaphthalin, Aryl und Aralkyl, wobei das Aryl und die Aryleinheit des Aralkyls Phenyl oder Naphthyl darstellt und die Alkyleinheit gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und wobei das (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl und das Tetrahydronaphthalin und die Aryleinheit des Aralkyls gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, vorzugsweise 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen (beispielsweise Chlor, Fluor, Brom, Jod), Nitro, Hydroxy, Cyano, Amino, (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy und (C&sub1;-C&sub4;)- Alkylamino, ausgewählt sind, substituiert sein können;
oder R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-, Piperidin- oder Pyrrolidinring oder einen azabicylischen Ring, der sechs bis 14 Ringglieder enthält, von denen 1 bis 3 Stickstoffatome darstellen und der Rest davon Kohlenstoff sind, bilden;
und worin die Piperazin-, Piperidin- und Pyrrolidinringe gegebenenfalls mit 1 oder mehreren Substituenten, vorzugsweise 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl, Amino, (C&sub1;-C&sub6;) Alkylamino, [Di-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl]- amino, Phenyl-substituierten fünf- bis sechsgliedrigen heterocyclischen Ringen, die 1 bis 4 Ringstickstoffatome enthalten, Benzoyl, Benzoylmethyl, Benzylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Phenylethyl und Phenoxycarbonyl ausgewählt sind, substituiert sein können und wobei die Phenyleinheiten von beliebigen der vorangehenden Substituenten gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten, vorzugsweise mit 0 bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander aus Halogen, (C&sub1;- C&sub3;)Alkyl, (C&sub1;-C&sub3;)Alkoxy, Nitro, Amino, Cyano, CF&sub3; und OCF&sub3; ausgewählt sind, substituiert sein können;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze einer solchen Verbindung.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden, ausgewählt aus
worin R&sup5; und R&sup6; aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Phenyl, Naphthyl, (C&sub1;-C&sub6;) Alkyl-C(=O)-, HC(=O)-, (C&sub1;-C&sub6;) Alkoxy-(C=O)-, Phenyl-C(=O)-, Naphthyl-C(=O)- und R&sup8;R&sup9;NC(=O)- ausgewählt sind, wobei R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander aus Wasserstoff und (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl ausgewählt sind, und
R&sup7; aus Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl, Phenyl, Naphthyl, Phenyl-(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- und Naphthyl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- ausgewählt ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Piperidin-, Piperazin-, Pyrrolidin- oder 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-ylamin-Ring bilden.
4. Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R³ und R&sup4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten carbocyclischen Ring mit 3 bis 8 Gliedern bilden.
5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus
6-[2-Isopropoxy-4-((4-phenethylpiperazin-1-yl)- ethyl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Isobutoxy-4-((4-phenethylpiperazin-1-yl)-ethyl)-phenyl-pyridin-2-ylamin; 6-[2- Isobutoxy-4-((4-dimethylamino)ethyl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Isopropoxy-(N-(2-methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3- yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 1-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3- isopropoxy-phenyl]-2-(4-phenethyl-piperazin-1-yl)ethanol; 6- [2-Cyclopentyloxy-4-((4-dimethylamino)ethyl)-phenyl]-pyridin- 2-ylamin; 6-[2-Cyclopentyloxy-4-((4-phenethylpiperazin-1-yl) - ethyl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Cyclohexyloxy-4-((4- phenethylpiperazin-1-yl)-ethyl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6- [2-Cyclobutyloxy-9-((4-phenethylpiperazin-1-yl)-ethyl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Cyclopropyloxy-4-((4-phenethylpiperazin-1-yl)-ethyl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Isopentyloxy-4-((4-phenethylpiperazin-1-yl)-ethyl)-phenyl]-pyridin- 2-ylamin; 6-[2-Isohexyloxy-4-((4-phenethylpiperazin-1-yl)- ethyl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Cyclopentyloxy-(N-(2- methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Cyclohexyloxy-(N-(2-methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)- phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Cyclobutyloxy-(N-(2-methyl)- propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2- Cyclopropyloxy-(N-(2-methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Isopentyloxy-(N-(2-methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 6-[2-Isohexyloxy-(N-(2-methyl)propyl)-4-(pyrrolidin-3-yl)-phenyl]-pyridin-2-ylamin; 1-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-isobutoxy-phenyl]-2-(4-phenethyl-piperazin-1-yl)ethanol; 1-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-isopropoxy-phenyl]-2-(6,7-dimethoxytetrahydroisochinol-2-yl)ethanol; 1-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-isopropoxyphenyl]-2-(4-dimethylaminopiperidin-1-yl)ethanol; 1- [4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-isopropoxy-phenyl]-2-(dimethylamino)ethanol und 1-[4-(6-Amino-pyridin-2-yl)-3-cyclopentyloxy-phenyl]-2-(4-phenethyl-piperazin-1-yl)ethanol und den pharmazeutisch verträglichen Salzen der vorangehenden Verbindungen.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der vorangehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Verhinderung eines Zustands, ausgewählt aus Migräne, entzündlichen Erkrankungen, Asthma, Psoriase, Schlaganfall, akutem und chronischem Schmerz, hypovolämischem Schock, traumatischem Schock, Reperfusionsschädigung, Crohn'scher Krankheit, ulcerativer Colitis, septischem Schock, Multipler Sklerose, Aids-begleitender Demenz, neurodegenerativen Erkrankungen, Neurontoxizität, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chemikalienabhängigkeiten und
- Süchten, Emesis, Epilepsie, Angstzuständen, Psychose, Depression, Kopftrauma, adultem respiratorischem Distress- Syndrom (ARDS), Morphin-induzierter Toleranz und Entzugssymptomen, entzündlicher Darmkrankheit, Osteoarthritis, rheumatischer Arthritis, Ovulation, dilatativer Cardiomyopathie, akuter Wirbelsäulenschädigung, Huntington'scher Krankheit, Glaukom, Makulardegeneration, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie und Krebs.
8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention eines Zustands, der Hemmung von Stickoxidsynthase (NOS) erfordert.
9. Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel.
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