CN1323211A - Nos抑制剂的新药学用途 - Google Patents

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J·诺瓦科夫斯基
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Abstract

本发明涉及表现出一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂活性的化合物的新的药学用途。特别地,其涉及NOS抑制剂,尤其是选择性的神经元NOS(N－NOS)抑制剂的用途:(a)单独或与其它活性药物联合治疗银屑病;(b)与抗炎药联合治疗炎症性疾病;(c)与麻醉性镇痛药(例如,阿片制剂如吗啡或度冷丁)联合治疗疼痛;(d)单独或与其它活性药物联合以增强认知力;以及(e)单独或与其它药物联合治疗睡眠障碍如呼吸暂停、发作性睡眠和失眠。

Description

NOS抑制剂的新药学用途
本发明涉及显示一氧化氮合酶(NOS)抑制剂活性的化合物的新的药学用途。具体地说，本发明涉及NOS抑制剂，尤其是选择性的神经元NOS(N-NOS)抑制剂的用途：(a)单独或与另一种活性药物联合治疗银屑病；(b)与抗炎药联合治疗炎症性疾病；(c)与麻醉性镇痛药(例如，阿片制剂如吗啡或度冷丁)联合治疗疼痛；(d)与血清素-1D(5HT1D)激动剂(例如，eletriptan或舒马普坦)以联合治疗偏头痛、cluster或其它血管性头痛；(e)单独或与联用其它活性药物以增强认知能力；和(f)单独或与其它活性药物联合治疗睡眠障碍如呼吸暂停、发作性睡眠和失眠。
已知存在三种同Ⅰ型的NOS-一种可诱导型(I-NOS)和两种组成型，其分别被称为神经元NOS(N-NOS)和内皮NOS(E-NOS)。这些酶分别执行对多种刺激的反应而将精氨酸转变为瓜氨酸同时产生一个分子的一氧化氮(NO)。一般认为由NOS产生的过量一氧化氮(NO)在哺乳动物的多种疾病和病症的病理学中具有一定的作用。例如，I-NOS产生的NO被认为在涉及全身性低血压的疾病如中毒性休克和采用某些细胞因子的治疗中具有重要作用。已显示以细胞因子如白介素1(IL-1)、白介素2(IL-2)或肿瘤坏死因子(TNF)治疗的癌症患者由于巨嗜细胞，即可诱导的NOS(I-NOS)，产生NO而发生细胞因子诱导的休克和全身性低血压，见Chemical&Engineering News,12月20日，第33页(1993)。这可以被I-NOS抑制剂逆转。一般还认为I-NOS在中枢神经系统疾病如缺血的病理学中具有一定作用。例如，已发现抑制I-NOS可改善大鼠的大脑缺血性损伤，见Am.J.Physiol(美国生理学杂志)，268期，R286页(1995)。Eur.J.Pharmacol(欧洲药理学杂志)，273期，15-24页(1995)报道了选择性抑制I-NOS可抑制佐剂(ad；uvant)诱导的关节炎。
N-NOS产生的NO被认为在诸如大脑缺血、疼痛、和阿片耐受的疾病中具有一定作用。例如，抑制N-NOS可以减少大鼠中脑近侧动脉阻塞后的梗死体积，见J.Cerebr.Blood Flow Metab(大脑血流代谢杂志)，14期，924-929页(1994)。N-NOS抑制还表现出有效的防感受伤害作用，此被在甲醛诱导的舔后足和乙酸诱导的腹部收缩的实验后期中的作用所证实，见Br.J.Pharmacol(英国药理学杂志)，110期，219-224页(1993)。此外，大鼠皮下注射福氏佐剂导致脊髓NOS阳性神经元的增加，其被对疼痛的敏感性增加所证明，这可以用NOS抑制剂治疗，见Japanese Journal ofPharmacology(日本药理学杂志)，75期，327-335页(1997)。最后，由N-NOS抑制产生的啮齿动物的阿片类脱瘾已见报道，见Neuropsycho-pharmacol.(神经精神药理学)，13期，269-293页(1995)。
本发明概述
本发明还涉及治疗哺乳动物(包括人类)的炎症性疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病或哮喘的方法，包括给予所述哺乳动物：
(a)抑制NOS的化合物，或其药学上可接受的盐；和
(b)呈现抗炎活性的化合物(例如sentanyl、吗啡、或度冷丁、或甾体类抗炎化合物如环加氧酶抑制剂)，或其药学上可接受的盐；
其中上述活性药物“a”和“b”的存在量取决于两种药物在联合治疗这些疾病中的药效。
本发明还涉及治疗哺乳动物(包括人类)的慢性或急性疼痛的方法，包括给予所述哺乳动物：
(a)抑制NOS的化合物，或其药学上可接受的盐；和
(b)麻醉性镇痛化合物(例如，阿片制剂如吗啡或度冷丁)，或其药学上可接受的盐；
其中上述活性药物“a”和“b”的存在量取决于两种药物在联合治疗慢性或急性疼痛中的药效。
本发明还涉及治疗哺乳动物(包括人类)的炎症性疾病(如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病或哮喘)的药用组合物，包括：
(a)呈现抗炎活性的化合物(例如sentanyl、吗啡、或度冷丁、或甾体类抗炎化合物如环加氧酶抑制剂)，或其药学上可接受的盐；
(b)抑制NOS的化合物或其药学上可接受的盐；和
(c)药学上可接受的载体；
其中活性药物“a”和“b”在这些组合物中的存在量取决于两种药物在联合治疗这些疾病中的药效。
本发明还涉及治疗哺乳动物(包括人类)的慢性或急性疼痛的药用组合物，包括：
(a)抑制NOS的化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)麻醉性镇痛化合物(例如，阿片制剂如吗啡或度冷丁)或其药学上可接受的盐；和
(c)药学上可接受的载体；
其中活性药物“a”和“b”在这些组合物中的存在量取决于两种药物在联合治疗慢性或急性疼痛中的药效。
本发明还涉及治疗哺乳动物(包括人类)的选自偏头痛、cluster和其它血管性头痛的疾病的药用组合物，包括：
(a)抑制NOS的化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)血清素-1D(5-HT1D)受体激动剂(例如，eletriptan或舒马普坦)或其药学上可接受的盐；和
(c)药学上可接受的载体；
其中活性药物“a”和“b”在这些组合物中的存在量取决于两种药物在联合治疗这些疾病中的药效。
本发明还涉及治疗哺乳动物(包括人类)的选自偏头痛、cluster和其它血管性头痛的疾病的方法，包括给予所述哺乳动物：
(a)抑制NOS的化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)血清素-1D(5-HT1D)受体激动剂(例如，eletriptan或舒马普坦)或其药学上可接受的盐；
其中活性药物“a”和“b”在这些组合物中的存在量取决于两种药物在联合治疗这些疾病中的药效。
本发明还涉及其中抑制NOS的化合物为如下定义的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物的所有上述方法。
本文所用术语“治疗(treating)”，意指逆转、减轻、抑制、或预防本术语所应用的疾病或病症，或这些疾病或病症的一种或一种以上的症状的发展。本文所用术语“治疗(treatment)”意指治疗(treating)的实施，而“治疗(treating)”已如上文刚被定义。
本发明还涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗选自睡眠障碍、银屑病和认知缺陷或障碍的疾病的药用组合物，其包括在治疗这些疾病中有效的，一定量的抑制NOS的如下定义的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物以及药学上可接受的载体。
本发明还涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗选自一组包括睡眠障碍、银屑病和认知缺陷或障碍的疾病的方法，包括将治疗这些疾病中有效的，一定量的抑制NOS的如下定义的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物给予所述哺乳动物。
本发明还涉及在哺乳动物(包括人类)中治疗或预防选自一组包括睡眠障碍、银屑病和认知缺陷或障碍的疾病的药用组合物，其包括有效抑制NOS的量的如下定义的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还涉及在哺乳动物中治疗选自睡眠障碍、银屑病和认知缺陷或障碍的疾病的方法，包括将有效抑制NOS的量的如下列定义的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物，或其药学上可接受的盐给予所述哺乳动物。
可以用于本发明的方法或药用组合物的抑制NOS的化合物的实例是下式化合物以及这些化合物的药学上可接受的盐：
Figure A9981190700091
其中A环是稠合的5-7元饱和或不饱和环，其中0-2个环原子是独立选自氮、氧和硫的杂原子，其前提是相邻的两个环原子不能都是杂原子；
X为氧或键；
n是2-6的整数；和
R1和R2独立选自(C1-C6)烷基、芳基、四氢萘和芳烷基，其中所述芳基和所述芳烷基的芳基部分是苯基或萘基而烷基部分是直链或支链的并含有1-6个碳原子，并且其中所述(C1-C6)烷基、所述芳基、所述四氢萘和所述芳烷基的芳基部分可任选被1-3个取代基，优选0-2个取代基取代，它们独立选自卤代(如，氯代、氟代、溴代、碘代)、硝基、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨基；
或R1和R2与它们所连接的氮共同形成哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶或吡咯烷环或含有6-14个环原子的氮杂双环，其中1-3个为氮而余者为碳，其中所述氮杂双环的实例如下：和
Figure A9981190700102
R1和R2也可以连接(CH2)n基团形成4-7元的环；
其中R3和R4选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、(C1-C6)烷基-C(=O)-、HC(=O)-、(C1-C6)烷氧基-(C=O)-、苯基-C(=O)-、萘基-C(=O)-和R6R7NC(=O)-其中R6和R7独立选自氢和(C1-C6)烷基；
R5选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、苯基-(C1-C6)烷基-和萘基(C1-C6)烷基-；
并且其中所述哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶或吡咯烷环可任选被一个或一个以上的取代基，优选0-2个取代基取代所述取代基独立选自(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[二-(C1-C6)烷基]氨基、被含有1-4个环氮原子的5-6元杂环取代的苯基、苯甲酰基、苯甲酰甲基、苄基羰基、苯基氨基羰基、苯乙基和苯氧羰基，而且上述任何取代基中的苯基部分可任选被一个或一个以上的的取代基，优选0-2个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF3和OCF3。
下列化合物是优选的式Ⅰ的NOS抑制剂：6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-(4-{2-[(苯并[1,3]二氧杂环戊-5-基甲基)-氨基]-乙氧基}-萘-1-基)-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(6,7-二甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-萘-1-基氧]乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺；6-{4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-苄基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-苄基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-异丁基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-异丁基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二异丙氨基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-吡咯烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-氮杂-双环[2,2,2]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(叔-丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(7,8-二氢-5H-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]异喹啉-6-基)-乙氧基]-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环己氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-异丁基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-呋喃-2-基甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-二甲氨基-乙氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[7-(2-二异丙氨基-乙氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(7,8-二氢-5H-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]异喹啉-6-基)-乙氧基1-茚满-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(叔-丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基胺；6-{7-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-茚满-4-基}-吡啶-2-基胺；6-[8-(2-二甲氨基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(叔-丁基-甲基-氨基)-乙氧基]-5,6,7,8-四氢-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二异丙氨基-乙氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙氧基]-5,6,7,8-四氢-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(7,8-二氢-5H-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]异喹啉-6-基)-乙氧基]-5,6,7,8-四氢-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-5,6,7,8-四氢-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基]-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(7,8-二氢-5H-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]异喹啉-6-基)-乙氧基]-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-异丁基-哌啶-3-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-{4-[2-(2-二乙氨基-乙氧基)-乙氧基]-5,6,7,8-四氯-萘-1-基}-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环己氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(吡咯烷-2-基甲氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；
以及上述化合物的药学上可接受的盐。
下面是抑制NOS的式Ⅰ化合物的其它实例。6-[4-(2-氨基-环戊氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环丁氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环丙氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环己氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环戊氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环丁氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-环己氧基)-5,6,7,8-四氢-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环戊氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环丁氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环丙氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环己氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环戊氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环丁氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-环己氧基)-萘-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环戊氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环丁氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环丙氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环己氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环戊氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(3-氨基-环丁氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(4-氨基-环己氧基)-茚满-4-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(哌啶-3-基甲氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-氨基-环己氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；6-[4-(2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；和6-[4-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-1-基]-吡啶-2-基胺；
可用于本发明方法和药用组合物的抑制NOS的化合物的其它实例是下式化合物
Figure A9981190700161
及其药学上可接受的盐，其中
R1和R2独立选自(C1-C6)烷基、四氢萘和芳烷基，其中所述芳烷基中的芳基部分为苯基或萘基而烷基部分为含有1-6个碳原子的直链或支链，并且其中所述的(C1-C6)烷基和四氢萘及所述芳烷基中的芳基部分可任选被1-3个取代基，优选0-2个取代基取代，它们独立选自卤代(例如，氯代、氟代、溴代、碘代)、硝基、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基、和(C1-C4)烷基氨基；
或R1和R2与它们所连接的氮，共同形成哌嗪、哌啶或吡咯烷环或含6-14元的氮杂双环，其中1-3个为氮而余者为碳，其中所述氮杂双环的实例如下：
Figure A9981190700171
和
Figure A9981190700172
其中R3和R4选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、(C1-C6)烷基-C(=O)-、HC(=O)-、(C1-C6)烷氧基-C(=O)-、苯基-C(=O)-、萘基-C(=O)-、和R7R8NC(=O)-其中R7和R8独立选自氢和(C1-C6)烷基；
R5选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、苯基-(C1-C6)烷基-和萘基(C1-C6)烷基-；
并且其中所述哌嗪、哌啶或吡咯烷环可任选被一个或一个以上的取代基取代，优选被0-2个独立选自(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[二-(C1-C6)烷基]氨基、被含有1-4个环氮原子的5-6元杂环取代的苯基、苯甲酰基、苯甲酰甲基、苄基羰基、苯基氨基羰基、苯乙基和苯氧羰基的取代基取代，而且其中任何上述取代基中的苯基部分可任选被一个或一个以上的取代基取代，优选被0-2个独立选自卤代基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF3和OCF3的取代基取代；
n为0、1或2；
m为0、1或2；
各R8和R9独立选自(C1-C4)烷基、芳基-(C1-C4)烷基其中所述芳基选自苯基和萘基、烯丙基和苯基烯丙基(phenallyl)；
X和Y独立选自甲基、甲氧基、羟基和氢；和
R10是(C1-C6)烷基；
其前提是当N为0时R8不存在和当m为0时R9不存在。
优选的式Ⅱ化合物的实例为这样的化合物，其中NR1R2为：
4-苯氧羰基哌嗪-1-基；
4-(4-氟苯基乙酰基)哌嗪-1-基；
4-苯乙基哌嗪-1-基
4-苯氧基甲基羰基哌嗪-1-基；
4-苯氨基羰基哌嗪-1-基；
4-苯甲酰甲基哌嗪-1-基；
4-苄基羰基哌嗪-1-基。
其它优选的式Ⅱ化合物为这样的化合物，其中NR1R2为下式基团：
其中NR3R4为NH2。
其它优选的式Ⅱ化合物为这样的化合物，其中NR1R2为下式基团：或其中R5为芳烷基，例如，苄基，而R6是(4-氟)苯乙酰基。特别优选的式Ⅱ化合物包括：1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-乙酮1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-甲氧基-乙酮1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯氧基-乙酮(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-环戊基-乙酮1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯基-乙酮3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙酮1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮6-{4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙醇{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基)-胺6-(4-{2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-吡啶-2-基胺6-{4-[2-(4-氨基-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺6-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺(3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基)-二甲基-胺6-[4-(2-氨基-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺6-{4-[2-(8-氮杂-螺[4,5]癸-8-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺6-{4-[2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-N-异丙基-乙酰胺4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-羧酸对-甲苯基-胺6-(4-{2-[4-(3-苯基-丙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-苯基)-吡啶-2-基胺1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-(4-氯-苯基)-乙酮8-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-3-苄基-1,3,8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮N-(1-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-(4-氟-苯基)乙酰胺8-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-基胺3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-3-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基胺2-氨基-1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-3-苯基-丙烷-1-酮6-{4-[2-(4-氨基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺6-{4-[2-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺6-{4-[2-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺6-{4-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-苯基}-吡啶-2-基胺6-{4-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-吡啶-2-基胺6-[4-(苯乙氨基-甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺6-[2-甲氧基-4-(苯乙氨基-甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯基]-吡啶-2-基胺6-{4-[(环己基-甲基-氨基)-甲基]-2-氟-苯基}-吡啶-2-基胺
其它式Ⅱ化合物包括：1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯基-乙酮6-{4-[2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基)-哌啶-2-基胺3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-(3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基)-胺6-(4-{2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺6-{4-[2-(4-氨基-2-甲氧基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基胺2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-N-异丙基-乙酰胺6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-吡啶-2-基胺1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯基-乙酮6-{4-[2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲基-苯基}-哌啶-2-基胺3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙酮1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮6-{4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基胺2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙醇{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-(3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基)-胺6-(4-{2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-甲基-苯基)-吡啶-2-基胺6-{4-[2-(4-氨基-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-2-甲基-苯基}-哌啶-2-基胺2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-N-异丙基-乙酰胺6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-吡啶-2-基胺N-(1-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-苯基-乙酰胺N-(1-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-(3-三氟甲基苯基)-乙酰胺N-(1-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-(4-甲苯基)-乙酰胺N-(1-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-(4-甲氧苯基)-乙酰胺2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙酮1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-甲氧基-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮N-(1-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-2-环己基-乙酰胺2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-(4-甲苯基)-乙酮2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧苯基)-乙酮2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-乙酮2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-(4-氟苯基)-乙酮2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-环己基-乙酮1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-苯基-乙酮6-{4-[2-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-氟-苯基)-哌啶-2-基胺3-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙酮1-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-2-(4-氟-苯基)-乙酮6-{4-[2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-氟-苯基)-吡啶-2-基胺2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-1-苯基-乙醇{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-(3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基)-胺6-(4-{2-[4-(2-氨基-2-苯基-乙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-氟-苯基)-吡啶-2-基胺6-{4-[2-(4-氨基-2-氟-哌啶-1-基)-乙基]-2-氟-苯基)-吡啶-2-基胺2-(4-{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-2-氟-苯基]-乙基}-哌嗪-1-基)-N-异丙基-乙酰胺6-[4-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-2-氟-苯基]-吡啶-2-基胺6-{4-[2-(4-氨基-2,6-二乙基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基}-吡啶-2-基胺6-{4-[2-(4-氨基-2,6-二苄基-哌啶-1-基)-乙基]-苯基)-吡啶-2-基胺{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(9-(4-氟)-苄基-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基)-胺{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(9-(4-氯)-苄基-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基)-胺{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(9-(4-甲基)-苄基-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基)-胺；和{2-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯基]-乙基}-(9-(4-甲氧基)-苄基-3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬-7-基)-胺
可用于本发明方法和药用组合物的其它抑制NOS的化合物是下式化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A9981190700251
其中X是CHOH、CH2、或CHR10其中R10，与X、与X相邻的CH2基团以及NR1R2中的氮，共同形成饱和的五或六元环。
R1、R2、R3和R4独立选自(C1-C6)烷基、四氢萘、芳基和芳烷基，其中所述芳基和芳烷基中的芳基部分为苯基或萘基而且烷基部分为含有1-6个碳原子的直链或支链，并且其中所述的(C1-C6)烷基和所述四氢萘以及所述芳烷基中的芳基部分可任选被1-3个取代基，优选0-2个取代基取代，它们独立选自卤代(例如，氯代、氟代、溴代、碘代)、硝基、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基、和(C1-C4)烷基氨基；
或R1和R2，与它们所连接的氮，共同形成哌嗪、哌啶或吡咯烷环或含6-14元的氮杂双环，其中1-3个为氮而余者为碳，其中所述氮杂双环的实例如下：
其中R5和R5选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、(C1-C6)烷基-C(=O)-、HC(=O)-、(C1-C6)烷氧基-C(=O)-、苯基-C(=O)-、萘基-C(=O)-、和R8R9NC(=O)-其中R8和R9独立选自氢和(C1-C6)烷基；
R7选自氢、(C1-C6)烷基、苯基、萘基、苯基-(C1-C6)烷基-和萘基(C1-C6)烷基-；
并且其中所述哌嗪、哌啶或吡咯烷环可任选被一个或一个以上的取代基取代，优选被0-2个独立选自(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[二-(C1-C6)烷基]氨基、被含有1-4个环氮原子的5-6元杂环取代的苯基、苯甲酰基、苯甲酰甲基、苄基羰基、苯氨基羰基、苯乙基和苯氧羰基的取代基取代，而且上述任何取代基中的苯基部分可任选被一个或一个以上的取代基，优选0-2个取代基取代，它们独立选自卤代、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF3和OCF3；
并且其中的R3和R4，与它们所连接的碳，共同形成被任选取代的3-8元碳环。
更特殊的式Ⅲ化合物的实施方案包括：
(a)式Ⅲ化合物，其中R1、R2、R3和R4独立选自(C1-C6)烷基；
(b)式Ⅲ化合物，其中R3和R4独立选自(C1-C6)烷基，而R1和R2，与它们所连接的氮，共同形成一个环；
(c)式Ⅲ化合物，其中R1和R2之一选自(C1-C6)烷基，而余者选自苯基或苯基-(C1-C6)烷基；
(d)式Ⅲ化合物，其中R1和R2，与它们所连接的氮，共同形成哌嗪、哌啶或吡咯烷环；以及
(e)式Ⅲ化合物，其中R1和R2独立选自(C1-C6)烷基，而R3和R4，与它们所连接的碳，共同形成一个环；
优选的式Ⅲ化合物实例是：6-[2-异丙氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-异丁氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-异丁氧基-4-((4-二甲氨基乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-异丙氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-异丙氧基-苯基]-2-(4-苯基-哌嗪-1-基)-乙醇；6-[2-环戊氧基-4-((4-二甲氨基乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-环戊氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；
以及上述化合物的药学上可接受的盐。
其它特殊的式Ⅲ化合物的实例是：6-[2-环己氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-环丁氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-环丙氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-异戊氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-异己氧基-4-((4-苯乙基哌嗪-1-基)-乙基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-环戊氧基-(N-(2-甲基)丙基-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-环己氧基-(N-(2-甲基)丙基-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-环丁氧基-(N-(2-甲基)丙基-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-环丙氧基-(N-(2-甲基)丙基-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-异戊氧基-(N-(2-甲基)丙基-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；6-[2-异己氧基-(N-(2-甲基)丙基-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺；1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-异丁氧基-苯基]-2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙醇；1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-异丙氧基-苯基]-2-(6,7-二甲氧基-四氢异喹啉-2-基)-乙醇；1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-异丙氧基-苯基]-2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙醇；1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-异丙氧基-苯基]-2-(二甲氨基)-乙醇；和1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-环戊氧基-苯基]-2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙醇；
以及上述化合物的药学上可接受的盐。
可用于本发明方法和药用组合物的其它抑制NOS的化合物的实例是下式化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A9981190700291
其中R1和R2独立选自氢、卤代基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C7)烷基、(C2-C6)链烯基和(C2-C10)烷氧烷基；和
G选自氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C3)烷基、氨基羰基-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基氨基羰基-(C1-C3)烷基-、二-[(C1-C3)烷基]氨基羰基-(C1-C3)烷基-和N(R3)(R4)(C0-C4)烷基-，其中R3和R4独立选自氢、(C1-C7)烷基、四氢萘和芳烷基，其中所述芳烷基中的芳基部分为苯基或萘基而烷基部分为含有1-6个碳原子的直链或支链，并且其中所述的(C1-C7)烷基和所述的四氢萘以及所述芳烷基中的芳基部分可任选被1-3个取代基，优选0-2个取代基取代，它们独立选自卤代、硝基、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨基；
或R3和R4，与它们所连接的氮，共同形成哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷或吡咯烷环或饱和或不饱和的含6-14元的氮杂双环系统，其中1-3个为氮，0-2个为氧，而余者为碳；
并且其中所述哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷和吡咯烷环以及所述的氮杂双环系统可任选被一个或一个以上的取代基，优选0-2个取代基取代，它们独立选自(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[二-(C1-C6)烷基]氨基、被含有1-4个环氮原子的5-6元杂环取代的苯基、苯甲酰基、苯甲酰甲基、苄基羰基、苯氨基羰基基、苯乙基和苯氧羰基，而且上述任何取代基中的苯基部分可任选被一个或一个以上的取代基，优选0-2个取代基取代，它们独立选自卤代、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF3和OCF3；
并且其中所述哌嗪、哌啶、氮杂环丁烷和吡咯烷环以及所述的氮杂双环系统可以连接NR3R4中氮原子上的或这类环中可以成键位置的任何其它原子上的-(C0-C4)烷基-O-(其中所述-(C0-C4)烷基-O-中的氧是结构式Ⅰ中描述的氧原子)；
或G为式A基团
其中Z是氮或CH,n是0或1,q是0、1、2或3而p为0、1或2；
并且上述结构Ⅰ中的2-氨基哌啶环可以任选被下式代替。
Figure A9981190700311
或
式Ⅳ化合物的实例中的G为N(R3)(R4)(C0-C4)烷基并且N(R3)(R4)是氨基、二甲氨基、甲基苄氨基、(C1-C4)烷基氨基、二-[(C1-C4)烷基]氨基或下列基团之一：
Figure A9981190700321
优选的式Ⅳ化合物包括那些其中R2是氢而R1是(C1-C3)烷氧基并且在相对于式Ⅳ的吡啶环的邻位的那些化合物。
其它的式Ⅳ化合物为其中G是如上述定义的式A基团的那些化合物，其中Z是氮。
其它的式Ⅳ化合物为其中R1和R2独立选自(C1-C2)烷氧基的那些化合物。
其它的式Ⅳ化合物为其中G是如上述定义的式A基团的那些化合物，其中Z是氮，p和n各为1而q为2。
其它的式Ⅳ化合物为其中存在上述式Ⅳ化合物中描述的2-氨基吡啶环的那些化合物。
可用于本发明方法和药用组合物的其它NOS抑制剂的实例是下式化合物及这些化合物的药学上可接受的盐：其中R1和R2独立选自氢、羟基、甲基和甲氧基；而G为下式基团
其中n为0或1；
Y是NR3R4、(C1-C6)烷基或芳烷基，其中所述芳烷基中的芳基部分为苯基或萘基而烷基部分是直链或支链并含有1-6个碳原子，并且其中所述(C1-C6)烷基和所述芳烷基中的芳基部分可任选被1-3个取代基，优选0-2个取代基取代，它们独立选自卤代(例如，氯代、氟代、溴代或碘代)、硝基、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨基；
当Y是(C1-C6)烷基、芳烷基、或取代的(C1-C6)烷氧基时，X是N；当Y是NR3R4时，X是CH；
q是0、1或2；
m是0、1或2；和
R3和R4独立选自(C1-C6)烷基、四氢萘和芳烷基，其中所述芳烷基中的芳基部分为苯基或萘基而烷基部分是直链或支链并含有1-6个碳原子，并且其中所述的(C1-C6)烷基和所述四氢萘以及所述芳烷基中的芳基部分可任选被1-3个取代基，优选0-2个取代基取代，它们独立选自卤代(例如，氯代、氟代、溴代或碘代)、硝基、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨基；
或R3和R4，与它们所连接的氮，共同形成哌嗪、哌啶或吡咯烷环或含6-14元的氮杂双环系统，其中1-3个为氮而余者为碳，其中所述氮杂双环的实例是3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺环；
而且其中所述哌嗪、哌啶和吡咯烷环可任选被一个或一个以上的取代基，优选0-2个取代基取代，它们独立选自氨基、(C1-C6)烷基氨基、[二-(C1-C6)烷基]氨基、被含有1-4个环氮原子的5-6元杂环取代的苯基、苯甲酰基、苯甲酰甲基、苄基羰基、苯氨基羰基、苯乙基和苯氧羰基，且上述任何取代基中的苯基部分可任选被一个或一个以上的取代，优选0-2个取代基取代，它们独立选自卤代基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、硝基、氰基、CF3和OCF3。
优选的式Ⅴ化合物实例中的NR3R4是：
4-苯乙基哌嗪-1-基；
4-甲基哌嗪-1-基；
苯乙氨基；或
3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺。
此外优选的式Ⅴ化合物中的NR3R4是下式基团：
Figure A9981190700341
其中NR5R6是NH2。
此外可用于本发明方法和药用组合物的NOS抑制剂的实例是下式化合物及所述化合物的药学上可接受的盐：
其中桥环上的n和m独立为1、2或3，且所述桥环之一中的碳可以被选自O、S和N的杂原子代替，其前提是桥头碳只能被氮代替，并且R1和R2独立选C1-C6烷基，其可以为线形、分支或环状或同时含有线形和环状或分支和环状部分，其中R1和R2可以各自独立地任选被1-3个取代基，优选0-2个取代基取代，它们独立选自卤代(例如，氯代、氟代、溴代或碘代)、硝基、羟基、氰基、氨基、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基氨基；
或R1和R2，与它们所连接的氮，共同形成哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶或吡咯烷环或含6-14元的氮杂双环，其中1-3个为氮而余者为碳。
其中所述哌嗪或氮杂双环上的远侧氮任选被R3和R4基团取代其中R3和R4选自氢、C1-C6烷基、苯基、萘基、C1-C6烷基-C(=O)-、HC(=O)-、C1-C6烷氧基-C(=O)-、苯基-C(=O)-、萘基-C(=O)-和R6R7NC(=O)-其中R6和R7独立选自氢和(C1-C6)烷基，其前提是当所述氮杂双环是螺环时，所述螺环上的远侧氮任选被R5取代其中R5选自氢、C1-C6烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C6烷基和萘基-C1-C6烷基-；
而且其中所述哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶和吡咯烷环可任选被一个或一个以上的取代基，优选0-2个取代基取代，它们独立选自C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、[二-C1-C6-烷基]氨基、被含有1-4个环氮原子的5-6元杂环取代的苯基、苯甲酰基、苯甲酰甲基、苄基羰基、苯氨甲酰基、苯乙基和苯氧羰基，且上述任何取代基中的苯基部分可任选被一个或一个以上的取代基，优选0-2个取代基取代，它们独立选自卤代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF3和OCF3；
其前提是没有碳原子被一个以上的选自羟基、氨基、烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基的取代基取代。
上述式Ⅵ化合物中可以由NR1R2形成的氮杂双环的实例是：
Figure A9981190700371
和
Figure A9981190700372
其中R3和R4选自氢、C1-C6烷基、苯基、萘基、C1-C6烷基-C(=O)-、HC(=O)-、C1-C6烷氧基-C(=O)-、苯基-C(=O)-、萘基-C(=O)-和R6R7NC(=O)-其中R6和R7独立选自氢和(C1-C6)烷基；和
R5选自氢、C1-C6烷基、苯基、萘基、苯基-C1-C6烷基-和萘基-C1-C6烷基-。
优选的式Ⅵ化合物包括那些其中NR1R2是任选取代的哌啶、氮杂环丁烷、哌嗪或吡咯烷环或3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺环的化合物；
并且其中所述哌嗪、氮杂环丁烷、哌啶和吡咯烷和3-氮杂-双环[3.1.0]己-6-基胺环可任选被一个或一个以上的取代基，优选0-2个取代基取代，它们独立选自C1-C6烷基、氨基、C1-C6烷基氨基、[二-C1-C6-烷基]氨基、被含有1-4个环氮原子的5-6元杂环取代的苯基、苯甲酰基、苯甲酰甲基、苄基羰基、苯氨基羰基、苯乙基和苯氧羰基，且上述任何取代基中的苯基部分可任选被一个或一个以上的取代基，优选0-2个取代基取代，它们独立选自卤代、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、硝基、氨基、氰基、CF3和OCF3。
下列化合物是优选的式Ⅵ化合物：
6-[8-(2-二甲氨基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；和
6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；
其它的式Ⅵ化合物如下：
6-[8-(2-二甲氨基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；
6-[8-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚乙基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；
6-[8-(2-(4-二甲氨基-哌啶-1-基)-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；
6-[8-(2-(6,7-二甲氧基-四氢异喹啉-2-基)-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺；和
6-[8-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-乙氧基)-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基-萘-5-基]-吡啶-2-基胺。
式Ⅰ-Ⅵ化合物可以含有旋光中心并因而可以存在不同的对映异构体和非对映异构体。本发明涉及的上述所用治疗方法和上述药用组合物包括式Ⅰ-Ⅴ化合物的所有旋光异构体和所有立体异构体以及它们的混合物。
除另有说明外，本说明书所用术语“烷基”包括含有直链、支链或环状部分或它们的组合的饱和单价烃基。
本说明书所用术语“一个或一个以上的取代基”是指取代基的数量从等于1到在可能成键位置的数量基础上的最大取代基数量。
除另有说明外，本说明书所用术语“卤代”和“卤素”包括氯代、氟代、溴代和碘代。
上述式Ⅰ-Ⅵ包括一个或一个以上的氢、碳或其它原子被其同位素代替的那些事实上与描述的化合物等同的化合物。这些化合物可以在药代动力学研究和结合检验中用作研究和诊断的工具。
本发明详述
在下列讨论中，式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ同上述“本发明概述”中建立的定义。
式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐可以按照下列描述及美国临时申请60/057094，其于1997年8月27日递交并且标题为“含稠合环取代基的2-氨基吡啶类”，以及1998年5月5日递交的相同标题的PCT申请(其指定美国并对临时申请60/057094的优先权提出权利要求)中的描述制备。
在下列流程1-3和流程1-3的讨论中，所有取代基的定义与它们在上述式Ⅰ化合物的中的定义相同。流程1
Figure A9981190700401
流程2流程2(续)流程3
Figure A9981190700431
流程1表示X为双键而A为苯并环的式Ⅰ化合物的制备方法。流程2和3表示X为氧而A为苯并环的式Ⅰ化合物的制备方法。流程1和2中采用的起始物或者可由商品途径获得，或者为本领域所知或以本领域技术人员易知的方法由已知化合物容易地获得。
根据流程1，式(2)化合物在无水四氢呋喃(THF)中被冷却至-70℃，然后将正丁基锂溶液加入其中。再以硼酸三乙酯处理所得溶液并任其升至室温以形成式(3)化合物。
式(3)化合物与式(4)化合物反应形成式(5)化合物。该反应通常在含水乙醇溶剂中，在碳酸钠和四(三苯基膦)钯存在下，在约回流温度下进行。
式(6)化合物可以按下列方式形成。首先，式(5)化合物与N-溴琥珀酰亚胺(NBS)及双-(1-氰基-1-氮杂)-环己烷在四氯化碳中反应并回流约8小时，并在约1、2和4小时分批加入起始物。蒸干溶剂后，该反应产物在约室温下与氰化三乙铵在二氯甲烷中反应形成式(6)化合物。
式(6)化合物的乙醇溶液以氯化氢饱和，然后将该混合物回流，再于盐酸水溶液中加热，产得式(7)化合物。
上述步骤中形成的式(7)化合物可以按下列方式转变成式ⅠA化合物。首先，在碱存在下使式(7)化合物与合适的式R2R1NH及N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺(EDAC)反应。合适的碱的实例选自三烷基胺、碱金属的碳酸盐和碱土金属碳酸盐。典型的该反应是在溶剂如乙腈、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在约室温至约100℃，优选在约室温下进行。该反应优选在添加催化剂如N-羟基琥珀酰胺或羟基苯并三唑存在下进行。
然后采用本领域中技术人员熟知的方法将上述反应的产物还原。例如，采用氢化锂铝，在有或无氯化铝的四氢呋喃中，或者采用硫化甲基硼烷，在四氢呋喃中，在约-78℃-约0℃，优选约-70℃下，进行还原反应，以获得所希望的式ⅠA化合物。
根据流程2，式(8)化合物在约室温下与三溴化四丁基铵在1,2-二氯乙烷中反应。然后在溶剂如乙腈中，在约反应混合物的回流温度下，以苄基溴和碳酸钾处理该反应产物，以形成式(9)化合物。
然后式(9)化合物通过流程1中所述的制备式(3)硼酸衍生物的步骤转变为1-苄氧基-萘-4-硼酸。
1-苄氧基-萘-4-硼酸与式(10)化合物在乙醇溶剂中，在碳酸钠和四(三苯基)钯存在下，在约反应混合物的回流温度下反应，获得式(11)化合物。
式(11)化合物可以采用下列两个步骤转变为式(13)化合物。式(11)化合物与甲酸铵和含百分之十钯的碳，在乙醇溶剂中，在约反应混合物的回流温度下反应，获得具有结构式(11)的类似化合物，其中式(11)中的苄氧基基团被羟基基团代替。然后上述羟基衍生物在乙腈溶剂中与2-溴乙酸乙酯以及碳酸钾在约反应混合物的回流温度下反应形成式(12)化合物。
式(12)化合物经碱水解，随后与N-乙基-N-3-二甲氨基丙基碳亚胺(EDAC)以及合适的具有结构式R1R2NH的化合物反应得到所希望的式(13)化合物。典型的碱水解是采用碱金属或碱土金属的氢氧化物在THF、甲醇和水的混合液中在约室温下进行。与R1R2NH及EDAC的反应通常采用上述流程1中由式(7)化合物制备式ⅠA化合物的步骤进行。
式(13)化合物可以如下转变为所希望的式ⅠB化合物。式(13)化合物被还原成相应的化合物，其中羰基基团被亚甲基基团代替，然后除去2,5-二甲基吡咯基保护基团。该还原反应可采用本领域中技术人员熟知的方法进行，例如，在约-78℃至约0℃，优选约-70℃下，采用有或无氯化铝的四氢呋喃中的氢化锂铝，或者采用四氢呋喃中的硫化甲基硼烷进行。
除去2,5-二甲基吡咯基保护基团可以通过与盐酸羟胺反应实现。该反应通常在醇或含水醇溶剂中，在约室温至约反应混合物的回流温度下，优选在约回流温度下，进行约8至约72小时。
与式ⅠB化合物相同但A环实际上不是苯并环的式Ⅰ化合物可以用类似的方式制备，以合适的类似式(8)的化合物起始，其中式(8)化合物未被取代的苯并环被A环定义范围内的其它非苯并环代替。
根据流程3，在乙酸中在约室温至约反应混合物的回流温度下以溴溴化已知的1-氟萘(14)约1至约48小时，并在无水四氢呋喃(THF)中将该溴化物冷却至约-70℃，然后将正丁基锂溶液加入其中。然后以硼酸三乙酯处理所得溶液并任其升至室温以形成式(15)化合物。式(15)化合物与式(4)化合物反应形成式(16)化合物。该反应通常在含水乙醇溶剂中，在碳酸钠和四(三苯基膦)钯存在下，在约回流温度下进行。然后将该式(16)化合物以碱金属醇盐处理，后者是由式HO(CH2)nNR1R2化合物和氢化钠在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在约室温至140℃下反应约1至约48小时制备的。该反应生成式(17)的相应化合物，其再与盐酸羟胺反应除去2,5-二甲基吡咯基保护基而去封闭。该反应通常在醇或含水醇溶剂中，在约室温至约反应混合物的回流温度下，优选在约回流温度下，进行约8至72小时。
与式ⅠA和ⅠB化合物相同同但A环实际不是苯并环的式Ⅰ化合物可以用类似的方式制备，以合适的分别类似于流程1、2和3中式(2)、(8)和(14)的那些起始物开始，其中这些起始物中的未被取代的苯并环被A环定义范围内的其它非苯并环代替。
上述实验部分中没有特别叙述的其它式Ⅰ化合物的制备可以采用本领域中技术人员易知的上述反应的组合完成。
除另有说明外，在上述各反应的讨论和描述中的压强不是决定性的。通常可以接受约0.5个大气压至约5个大气压，并且因为方便而优选室内压，即约1个大气压。
式Ⅱ化合物及其药学上可接受的盐可以通过公开的PCT专利申请WO 97/36871中的描述制备，该申请指定美国并在1997年10月9日公开。上述申请通过引用完整地结合到本说明书中。
式Ⅲ化合物及其药学上可接受的盐可以通过下列描述以及1997年8月28日递交的，John A.Lowe Ⅲ的题为“6-苯基吡啶-2-基-胺衍生物”的美国临时专利申请60/057739中的描述制备。上述该申请通过引用完整地结合到本说明书中。
下列流程4和5描述式Ⅲ化合物的制备方法。流程4流程4(续)
Figure A9981190700491
流程5
Figure A9981190700501
根据流程4，式(18)化合物与式CHR3R4Br和CHR2R4I和碳酸钾，在溶剂如乙腈中，在约反应混合物的回流温度下反应，将式(18)化合物的羟基转变为含有式-OCHR3R4的基团。然后在乙醇溶剂中，在约室温下，在10％钯碳存在下采用氢气还原所得化合物，形成3-OCHR3R4-4-氨基甲苯，其再与亚硝酸钠和溴化亚铜在浓硫酸中反应形成3-OCHR3R4-4-溴甲苯。
然后将上述反应产生的3-OCHR3R4-4-溴甲苯在无水四氢呋喃(THF)中冷却至约-70℃，并将正丁基锂溶液加入其中。然后以硼酸三乙酯处理所得溶液并任其升至室温以形成式(19)化合物。
该式(19)化合物与式(20)化合物反应形成式(21)化合物。该反应通常在含水乙醇溶剂中，在碳酸钠和四(三苯基膦)钯存在下，在约反应混合物的回流温度下进行。
式(23)化合物可由下列方式形成。首先，式(21)化合物与N-溴琥珀酰亚胺(NBS)及双-(1-氰基-1-氮杂)-环己烷(式(22)化合物)在四氯化碳中反应并回流约8小时，其添加部分的起始物于约1、2和4小时加入。蒸发溶剂后，该反应产物与氰化三乙铵在二氯甲烷中，在约室温下反应形成式(23)化合物。
式(23)化合物的乙醇溶液以氯化氢饱和，随后回流反应混合物，再于含水盐酸中加热，产得式(24)化合物。水解式Ⅷ化合物产得相应的式(25)化合物。典型的碱水解是在乙醇和水的混合物中，采用碱金属或碱土金属的氢氧化物在约室温至溶剂的回流温度下进行。
上述步骤中形成的式(25)化合物可以由下列方式转变为式Ⅲ化合物(其中X是CH2)。首先，在碱存在下式(25)化合物与合适的式R2R1NH及N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺(EDAC)反应。合适的碱的实例选自三烷基胺、碱金属的碳酸盐和碱土金属碳酸盐。典型的该反应是在溶剂如乙腈、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在约室温至约100℃，优选约室温下进行。该反应优选在添加催化剂如N-羟基琥珀酰胺或羟基苯并三唑存在下进行。
然后采用本领域中技术人员熟知的方法将上述反应的产物还原。例如，在约-78℃至约0℃，优选约-70℃下，在有或无氯化铝的四氢呋喃中，采用氢化锂铝，或者在四氢呋喃中，采用硫化甲基硼烷进行还原反应，以获得所希望的式Ⅲ化合物(其中X是CH2)。
根据流程5,4-溴-3-氟甲苯以下列方式首先转变为硼酸衍生物然后与6-溴-2-(叔-丁基羰氨基)吡啶偶合形成式(26)化合物。在四氢呋喃、乙醚、二甲氧基乙烷、已烷或其他合适的醚或烃溶剂中，在从-100℃到约室温的温度下，采用丁基锂或其它合适的烷基锂试剂，进行3-氟-4-溴甲苯上的卤素-金属交换反应，随后与硼酸三酯如硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯在-100℃到约回流温度下反应约1至48小时。然后在含水乙醇溶剂中，在碳酸钠和四(三苯基膦)钯存在下，在约反应混合物的回流温度下，采用6-溴-2-(叔-丁基羰基氨基)吡啶作为偶合体(coupling partner)，使该硼酸衍生物中间体转变为式(26)化合物。式(26)化合物的氟被来自醇的适当的醇盐取代而转变为式(27)化合物，该过程是在溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氧六环，和金属氢化物如氢化钠中，在自室温至约回流温度下，在约5分钟至约5小时的时间里形成的。在这种系统中在室温至约回流温度下与式(26)化合物的反应需进行约1至48小时的时间。
然后式(27)化合物以下列方式转变为相应的式(25)化合物。首先，式(27)化合物与N-溴琥珀酰亚胺(NBS)及双-(1-氰基-1-氮杂)-环己烷(流程4中的式(22)化合物)在四氯化碳中反应并回流约8小时，其添加部分的起始物于约1、2和4小时后加入，以溴化这些化合物中的甲基基团。蒸发溶剂后，该反应产物与氰化三乙铵在二氯甲烷中，于约室温下反应形成相应化合物，其中溴取代基被氰基代替。然后所得氰基衍生物被水解形成相应的式(25)化合物。典型的该碱水解是采用碱金属或碱土金属的氢氧化物在乙醇和水的混合物中，在约室温至反应混合物的回流温度下进行。
上一步骤中形成的式(25)化合物可以由下列方式转变为式Ⅰ化合物。首先，在碱存在下式(25)化合物与合适的式R2R1NH及N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺(EDAC)反应。合适的碱的实例选自三烷基胺、碱金属的碳酸盐和碱土金属碳酸盐。典型的该反应是在溶剂如乙腈、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在约室温至约100℃的温度下，优选约室温下进行。该反应优选在添加催化剂如N-羟基琥珀酰胺或羟基苯并三唑存在下进行。
然后采用本领域中技术人员熟知的方法将上述反应的产物还原产得相应的式Ⅲ化合物(其中X是CH2)。例如，可以在约-78℃至约0℃，优选约-70℃下，在有或无氯化铝的四氢呋喃中采用氢化锂铝，或者在四氢呋喃中采用硫化甲基硼烷进行还原反应。
X为CHOH的式Ⅲ化合物可以采用类似于本申请中的实施例1中描述的步骤制备。X为五或六元饱和环部分的式Ⅰ化合物可以采用类似于实施例2中描述的步骤制备。
实施例4和5中所用的起始物或可由商业途径获得，或为本领域所知或以本领域内技术人员显见的方法由已知化合物容易地获得。
上述实验部分中没有特别叙述的其它式Ⅲ化合物的制备可以采用本领域中技术人员易知的上述反应的组合完成。
除另有说明外，在上述各反应的讨论和描述中的压强不是决定性的。通常可以接受约0.5个大气压至约5个大气压，并且作为便利因素而优选室内压，即约1个大气压。
式Ⅳ化合物及其药学上可接受的盐可以通过标题为“4-氨基-6-(2-取代的-4-苯氧基)-取代的-吡啶”的，PCT专利申请PCT/IB98/00112中的描述制备，该申请指定美国并在1998年1月29日递交。上述申请通过引用完整地结合到本说明书中。
下列流程6-14描述式Ⅳ化合物的制备方法。
流程6
Figure A9981190700541
流程6(续)
Figure A9981190700551
流程7
Figure A9981190700561
流程8流程9
Figure A9981190700581
流程10
Figure A9981190700591
流程11
Figure A9981190700601
流程12
Figure A9981190700611
流程12(续)
Figure A9981190700621
流程13
Figure A9981190700631
流程14
Figure A9981190700641
流程6描述其中G是氢、R1是-OR其中R是(C1-C6)烷基而R2是氢的式Ⅰ化合物的制备方法。这些化合物在流程1中被称为式“ⅠA”化合物。
根据流程6，式(28)化合物与过量的碳酸钾和1当量的甲苯磺酰氯在丙酮中，在从0℃至约80℃下，优选在反应混合物的回流温度下反应。然后反应混合物中加入式RX化合物，其中R是(C1-C6)烷基而X是碘代、氯代或溴代，并允许混合物在约0℃至约80℃下，优选在反应混合物的回流温度下反应。此反应产得式(29)化合物。式(29)化合物通过采用水作为溶剂，使之与乙醇中的氢氧化钾反应而转变为相应的式(30)化合物。该反应在约室温至约反应混合物的回流温度下进行。优选将反应混合物加热回流并在此温度下反应。
然后式(30)化合物与碳酸钾和苄基溴在丙酮中，在约室温至约80℃下，反应形成相应的式(31)化合物。该反应优选在回流温度下进行。所得式(31)化合物与丁基锂在四氢呋喃(THF)中在-78℃下反应，随后加入硼酸三乙酯并任反应混合物升至室温，产得相应的式(32)的硼酸苯酯衍生物。
式(32)的硼酸苯酯衍生物与2-溴-6-(2,5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶(33)、碳酸钠和四(三苯基膦)钯(0)在乙醇/水或THF/水中，在约室温至约反应混合物的回流温度下，优选在约回流温度下，反应产得相应的式(34)化合物。或者，式(33)的反应物可以被下式另一种化合物代替其中P是氮保护基如三苯甲基、乙酰基、苄基、三甲基乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、三氯乙氧羰基或其它合适的氮保护基，并且当P是与所保护的氮成环的保护基，如在P=2,5-二甲基吡咯基时，与被保护的氮成键的氢不存在。这些保护基团为本领域内技术人员所熟知。上述式(33A)化合物或者可以商业获得，或者见于科学文献或者易采用已知方法和试剂获得。
从式(34)化合物上除去苄基取代基可以使这些化合物与甲酰铵在水或低级醇溶剂中，或在一种或一种以上的这些溶剂的混合物中，在自约室温至约反应混合物的回流温度下反应。这些反应优选在回流温度下，在含约20％氢氧化钯的碳存在下进行。然后所得式(35)化合物与羟胺在选自水、低级醇的溶剂和这些溶剂的混合物中，在自约室温至约溶剂回流温度下，优选在约回流温度下反应转变为所希望的式ⅣA化合物。
流程6的步骤还可以用于制备式Ⅳ化合物其中R1和R2不同于上述流程中的规定和描述。其可以通过采用下式化合物作为起始化合物并且通过如上述描述的系列反应实现，
Figure A9981190700661
其可用流程6相应的反应(30)→(31)→(32)→(33)→(34)→(35)→(ⅣA)表示。
流程7描述由G为氢的式Ⅳ化合物制备G不是氢的相应的式Ⅳ化合物的方法。
根据流程7，式ⅣA可以转变为相应的式ⅣC化合物，这可通过使之与式GX化合物，其中X是碘代、氯代、或溴代，且G是CH2CH2NR3R4，及碳酸钾在二甲基甲酰胺(DMF)或丙酮中，在自约室温至约混合物的回流温度下，优选在回流温度下反应。式ⅣC化合物的形成还可以如流程7所述，即首先制备相应的式ⅣB化合物，如果需要的话，再将它们转变为相应的式ⅣC化合物。式ⅣB化合物的形成可以通过使相应的式ⅣA化合物与式GX化合物，其中X同上述定义而G是CH2C(=O)NR3R4，及碳酸钾，在DMF或丙酮中，在自约室温至约反应混合物的回流温度下反应。该反应还优选在约回流温度下进行。
所得式ⅣB化合物与氢化锂铝和氯化锂在THF溶剂中或与硼烷在THF中反应可以转变成相应的式ⅣC化合物。还可以使用其它的氢化铝还原剂，如氢化二异丁基铝。还可以使用二硼烷。该反应通常在约室温至约反应混合物的回流温度下进行，并优选在约回流温度下进行。其它合适的溶剂包括其它有机醚如乙醚、二氧六环和甘醇二甲醚。THF是优选的溶剂。
流程8描述如何制备含有不同于流程6的步骤中描述的R1和R2取代基的某些式Ⅳ化合物。这些化合物以类似于流程6的步骤制备，不同的是流程6中涉及的式(32)化合物的合成被流程8中描述的那些代替。特别地，根据流程8，当位于邻位的R2是氢而R1是氟时，式(36)化合物转变为相应的硼酸苯酯的方式类似于流程6中的式(31)化合物转变为式(32)化合物。流程8中所得的硼酸苯酯衍生物被称为式(32A)化合物。类似地，如流程8所示，其中R1和R2都是甲基并且都在相对于吡啶环的邻位的式Ⅳ化合物的制备，可以如流程8所示，将式(37)化合物转变成相应的规定为式(32B)化合物的硼酸苯酯衍生物，其方式类似于流程6中的式(31)化合物转变为式(32)化合物。然后可以采用类似于流程6所示的那些步骤将式(32A)化合物和式(32B)化合物转变成所希望的相应的式Ⅳ化合物。
流程9实例说明式Ⅳ化合物的制备方法，其中G为NR3R4和NR3R4形成了N-甲基吡咯啉-2-基环。其中G为NR3R4以及NR3R4形成了其它含氮环的式Ⅳ化合物可以用类似的方式制备。根据流程9，令式ⅣD化合物与3-甲磺酰氧基-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯反应以形成式(38)化合物。其它的氮保护基如-C(=O)OCH2C6H5和COOR(其中R是苄基、苯基、叔丁基或类似基团)可以用于保护吡咯烷的氮。甲磺酰化离去基团也可以被另外的适当离去基团代替。优选将催化量的碘化四丁基铵(TBAI)加入反应混合物中。典型的这种烷基化反应是在碱金属的醇盐，优选叔丁醇钾存在下，在高沸点的极性有机溶剂如二甲基亚砜(DMSO)或DMF，优选DMSO中进行。该反应的温度范围可从约50℃至约100℃，并优选100℃。
还原式Ⅻ化合物产得式ⅣF化合物。该反应的完成优选采用氢化锂铝作为还原剂和四氢呋喃(THF)或其它有机醚(例如，乙醚或甘醇二甲醚)作为溶剂。其它氢化铝还原剂也可以使用，例如氢化二异丁基铝。也可以采用二硼烷。上述反应通常在约室温至约反应混合物的回流温度下，优选在约回流温度下进行。
如流程10所示，用1-(2-氯乙基)-吡咯烷将式ⅣD化合物烷基化产得式ⅣE化合物。该反应通常在碱如碳酸铯、碳酸钾、或碳酸钠，优选碳酸铯存在下，在溶剂如丙酮、DMSO或乙腈，优选丙酮中，在室温至回流温度，优选回流温度下进行。
NR3R4不成环的式Ⅳ化合物也可以通过流程10说明的方法以及上述形成式ⅣE化合物的方法制备。流程5中描述的结构式ⅣG包括了这些化合物。
流程11说明在上述流程6和8中用作中间体的硼酸苯酯的制备方法，其中硼酸苯酯的苯环包含环烷基取代基。这些中间体可以用于流程6和8的步骤中以形成式Ⅳ化合物其中R1和R2中的一个或都是环烷基基团。根据流程11，令式(39)化合物在金属镁存在下，在THF或乙醚中回流8小时，其后向反应混合物中加入环丁酮。该反应产得式(40)化合物。采用，例如氢气和10％披钯碳，在低级醇溶剂如乙醇中，在约室温的温度下还原式(40)化合物产得相应的式(41)化合物。
式(41)化合物与苄基溴在碱如碳酸钾、铯或钠存在下，在溶剂如丙酮、二氯乙烷、氯仿或二氯甲烷中，在约室温至约反应混合物的回流温度下，优选在回流温度下反应，产得相应的式(42)化合物。
然后，上一步骤中形成的式(42)化合物的溴化反应是在氯化烃溶剂如四氯化碳、二氯甲烷和氯仿中与N-溴琥珀酰胺(NBS)和硅胶反应。典型的该反应是在室温下进行。此后该反应产得的式(43)化合物可以通过下述方式转变成式(44)的硼酸苯酯衍生物。首先，式(43)化合物，在溶剂如THF中，被冷却至约-78℃至约-70℃，随后加入正丁基锂。将反应混合物搅拌1小时后，加入硼酸三乙酯并将反应混合物再搅拌1至3小时。然后可以用本领域内技术人员熟知的方法分离该硼酸苯酯中间体(例如，以氯化铵猝灭，加水后加入浓盐酸，然后以乙酸乙酯抽提)。
流程12实例说明G是链烯基的式Ⅳ化合物，以及G是氢而R2是烷基或链烯基基团的式Ⅳ化合物的制备过程。根据流程12，采用类似于流程11中使用的将式ⅣD化合物转变为式ⅣG的烷基化反应将式ⅣA化合物转变为相应的具有式ⅣH的化合物。将所得的式ⅣH化合物加热到约230℃产得相应的式ⅣJ和ⅣK化合物。采用本领域内技术人员熟知的方法(例如，采用约每平方英寸50磅的氢气的乙醇溶液，在10％披钯碳存在下和约室温下)氢化式ⅣJ和ⅣK化合物获得相应的分别为式ⅣL和ⅣM的烷基衍生物。采用流程7、9和10中所述的方法和合适的烷基化试剂使式ⅣJ和ⅣK化合物(其中G是氢)烷基化，获得相应的所希望的化合物其中G不是氢。
流程13描述以另一种替代方法制备式Ⅳ化合物其中G是NR3R4(C0-C4)烷基。根据流程13，式(45)化合物与溴在乙酸中在约0℃至60℃的温度下，优选室温下反应。该反应生成相应的具有相对于氟取代基的对位溴取代基的化合物，然后其可以转变成相应的式(46)的硼酸衍生物，同上述式(32)(见流程6)和(44)(见流程11)化合物的合成。
如上述式(34)(见流程6)化合物的合成加入2,5-二甲基吡咯基保护基团获得相应的式(47)化合物。然后式(47)化合物与式R3R4NOH化合物及碱金属氢化物，优选氢化钠，在极性有机溶剂如DMF或DMSO，优选DMF中，在约50℃和约110℃，优选的100℃温度下反应，形成与相应的所需式ⅣN化合物相同的化合物，但是存在2,5-二甲基吡咯基保护基。除去该保护基，如上述式ⅣA化合物制备中的叙述(见流程6)，生成所希望的式ⅣN化合物。
流程14说明式Ⅰ化合物的制备方法，其中G任选被吡咯烷-2-基或吡咯烷-3-基基团取代。根据流程14，式ⅣA化合物与下式化合物
Figure A9981190700701
三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯或其它的水溶性偶氮二羧酸酯在THF中和标准Mistsunobo反应条件下反应。典型地，这些反应物在约0℃下合并然后任其升至室温。(如果所希望的式ⅣP终产物的吡咯烷氮上的烷基取代基不是甲基，其实现可以通过以式-C(=O)R基团代替式(49)的BOC基团，其中R是所希望的烷基基团。)
还原上述反应中形成的式(48)化合物(或相应的-C(=O)R保护的化合物)可以使之转变成所希望的具有式ⅣP的产物(或类似化合物其中结构ⅣP中描述的甲基取代基被另一烷基基团代替)。如同形成上述式ⅣC化合物，使上述反应的产物与氢化锂铝及氯化铝在THF中或与硼烷在THF中反应可以实现该还原反应。
使式(48)化合物，或前文涉及的(48)的烷基类似物，与三氟乙酸或氢氯酸在溶剂如二氧六环、或乙醚中，优选二氧六环中，在约0℃至约反应混合物的回流温度下，优选约回流温度下反应，可以获得相应的式Ⅳ化合物，其中式ⅣP的吡咯烷氮上的烷基取代基被氢代替。
流程6-14中采用的起始物，其合成与前文所述不同，或者可以商业获得，为本领域已知或者采用本领域内技术人员显见的方法由已知化合物容易地获得。
上述实验部分没有特别描述的其它式Ⅳ化合物的制备可以联合采用上述反应完成，此为本领域内技术人员所易见。
除另有说明外，在上述讨论和描述的各反应中的压强不是决定性的。通常可以接受约0.5个大气压至约5个大气压，并且作为便利因素而优选室内压，即约1个大气压。
式Ⅴ化合物及其药学上可接受的盐可以根据PCT专利申请PCT/IB97/01446(其标题为“6-苯基-吡啶基-2-胺衍生物”)中的描述制备，其指定美国并在1997年11月17日递交。上述申请通过引用完整地结合到本说明书中。
下列流程15-19描述式Ⅴ化合物的制备方法。流程15流程16流程17流程18流程19
Figure A9981190700761
用于流程15-19的步骤中的起始物或者可由商业获得，为本领域已知或者采用本领域内技术人员显见的方法由已知化合物容易地获得。
根据流程15，化合物(50)的制备是使1,4-二溴苯与有机锂试剂，优选丁基锂，在-100℃至约0℃的温度下反应，随后在约0℃至50℃下向醚溶剂，优选乙醚中加入2-(2,5-二甲基吡咯基)-吡啶并保持约1至24小时。化合物(51)的制备是采用通常与膦配基的、零价钯或者二价氧化态钯的钯基催化剂，优选四(三苯基膦)钯，使(50)与式p-OHC(CH2)m-2(C6H3R1R2)B(OH)2的硼酸衍生物在含有醇，优选乙醇的溶剂中，其任选与水和卤代烃混合，在约25℃至150℃的温度下反应约1至24小时。
化合物(52)的制备是使(51)与甲苯磺酰基甲基异氰化物在叔丁醇钾和乙醇存在下，在溶剂如1,2-甲氧基乙烷中，在约-100℃至约100℃的温度下反应约1至24小时。由(52)制备化合物(53)是在含水醇溶剂，如含水乙醇中，在约25℃至约125℃的温度下，采用碱金属氢氧化物通过碱水解腈约30分钟至48小时。由(53)制备化合物(54)是在溶剂(其为卤代烃或N,N-二烷基酰胺如二甲基甲酰胺)中，在约0℃至约100℃的温度下，在脱水剂，例如，碳二亚胺如N-乙基-N-(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺作用下，与氨、式R3R4NH的伯或仲胺脱水偶合1至48小时。由(54)制备化合物(55)是在含水或醇的溶剂，优选含水乙醇中，在约25℃至约100℃的温度下，采用盐酸羟胺去封闭约1至48小时进行的，并可包括在含卤代烃、醚溶剂或乙酸乙酯中，在约-70℃至约100℃的温度下，与三氟乙酸或相关的多卤代乙酸或气态卤化氢如HCl反应约10分钟至24小时，使保护基如叔丁氧羰基基团去封闭。
流程15中的最终化合物，ⅤB(其中G=B)的制备，是在醚溶剂，如乙醚或四氢呋喃中，在约-100℃至约100℃的温度下，以硼烷、硼酸三烷基酯、铝烷、或氢化锂铝使(55)还原约30分钟至24小时，并任选在含水醇溶剂中，在约25至约125℃的温度下，采用氟化铯和碱金属或碱土金属的碳酸盐还原1至72小时进行的。
根据流程16，化合物(56)的制备是在含水醇溶剂中，在约25℃至125℃的温度下，使(50)与3-吡啶基硼酸及钯催化剂(以零价钯或者二价氧化态钯存在，其配基通常包括三烷基或三烷基膦，例如四(三苯基膦)钯)反应约1至48小时。化合物(57)的制备是在以醚、醇、含水醇、或二烷基胺为基础的溶剂如二甲基甲酰胺中，在约0℃至125℃的温度下，以烷基或芳烷基的卤化物或磺酸酯使(56)烷基化约30分钟至72小时，接着在醚、醇或含水醇溶剂，通常在甲醇中，在约0℃-125℃温度下，用氢硼化物或氢化铝为基础的试剂如氢硼化钠还原约1-72小时来进行。由化合物(57)制备流程16中的最终化合物，化合物ⅤA-a，其中G=A,n=1，且q=0，是在醇或含水醇溶剂，通常是含水乙醇中，在约25℃至125℃的温度下以盐酸羟胺去封闭约1至72小时。
在流程16的步骤中，式(57)和ⅤA-a中的Y的优选值是苄基。Y是苄基的式ⅤA-a化合物可以在醚、卤代烃、醇、或含水醇溶剂中，在约0℃至100℃的温度下，在贵重金属催化剂，例如钯存在下采用氢或甲酸铵通过30分钟至24小时脱苄基化，继而在醚、卤代烃、醇、或含水醇溶剂中，在约0℃至100℃的温度下，在氢硼化物为基础的试剂，如氰基硼氢化钠或三乙氧基硼氢化钠存在下，在1至72小时的时间里转变成Y不是苄基的相应的化合物。
根据流程17，化合物(58)的制备是在醚、卤代烃、醇、或含水醇溶剂中，在约0℃至约100℃的温度下，以苯甲醛和氢硼化物试剂，如氰基硼氢化钠或三乙氧基硼氢化钠使2-(4-溴苯甲基)-哌啶还原氨化约1至72小时。由化合物(58)制备化合物(59)是用约30分钟至48小时，在醚溶剂如乙醚中，在约-70℃至100℃的温度下，使化合物(58)与有机锂试剂，通常是与丁基锂反应，接着将所得有机锂试剂加入2-(2,5-二甲基吡咯基)-吡啶中来进行的。由化合物(59)制备流程17中的最终化合物，ⅠA-b，其中G=A,n=1,q=1且Y为苄基，是在醇或含水醇溶剂，通常是含水乙醇中，在约25℃至125℃的温度下以盐酸羟胺去封闭约1至72小时来进行的。
采用上述式ⅠA-a化合物转变为Y不是苄基的类似化合物的步骤可以将式ⅠA-b化合物转变成相应的Y不是苄基的化合物。
根据流程18，化合物(60)的制备是在钯催化剂(以零价钯或者二价氧化态钯存在，其配基通常包括三烷基或三烷基膦，例如四(三苯基膦)钯)存在下，在含水醇溶剂中，在约25℃至125℃的温度下，由6-溴-2-(2,5-二甲基吡咯基)-吡啶与硼酸-4-甲酰苯基酯反应1至48小时而制备。由化合物(60)制备化合物(61)是在芳烃、烃、或卤代烃溶剂，优选甲苯中，在约25℃至150℃的温度下，使(60)与酮或醛的烯胺，通常是吗啉或吡咯烷烯胺反应约1至72小时，随后通过含水的水解步骤，典型地以含水盐酸水解，再在贵金属催化剂，如铂存在下，在醚、卤代烃、醇、或含水醇溶剂中，在约0℃至100℃的温度下，以氢或甲酸铵还原约30分钟至24小时。制备流程18中的最终化合物，化合物ⅤA(其中G=A,q=1,X=CH，而Y=NR3R4)的制备是在醚、卤代烃、醇、或含水醇溶剂中，在约0℃至100℃的温度下，在氢硼化物试剂如氰基氢硼化钠或三乙氧基氢硼化钠存在下，以氨、伯胺或仲胺使化合物(61)还原氨化约1至72小时，随后在醇或含水醇溶剂，典型的是在含水乙醇中，在约25℃至125℃的温度下，以盐酸羟胺去封闭约1至72小时来进行的。
根据流程19，化合物(62)的制备是由3-(4-溴苯基)-谷氨酸经乙酸酐或类似的脱水试剂脱水，继而在烃、芳烃、或卤代烃溶剂中，在约25℃至180℃的温度下，与苄胺反应约1至48小时，再在约25℃至约回流温度下，经乙酸酐，或类似的脱水试剂脱水约1至48小时来进行的。化合物(63)的制备是在醚或烃溶剂中，在约0℃至100℃的温度下，以硼烷、硼烷二甲硫、铝烷、或氢化锂铝使化合物(64)还原约30分钟至48小时来进行的。由化合物(63)制备化合物(64)是在醚溶剂，如乙醚中，在约-70℃至100℃的温度下，使化合物(63)与有机锂试剂，典型的是丁基锂反应，接着将得到的有机锂试剂加入2-(2,5-二甲基吡咯基)-吡啶中约30分钟至48小时来进行的。流程19中的最终化合物，ⅤA-d(其中G=A,Y=H,q=0，而X=N)的制备是在醚、卤代烃、醇、或含水醇溶剂中，在约0℃至100℃的温度下，在贵金属催化剂，如钯存在下，用氢或甲酰胺使化合物(64)去苄基化约30分钟至24小时，随后在醇或含水醇溶剂，典型的是在含水乙醇中，在约25℃至125℃的温度下，以盐酸羟胺去封闭约1至72小时来进行的。
式ⅤA-d化合物(其采用流程19的步骤制备)可以在醚、卤代烃、醇、或含水醇溶剂中，在约0℃至100℃的温度下，在氢硼化物试剂如氰基氢硼化钠或三乙氧基氢硼化钠存在下，通过与烷基或芳烷基醛的还原氨化反应约1至72小时而转变为Y是烷基或芳烷基的类似化合物。
上述实验部分中没有特别描述的其它式Ⅴ化合物的制备可以联合采用上述反应完成，此为本领域内技术人员所易见。
除另有说明外，在上述讨论和描述的各反应中的压强不是决定性的。通常可以接受的压强约从0.5个大气压到约5个大气压，并因为便利而优选室内压，即约1个大气压。
式Ⅵ化合物及其药学上可接受的盐可以根据下列描述以及Jone A.Lowe Ⅲ于1998年6月3日递交的美国临时申请，其标题为“含有稠合环取代基的2-氨基吡啶”中的描述制备。上述申请通过引用完整地结合到本说明书中。
下列流程20描述式Ⅵ化合物的制备方法。
流程20
Figure A9981190700811
根据流程20，式(65)化合物的制备是根据Syn.Commun.1975年461卷第5期中描述的步骤，由降冰片烯和2-羟基吡喃酮反应随后以氧化钯进行芳香化。然后使其在1,2-二氯乙烷中与三溴化四丁基铵在约室温下反应约10分钟至约10小时。然后该反应的产物用苄基溴和碳酸钾在溶剂如乙腈中，在约反应混合物的回流温度下处理约1至48小时，以形成式(66)化合物。
然后通过使式Ⅲ化合物在无水四氢呋喃(THF)中冷却至-70℃，并将正丁基锂加入该溶液中，将式(66)化合物转变成5-苄氧基-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基-萘-8-硼酸。然后以硼酸三乙酯处理所得溶液并任其升至室温保持约1至48小时以形成5-苄氧基-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基-萘-8-硼酸。5-苄氧基-1,2,3,4-四氢-1,4-亚甲基-萘-8-硼酸与6-溴-2-(2,5-二甲基吡咯基)-吡啶在醇溶剂中，在碳酸钾和四(三苯基膦)钯存在下，在约反应混合物的回流温度下反应约1至48小时，产得式(67)化合物。
采用下列两个步骤的方法可以使式(67)化合物转变成式Ⅴ化合物。式(67)化合物与甲酸铵和10％钯碳，在醇溶剂中，在约反应混合物的回流温度下反应约10分钟至约10小时生成具有式(67)的类似化合物，其中式(67)中的苄氧基基团被羟基基团取代。然后使上述羟基衍生物与2-溴乙酸乙酯和碳酸钾在乙腈中，在约反应混合物的回流温度下反应约1至48小时形成式(68)化合物。
式(68)化合物经碱水解，随后与N-乙基-N-3-二甲氨基丙基碳二亚胺(EDAC)以及适当的具有式R1R2NH的化合物反应生成所需的式(69)化合物。其典型的碱水解是采用碱金属或碱土金属氢氧化物在THF、甲醇和水的混合物中，在约室温下进行约1至48小时。与合适的式R1R2NH的化合物以及N-乙基-N-二甲氨基丙基碳二亚胺(EDAC)的反应是在碱存在下进行。那些合适的碱的实例选自三烷基胺、碱金属的碳酸盐和碱土金属的碳酸盐。典型的该反应是在溶剂如乙腈、二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在约室温至约100℃的温度下，优选室温下进行约1至48小时。该反应优选在添加催化剂如N-羟基琥珀酰胺或羟基苯并三唑存在下进行。
式(69)化合物可以如下转变成所希望的式Ⅰ化合物。还原式(69)化合物形成其中羰基基团被亚甲基取代的相应化合物，而后除去2,5-二甲基吡咯基保护基。该还原反应可以采用本领域内技术人员熟知的方法，例如，在有或无氯化铝时，采用氢化锂铝在四氢呋喃中，或采用硼酸二甲硫在四氢呋喃中，在约-78℃至约回流温度下，优选在约-70℃至室温下进行约1至24小时。
通过与盐酸羟胺反应可以完成去除2,5-二甲基吡咯基保护基。该反应通常在醇或含水醇溶剂(优选采用的醇是乙醇)中，在约室温至约反应混合物的回流温度下，优选在约回流温度下，进行约8至72小时。
在桥环之一中存在杂原子的式Ⅵ化合物可以采用类似的方式制备，其以合适的类似式(65)的化合物起始，其中式(65)中的未取代桥环被含有杂原子的桥环代替。
上述实验部分中没有特别描述的其它式Ⅵ化合物的制备可以联合采用上述反应完成，此为本领域内技术人员所易见。
除另有说明外，在上述讨论和描述的各反应中的压强不是决定性的。通常可以接受的压强约从0.5个大气压到约5个大气压，并由于便利而优选室内压，即约1个大气压。
实质上是碱性的式Ⅰ-Ⅵ化合物能够与各种有机或无机酸形成大量不同的盐。虽然这些盐对于动物给药必须是药学上可接受的，但通常在实践中需要将最初从反应混合物中分离的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物作为药学上不可接受的盐，而随后以碱性试剂将后者恢复成游离碱化合物并再将后来的游离碱转变成药学上可接受的酸加合盐。在含水溶剂介质或在合适的有机溶剂，例如甲醇或乙醇中，以基本等当量的被选择的无机或有机酸处理碱化合物容易制备本发明的活性碱化合物的酸加合盐。通过小心蒸发溶剂，容易获得所希望的固体盐。
式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ化合物，及其药学上可接受的盐，是有用的NOS抑制剂，即，它们具有抑制哺乳动物的NOS酶的活性，因而它们能够作为治疗药治疗患病哺乳动物的前述紊乱和疾病。
可以采用文献描述的步骤测定式Ⅰ-Ⅵ化合物抑制NOS的能力。可以采用Schmidt等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA.第88期第365-369页(1991)和Pollock等在Proc.Natl.Acad Sci.USA.第88期第10480-10484页(1991)中描述的步骤测定式Ⅰ化合物抑制内皮NOS的能力。可以采用Schmidt等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA.第88期第365-369页(1994)和Garvey等在J.Bio.Chem.269期第26669-26676页(1994)中描述的步骤测定式Ⅰ化合物抑制可诱导的NOS的能力。采用Bredt和Snyder在Proc.Natl.Acad.Sci.USA.第87期第682-685页(1990)中描述的步骤测定式Ⅰ化合物抑制神经元NOS的能力。
式Ⅰ-Ⅵ化合物及其药学上可接受的盐可以通过口服、胃肠外或局部途径给药。尽管需要根据治疗对象的种属、体重和病情以及所选择的特定的给药途径而变化，但一般来说，用作单一活性药物治疗银屑病、睡眠障碍或认知障碍或疾病时，通常，这些化合物的最合需要的给药剂量范围是从约0.01至约250mg每天，以单一或分剂量给予(即，每天1至4次)。然而，最值得采用的剂量范围是从约每天每千克体重0.07mg至约21mg。尽管如此，可以根据被治疗动物的种类及其对所述药物的个体反应、以及所选择的药物剂型和实施给药的时程和间隔而发生变化。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能已经足够，而在其它情况下则可能采用更大的剂量而不产生任何有害副作用，只要首先将这种较大的剂量分成用于全天给药的几个小剂量。
式Ⅰ-Ⅵ化合物可以单独或者与药学上可接受的载体或稀释剂组合以上述三种途径之一给药，而这种给药可通过一次或多次服用来实现。更特别的是，这些治疗药能够以多种不同的剂型给药，即，它们可以片剂、胶囊、糖锭、锭剂、硬蜜饯、粉剂、喷雾剂、乳膏剂、油膏剂、栓剂、凝胶剂、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、水悬液、注射液、酏剂、糖浆剂、及类似剂型与各种药学上可接受的惰性载体混合。这些载体包括固体稀释剂或填料、无菌含水介质和多种无毒有机溶剂等。此外，口服药用组合物可以适当地增加甜味和/或矫味。通常以重量计，本发明的疗效化合物以从约0 5％到约70％范围的浓度水平存在于这些剂型中。
对于口服给药，含有多种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂可以同时采用多种崩解剂如淀粉(并优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、褐藻酸和某些复合硅酸盐，以及成粒粘合剂如聚乙烯吡咯酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉对于片剂制备通常很有用处。类似类型的固体组合物可以被用作明胶胶囊填料；优选的通用原料还包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇。欲以水悬液和/或酏剂口服给药时，活性成分可以与多种甜味剂或矫味剂、着色原料或染色剂组合，并且，如果需要的话，还包括乳化和/或悬浮剂，以及那些稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油和它们的多种类似组合。
对于胃肠外给药，可以采用式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ或Ⅵ化合物或它们药学上可接受的盐的麻油或花生油或含水丙二醇溶液。其含水溶液必要时应适当缓冲(优选pH大于8)并且首先用稀释剂使等渗。这些含水溶液适合静脉注射。其油溶液适合关节内、肌肉内和皮下注射。无菌条件下的所有这些溶液可以容易地以本领域内技术人员熟知的标准制药技术完成。
此外，在治疗皮肤炎症时式Ⅰ-Ⅵ化合物也可以局部给药，并且可以按照经典的药学实践，通过乳膏剂、凝胶剂、凝胶、糊剂、贴剂、软膏剂等做到这一点。
本发明既涉及两种治疗炎症疾病的方法，其中抗炎化合物和抑制NOS化合物作为同一种药用组合物的一部分共同给药，以及将这两种活性药物作为一种合理设计的给药方案的一部分而分别给药以取得联合治疗的效果的方法。这种合理的给药方案中，每种活性药物的各自给药剂量、和两次给药之间的特殊的时间段取决于受治疗者、以及病因和病情严重程度。通常，实现本发明的方法中，对于平均体重70千克成人来说，其抑制NOS化合物的每天给药剂量范围是从每千克被治疗者体重约0.01至约10mg，一次或分次给药，优选从约1至约3mg/kg，而抗炎药物每天的给药剂量范围是从每千克被治疗者体重约0.2至约30mg，一次或分次给药。然而根据受治疗动物种类及其对所述药物的个体反应，并根据所选择的药物剂型和这样给药的时间段可以有变化。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能已经足够，而在其它情况下则可能采用更大的剂量而不产生任何有害副作用，只要首先将这种较大的剂量分成用于全天给药的几个小剂量。
本发明涉及两种治疗慢性和急性疼痛的方法，其中镇痛药和抑制NOS化合物作为同一种药用组合物的一部分而共同给药，以及将这两种活性药物作为一种合理设计的给药方案的一部分而分别给药以取得联合治疗的效果的方法。这种合理的给药方案中，每种活性药物的各自给药剂量、和两次给药之间的特殊的时间段取决于受治疗者、以及病因和病情严重程度。通常，实现本发明的方法中，对于平均70千克体重的成人而言，其抑制NOS化合物的每天给药剂量范围是从每千克被治疗者体重约0.01至约10mg，一次或分次给药，优选从约1至约3mg/kg，而镇痛药每天的给药剂量范围是从每千克被治疗者体重约0.01至约1mg，一次或分次给药，优选从约1至约10m/kg每天。然而根据受治疗动物种类及其对所述药物的个体反应，并根据所选择的药物剂型和这样给药的时间段可以有变化。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能已经足够，而在其它情况下则可能采用更大的剂量而不产生任何有害副作用，只要首先将这种较大的剂量分成用于全天给药的几个小剂量。
本发明涉及两种治疗偏头痛、cluster和其它头痛的方法，其中5HT1D激动药和抑制NOS化合物作为同一种药用组合物的一部分而共同给药，以及将这两种活性药物作为一种合理设计的给药方案的一部分而分别给药以取得联合治疗的效果的方法。这种合理的给药方案中，每种活性药物的各自给药剂量、和两次给药之间的特殊的时间段取决于受治疗者、以及病因和病情严重程度。通常，实现本发明的方法中，对于平均70千克体重的成人而言，其抑制NOS化合物每天的给药剂量范围是每千克被治疗者体重从约0.01至约10mg，一次或分次给药，优选从约1至约3mg/kg，而5HT1D激动药每天的给药剂量范围是从约1至约100mg，一次或分次给药，优选每天从约5至约50mg。然而根据受治疗动物种类及其对所述药物的个体反应，并根据所选择的药物剂型和这样给药的时间段可以有变化。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能已经足够，而在其它情况下则可能采用更大的剂量而不产生任何有害副作用，只要首先将这种较大的剂量分成用于全天给药的几个小剂量。
本发明以下列实施例说明。然而，应当理解，本发明不受这些实施例中特定的细节限制。熔点未校正。氢质子核磁共振图谱(1H NMR)和13C核磁共振图谱以氘代氯仿(CDCl3)或CD3OD或CD3SOCD3测定而峰位置以对于四甲硅烷(TMS)低场的百万分之一(ppm)表示。峰形符号如下：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。
实施例1
1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-异丙氧-苯基]-2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙醇
A．N-叔-丁羰基-6-(2-异丙氧基-4-甲酰苯基)-吡啶-2-基胺
装有冷凝管和N2入口的100mL圆底烧瓶中加入4.85g(11.97mmol)的N-叔-丁羰基-6-(2-异丙氧基-4-溴甲基苯基)-吡啶-2-基胺(来自上述实施例1E)，3.35g(23.95mmol)六亚甲基四胺和30mL氯仿，并将反应物回流2小时。浓缩反应物，使之溶于24ml 1∶1的乙酸：水中并回流5小时。冷却该反应物，以氢氧化钠水溶液调至pH10，并以乙酸乙酯萃取。有机相以盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发。残留物采用己烷/乙酸乙酯为洗脱液，通过硅胶色谱分离获得2.995g(74％)的白色固体。
1H-NMR(δ,CDCl3):1.32(m,15H),4.68(七重峰，J=6,1H),7.47(s,1H),7.51(d,J=8,1H),7.64(m,1H),7.72(t,J=8,1H),7.90(d,J=8,1H),8.05(bs,1H),8.20(d,J=8,1H),9.99(s,1H)。
MS(％):341(M(parent)+1,100)。
B．N-叔-丁羰基-6-(2-异丙氧基-4-环氧乙基(oxiranyl)苯基)-吡啶-2-基胺
装有冷凝管和N2入口的100mL圆底烧瓶中加入2.99g(8.79mmol)的N-叔-丁羰基-6-(2-异丙氧基-4-甲酰苯基)-吡啶-2-基胺，1.79g(8.79mmol)碘化三甲基锍，0.98g(17.59mmol)粉状氢氧化钾，44mL乙腈和0.5mL水。将该反应物加热到60℃保持2.5小时，然后冷却，过滤，并蒸发。黄色油可直接使用，3.3g(～100％)。
1H-NMR(δ,CDCl3):1.27(d,J=6,6H),1.32(s,9H),2.76(m,1H),3.15(m,1H),3.87(m,1H),4.54(七重峰，1H),6.87(s,1H),6.97(d,J=8,1H),7.58(m,1H),7.69(m,2H),8.05(bs,1H),8.13(d,J=8,1H)。
MS(％):355(M+1,100)。
C．1-[N-叔-丁羰基-4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-异丙氧基-苯基]-2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙醇
装有冷凝管和N2入口的25mL圆底烧瓶中加入300mg(0.847mmol)的N-叔-丁羰基-6-(2-异丙氧基-4-环氧乙基苯基)-吡啶-2-基胺，193mg(1.017mmol)的N-苯乙基哌嗪，9mL乙腈，和0.85mL水。该反应加热到80℃保持20小时，冷却，并在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液间分配。分离有机相，以盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发。残留物采用甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵为洗脱液，通过硅胶色谱分离获得283mg(62％)的灰白色泡沫。
1H-NMR(δ,CDCl3):1.27(d,J=6,6H),1.31(s,9H),2.4-2.9(m,15H),4.56(七重峰，J=6,1H),4.75(m,1H),6.99(d,J=8,1H),7.06(s,1H),7.1-7.3(m,5H),7.58(d,J=8,1H),7.67(m,2H),8.08(bs,1H),8.13(d,J=8,1H)。
13C-NMR(δ,CDCl3):22.05,27.45,33.53,39.71,53.18,60.36,65.95,68.41,70.99,111.54,112.10,118.26,121.18,126.01,128.34,128.61,130.80,137.67,140.09,144.34,150.98,154.29,155.47,176.99。
MS(％):545(M+1,100)。
D．1-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-异丙氧基-苯基]-2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙醇
装有冷凝管和N2入口的25mL圆底烧瓶中加入283mg(0.52mmol)的1-[N-叔-丁羰基-4-(6-氨基-吡啶-2-基)-3-异丙氧基-苯基]-2-(4-苯乙基-哌嗪-1-基)-乙醇，5mL二氧六环，和10mL 10％氢氧化钠水溶液。该反应回流3天，冷却，倒入水中，并以乙酸乙酯抽提。有机相以盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发。残留物采用甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵为洗脱液，通过硅胶色谱分离获得203mg(86％)的油，该油在四氢呋喃中以HCl处理转变为盐酸盐，mp 148-165℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):1.27(d,J=6,6H),2.6-2.9(m,15H),4.48(bs,2H),4.52(七重峰，J=6,1H),4.74(m,1H),6.385(d,J=8,1H),6.97(d,J=8,1H),7.03(s,1H),7.1-7.3(m,6H),7.41(t,J=8,1H),7.70(d,J=8,1H)。
13C-NMR(δ,CDCl3):22.16,33.62,53.03,53.27,60.45,66.04,68.57,71.19,106.47,112.56,115.62,118.46,126.09,128.42,128.70,129.75,130.97,137.27,140.22,143.81,154.35,155.52,158.01。
MS(％):461(M+1,100)。
C28H36N4O2·3HCl·2H2O的分析计算值：C55.49,H7.15,N9.24；测量值：55.50,H7.38,N8.97。
实施例2
6-[2-异丙氧基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺
A．N-叔-丁羰基-6-(2-氟-4-溴甲基苯基)-吡啶-2-基胺
装有冷凝管和N2入口的250mL圆底烧瓶中加入5.0g(17.48mmol)的N-叔-丁羰基-6-(2-氟-4-甲基苯基)-吡啶-2-基胺(实施例2B),4.36g(24.47mmol)的N-溴琥珀酰亚胺，10mg偶氮双二-(1,1-二甲基环己基)腈和85mL四氯化碳。该反应物光照回流30分钟，冷却，并过滤。浓缩滤液并采用己烷/乙酸乙酯为洗脱液，通过硅胶色谱分离获得5.36g(52％)的油状产物，使其在异丙醇中结晶而获到mp 97-100℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):1.32(s,9H),4.46(s,2H),7.18(d,J=11.5,1H),7.24(d,J=8,1H),7.49(d,J=8,1H),7.74(t,J=8,1H),7.88(t,J=8,1H),8.06(bs,1H),8.21(d,J=8,1H)。
13C-NMR(δ,CDCl3):27.52,31.90,39.85,112.92,116.82,117.07,120.37,120.47,124.99,125.03,126.75,131.17,131.20,138.87,140.42,140.51,150.80,151.47,158.99,161.48,177.15。
MS(％):366(M+1,100)。
C17H18N2OFBr的分析计算值：C55.90,H4.97,N7.46；测量值：55.57,H4.79,N7.46。
B．N-叔-丁羰基-6-(2-氟-4-甲酰苯基)-吡啶-2-基胺
装有冷凝管和N2入口的125mL圆底烧瓶中加入5.35g(14.66mmol)的N-叔-丁羰基-6-(2-氟-4-溴甲基苯基)-吡啶-2-基胺，36mL氯仿，和4.10g(29.32mmol)的六亚甲基四胺。该反应回流5小时，冷却并蒸干。残留物以29mL 50％乙酸水溶液收集，并回流16小时。将该反应物冷却，以乙酸乙酯收集，并以氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸干。残留物采用己烷/乙酸乙酯为洗脱液，通过硅胶色谱分离获得3.49g(67％)的油。
1H-NMR(δ,CDCl3):1.325(s,9H),7.56(m,1H),7.62(d,J=11,1H),7.7-7.8(m,2H),8.10(m,2H),8.26(d,J=8,1H),9.99(s,1H)。
13C-NMR(δ,CDCl3):27.41,39.78,113.65,116.41,116.66,120.67,120.77,125.66,131.63,137 84,138.93,149.83,151.60,159.35,161.86,177.14,190.54。
MS(％):301(M+1,100)。
C17H17N2O2F的分析计算值：C67.99,H5.71,N9.33；测量值：67.62,H5.67,N9.50。
C．二甲基-2-氟-4-[N-叔-丁羰基-6-吡啶-2-基胺]亚苄基丙二酸酯
装有冷凝管和N2入口的125mL圆底烧瓶中加入2.65g(8.83mmol)的N-叔-丁羰基-6-(2-氟-4-甲酰苯基)-吡啶-2-基胺，1.41g(8.83mmol)丙二酸二乙酯，45mL苯，40mg(0.44mmol)哌啶和10mg苯甲酸。该反应物回流3天，冷却，并倒入水和乙酸乙酯中。有机层以1N盐酸、碳酸氢钠水溶液、以及盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸干。残留物采用己烷/乙酸乙酯为洗脱液，通过硅胶色谱分离获得黄色油状产物，3.14g(80％)，其在2-丙醇中结晶，mp 97-100℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):1.32(m,15H),4.29(q,J=7,2H),4.34(q,J=7,2H),7.24(d,J=12,1H),7.32(d,J=8,1H),7.53(d,J=7,1H),7.67(s,1H),7.75(t,J=8,1H),7.96(t,J=8,1H),8.05(bs,1H),8.22(d,J=8,1H)。
13C-NMR(δ,CDCl3):13.94,14.12,27.51,39.85,61.89,61.97,113.27,116.75,117.00,120.53,120.63,125.63,125.66,127.77,131.10,131.13,135.09,135.17,138.95,139.89,150.29,151.53,159.04,161.55,163.76,166.20,177.16。
MS(％):443(M+1,100)。
C24H27N2O5F的分析计算值：C65.15,H6.15,N6.33；测量值：64.88,H6.18,N6.59。
D．乙基-3-[2-氟-4-(N-叔-丁羰基-6-吡啶-2-基胺)]苯基-3-氰基-丙酸酯
装有冷凝管和N2入口的125mL圆底烧瓶中加入3.12mg(7.05mmol)的二乙基-2-氟-4-[N-叔-丁羰基-6-吡啶-2-基胺]亚苄基丙二酸酯和100mL乙醇。向搅拌的溶液中加入溶于1.8mL水中的460mg(7.05mmol)氰化钾，并将反应物在室温下搅拌3天，然后在60℃下加热38小时。将该反应物冷却，并以稀盐酸萃灭，然后以乙酸乙酯收集并以酸和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸干。残留物采用己烷/乙酸乙酯为洗脱液通过硅胶色谱分离获得1.88g(67％)的油。
1H-NMR(δ,CDCl3):1.24(t,J=7,3H),1.32(s,9H),2.93(ABQ,J=8,Δν=58,2H),4.17(m,2H),4.33(t,J=7,1H),7.19(d,J=11,1H),7.26(d,J=8,1H),7.48(m,1H),7.75(t,J=8,1H),7.94(t,J=8,1H),8.05(bs,1H),8.225(d,J=8,1H)。
13C-NMR(δ,CDCl3):14.0,27.4,32.5,39.6,39.8,61.6,113.0,115.4,115.7,119.2,120.6,123.4,127.6,127.7,131.7,137.0,138.9,150.3,151.4,159.1,161.6,168.7,177.1。
MS(％):398(M+1,100)。
E．N-叔-丁羰基-6-[2-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺
向125mL Paar瓶中加入1.88g(4.73 mmol)的乙基-3-[2-氟-4-(N-叔-丁羰基-6-吡啶-2-基胺)]苯基-3-氰基-丙酸酯，35mL乙醇，1g 10％钯-碳和2mL 6N盐酸。将该反应物在40 p.s.i(磅/平方英寸)的氢气下摇动20小时，通过硅藻土过滤，并蒸干滤液。残留物以乙酸乙酯收集，以氢氧化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，并蒸干。残留物以35mL无水甲苯收集，以3.5mL三乙胺处理，并加热回流18小时。使该反应物冷却，以稀盐酸和盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸干。该残留物采用己烷/乙酸乙酯为洗脱液通过硅胶色谱分离获得394mg(23％)固体，mp 162-165℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):1.31(s,9H),2.59(ABq,J=8,Δν=112,2H),3.27(m,1H),3.68(m,2H),7.01(d,J=12,1H),7.10(d,J=8,1H),7.19(s,1H),7.44(m,1H),7.73(t,J=8,1H),7.84(t,J=8,1H),8.20(d,J=8,1H),8.23(bs,1H)。
13C-NMR(δ,CDCl3):27.465,37.8,39.6,39.9,49.2,112.9,114.6,114.8,120.2,120.3,122.7,125.6,128.2,129.0,131.3,138.9,145.7,150.9,151.6,15.2,161.7,177.3,177.5。
MS(％):356(M+1,100)。
C20H22N3O2F的分析计算值：C67.59,H6.24,N11.82；测量值：C67.49,H6.37,N11.76。
F．6-[2-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺
采用6N盐酸在90℃下18小时使上述物质去封闭，随后在乙腈中以N-乙基，N-异丙基碳二亚胺和N-羟基苯并三唑与三乙胺和4-二甲氨基吡啶在室温下处理2天。该反应物以乙酸乙酯和水处理，硫酸钠干燥，并蒸干。该残留物采用甲醇/二氯甲烷为洗脱液，通过硅胶色谱分离获得固体，mp185-188℃，167mg(47％)。
1H-NMR(δ,CDCl3):2.49(ABq,J=8,Δν=108,2H),3.22(m,1H),3.60(m,2H),4.90(bs,2H),6.38(d,J=8,1H),6.87(m,2H),6.97(d,J=8,1H),7.35(t,J=8,1H),7.59(t,J=8,1H)。
13C-NMR(δ,CDCl3):37.6,39.3,49.1,108.0,114.1,114.4,122.4,126.3,131.0,138.2,144.6,150.6,158.6,158.8,161.3,177.9。
MS(％):272(M+1,100)。
G．6-[2-氟-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺
装有冷凝管和N2入口的25mL圆底烧瓶中加入160mg(0.59mmol)的6-[2-氟-4-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺和8mL无水四氢呋喃。将该溶液冷却至-70℃，并加入5.9mL(5.9mmol)1.0M氢化锂铝的四氢呋喃溶液。将该反应物升温至室温并搅拌2天。以稀氢氧化钠水溶液小心淬灭该反应，然后在乙酸乙酯和氢氧化钠水溶液之间分配，并以水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥，并蒸干得到粗制油，其直接用于下一步。
1H-NMR(δ,CDCl3):1.8-2.0和2.2-2.4(m,2H),2.6-3.7(m,5H),4.80(bs,2H),6.41(d,J=8,1H),6.92(m,2H),7.01(d,J=8,1H),7.21(d,J=8,1H),7.395(t,J=8,1H),7.66(t,J=8,1H),7.71(m,1H)。
MS(％):258(100,M+1)。
H．6-[2-氟-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺
装有冷凝管和N2入口的25mL圆底烧瓶中加入151mg(0.587mmol)的6-[2-氟-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺，85mg(1.175mmol)的异丁醛，74mg(1.175mmol)的氰基氢硼化钠和6mL甲醇。将该反应物在室温下搅拌2小时，倒入稀盐酸中并以乙酸乙酯洗涤。用1N氢氧化钠水溶液调该水相至pH12并以乙酸乙酯抽提。有机相以硫酸钠干燥并蒸干，而残留物采用甲醇/二氯甲烷为洗脱液，通过硅胶色谱分离获得25mg(％)油。
1H-NMR(δ,CDCl3):0.94(d,J=6,6H),1.7-1.9(m,2H),2.32(m,3H),2.55(m,1H),2.74(m,2H),2.98(m,1H),3.37(m,1H),4.49(bs,2H),6.44(d,J=8,1H),7.05(d,J=12,1H),7.11(m,2H),7.46(t,J=8,1H),7.79(t,J=8,1H)。
13C-NMR(δ,CDCl3):21.0,27.2,33.0,42.7,54.7,61.9,64.7,107.2,114.6,114.7,123.2,125.4,130.5,137.9,148.4,151.6,158.1,159.0,161.5。
MS(％):314,M+1(100)。
I．6-[2-异丙基-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺
装有冷凝管和N2入口的25mL圆底烧瓶中加入24mg(0.077mmol)的6-[2-氟-(N-(2-甲基)丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-苯基]-吡啶-2-基胺和3mL无水二甲基甲酰胺。将该溶液加热到80℃，并加入46mg(0.767mmol)的2-丙醇、37mg(0.920mmol)氢化钠(60％的油悬液)。该反应物在100℃下加热18小时，然后冷却并蒸干。该残留物以二氧六环和1N氢氧化钠水溶液在室温下处理18小时以清除某些N-甲酰化的副产物。将反应物在0.5N氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯间分配，并将有机相以盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸干。其残留物采用甲醇/二氯甲烷/氨为洗脱液通过制备性平板硅胶色谱纯化获得24mg(89％)油，其被转变为盐酸盐，mp 118-138℃。
1H-NMR(δ,CDCl3):0.96(d,J=7,6H),1.25(d,J=6,6H),1.8(m,1H),1.9(m,1H),2.4(m,3H),2.64(m,1H),2.85(m,2H),3.07(m,1H),3.38(m,1H),4.45(m,3H),6.395(d,J=8,1H),6.92(m,2H),7.22(t,J=8,1H),7.42(t,J=7,1H),7.64(t,J=8,1H)。
13C-NMR(δ,CDCl3):21.0,22.2,27.2,33.1,43.2,55.0,62.0,64.75,71.2,106.4,114.5,115.6,119.9,128.7,131.0,137.3,146.4,154.4,155.4,157.9。
MS(％):354(M+1,100)。

Claims (10)

1．一种治疗哺乳动物炎性疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物：
(a)如说明书中定义的式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ或Ⅵ的抑制NOS的化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)表现出抗炎活性的化合物或其药学上可接受的盐；
其中上述活性药物“a”和“b”的存在量取决于该两种药物在联合治疗这种疾病中的效果。
2．一种治疗哺乳动物慢性或急性疼痛的方法，其包括给予所述哺乳动物：
(a)如说明书中定义的式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ或Ⅵ的抑制NOS的化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)麻醉性镇痛化合物或其药学上可接受的盐；
其中上述活性药物“a”和“b”的存在量取决于该两种药物在联合治疗慢性或急性疼痛中的效果。
3．一种用于治疗哺乳动物炎性疾病的药用组合物，其包括：
(a)表现出抗炎活性的化合物或其药学上可接受的盐；
(b)如说明书中定义的式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ或Ⅵ的抑制NOS的化合物或其药学上可接受的盐；和
(c)药学上可接受的载体；
其中活性药物“a”和“b”在这些组合物中存在的量取决于该两种药物在联合治疗这种疾病中的效果。
4．一种用于治疗哺乳动物慢性或急性疼痛的药用组合物，其包括：
(a)如说明书中定义的式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ或Ⅵ的抑制NOS的化合物或其药学上可接受的盐；
(b)麻醉性镇痛化合物或其药学上可接受的盐；和
(c)药学上可接受的载体；
其中活性药物“a”和“b”在这些组合物中存在的量取决于该两种药物在联合治疗这种疾病中的效果。
5．一种用于在哺乳动物中治疗选自偏头痛、cluster和其它血管性头痛的药用组合物，其包括：
(a)抑制NOS的化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)血清素-1D(5HT1D)受体激动剂或其药学上可接受的盐；和
(c)药学上可接受的载体；
其中活性药物“a”和“b”在这些组合物中存在的量取决于该两种药物在联合治疗这种疾病中的效果。
6．一种用于在哺乳动物中治疗选自偏头痛、cluster和其它血管性头痛的方法，其包括给予所述动物：
(a)抑制NOS的化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)血清素-1D(5HT1D)受体激动剂或其药学上可接受的盐；和
其中活性药物“a”和“b”在这些组合物中存在的量取决于该两种药物在联合治疗这种疾病中的效果。
7．一种用于在哺乳动物中治疗选自睡眠障碍、银屑病和认知缺陷或疾病的药用组合物，其包括一定量的抑制NOS的如说明书中定义的式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ或Ⅵ化合物，及药学上可接受的载体，所述化合物对治疗或预防此类疾病有效。
8．一种在哺乳动物中治疗选自睡眠障碍、银屑病和认知缺陷或疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物以一定量的抑制NOS的如说明书中定义的式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ或Ⅵ化合物，这些化合物对治疗或预防这些疾病有效。
9．一种用于在哺乳动物中治疗或预防选自睡眠障碍、银屑病和认知缺陷或疾病的药用组合物，其包括有效抑制NOS量的如说明书中定义的式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ或Ⅵ化合物，或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
10．一种在哺乳动物中治疗选自睡眠障碍、银屑病和认知缺陷或疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物以有效抑制NOS量的如说明书中定义的式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ,Ⅴ或Ⅵ化合物，或其药学上可接受的盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100430399C (zh) * 2002-03-20 2008-11-05 昆士兰大学 包含一氧化氮供体和阿片样物质止痛剂的组合物和方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
JP2003523405A (ja) 2000-02-22 2003-08-05 セレジー カナダ インコーポレイテッド 睡眠改善のための方法および組成物
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
WO2014138460A1 (en) * 2013-03-07 2014-09-12 Northwestern University 2-aminopyridine-based selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors
US9951014B2 (en) 2014-11-04 2018-04-24 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
US10759791B2 (en) 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0891332T3 (da) * 1996-03-29 2004-07-05 Pfizer 6-phenylpyridyl-2-aminderivater
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
JP3505189B2 (ja) * 1997-02-10 2004-03-08 ファイザー・プロダクツ・インク ２−アミノ−６−（２−置換−４−フェノキシ）−置換ピリジン
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
HN1998000125A (es) * 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
SE9703693D0 (sv) * 1997-10-10 1997-10-10 Astra Pharma Prod Novel combination

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100430399C (zh) * 2002-03-20 2008-11-05 昆士兰大学 包含一氧化氮供体和阿片样物质止痛剂的组合物和方法

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