HRP20010099A2 - New pharmaceutical uses for nos inhibitors - Google Patents

New pharmaceutical uses for nos inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20010099A2
HRP20010099A2 HR20010099A HRP20010099A HRP20010099A2 HR P20010099 A2 HRP20010099 A2 HR P20010099A2 HR 20010099 A HR20010099 A HR 20010099A HR P20010099 A HRP20010099 A HR P20010099A HR P20010099 A2 HRP20010099 A2 HR P20010099A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
formula
compound
pyridin
phenyl
ylamine
Prior art date
Application number
HR20010099A
Other languages
English (en)
Inventor
John Adams Lowe Iii
Jolanta Nowakowski
Robert Alfred Volkmann
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20010099A2 publication Critical patent/HRP20010099A2/hr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/438—The ring being spiro-condensed with carbocyclic or heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Description

Ovaj izum odnosi se na nove farmaceutske upotrebe spojeva koji pokazuju aktivnost inhibitora dušik-oksid-sintaze (NOS). Specifično, odnosi se na upotrebe inhibitora NOS-a, pogotovo selektivne neuronalne inhibitore NOS-a (N-NOS): (a) samog ili u kombinaciji s drugim aktivnim agensom za tretman psorijaze; (b) u kombinaciji s antiflogistikom za tretman upalnih poremećaja; (c) u kombinaciji s narkotičkim analgetikom (npr. opijatima poput morfina ili demerola) za tretman boli; (d) u kombinaciji sa serotonin-1D (5HT1D) agonistom (npr. eletriptan ili sumatriptan) za tretman migrene, klasterne ili drugih vaskularnih glavobolja; (e) sam ili u kombinaciji s drugim aktivnim agensima za poboljšanje kognitivnih sposobnosti; i (f) sam ili u kombinaciji s drugim aktivnim agensima za tretman poremećaja sna poput apneje, narkolepsije i nesanice.
Poznate su tri izoforme NOS-a – inducibilna (I-NOS) i dvije konstitutivne, koje se posebno navodi kao neuronalni (N-NOS) odnosno endotelni NOS (E-NOS). Svaki od tih enzima prevodi arginin u citrulin dok stvara molekulu dušikova oksida (NO) u odgovor na razne nadražaje. Vjeruje se da suvišni dušikov oksid (NO) kojeg stvara NOS ima ulogu u patologiji niza poremećaja i stanja kod sisavaca. Primjerice, smatra se da NO, kojeg stvara I-NOS, ima ulogu u bolestima koje uključuju sistemsku hipotenziju, poput toksičkog šoka i terapije izvjesnim citokinima. Pokazalo se da pacijenti s rakom, tretirani citokinima, poput interleukina 1 (IL-1), interleukina 2 (IL-2) ili čimbenika nekroze tumora (TNF), pate od citokinima izazvanog šoka i hipotenzije zbog NO kojeg luče makrofazi, tj. inducibilni NOS (I-NOS), vidjeti "Chemical & Engineering News", str. 3320., pros. (1993.). Inhibitori I-NOS-a mogu to poništiti. Također se vjerovalo da I-NOS ima ulogu u patologiji bolesti središnjeg živčanog sustava, poput ishemije. Primjerice, pokazalo se da inhibicija I-NOS-a ublažuje oštećenje izazvano cerebralom ishemijom kod štakora, vidjeti "Am. J. Physiol.", 268, str. 8286 (1995.)). Supresija artritisa izazvanog adjuvansom selektivnom inhibicijom I-NOS-a objavljena je u "Eur. J. Pharmacol.", 273, str. 15-24 (1995.).
Smatra se da NO kojeg stvara N-NOS ima ulogu u bolestima poput cerebralne ishemije, boli i tolerancije prema opijatima. Primjerice, inhibicija N-NOS-a smanjuje obim infarkta iza začepljenja proksimalne centralne cerebralne arterije kod štakora, vidjeti "J. Cerebr. Blood Flow Metab.", 14, str. 924- 929 (1994.). Također se pokazalo da je inhibicija N-NOS-a djelotvorna u antinocicepciji, kao što je dokazano aktivnošću u kasnoj fazi testa lizanja šape izazvanog formalinom i grčenja trbuha izazvanog octenom kiselinom, vidjeti "Br. J. Pharmacol.", 110, str. 219-224 (1993.). Osim toga, potkožna injekcija Freund-ova adjuvansa kod štakora uzrokuje porast broja NOS-pozitivnih neurona u kralješničnoj moždini što se manifestira porastom osjetljivosti na bol, što se može tretirati inhibitorima NOS-a, vidjeti "Japanse Journal of Pharmacology", 75, str. 327-335 (1997.). Na posljetku, objavljeno je da je ustezanje od opioida kod glodavaca smanjeno kod inhibicije N-NOS-a, vidjeti "Neuropsychopharmacol.", 13, str. 269-293 (1995.).
Kratak opis izuma
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja upalnog poremećaja poput reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, psorijaze ili astme kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji od unosa u navedenog sisavca:
(a) spoja koji inhibira NOS, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i
(b) spoja koji pokazuje protuupalnu aktivnost (poput sentanila, morfina ili meperidina, ili steroidnog antiflogistika poput inhibitora ciklooksignaze), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
gdje su gore aktivni agensi "a" i "b" prisutni u količini što čini kombinaciju ova dva agensa djelotvornom u tretiranju takvog poremećaja.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja kronične ili akutne bol kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji u unosu u navedenog sisavca:
(a) spoja koji inhibira NOS ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i
(b) narkotičkog analgetika (npr. opijata poput morfina ili demerola), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
gdje su gore navedeni aktivni agensi "a" i "b" prisutni u količini što čini kombinaciju dva agensa djelotvornom u tretiranju kronične ili akutne boli.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje upalnog poremećaja (poput reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, psorijaze ili astme) kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji sadrži:
(a) spoj koji pokazuje protuupalnu aktivnost (poput sentanila, morfina ili meperidina, ili steroidnog antiflogistika poput inhibitora ciklooksignaze), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol;
(b) spoj koji inhibira NOS, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i
(c) farmaceutski prihvatljivu podlogu;
gdje su aktivni agensi "a" i "b" prisutni u takvom pripravku u količini što čini kombinaciju ova dva agensa djelotvornom u tretiranju takvog poremećaja.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje kronične ili akutne boli kod sisavca, uključujući i čovjeka, što sadrži:
(a) spoj koji inhibira NOS, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol;
(b) narkotički analgetik (npr. opijat poput morfina ili demerola) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i
(c) farmaceutski prihvatljivu podlogu;
gdje su aktivni agensi "a" i "b" prisutni u takvom pripravku u količini što čini kombinaciju ova dva agensa djelotvornom u tretiranju kronične ili akutne boli.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje stanja odabranog između migrene, klasterne i drugih vaskularnih glavobolja kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji sadrži:
(a) spoj koji inhibira NOS, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol;
(b) agonist serotonin-1D (5HT1D) receptora (npr. eletriptan ili sumatriptan) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i
(c) farmaceutski prihvatljivu podlogu;
gdje su aktivni agensi "a" i "b" prisutni u takvom pripravku u količini što čini kombinaciju ova dva agensa djelotvornom u tretiranju takvog stanja.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja stanja odabranog između migrene, klasterne i drugih vaskularnih glavobolja kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji u unosu u navedenog sisavca:
(a) spoja koji inhibira NOS, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i
(b) agonista serotonin-1D (5HT1D) receptora (npr. eletriptan ili sumatriptan) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
gdje su aktivni agensi "a" i "b" prisutni u takvom pripravku u količini što čini kombinaciju ova dva agensa djelotvornom u tretiranju takvog stanja.
Ovaj izum se također odnosi bilo koji od gore navedenih postupaka, gdje je spoj koji inhibira NOS spoj formule I, II, III, IV, V ili VI, kao što je definirano niže.
Pojam "tretiranje", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na poništavanje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja ili sprječavanje poremećaja ili stanja na koje se takav pojam odnosi, ili jedan ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Pojam "tretman", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na čin tretiranja, u smislu kako je "tretiranje" definirano neposredno gore.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje stanja odabranog unutar grupe koju čine poremećaji sna, psorijaza i smanjenje kognitivnih sposobnosti ili poremećaji kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji sadrži količinu spoja koji inhibira NOS formule I, II, III, IV, V ili VI, kao što je definirano niže, djelotvornu u tretiranju takvog stanja, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja stanja odabranog unutar grupe koju čine poremećaji sna, psorijaza i smanjenje kognitivnih sposobnosti ili poremećaji kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji se sastoji u unosu u navedenog sisavca količine spoja koji inhibira NOS formule I, II, III, IV, V ili VI, kao što je definirano niže, djelotvorne u tretiranju ili sprječavanje takvog stanja.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski pripravak za tretiranje ili sprječavanje stanja odabranog unutar grupe koju čine poremećaji sna, psorijaza i smanjenje kognitivnih sposobnosti ili poremećaji kod sisavca, uključujući i čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule I, II, III, IV, V ili VI, djelotvorne u inhibiranju NOS-a, kao što je definirano niže, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja stanja odabranog unutar grupe koju čine poremećaji sna, psorijaza i smanjenje kognitivnih sposobnosti ili poremećaji kod sisavca, koji se sastoji u unosu u navedenog sisavca količina spoja formule I, II, III, IV, V ili VI, djelotvorne u inhibiranju NOS-a, kao što je definirano niže, ili njegove farmaceutski prihvatljive sol.
Primjeri spojeva koji inhibiraju NOS, koje se može upotrebljavati u postupcima i farmaceutskim pripravcima iz ovog izuma su spojevi formule
[image] ,
gdje prsten A je kondenziran s 5-7-eročlanim zasićenim ili nezasićenim prstenom, gdje od 0-2 člana prstena su heteroatomi koje se neovisno bira između dušika, kisika i sumpora, uz uvjet da ni jedna dva susjedna člana prstena ne mogu oba biti heteroatomi;
X je kisik ili veza;
n je cijeli broj od 2-6; i
R1 i R2 se neovisno bira između (C1-C6) alkila, arila, tetrahidronaftalena i aralkila, gdje je navedeni aril i arilni ostatak navedenog aralkila fenil ili naftil, a alkilni ostatak je ravnolačan ili razgranat i sadrži od 1-6 ugljikovih atoma, gdje se navedeni (C1-C6) alkil, navedeni aril, navedeni tetrahidronaftalen i arilni ostatak navedenog aralkila može izborno supstituirati s 1-3 supstituenta, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo (npr. klor, fluor, brom, jod), nitro, hidroksi, cijano, amino, (C1-C4) alkoksi i (C1-C4) alkilamino;
ili R1 i R2 tvore, zajedno s dušikom na koji su vezani, piperazinski, azetidinski, piperidinski ili pirolidinski prsten ili azabiciklički 6-14-eročlani prsten, od kojih su 1-3 dušici, a ostatak su ugljici, sa slijedećim primjerima azabicikličkih prstenova:
[image]
[image]
isto tako, R1 ili R2 se mogu vezati na (CH2)N grupu kako bi tvorili 4-7-eročlani prsten;
gdje R3 i R4 se bira između vodika, (C1-C6)alkila, fenila, naftila, (C1-C6)alkil–C(=O)–, HC(=O)–, (C1-C6)alkoksi–(C=O)–, fenil–C(=O)–, naftil–C(=O)–, a R6R7NC(=O)– gdje R6 i R7 se neovisno bira između vodik i (C1-C6)alkil;
R5 se bira između vodika, (C1-C6)alkila, fenila, naftila, fenil–(C1-C6)alkil– i naftil(C1-C6)alkil–;
a gdje se navedeni piperazinski, azetidinski, piperidinski i pirolidinski prsten može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1-C6)alkila, amino, (C1-C6) alkilamino, [di-(C1-C6)alkil]amino, fenila, supstituiranog s 5-6-eročlanim heterocikličkim prstenovima, koji sadrže od 1-4 dušikova atoma u prstenu, benzoila, benzoilmetila, benzilkarbonila, fenilaminokarbonila, feniletila i fenoksikarbonila, a gdje se fenilne ostatke bilo kojeg od gore navedenih supstituenata može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, (C1-C3)alkila, (C1-C3)alkoksi, nitro, amino, cijano, CF3 i OCF3;
i farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva.
Slijedeći spojevi su poželjni inhibitori NOS-a, formule I:
6-[4-(2-Dimetilamino-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Pirolidin-1-il-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-(4-{2-[(Benzo[1,3]dioksol-5-ilmetil)-amino]-etoksi}-naftalen-1-il)-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(6,7-Dimetoksi-3,4-dihidro-1H-izokinolin-2-il)-etoksi]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamin;
3-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-naftalen-1-iloksi]-etil}-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilamin;
6-{4-[2-(4-Fenetil-piperazin-1-il)-etoksi]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(3-Amino-pirolidin-1-il)-etoksi]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamin;
6-[4-(1-Benzil-piperidin-4-iloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(1-Benzil-pirolidin-3-iloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(Piperidin-4-iloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(Pirolidin-3-iloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(1-Izobutil-piperidin-4-iloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(1-Furan-2-ilmetil-piperidin-4-iloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(1-Izobutil-pirolidin-3-iloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(1-Furan-2-ilmetil-pirolidin-3-iloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Morfolin-4-il-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Diizopropilamino-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(1-Metil-piperidin-4-iloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(1-Metil-pirolidin-3-iloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(3-Dimetilamino-propoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(1-Aza-biciklo[2.2.2]okt-3-iloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Piperidin-1-il-etoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(3,4-Dihidro-1H-izokinolin-2-il)-etoksi]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-etoksi]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(terc-Butil-metil-amino)-etoksi]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etoksi]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(4-Fenil-piperidin-1-il)-etoksi]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(7,8-Dihidro-5H-[1,3]dioksolo[4,5-g]izokinolin-6-il)-etoksi]-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamin;
6-[4-(Piperidin-2-ilmetoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(1-Metil-piperidin-2-ilmetoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(1-Metil-piperidin-3-ilmetoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Amino-cikloheksiloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(Piperidin-3-ilmetoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(1-Izobutil-azetidin-3-iloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(1-Furan-2-ilmetil-azetidin-3-iloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(8-Metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-iloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(Azetidin-3-iloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(1-Metil-pirolidin-2-ilmetoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(Azetidin-2-ilmetoksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[7-(2-Dimetilamino-etoksi)-indan-4-il]-piridin-2-ilamin;
6-[7-(2-Pirolidin-1-il-etoksi)-indan-4-il]-piridin-2-ilamin;
6-{7-[2-(Benzil-metil-amino)-etoksi]-indan-4-il}-piridin-2-ilamin;
6-{7-[2-(4-Fenetil-piperazin-1-il)-etoksi]-indan-4-il}-piridin-2-ilamin;
6-{7-[2-(4-Izobutil-piperazin-1-il)-etoksi]-indan-4-il}-piridin-2-ilamin;
6-[7-(2-Morfolin-4-il-etoksi)-indan-4-il]-piridin-2-ilamin;
6-[7-(2-Diizopropilamino-etoksi)-indan-4-il]-piridin-2-ilamin;
6-{7-[2-(7,8-Dihidro-5H-[1,3]dioksolo[4,5-g]izokinolin-6-il)-etoksi]-indan-4-il}-piridin-2-ilamin;
6-{7-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etoksi]-indan-4-il}-piridin-2-ilamin;
6-{7-[2-(terc-Butil-metil-amino)-etoksi]-indan-4-il}-piridin-2-ilamin;
6-{7-[2-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-etoksi]-indan-4-il}-piridin-2-ilamin;
6-[8-(2-Dimetilamino-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin;
6-[8-(2-Pirolidin-1-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Dimetilamino-etoksi),5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Pirolidin-1-il-etoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(terc-Butil-metil-amino)-etoksi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Diizopropilamino-etoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Dietilamino-etoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(3,4-Dihidro-1H-izokinolin-2-il)-etoksi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Piperidin-1-il-etoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Morfolin-4-il-etoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(7,8-Dihidro-SH-[1,3]dioksolo[4,5-g]izokinolin-6-il)-etoksi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etoksi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-etoksi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(7,8-Dihidro-5H-[1,3]dioksolo[4,5-g]izokinolin-6-il)-etoksi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamin;
6-(4-(1-Izobutil-piperidin-3-ilmetoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(1-Metil-piperidin-3-ilmetoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(2-Dietilamino-etoksi)-etoksi]-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il}-piridin-2-ilamin;
6-[4-(Piperidin-3-ilmetoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Amino-cikloheksiloksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(Pirolidin-2-ilmetoksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin; i
6-[4-(2-Dimetilamino-etoksi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-1-il]-piridin-2-ilamin;
i farmaceutski prihvatljive soli prethodno navedenih spojeva.
Slijede dodatni primjeri spojeva koji inhibiraju NOS, formule I:
6-[4-(2-Amino-ciklopentiloksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Amino-ciklobutiloksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Amino-ciklopropiloksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(3-Amino-cikloheksiloksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(3-Amino-ciklopentiloksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(3-Amino-ciklobutiloksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(4-Amino-cikloheksiloksi)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Amino-ciklopentiloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Amino-ciklobutiloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Amino-ciklopropiloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-(4-(3-Amino-cikloheksiloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(3-Amino-ciklopentiloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(3-Amino-ciklobutiloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(4-Amino-cikloheksiloksi)-naftalen-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Amino-ciklopentiloksi)-indan-4-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Amino-ciklobutiloksi)-indan-4-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Amino-ciklopropiloksi)-indan-4-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(3-Amino-cikloheksiloksi)-indan-4-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(3-Amino-ciklopentiloksi)-indan-4-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(3-Amino-ciklobutiloksi)-indan-4-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(4-Amino-cikloheksiloksi)-indan-4-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-Piperidin-3-ilmetoksi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Pirolidinil-etoksi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(2-Amino-cikloheksiloksi)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-1-il]-piridin-2-ilamin;
6-(4-(2-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-etoksi))-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-1-il]-piridin-2-ilamin; i
6-[4-(2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etoksi))-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohepten-1-il]-piridin-2-ilamin.
Drugi primjeri spojeva koji inhibiraju NOS, koje se može upotrebljavati u postupcima i farmaceutskim pripravcima iz ovog izuma, su spojevi formule
[image]
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje
R1 i R2 se neovisno bira između (C1-C6) alkila, tetrahidronaftalena i aralkila, gdje arilni ostatak navedenog aralkila je fenil ili naftil, a alkilni ostatak je ravnolačan ili razgranat i sadrži od 1-6 ugljikovih atoma, a gdje se navedeni (C1-C6) alkil i navedeni tetrahidronaftalen i arilni ostatak navedenog aralkila može izborno supstituirati s 1-3 supstituenta, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo (npr. klor, fluor, brom, jod), nitro, hidroksi, cijano, amino, (C1-C4) alkoksi i (C1-C4) alkilamino;
ili R1 i R2 tvore, zajedno s dušikom na koji su vezani, piperazinski, piperidinski ili pirolidinski prsten ili azabiciklički 6-14-eročlani prsten s 1-3 dušikova atoma, a ostatak su ugljici, sa slijedećim primjerima azabicikličkih prstenova
[image]
[image]
gdje se R3 i R4 bira između vodika, (C1-C6)alkila, fenila, naftila, (C1-C6)alkil–C(=O)–, HC(=O)–, (C1-C6)alkoksi–(C=O)–, fenil–C(=O)–, naftil–C(=O)– i R7R8NC(=O)–, gdje se R7 i R8 neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
R5 se bira između vodika, (C1-C6)alkila, fenila, naftila, fenil–(C1-C6)alkil– i naftil(C1-C6)alkil–;
a gdje se navedeni piperazinski, piperidinski i pirolidinski prsten može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1-C6)alkila, amino, (C1-C6) alkilamino, [di-(C1-C6)alkil]amino, fenila supstituiranog s 5-6-eročlanim heterocikličkim prstenovima s od 1-4 dušikova atoma u prstenu, benzoila, benzoilmetila, benzilkarbonila, fenilaminokarbonila, feniletila i fenoksikarbonila, a gdje se fenilne ostatke bilo kojeg od gore navedenih supstituenata može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, (C1-C3)alkila, (C1-C3)alkoksi, nitro, amino, cijano, CF3 i OCF3;
n je 0,1 ili 2;
m je 0,1, ili 2;
i R8 i R9 se neovisno bira između (C1-C4)alkila, aril–(C1-C4)alkila, gdje navedeni aril se bira između fenila i naftila; alila i fenalila;
X i Y se neovisno bira između metila, metoksi, hidroksi i vodika; a
R10 je (C1-C6) alkil;
uz uvjet da R8 izostaje kada N = 0, a R9 izostaje kada m = 0.
Primjeri poželjnih spojeva formule II su oni gdje NR1R2 je:
4-fenoksikarbonilpiperazin-1-il;
4-(4-fluorfenilacetil)piperazin-1-il;
4-feniletilpiperazin-1-il;
4-fenoksimetilkarbonilpiperazin-1-il;
4-fenilaminokarbonilpiperazin-1-il;
4-benzoilmetilpiperazin-1-il; ili
4-benzilkarbonilpiperazin-1-il.
Drugi poželjni spojevi formule II su oni gdje NR1R2 je grupa formule
[image]
gdje NR3R4 je NH2.
Drugi poželjni spojevi formule II su oni gdje NR1R2 je grupa formule
[image]
gdje R5 je aralkil, npr. benzil, a R6 je (4-fluor)fenilacetil.
Specifični poželjniji spojevi formule II uključuju:
1-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-etanon;
1-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-metoksi-etanon;
1-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-fenoksi-etanon;
(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-ciklopentil-metanon;
1-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-fenil-etanon;
3-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilamin;
2-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanon;
1-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-(4-fluor-fenil)-etanon;
6-{4-[2-(4-Fenetil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamin;
2-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanol;
{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-(3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]non-7-il)-amin;
6-(4-{2-[4-(2-Amino-2-fenil-etil)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(4-Metil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamin;
(3-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-dimetil-amin;
6-[4-(2-Amino-etil)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(8-Aza-spiro[4.5]dec-8-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(4-Izobutil-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamin;
2-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-N-izopropil-acetamid;
p-Tolil-amid 4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-karboksilne kiseline;
6-(4-{2-[4-(3-Fenil-propil)-piperazin-1-il]-etil}-fenil)-piridin-2-ilamin;
1-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-(4-klor-fenil)-etanon;
8-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-benzil-1,3,8-triaza-spiro[4.5]dekan-2,4-dion;
N-(1-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirolidin-3-il)-2-(4-fluor-fenil)-acetamid;
8-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilamin;
3-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-3-aza-biciklo[3.2.1]okt-8-ilamin;
2-Amino-1-(4-{2-[4-(6-amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-3-fenil-propan-1-on;
6-{4-[2-(4-Amino-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamin;
6-{4-(2-(4-Benzhidril-piperazin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(4-Benzhidril-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamin;
6-{4-[(Cikloheksil-metil-amino)-metil]-fenil}-piridin-2-ilamin;
6-{4-[(Cikloheksil-metil-amino)-metil]-2-metoksi-fenil}-piridin-2-ilamin;
6-[4-(Fenetilamino-metil)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-[2-Metoksi-4-(fenetilamino-metil)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-[4-(4-Amino-piperidin-1-ilmetil)-fenil}-piridin-2-ilamin; i
6-{4-[(Cikloheksil-metil-amino)-metil]-2-fluor-fenil}-piridin-2-ilamin.
Drugi spojevi formule II uključuju:
1-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoksi-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-fenil-etanon;
6-{4-[2-(4-Izobutil-piperazin-1-il)-etil]-2-metoksi-fenil}-piridin-2-ilamin;
3-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoksi-fenil]-etil}-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilamin;
{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoksi-fenil]-etil}-(3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]non-7-il)-amin;
6-(4-{2-[4-(2-Amino-2-fenil-etil)-piperazin-1-il]-etil}-2-metoksi-fenil)-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(4-Amino-2-metoksi-piperidin-1-il)-etil]-2-metoksi-fenil}-piridin-2-ilamin;
2-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoksi-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-N-izopropil-acetamid;
6-[4-(4-Amino-piperidin-1-ilmetil)-2-metoksi-fenil}-piridin-2-ilamin;
1-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metil-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-fenil-etanon;
6-{4-[2-(4-Izobutil-piperazin-1-il)-etil]-2-metil-fenil}-piridin-2-ilamin;
3-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metil-fenil]-etil}-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilamin;
2-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metil-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanon;
1-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metil-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-(4-fluor-fenil)-etanon;
6-{4-[2-(4-Fenetil-piperazin-1-il)-etil]-2-metil-fenil}-piridin-2-ilamin;
2-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metil-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanol;
{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metil-fenil]-etil}-(3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]non-7-il)-amin;
6-(4-{2-[4-(2-Amino-2-fenil-etil)-piperazin-1-il]-etil}-2-metil-fenil)-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-2-metil-fenil}-piridin-2-ilamin;
2-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metil-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-N-izopropil-acetamid;
6-[4-(4-Amino-piperidin-1-ilmetil)-2-metil-fenil}-piridin-2-ilamin;
N-(1-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirolidin-3-il)-2-fenil-acetamid;
N-(1-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirolidin-3-il)-2-(3-trifluormetilfenil)-acetamid;
N-(1-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirolidin-3-il)-2-(4-tolil)-acetamid;
N-(1-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirolidin-3-il)-2-(4-metoksifenil)-acetamid;
2-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoksi-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanon;
1-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-metoksi-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-(4-fluor-fenil)-etanon;
N-(1-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-pirolidin-3-il)-2-cikloheksil-acetamid;
2-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-(4-tolil)-etanon;
2-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-(4-metoksifenil)-etanon;
2-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-(4-klorfenil)-etanon;
2-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-(4-fluorfenil)-etanon;
2-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-cikloheksil-etanon;
1-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-fluor-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-fenil-etanon;
6-{4-[2-(4-Izobutil-piperazin-1-il)-etil]-2-fluor-fenil}-piridin-2-ilamin;
3-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-fluor-fenil]-etil}-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilamin;
2-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-fluor-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanon;
1-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-fluor-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-2-(4-fluor-fenil)-etanon;
6-{4-[2-(4-Fenetil-piperazin-1-il)-etil]-2-fluor-fenil}-piridin-2-ilamin;
2-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-fluor-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-1-fenil-etanol;
{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-fluor-fenil]-etil}-(3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]non-7-il)-amin;
6-(4-{2-[4-(2-Amino-2-fenil-etil)-piperazin-1-il]-etil}-2-fluor-fenil)-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(4-Amino-2-fluor-piperidin-1-il}-etil]-2-fluor-fenil}-piridin-2-ilamin;
2-(4-{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-2-fluor-fenil]-etil}-piperazin-1-il)-N-izopropil-acetamid;
6-[4-(4-Amino-piperidin-1-ilmetil)-2-fluor-fenil}-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dietil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamin;
6-{4-[2-(4-Amino-2,6-dibenzil-piperidin-1-il)-etil]-fenil}-piridin-2-ilamin;
{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-(9-(4-fluor)-benzil-3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]non-7-il)-amin;
{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-(9-(4-klor)-benzil-3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]non-7-il)-amin;
{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-(9-(4-metil)-benzil-3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]non-7-il)-amin; i
{2-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-fenil]-etil}-(9-(4-metoksi)-benzil-3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]non-7-il)-amin.
Drugi primjeri spojeva koji inhibiraju NOS, koje se može upotrebljavati u postupcima i farmaceutskim pripravcima iz ovog izuma su spojevi formule
[image] ,
gdje X je CHOH, CH2, ili CHR10 gdje R10, zajedno s X, CH2 grupom neposredno do X i dušika iz NR1R2, tvori 5- ili 6-eročlani zasićeni prsten;
R1, R2, R3 i R4 se neovisno bira između (C1-C6) alkila, tetrahidronaftalena, arila i aralkila, gdje su navedeni aril i arilni ostatak navedenog aralkila fenil ili naftil, a alkilni ostatak je ravnolačan ili razgranat i sadrži od 1-6 ugljikovih atoma, a gdje se navedeni (C1-C6) alkil i navedeni tetrahidronaftalen i arilni ostatak navedenog aralkila može izborno supstituirati s 1-3 supstituenta, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo (npr. klor, fluor, brom, jod), nitro, hidroksi, cijano, amino, (C1-C4) alkoksi i (C1-C4) alkilamino;
ili R1 i R2, zajedno s dušikom na koji su vezani, tvore piperazinski, piperidinski ili pirolidinski prsten ili azabiciklički 6-14-eročlani prsten s 1-3 dušikova atoma, a ostatak su ugljici, sa slijedećim primjerima azabicikličkih prstenova
[image]
[image]
gdje R5 i R6 se bira između vodika, (C1-C6)alkila, fenila, naftila, (C1-C6)alkil–C(=O)–, HC(=O)–, (C1-C6)alkoksi–(C=O)–, fenil–C(=O)–, naftil–C(=O)– i R8R9NC(=O)–, gdje se R8 i R9 neovisno bira između vodika i (C1-C6)alkila;
R7 se bira između vodika, (C1-C6)alkila, fenila, naftila, fenil–(C1-C6)alkil– i naftil(C1-C6)alkil–;
a gdje se navedeni piperazinski, piperidinski i pirolidinski prsten može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1-C6)alkila, amino, (C1-C6) alkilamino, [di-(C1-C6)alkil]amino, fenila supstituiranog s 5-6-eročlanim heterocikličkim prstenovima s 1-4 dušikova atoma u prstenu, benzoila, benzoilmetila, benzilkarbonila, fenilaminokarbonila, feniletila i fenoksikarbonila, gdje se fenilne ostatke bilo kojeg od gore navedenih supstituenata može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, (C1-C3)alkila, (C1-C3)alkoksi, nitro, amino, cijano, CF3 i OCF3;
a gdje R3 i R4, zajedno s ugljikom na koji su vezani, tvore izborno supstituirani 3-8-eročlani karbociklički prsten;
i farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva.
Specifičnija ostvarenja spojeva formule III uključuju:
(a) spojeve formule III gdje R1, R2, R3 i R4 se neovisno bira između (C1-C6)alkila;
(b) spojeve formule III gdje R3 i R4 se neovisno bira između (C1-C6)alkila, a R1 i R2, zajedno s dušikom na koji su vezani, tvore prsten;
(c) spojeve formule III gdje se jedan od R1 i R2 bira između (C1-C6)alkila, a drugi se bira između fenila ili fenil-(C1-C6)alkila;
(d) spojeve formule III gdje R1 i R2, zajedno s dušikom na koji su vezani, tvore piperazinski, piperidinski ili pirolidinski prsten; i
(e) spojeve formule III gdje se R1 i R2 neovisno bira između (C1-C6)alkila, a R3 i R4, zajedno s ugljikom na koji su vezani, tvore prsten.
Primjeri poželjnih spojeva formule III su:
6-[2-Izopropoksi-4-((4-fenetilpiperazin-1-il)-etil)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-[2-Izobutoksi-4-((4-fenetilpiperazin-1-il)-etil)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-[2-Izobutoksi-4-((4-dimetilaminoetil)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-[2-Izopropoksi-(N-(2-metil)propil)-4-(pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin;
1-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-izopropoksi-fenil]-2-(4-fenetil-piperazin-1-il)-etanol;
6-[2-Ciklopentiloksi-4-((4-dimetilaminoetil)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-[2-Ciklopentiloksi-4-((4-fenetilpiperazin-1-il)-etil)-fenil]-piridin-2-ilamin;
i farmaceutski prihvatljive soli prethodno navedenih spojeva.
Drugi primjeri specifičnih spojeva formule III su:
6-[2-Cikloheksiloksi-4-((4-fenetilpiperazin-1-il)-etil)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-[2-Ciklobutiloksi-4-((4-fenetilpiperazin-1-il)-etil)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-[2-Ciklopropiloksi-4-((4-fenetilpiperazin-1-il)-etil)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-[2-Izopentiloksi-4-((4-fenetilpiperazin-1-il)-etil)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-[2-Izoheksiloksi-4-((4-fenetilpiperazin-1-il)-etil)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-[2-Ciklopentiloksi-(N-(2-metil)propil)-4-(pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-[2-Cikloheksiloksi-(N-(2-metil)propil)-4-(pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-[2-Ciklobutiloksi-(N-(2-metil)propil)-4-(pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-[2-Ciklopropiloksi-(N-(2-metil)propil)-4-(pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-[2-Izopentiloksi-(N-(2-metil)propil)-4-(pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin;
6-[2-Izoheksiloksi-(N-(2-metil)propil)-4-(pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin;
1-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-izobutoksi-fenil]-2-(4-fenetil-piperazin-1-il)-etanol;
1-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-izopropoksi-fenil]-2-(6,7-dimetoksi-tetrahidroizokinol-2-il)-etanol;
1-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-izopropoksi-fenil]-2-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-etanol;
1-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-izopropoksi-fenil]-2-(dimetilamino)-etanol; i
1-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-ciklopentiloksi-fenil]-2-(4-fenetil-piperazin-1-il)-etanol;
i farmaceutski prihvatljive soli prethodno navedenih spojeva.
Drugi primjeri spojeva koji inhibiraju NOS, koje se može upotrebljavati u postupcima i farmaceutskim pripravcima iz ovog izuma su spojevi formule
[image] ,
gdje R1 i R2 se neovisno bira između vodika, halo, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, (C1-C7)alkila, (C2-C6)alkenila i (C2-C10)alkoksialkila; a
G se bira između vodika, (C1-C6)alkila, (C1-C6)alkoksi–(C1-C3)alkila, aminokarbonil–(C1-C3)alkil–, (C1-C3) alkilaminokarbonil–(C1-C3) alkil–, di-[(C1-C3)alkil]aminokarbonil–(C1-C3)alkil– i N(R3)(R4)(C0-C4)alkil–, gdje se R3 i R4 neovisno bira između vodika, (C1-C7) alkila, tetrahidronaftalena i aralkila, gdje arilni ostatak navedenog aralkila je fenil ili naftil, a alkilni ostatak je ravnolačan ili razgranat i sadrži od 1-6 ugljikovih atoma, a gdje se navedeni (C1-C7) alkil i navedeni tetrahidronaftalen i arilni ostatak navedenog aralkila može izborno supstituirati s 1-3 supstituenta, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, nitro, hidroksi, cijano, amino, (C1-C4) alkoksi i (C1-C4) alkilamino;
ili R3 i R4 tvore, zajedno s dušikom na koji su vezani, piperazinski, piperidinski, azetidinski ili pirolidinski prsten ili zasićeni ili nezasićeni azabiciklički sustav prstena s 6-14 članova u prstenu, s 1-3 dušika, s 0-2 kisika, a ostatak su ugljici;
a gdje navedeni piperazinski, piperidinski, azetidinski i pirolidinski prsten i navedeni sustavi azabicikličkih prstenova može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti s 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između (C1-C6)alkila, amino, (C1-C6) alkilamino, [di-(C1-C6)alkil]amino, fenila supstituiranog 5-6-eročlanim heterocikličkim prstenovima s 1-4 atoma dušika u prstenu, benzoila, benzoilmetila, benzilkarbonila, fenilaminokarbonila, feniletila i fenoksikarbonila, a gdje se fenilne ostatke bilo kojeg od gore navedenih supstituenata može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, (C1-C3)alkila, (C1-C3)alkoksi, nitro, amino, cijano, CF3 i OCF3;
a gdje se naveden piperazinski, piperidinski, azetidinski i pirolidinski prsten i navedeni sustavi azabicikličkih prstenova mogu vezati na –(C0-C4)alkil–O– (gdje kisik iz navedenog -(C0-C4)alkil–O– je kisikov atom opisan u strukturnoj formuli I) na dušikovom atomu NR3R4 prstena ili na bilo kojem drugom atomu takvog prstena gdje postoji dostupno vezno mjesto;
ili G je grupa formule A
[image] ,
gdje Z je dušik ili CH, n = 0 ili 1, q = 0, 1, 2 ili 3, a p = 0, 1 ili 2;
a gdje se 2-amino piperidinski prsten opisan u strukturi I gore može izborno zamijeniti s
[image]
i farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva.
Primjeri spojeva formule IV su oni gdje G je N(R3)(R4)(C0-C4) alkil, a N(R3)(R4) je amino, dimetilamino, metilbenzilamino, (C1-C4)alkilamino, di-[(C1-C4)alkil]amino ili jedna od slijedećih grupa:
[image]
Poželjni spojevi formule IV uključuju one gdje R2 je vodik, a R1 je (C1-C3)alkoksi i u orto položaju u odnosu na piridinski prsten formule IV.
Drugi spojevi formule IV su oni gdje G je a grupa formule A, kao što je definirano gore, gdje Z je dušik.
Drugi spojevi formule IV su oni gdje R1 i R2 se neovisno bira između (C1-C2)alkoksi.
Drugi spojevi formule IV su oni gdje G je a grupa formule A, kao što je definirano gore, gdje Z je dušik, p i n = 1, a q = 2.
Drugi spojevi formule IV su oni s 2-aminopiridinskim prstenom opisanim u formuli IV, gore.
Drugi primjeri inhibitora NOS-a, koje se može upotrebljavati u postupcima i farmaceutskim pripravcima iz ovog izuma, su spojevi formule
[image] ,
gdje R1 i R2 se neovisno bira između vodika, hidroksi, metil i metoksi; a G je a grupa formule
[image] ,
gdje n = 0 ili 1;
Y je NR3R4, (C1-C6)alkil ili aralkil, gdje arilni ostatak navedenog aralkila je fenil ili naftil, a alkilni ostatak je ravnolačan ili razgranat i sadrži od 1-6 ugljikovih atoma, a
gdje se navedeni (C1-C6)alkil i arilni ostatak navedenog aralkila može supstituirati s 1-3 supstituenta, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo npr. klor, fluor, brom ili jod), nitro, hidroksi, cijano, amino, (C1-C4)alkoksi i (C1-C4) alkilamino;
X je N, kada Y je (C1-C6) alkil, aralkil, ili supstituiran (C1-C6)alkil, a X je CH kada Y je NR3R4;
q = 0, 1 ili 2;
m = 0, 1 ili 2; a
R3 i R4 se neovisno bira između (C1-C6) alkila, tetrahidronaftalena i aralkila, gdje arilni ostatak navedenog aralkila je fenil ili naftil a alkilni ostatak je ravnolačan ili razgranat i sadrži od 1-6 ugljikovih atoma, a gdje se navedeni (C1-C6) alkil i navedeni tetrahidronaftalen i arilni ostatak navedenog aralkila može izborno supstituirati s 1-3 supstituenta, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo (npr. klor, fluor, brom ili jod), nitro, hidroksi, cijano, amino, (C1-C4) alkoksi, a (C1-C4) alkilamino;
ili R3 i R4 tvore, zajedno s dušikom na koji su vezani, piperazinski, piperidinski ili pirolidinski prsten ili azabiciklički 6-14-eročlani prsten, s 1-3 dušika, a ostatak su ugljici, gdje je primjer navedenih azabicikličkih prstenova 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilaminski prsten;
a gdje se navedeni piperazinski, piperidinski i pirolidinski prsten može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između amino, (C1-C6) alkilamino, [di-(C1-C6)alkil]amino, fenila supstituiranog 5-6-eročlanim heterocikličkim prstenovima s 1-4 dušikova atoma u prstenu, benzoila, benzoilmetila, benzilkarbonila, fenilaminokarbonila, feniletila i fenoksikarbonila, a gdje se fenilne ostatke bilo kojeg od gore navedenih supstituenata može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti s 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, (C1-C3)alkila, (C1-C3)alkoksi, nitro, amino, cijano, CF3 i OCF3;
i farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva.
Primjeri poželjnih spojeva formule V su oni gdje NR3R4 je:
4-feniletilpiperazin-1-il;
4-metilpiperazin-1-il; fenetilamino; ili
3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilamin.
Drugi poželjni spojevi formule V su oni gdje NR3R4 je a grupa formule
[image] ,
gdje NR5R6 je NH2.
Drugi primjeri inhibitora NOS-a koje se može upotrijebiti u postupcima i pripravku iz ovog izuma su spojevi formule
[image] ,
gdje n i m u premošćujućim prstenovima neovisno imaju vrijednost 1, 2 ili 3, a ugljik iz navedenih premošćujućih prstenova se može supstituirati heteroatomom kojeg se bira između O, S i N, uz uvjet da se ugljik na početku premoštenja može supstituirati samo dušikom, a R1 i R2 se neovisno bira između C1-C6 alkila, koji može biti ravnolančan, razgranat ili prstenast, ili sadržavati i ravnolančani i prstenasti ili razgranati i prstenasti ostatak, gdje se i R1 i R2 može neovisno izborno supstituirati s 1-3 supstituenta, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo (npr. klor, fluor, brom, jod), nitro, hidroksi, cijano, amino, (C1-C4) alkoksi i (C1-C4) alkilamino;
ili R1 i R2 tvore, zajedno s dušikom na koji su vezani, piperazinski, azetidinski, piperidinski ili pirolidinski prsten ili azabiciklički 6-14-eročlani prsten, s 1-3 dušika, a ostatak su ugljici,
gdje je distalni dušik u navedenom piperazinskom ili azabiciličkom prstenu izborno supstituiran grupama R3 i R4, gdje se R3 i R4 bira između vodika, C1-C6 alkila, fenila, naftila, C1-C6 alkil–C(=O)–, HC(=O)–, C1–C6 alkoksi–(C=O)–, fenil–C(=O)–, naftil–C(=O)–
a R6R7NC(=O)–, gdje se R6 i R7 neovisno bira između vodika i C1-C6 alkila, uz uvjet da kada je navedeni azabiciklički prsten spirociklički prsten, distalni dušik u navedenom spirocikličkom prstenu je izborno supstituiran s R5, gdje se R5 bira između vodika, C1-C6 alkila, fenila, naftila, fenil–C1-C6 alkil– i naftil C1-C6 alkil–;
a gdje se navedeni piperazinski, azetidinski, piperidinski i pirolidinski prsten može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između C1-C6 alkila, amino, C1-C6 alkilamino, [di-C1-C6 alkil]amino, fenila supstituiranog 5-6-eročlanim heterocikličkim prstenovima s 1-4 dušikova atoma u prstenu, benzoila, benzoilmetila, benzilkarbonila, fenilaminokarbonila, feniletila i fenoksikarbonila, a gdje se fenilne ostatke bilo kojeg od gore navedenih supstituenata može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksi, nitro, amino, cijano, CF3 i OCF3;
uz uvjet da niti jedan ugljikov atom nije supstituiran s više od jednim supstituentom, kojeg se bira između hidroksi, amino, alkoksi, alkilamino i dialkilamino;
i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva.
Primjeri azabicikličkih prstenova koje može tvoriti NR1R2 u gore navedenim spojevima formule VI su
[image] ,
gdje R3 i R4 se bira između vodika, C1-C6 alkila, fenila, naftila, C1-C6 alkil–C(=O)–, HC(=O)–, C1-C6 alkoksi–(C=O)–, fenil–C(=O)–, naftil–C(=O)– i R6R7NC(=O)– gdje se R6 i R7 neovisno bira između vodika i C1-C6 alkila; a
R5 se bira između vodika, C1-C6 alkila, fenila, naftila, fenil–C1-C6 alkil– i naftil C1–C6 alkil–.
Poželjni spojevi formule IV uključuju one, gdje NR1R2 je izborno supstituirani piperidinski, azetidinski, piperazinski ili pirolidinski prsten ili 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilaminski prsten;
a gdje se navedeni piperazinski, azetidinski, piperidinski, pirolidinski i 3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-ilaminski prsten može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između C1-C6 alkila, amino, C1-C6 alkilamino, [di-C1-C6 alkil]amino, fenila supstituiranog 5-6-eročlanim heterocikličkim prstenovima s 1-4 dušikova atoma u prstenu, benzoila, benzoilmetila, benzilkarbonila, fenilaminokarbonila, feniletila i fenoksikarbonila, a gdje se fenilne ostatke bilo kojeg od gore navedenih supstituenata može izborno supstituirati s jednim ili više supstituenata, po mogućnosti od 0-2 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, C1-C3 alkila, C1-C3 alkoksi, nitro, amino, cijano, CF3 i OCF3;
i farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva.
Slijedeći spojevi su poželjni spojevi formule VI:
6-[8-(2-Dimetilamino-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin; i
6-[8-(2-Pirolidin-1-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin.
Drugi spojevi formule VI su slijedeći:
6-[8-(2-Dimetilamino-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin;
6-[8-(2-Pirolidin-1-il-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-etano-naftalen-5-il]-piridin-2- ilamin;
6-[8-(2-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin;
6-[8-(2-(6,7-Dimetoksi-tetrahidroizokinol-2-il)-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin; i
6-[8-(2-(4-Metilpiperazin-1-il)-etoksi)-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5-il]-piridin-2-ilamin.
Spojevi formula I-VI mogu sadržavati kiralne centre i stoga mogu postojati u različitim enantiomernim i diastereomerinim oblicima. Ovaj izum odnosi se na gore navedene postupke tretmana i gore navedene farmaceutiske pripravke koji sadrže sve optičke izomere i sve stereoizomere spojeva formula I-V i njihove smjese.
Pojam "alkil", kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, uključuje zasićene jednovalentne radikale ugljikovodika s ravnolančanim, razgranatim ili prstenastim ostacima ili njihovim kombinacijama.
Pojam "jedan ili više supstituenata", kao što se ovdje upotrebljava, odnosi se na broj supstituenata koji se kreće od 1 do maksimalnog mogućeg broja supstituenata, što ovisi o broju dostupnih veznih mjesta.
Pojmovi "halo" i "halogen", kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko nije drugačije navedeno, uključuju klor, fluor, brom i jod.
Gore navedene formule I-VI uključuju spojeve istovjetne ranije opisanima, s tim da se jedan ili više vodika, ugljika ili drugih atoma zamjenjuje njihovim izotopima. Takvi spojevi mogu biti korisni kao istraživačko i dijagnostičko oruđe u metabolizmu, farmakokinetičkim ispitivanjima i testovima vezanja.
Detaljni opis izuma
U slijedećoj raspravi, formule I, II, III, IV, V i VI se definira kao što je iznijeto gore, u Kratkom opisu izuma.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli može se pripraviti kako je to opisano niže i u US privremenoj prijavi br. 60/057094, podnijetoj 27. kolovoza 1997. naslova: "2-Aminopyrindines Containing Fused Ring Substituents", i u PCT prijavi istog naslova, podnijetoj 5. svibnja 1998., što označuje Sjedinjene Države i zahtjeva prioritet iz privremene prijave 60/057094.
U shemama 1-3 i opisima shema 1-3 koji slijede, sve supstituente se definira kao što ih se definira kod gore navedenih spojeva formule I.
[image]
[image]
[image]
[image]
Shema 1 ilustrira postupak pripravljanja spojeva formule I, gdje X je veza, a prsten A je benzo. Sheme 2 i 3 ilustriraju postupke pripravljanja spojeva formule I, gdje X je kisik, a prsten A je benzo. Polazni materijali upotrebljeni u postupcima shema 1 i 2 su ili tržišno dostupni, poznati u tehnici ili ih se lako dobije iz poznatih spojeva očitim stručnjacima u ovom području tehnike.
Što se tiče sheme 1, spoj formule (2) se ohladi do oko –70 °C u suhom tetrahidrofuranu (THF), a zatim se doda otopina n-butillitij. Dobivena otopina zatim reagira s trietil boratom te se dopusti da se zagrije do sobne temperature kako bi se dobio spoj formule (3).
Spoj formule (3) reagira sa spojem formule (4) kako bi se dobio spoj formule (5). Ovu reakciju se općenito provede u vodenoj otopini etanola, u prisustvu natrij karbonata i tetrakistrifenilfosfin paladija, na približnoj temperaturi refluksa.
Spoj formule (6) može se dobiti na slijedeći način. Najprije spoj formule (5) reagira s N-bromsukcinimidom (NBS) i bis-(1-cijano-1-aza)-cikloheksanom u ugljik tetrakloridu i refluksira oko 8 sati, s dodatnim dijelovima inicijatora kojeg se doda u oko 1, 2 i 4 sata. Nakon otparavanja otapala, produkt ove reakcije reagira s trietilamonij cijanidom u metilen kloridu na približno sobnoj temperaturi, kako bi se dobio spoj formule (6).
Zasićivanje otopine spoja formule (6) u etanolu s klorovodikom, nakon čega slijedi rafluksiranje smjese, zatim zagrijavanje u vodenoj otopini klorovodične kiseline, daje spoj formule (7).
Spoj formule (7) dobiven u prethodnom koraku može se prevesti u spoj formule IA na slijedeći način. Najprije spoj formule (7) reagira s odgovarajućim spojem formule R2R1NH i N-etil-N-dimetilaminopropil karbodiimidom (EDAC) u prisustvu alkalije. Primjeri pogodnih alkalija su oni koje se bira između trialkilamina, karbonata alkalnih metala i karbonata zemnoalkalnih metala. Ovu reakciju se tipično provede u otapalu poput acetonaitrila, metilen klorida ili N,N-dimetilformamida (DMF), na temperaturi od otprilike sobne, do oko 100 °C, po mogućnosti na približno sobnoj temperaturi. Po mogućnosti, reakciju se provede u prisustvu katalitičkog aditiva, poput N-hidroksisukcinamida ili hidroksibenzotriazola.
Produkt prethodne reakcije se zatim reducira postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Primjerice, redukciju se može provesti litij aluminij hidridom u tetrahidrofuranu, sa ili bez aluminij klorida, ili boran metil sulfidom u tetrahidrofuranu, na temperaturi od oko –78-0 °C, po mogućnosti na oko –70 °C, kako bi se dobio traženi spoj formule IA.
Što se tiče sheme 2, spoj formule (8) reagira s tetrabutilamonij tribromidom u 1,2-dikloretanu, na približno sobnoj temperaturi. Produkt ove reakcije zatim reagira s benzil bromidom i kalij karbonatom u otapalu poput acetonitita, na približnoj temperaturi refluksa reakcijske smjese, kako bi se dobio spoj formule (9).
Spoj formule (9) se zatim prevede u 1-benziloksi-naftalen-4-boronsku kiselinu gore opisanim postupkom dobivanja derivata boronske kiseline, formule (3) u shemi 1.
Reakcija 1-benzioksi-naptalen-4-boronske kiseline sa spojem formule (10) u etanolskom otapalu, u prisustvu natrij karbonata i tetrakistrifenil paladija, na približnoj temperaturi refluksa reakcijske smjese, daje spoj formule (11).
Spoj formule (11) može se prevesti u spoj formule (13) slijedećim procesom u dva koraka. Spoj formule (11) reagira s amonij formijatom i 10 % paladijem na ugljiku, u etanolskom otapalu, na približnoj temperaturi refluksa reakcijske smjese, kako bi se dobio spoj analogan onom formule (11), gdje se benziloksi grupa formule (11) zamijeni s hidroksi grupom. Spoj formule (12) se zatim dobije gore navedenog hidroksi derivata s 2-brometilacetatom i kalij karbonatom u acetonitrilu, na približnoj temperaturi refluksa reakcijske smjese.
Alkalna hidroliza spoja formule (12), nakon čega slijedi reakcija s N-etil-N-3- dimetilaminopropilkarbodiimidom (EDAC) i odgovarajućim spoje formule R1R2NH, daje traženi spoj formule (13). Alkalna hidroliza se tipično provede hidroksidom alkalnog ili zemnoalkalnog metala u smjesi THF-a, metanola i vode, na približno sobnoj temperaturi. Reakcija s R1R2NH i EDAC se općenito provede gore opisanim postupkom dobivanja spojeva formule IA, od onih formule (7) u shemi 1.
Spoj formule (13) može se prevesti u traženi spoj formule IB kao što slijedi. Spoj formule (13) se reducira kako bi se dobilo odgovarajući spoj gdje je karbonilna grupa zamijenjena metilenskom, nakon čega se 2,5-dimetilpirolilnu zaštitnu grupu ukloni. Redukciju se može provesti postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, npr. litij aluminij hidridom u tetrahidrofuranu, sa ili bez aluminij klorida, ili boran metil sulfidom u tetrahidrofuranu, na temperaturi od oko –78-0 °C, po mogućnosti na oko –70 °C.
Uklanjanje 2,5-dimetilpirolilne zaštitne grupe može se postići reakcijom s hidroksilamin hidrokloridom. Ovu reakciju se općenito provede u alkoholnom ili vodeno alkoholnom otapalu, na temperaturi od otprilike sobne do oko temperature refluksa reakcijske smjese, po mogućnosti na približnoj temperaturi refluksa, tijekom oko 8-72 sata.
Spojeve formule I istovjetne onima formule IB, s tim da prsten A nije benzo, može se pripraviti na analogan način, počevši s odgovarajućim spojem analognim onom formule (8), gdje je nesupstituirani benzo prsten formule (8) zamijenjen prstenom koji nije benzo, što ulazi u definiciju prstena A.
Što se tiče sheme 3, poznati 1-fluornaftalen (14) se bromira bromom u octenoj kiselini, na temperaturi od otprilike sobne do oko temperature refluksa reakcijske smjese tijekom oko 1-48 sati, a bromid ohladi do oko –70 °C u suhom tetrahidrofuranu (THF), zatim se tome doda otopina n-butillitija. Dobivena otopina zatim reagira s trietil boratom te se dopusti da se zagrije do sobne temperature, kako bi se dobio spoj formule (15). Spoj formule (15) reagira sa spojem formule (4) kako bi se dobio spoj formule (16). Ovu reakciju se općenito provede u vodenoj otopini etanola, u prisustvu natrij karbonata i tetrakistrifenilfoshin paladija, na približnoj temperaturi refluksa. Spoj formule (16) zatim reagira s alkoksidom alkalnog metala dobivenog iz spoja formule HO(CH2)NNR1R2 i natrij hidrida u polarnom otapalu, poput dimetilformamida, na temperaturi od sobne do 140 °C, tijekom oko 1-48 sati. Ova reakcija daje spoj odgovarajući spoj formule (17), kojeg se zatim deblokira kako bi se uklonila 2,5-dimetilpirolilna zaštitna grupa reakcijom s hidroksilamin hidrokloridom. Ovu reakciju se općenito provede u alkoholnom ili vodeno alkoholnom otapalu, na temperaturi od otprilike sobne do oko temperature refluksa reakcijske smjese, po mogućnosti na približnoj temperaturi refluksa, tijekom oko 8-72 sata.
Spojeve formule I istovjetni onima formule IA i IB, s tim da prsten A nije benzo, može se pripraviti na analogan način, počevši s odgovarajućim polaznim materijalima, analognim onima formula (2), (8) i (14), u shemama 1, 2 odnosno 3, gdje je nesupstituirani benzo prsten takvih polaznih materijala zamijenjen prstenom koji nije benzo, što ulazi u definiciju prstena A.
Dobivanje drugih spojeva formule I nije specifično opisano u prethodnom eksperimentalnom odjeljku, može se postići kombiniranjem gore navedenih reakcija, što će biti očito stručnjacima u ovom području tehnike.
U svakoj od prodiskutiranih ili gore ilustriranih reakcija, tlak nije kritičan ukoliko nije drugačije navedeno. Tlak od oko 0,506 bara do oko 5,06 bara (0,5 atmosfera do oko 5 atmosfera) je općenito prihvatljiv, a tlak okoliša, tj. oko 1,013 bara (1 atmosfera), se uzima zbog pogodnosti.
Spojevi formule II i njihove farmaceutski prihvatljive soli može se pripraviti kao što je opisano u PCT patentnoj prijavi, objavljenoj kao WO 97136871, što označuje Sjedinjene Države, a objavljena je 9. listopada 1997. Gore navedena prijava ovdje je uključena kao referenca u svojoj cijelosti.
Spojevi formule III i njihove farmaceutski prihvatljive soli može se pripraviti kako je to opisano niže i u US privremenoj patentnoj prijavi br. 60/057739 čiji je autor Joha A. Loče, III, naslova "6-Pheniypyridin-2-yl-amin Derivates", podnesenoj 28. kolovoza 1997. Gore navedena prijava ovdje je uključena kao referenca u svojoj cijelosti.
Sheme 4 i 5, niže, ilustriraju postupke pripravljanja spojeva formule III.
[image]
[image]
[image]
Što se tiče sheme 4, spoj formule (18) reagira sa spojem formule CHR3R4Br ili CHR2R4I i kalij karbonatom, u otapalu poput acetonaitrila, na približnoj temperaturi refluksa reakcijske smjese, kako bi hidroksi grupa formule (18) prešla u a grupa formule –OCHR3R4. Dobiveni spoj se zatim reducira, na približno sobnoj temperaturi, plinovitim vodikom u prisustvu 10 % paladija na ugljiku, u etanolskom otapalu, kako bi se dobilo 3-OCHR3R4-4-aminotoluena, koji zatim reagira s natrij nitritom i bakrenim bromidom u koncentriranoj sumpornoj kiselini, kako bi se dobilo 3-OCHR3R4-4-bromtoluena.
3-OCHR3R4-4-Bromtoluen dobiven u prethodnoj reakciji se zatim ohladi do oko –70 °C u suhom tetrahidrofuranu (THF), zatim se doda otopina n-butillitija. Dobivena otopina zatim reagira s trietil boratom te se dopusti da se zagrije do sobne temperature, kako bi se dobio spoj formule (19).
Spoj formule (19) reagira sa spojem formule (20) kako bi se dobio spoj formule (21). Ova reakcija se općenito provede u vodenoj otopini etanola, u prisustvu natrij karbonata i tetrakistrifenilfosfin paladija, na približnoj temperaturi refluksa reakcijske smjese.
Spoj formule (23) može se dobiti na slijedeći način. Najprije spoj formule (21) reagira s N-bromsukcinimidom (NBS) i bis-(1-cijano-1-aza)-cikloheksanom (formula (22)) u ugljik tetrakloridu i refluksira oko 8 sati, s dodatnim dijelovima inicijatora kojeg se doda na oko 1, 2 i 4 sata. Nakon otparavanja otapala, produkt ove reakcije reagira s trietilamonij cijanidom u metilen kloridu, na približno sobnoj temperaturi, kako bi se dobio spoj formule (23).
Zasićivanje otopine spoja formule (23) u etanolu klorovodikom, nakon čega slijedi rafluksiranje smjese zatim zagrijavanje u vodenoj otopini klorovodične kiseline, daje spoj formule (24). Hidroliza spoja formule VIII daje spoj odgovarajući spoj formule (25). Alkalna hidroliza se tipično provede hidroksidom alkalnog ili zemnoalkalnog metala u smjesi etanola i vode, na temperaturi od otprilike sobne do oko temperature refluksa otapala.
Spoj formule (25) dobiven u prethodnom koraku može se prevesti u spoj formule III (gdje X je CH2) na slijedeći način. Najprije spoj formule (25) reagira s odgovarajućim spojem formule R2R1NH i N-etil-N-dimetilaminopropil karbodiimidom (EDAC) u prisustvu alkalije. Primjeri pogodnih alkalija su oni koje se bira između trialkilamina, karbonata alkalnih i karbonata zemnoalkalnih metala. Ovu reakciju se tipično provede u otapalu poput acetonaitrila, metilen klorida ili N,N-dimetilformamida (DMF), na temperaturi od otprilike sobne do oko 100 °C, po mogućnosti na približno sobnoj temperaturi. Po mogućnosti, reakciju se provede u prisustvu katalitičkog aditiva, poput N-hidroksisukcinamida ili hidroksibenzotriazola.
Produkt prethodne reakcije se zatim reducira postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Primjerice, redukciju se može provesti litij aluminij hidridom u tetrahidrofuranu, sa ili bez aluminij klorida, ili boran metil sulfidom u tetrahidrofuranu, na temperaturi od oko –78-0 °C, po mogućnosti na oko –70 °C, kako bi se dobio traženi spoj formule III (gdje X je CH2).
Što se tiče sheme 5, 4-brom-3-fluortoluen se najprije prevede u derivat boronske kiseline, zatim reagira s 6-brom-2-(t-butilkarbonilamino)piridinom, kako bi se dobio spoj formule (26) na slijedeći način. Halogeno-metalna reakcija zamjene se provede na 3-fluor-4-bromtoluenu u tetrahidrofuranu, eteru, dimetoksietanu, heksanu ili drugom pogodnom eterskom ili ugljikovodičnom otapalu, na temperaturi od –100 do sobne temperature, uz upotrebu butillitija ili drugog pogodnog alkillitijskog reagensa, nakon čega slijedi reakcija s boratnim triesterom, poput trietil ili triizopropil borata, tijekom oko 1-48 sati, na temperaturi od oko –100 do temperature refluksa. Međuprodukt derivata boronske kiseline se zatim prevede u spoj formule (26) u vodenoj otopini etanola, u prisustvu natrij karbonata i tetrakistrifenilfosfin paladija, na približnoj temperaturi refluksa reakcijske smjese, uz upotrebu 6-brom-2-(t-builkarbonilamino)piridina kao reakcijskog partnera. Spoj formule (26) se zatim prevede u spoj formule (27) zamjenom fluorne grupe iz alkohola pogodnim alkoksidom, kojeg se dobije u otapalu poput dimetilformamida, tetrahidrofurana ili dioksana i metalnim hidridom, poput natrij hidrida, na temperaturi od otprilike sobne do oko temperature refluksa, tijekom perioda od oko 5 minuta do oko 5 sati. Reakcija sa spojem formule (26) se provede u ovaj reakcijski sustav na temperaturi od sobne temperature do oko temperature refluksa, tijekom perioda od oko 1-48 sati.
Spoj formule (27) se zatim prevede u odgovarajući spoj formule (25) na slijedeći način. Najprije spoj formule (27) reagira s N-bromsukcinimidom (NBS) i bis-(1-cijano-1-aza)-cikloheksanom (formula (22) u shemi 4) u ugljik tetrakloridu i refluksira oko 8 sati, s dodatnim dijelovima inicijatora kojeg se doda nakon oko 1, 2 i 4 sata, radi bromiranja metilne grupe takvog spoja. Nakon otparavanja otapala, produkt ove reakcije reagira s trietilamonij cijanidom u metilen kloridu na približno sobnoj temperaturi kako bi se dobilo odgovarajući spoj gdje se brom kao supstituent zamijeni cijano grupom. Dobiveni cijano derivat se zatim hidrolizira kako bi se dobilo odgovarajući spoj formule (25). Alkalna hidroliza se tipično provede hidroksidom alkalnog ili zemnoalkalnog metala u smjesi etanola i vode na temperaturi od otprilike sobne do oko temperature refluksa otapala.
Spoj formule (25) dobiven u prethodnom koraku može se prevesti u spoj formule I na slijedeći način. Najprije spoj formule (25) reagira s odgovarajućim spojem formule R2R1NH i N-etil-N-dimetilaminopropil karbodiimidom (EDAC) u prisustvu alkalije. Primjeri pogodnih alkalija su oni koje se bira između trialkilamina, karbonata alkalnih i karbonata zemnoalkalnih metala. Ovu reakciju se tipično provede u otapalu poput acetonaitrila, metilen klorida ili N,N- dimetilformamida (DMF), na temperaturi od otprilike sobne do oko 100 °C, po mogućnosti na približno sobnoj temperaturi. Po mogućnosti, reakciju se provede u prisustvu katalitičkog aditiva poput N-hidroksisukcinamida ili hidroksibenzotriazola.
Produkt prethodne reakcije se zatim reducira postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, kako bi se dobio traženi spoj formule III (gdje X je CH2). Primjerice, redukciju se može provesti litij aluminij hidridom u tetrahidrofuranu, sa ili bez aluminij klorida, ili boran metil sulfidom u tetrahidrofuranu, na temperaturi od oko –78-0 °C, po mogućnosti na oko –70 °C.
Spojeve formule III gdje X je CHOH može se pripraviti postupkom analognim onom opisanom u primjeru 1 iz ove prijave. Spojeve formule I gdje X je dio 5- ili 6-eročlanog zasićenog prstena, može se dobiti postupkom analognim onom opisanom u primjeru 2.
Polazni materijali upotrebljeni u postupcima shema 4 i 5 su ili tržišno dostupni, poznati u ovom području tehnike ili ih se lako dobije iz poznatih spojeva načinima očitim stručnjacima u ovom području tehnike.
Dobivanje drugih spojeva formule III nije specifično opisano u prethodnom eksperimentalnom odjeljku može se postići kombiniranjem gore navedenih reakcija, što će biti očito stručnjacima u ovom području tehnike.
U svakoj od prodiskutiranih ili gore ilustriranih reakcija, tlak nije kritičan ukoliko nije drugačije navedeno. Tlak od oko 0,506 bara do oko 5,06 bara (0,5 atmosfera do oko 5 atmosfera) je općenito prihvatljiv, a tlak okoliša, tj. oko 1,013 bara (1 atmosfera), se uzima zbog pogodnosti.
Spojevi formule IV i njihove farmaceutski prihvatljive soli može se pripraviti kao što je opisano u PCT patentnoj prijavi, objavljenoj kao PCT/IB98/00112, naslova "4-Amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines", što označuje Sjedinjene Države i podnesenoj 29.siječnja 1998. Gore navedena prijava ovdje je uključena kao referenca u svojoj cijelosti.
Sheme 6-14 niže ilustriraju postupke pripravljanja spojeva formule IV.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Shema 6 ilustrira postupak dobivanja spojeva formule I gdje G je vodik, R1 je -OR gdje R je (C1-C6)alkil i R2 je vodik. Te spojeve se u shemi I navodi kao spojeve formule "IA".
Što se tiče sheme 6, spoj formule (28) reagira s kalij karbonatom u suvišku i 1 ekvivalentom tosil klorida u acetonu, na temperaturi od oko 0-80 °C, po mogućnosti na temperaturi refluksa reakcijske smjese. Spoj formule RX, gdje R je (C1-C6)alkil, a X je jod, klor ili brom, doda se u reakcijsku smjesu, a smjesi se dopusti da reagira na temperaturi raspona od oko 0-80 °C, po mogućnosti na temperaturi refluksa smjese. Ova reakcija daje spoj formule (29). Spoj formule (29) se zatim prevede u odgovarajući spoj formule (30) reakcijom s kalij hidroksidom u etanolu, uz upotrebu vode kao otapala. Ovu reakciju se može provesti na temperaturi od otprilike sobne do oko temperature refluksa reakcijske smjese. Po mogućnosti, reakcijsku smjesu se grije do refluksa i dopusti da reagira na toj temperaturi.
Spoj formule (30) zatim reagira s kalij karbonatom i benzil bromidom u acetonu, na temperaturi od otprilike sobne do oko 80 °C, kako bi se dobilo odgovarajući spoj formule (31). Po mogućnosti, reakciju se provede na približnoj temperaturi refluksa. Reakcija dobivenog spoja formule (31) s butillitijem u tetrahidrofuranu (THF), na oko –78 °C, nakon čega slijedi dodavanje trietil borata i dopusti da se reakcijsku smjesu zagrije do temperature okoliša, daje odgovarajući fenilderivat boronske kiseline formule (32).
Reakcijom fenilderivata boronske kiseline formule (32) s 2-brom-6-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-piridin (33), natrij karbonatom i tetrakis(trifenilfosfin)paladijem(0) u smjesi etanol/voda ili THF/voda, na temperaturi od otprilike sobne do oko temperature refluksa reakcijske smjese, po mogućnosti na približnoj temperaturi refluksa, daje odgovarajući spoj formule (34). Alternativno, reaktant formule (33) može se zamijeniti drugim spojem formule
[image] ,
gdje P je zaštitna grupa za dušik, poput tritila, acetila, benzila, trimetilacetila, t-butoksikarbonila, benziloksikarbonila, trikloretiloksikarbonila ili druge odgovarajuće zaštitne grupe za dušik, gdje vodik vezan na zaštićeni dušik izostaje kada P je a zaštitna grupa koja tvori prsten sa zaštićenim dušikom, kao u slučaju P = 2,5-dimetilpirolil. Takve zaštitne grupe su dobro poznate stručnjacima u ovom području tehnike. Gore navedeni spojevi formule (33A) su ili tržišno dostupni, poznati u znanstvenoj literaturi ili ih se lako dobije poznatim postupcima i reagensima.
Benzilni supstituent može se ukloniti iz spoja formule (34) reakcijom takvog spoja s amonij formijatom u vodi ili nižem alkoholnom otapalu, ili u smjesi jednog ili više tih otapala, na temperaturi od otprilike sobne do oko temperature refluksa reakcijske smjese. Ovu reakciju se po mogućnosti provede na temperaturi refluksa u prisustvu oko 20 % paladij hidroksida na ugljiku. Dobiveni spoj formule (35) se zatim prevede u traženi spoj formule IVA reakcijom s hidroksilaminom u otapalu kojeg se bira između vode, nižih alkohola i smjesa tih otapala, na temperaturi od otprilike sobne do oko temperature refluksa otapala, po mogućnosti na približnoj temperaturi refluksa.
Postupak iz sheme 6 može se također upotrijebiti u dobivanju spojeva formule IV, gdje R1 i R2 nisu kao što je gore specificirano i opisano u shemi. To se može postići upotrebom spoja formule
[image] ,
kao početnog materijala, zatim provođenjem slijeda reakcija, kao što je opisano gore, predstavljenih u shemi 6 kao reakcije (30) → (31) → (32) → (33) → (34) → (35) → (IVA).
Shema 7 ilustrira postupak dobivanja spojeva formule IV, gdje G je vodik u odgovarajućim spojevima formule IV, gdje G nije vodik. Što se tiče sheme 7, spoj formule IVA može se prevesti u odgovarajući spoj formule IVC reakcijom sa spojem formule GX, gdje X je jod, klor, ili brom, a G je CH2CH2NR3R4, i kalij karbonatom u bilo dimetilformamidu (DMF) ili acetonu, na temperaturi od otprilike sobne do oko temperature refluksa smjese, po mogućnosti na približnoj temperaturi refluksa. Spojeve formule IVC se također može dobiti, kao što je ilustrirano u shemi 7, najprije dobivanjem odgovarajućih spojeva formule IVB, zatim njihovim prevođenjem, ako se želi, u odgovarajuće spojeve formule IVC. Spojeve formule IVB može se dobiti reakcijom odgovarajućih spojeva formule IVA sa spojem formule GX, gdje X je kao što je gore definirano, a G je CH2C(=O)NR3R4, i kalij karbonatom, u bilo DMF-u ili acetonu, na temperaturi od otprilike sobne do oko temperature refluksa reakcijske smjese. Ovu reakciju se također po mogućnosti provede na približnoj temperaturi refluksa.
Dobivene spojeve formule IVB može se prevesti u odgovarajuće spojeve formule IVC reakcijom s litij aluminij hidridom i aluminij kloridom u THF-u otapalu, ili s boranom u THF-u. Može se također upotrijebiti i druge aluminij hidridne reagense, poput diizobutil aluminij hidrida. Diboran se također može upotrijebiti. Ovu reakciju se općenito provede na temperaturama raspona od sobne temperature do oko temperature refluksa reakcijske smjese, a po mogućnosti se provede na temperaturi refluksa. Druga odgovarajuća otapala uključuju druge organske etere, poput etil etera, dioksana i glima. Obično se uzima THF kao otapalo.
Shema 8 ilustrira kako se može pripraviti izvjesne spojeve formule IV čiji se supstituenti R1 i R2 razlikuju od onih opisanih u procesima iz sheme 6. Takve spojeve se dobije procesom sličnim onom opisanom u shemi 6, s tim da se procese iz sheme 6, uključene u sintezi spoja (32), zamjenjuje onim opisanim u shemi 8. Specifično, što se tiče sheme 8, kada R2 je vodik, a R1 je fluor na orto položaju, spoj formule (36) se prevodi u odgovarajuću fenilboronsku kiselinu, na način analogan prevođenju spojeva formule (31) u one formule (32) u shemi (6). Dobiveni fenilderivat boronske kiseline naveden je u shemi 8 kao spoj (32A). Slično tome, kao što je pokazano u shemi 8, spojeve formule IV, gdje R1 i R2 su oba metili i u orto položaju u odnosu na piridinski prsten, može se dobiti prevođenjem spoja formule (37), kao što je pokazano u shemi 8, u odgovarajući fenilderivat boronske kiseline označen kao spoj (32B), u materiji analognoj prevođenju spojeva formule (31) u one formule (32) u shemi 6. Spojeve formula (32A) i (32B) se može prevesti u tražene odgovarajuće spojeve formule IV, postupcima analognim onima pokazanim u shemi 6.
Shema 9 daje primjere postupaka pripravljanja spojeva formule IV gdje G predstavlja NR3R4 i NR3R4 oblike N-metilpirolin-2-ilnog prstena. Spojeve formule IV gdje G predstavlja NR3R4 i NR3R4 oblike prstenova s dušikom, može se pripraviti na analogan način. Što se tiče sheme 9, spoju formule IVD se dopusti da reagira s terc-butil esterom 3-metansulfoniloksi-pirolidin-1-karboksilne kiseline, kako bi se dobio spoj formule (38). U zaštiti pirolidinskog dušika može se upotrijebiti druge zaštitne grupe za dušik, poput –C(=O)OCH2C6H5 i COOR (gdje R je benzil, fenil, t-butil ili slična grupa). Isto tako, izlaznu mezilatnu grupu može se zamijeniti drugom odgovarajućom izlaznom grupom. Po mogućnosti, u reakcijsku smjesu se doda katalitička količina tetrabutilamonij jodida (TBAI). Ovu alkilacijsku reakciju se tipično provede u prisustvu alkoksida alkalnog metala, po mogućnosti kalij terc-butoksida, u polarnom organskom otapalu visokog vrelišta, poput dimetilsulfoksida (DMSO) ili DMF-a, po mogućnosti DMSO. Temperatura reakcije može varirati od oko 50-100 °C, po mogućnosti oko 100 °C.
Reduciranje spoja formule XII daje spoj formule IVF. Ovo reduciranje se po mogućnosti provede litij aluminij hidridom kao reducensom u tetrahidrofuranu (THF) ili drugom organskom eteru (npr. etil eter ili glim) kao otapalu. Također se može upotrijebiti i druge aluminij hidridne reagense, poput diizobutil aluminij hidrida. Također se može se upotrijebiti i diboran. Prethodno navedena reakcija se općenito provede na temperaturi od otprilike sobne do oko temperature refluksa reakcijske smjese, po mogućnosti na približnoj temperaturi refluksa.
Kao što je ilustrirano u shemi 10, alkiliranje spoja formule IVD 1-(2-kloretil)-pirolidinom daje spoj formule IVE. Ovu reakciju se općenito provede u prisustvu alkalije poput cezij karbonata, kalij karbonata ili natrij karbonata, po mogućnosti cezij karbonata, u otapalu poput acetona, DMSO ili acetonitrila, po mogućnosti acetona, na temperaturi od otprilike sobne do oko temperature refluksa, po mogućnosti na približnoj temperaturi refluksa.
Spojeve formule IV, gdje NR3R4 ne tvori prsten, može se također dobiti postupkom ilustriranim u shemi 10 i opisanim gore, u dobivanju spoja formule IVE. Strukturna formula IVG, opisana u shemi 5, uključuje takve spojeve.
Shema 11 ilustrira postupak dobivanja benzenboronsko kiselinskih međuprodukata upotrebljenih u sintezama gore opisanim u shemama 6 i 8, gdje benzenski prsten benzenboronske kiseline sadrži cikloalkilni supstituent. Takve međuprodukte može se upotrijebiti u procesima u shemama 6 i 8 kod dobivanja spojeva formule IV, gdje jedan ili oba od R1 i R2 su cikloalkilne grupe. Što se tiče sheme 11, spoju formule (39) se dopusti da refluksira, u prisustvu metalnog magnezija, u THF-u ili etil eteru, tijekom oko 8 sati, nakon čega se u reakcijsku smjesu doda ciklobutanon. Ova reakcija daje spoj formule (40). Reduciranje spoja formule (40) uz upotrebu, npr. plinovitog vodika i 10 % paladija na ugljiku, u nižem alkoholnom otapalu poput etanola, na temperaturi od oko sobne temperature, daje odgovarajući spoj formule (41).
Reakcija spoja formule (41) s benzilbromidom u prisustvu alkalije poput kalij, cezij ili natrij karbonata, u otapalu poput acetona, dikloretana, kloroforma ili metilen klorida, na temperaturi od otprilike sobne do oko temperature refluksa reakcijske smjese, po mogućnosti na približnoj temperaturi refluksa, daje odgovarajući spoj formule (42).
Spoj formule (42) kojeg se dobije u prethodnom koraku se zatim bromira reakcijom s N-bromsukcinamidom (NBS) na silika gelu u kloriranom ugljikovodičnom otapalu poput ugljik tetraklorida, metilen klorida ili kloroforma. Ovu reakciju se tipično provede na sobnoj temperaturi. Spoj formule (43) kojeg se dobije u ovoj reakciji može se prevesti u derivat benzenboronske kiseline, formule (44), na slijedeći način. Najprije se spoj formule (43), u otapalu poput THF-a, ohladi na temperaturu of oko –78 do –70 °C, nakon čega se doda n-butillitij. Nakon miješanja reakcijske smjese tijekom oko 1 sata, doda se trietil borat, a smjesi se dopusti da se miješa dodatnih 1-3 sata. Benzenboronsko kiselinski međuprodukt se može izdvojiti postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike npr. gašenju amonij kloridom, uz dodatak vode, nakon čega slijedi koncentrirana klorovodična kiselina, zatim ekstrahiranje etil acetatom).
Shema 12 daje primjer procesa dobivanja spojeva formule IV, gdje G je alkenil, kao i spojeve formule IV, gdje G je vodik i R2 je alkilna ili alkenilna grupa. Što se tiče sheme 12, spoj formule IVA se prevede u odgovarajući spoj formule IVH reakcijom alkiliranja, analognom onoj upotrebljenoj u prevođenju spoja formule IVD u onaj formule IVG u shemi 11. Zagrijavanje dobivenog spoja formule IVH do oko 230 °C daje odgovarajuće spojeve formula IVJ i IVK. Hidrogeniranje spojeva formula IVJ i IVK, postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike (npr. plinovitim vodikom u etanolu pod tlakom od oko 3,5 bar (50 psi), u prisustvu 10 % paladija na ugljiku, na približno sobnoj temperaturi) daje odgovarajuće alkilne derivate formule IVL odnosno IVM. Alkiliranje spojeva formula IVL i IVM (gdje G je vodik), bilo kojim postupcima alkiliranja opisanim u shemama 7, 9 i 10 i odgovarajućim alkilirajućim agensom, daje odgovarajuće tražene spojeve gdje G nije vodik.
Shema 13 ilustrira alternativni postupak pripravljanja spojeva formule IV, gdje G je NR3R4(C0-C4) alkil. Što se tiče sheme 13, spoj formule (45) reagira s bromom u octenoj kiselini na temperaturi od oko 0-60 °C, po mogućnosti na približno sobnoj temperaturi. Ova reakcija daje odgovarajući spoj s bromom kao supstituentom u para položaju prema fluornom supstituentu, koji se može prevesti u odgovarajući derivat boronske kiseline formule (46), kao što je opisano gore u sintezi spojeva formule (32) (u shemi 6) i (44) (u shemi 11).
Dodavanje 2,5-dimetilpiroilne zaštitne grupe, kao što je opisano gore u sintezi spojeva formule (34) (u shemi 6), daje odgovarajući spoj formule (47). Spoj formule (47) zatim reagira sa spojem formule R3R4NOH i hidridom alkalnog metala, po mogućnosti natrij hidridom, u polarnom organskom otapalu poput DMF ili DMSO, po mogućnosti DMF-u, na temperaturi između oko 50 °C i 110 °C, po mogućnosti na oko 100 °C, kako bi se dobilo spoja istovjetnog odgovarajućem traženom spoju formule IVN, s tom razlikom što je prisutna 2,5-dimetilpirolil zaštitna grupa. Uklanjanje zaštitne grupe, kao što je opisano gore kod dobivanja spojeva formule IVA (u shemi 6), daje traženi spoj formule IVN.
Shema 14 ilustrira postupak sinteze spojeva formule I, gdje G je izborno supstituirana pirolidin-2-ilna ili pirolidin-3-ilna grupa. Što se tiče sheme 14, spoj formule IVA reagira sa spojem formule
[image] ,
trifenilfosfinom i dietilazodikarboksilatom ili drugim u vodi topivim azodikarboksilatom u THF-u, pod standardnim uvjetima Mistsonobu-ove reakcije. Tipično se reaktante kombinira na oko 0 °C, zatim se dopusti da se zagriju do sobne temperature. (Ako se u konačnom produktu formule IVP traži alkilni supstituent na pirolidinskom dušiku koji nije metil, to se može postići zamjenom BOC grupe formule (49) grupom formule –C(=O)R, gdje R je tražena alkilna grupa).
Spoj formule (48) dobiven u gore navedenoj reakciji (ili odgovarajući –C(=O)R zaštićeni spoj) može se prevesti u traženi produkt formule IVP (ili sličan spoj gdje metilni supstitutuent opisan u strukturi IVP je zamijenjen drugom alkilnom grupom) reduciranjem. Ovo reduciranje se može postići reakcijom produkta iz prethodne reakcije s litij aluminij hidridom i aluminij kloridom u THF-u ili boranom u THF-u, kao što je opisano gore u dobivanju spojeva formule IVC.
Odgovarajući spoj formule IV, gdje alkilni supstituent na pirolidinskom dušiku formule IVP je zamijenjen vodikom može se dobiti reakcijom spoja formule (48), ili alkilnog analoga spoja formule (48), kao što je gore navedeno, s trifluoroctenom ili klorovodičnom kiselinom u otapalu poput dioksana ili etera, po mogućnosti dioksana, na temperaturi od oko 0 °C do temperature refluksa reakcijske smjese, po mogućnosti na približnoj temperaturi refluksa.
Polazni materijali upotrebljeni u postupcima iz shema 6-14, čija sinteza nije gore opisana, su ili tržišno dostupni, poznati u stanju tehnike ili ih je lako dobiti iz poznatih spojeva postupcima očitim stručnjacima u ovom području tehnike.
Dobivanje drugih spojeva formule IV koji nisu specifično opisani u prethodnom eksperimentalnom odjeljku može se postići kombiniranjem gore navedenih reakcija, što će biti očito stručnjacima u ovom području tehnike.
U svakoj od prodiskutiranih ili gore ilustriranih reakcija, tlak nije kritičan ukoliko nije drugačije navedeno. Tlak od oko 0,506 bar do oko 5,06 bar (0,5 atmosfera do oko 5 atmosfera) je općenito prihvatljiv, a tlak okoliša, tj. oko 1,013 bar (1 atmosfera), se uzima zbog pogodnosti.
Spojeve formule V i njihove farmacetski prihvatljive soli može se pripraviti kao što je opisano u PCT patentnoj prijavi, objavljenoj kao PCT/IB97/01446, naslova "6-Phenylpyridyl-2-amine Derivates", što označuje Sjedinjene Države i podnesenoj 17. studenog 1997. Gore navedene prijave ovdje je uključena kao referenca u svojoj cijelosti. Gore navedena prijava ovdje je uključena kao referenca u svojoj cijelosti.
Sheme 15-19 niže ilustriraju postupke pripravljanja spojeva formule V.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Polazni materijali upotrebljeni u postupcima u shemama 15-19 su ili tržišno dostupni, poznati u stanju tehnike ili ih se lako dobije iz poznatih spojeva postupcima očitim stručnjacima u ovom području tehnike.
Što se tiče sheme 15, spoj (50) se dobije reakcijom 1,4-dibrombenzena s organolitijskim reagensom, po mogućnosti butillitijem, na temperaturi od –100-0 °C, nakon čega slijedi dodavanje to 2-(2,5-dimetilpirolil)-piridina na temperaturi od oko 0-50 °C u eterskom otapalu, po mogućnosti dietil eteru, tijekom oko 1-24 sata. Spoj (51) dobije se reakcijom (50) s derivatom boronske kiseline formule p-OHC(CH2)m-2(C6H3R1R2)B(OH)2 u otapalu koje sadrži alkohol, po mogućnosti etanol, izborno u smjesi s vodom i halogeniranim ugljikovodikom, na temperaturi od oko 25-150 °C, tijekom oko 1-24 sata, uz upotrebu katalizatora na bazi paladija, bilo u paladij(0) ili paladij(II) oksidacijskom stanju, tipično s fosfinskim ligandima, po mogućnosti tetrakis-trifenilfosfin paladijem.
Spoj (52) dobije se reakcijom (51) s tosilmetilizocijanidom, u prisustvu of kalij t-butoksida i etanola, u eterskom otapalu poput 1,2-dimetoksietana, na temperaturi od oko –100-100 °C, tijekom oko 1-24 sata. Spoj (53) dobije se iz spoja (52) alkalnom hidrolizom nitrita hidroksidom alkalnog metala u vodenom otapalu na bazi alkohola, poput vodene otopine etanola, na temperaturi od oko 25-125 °C, tijekom oko 30 minuta do 48 sati. Spoj (54) dobije se iz spoja (53) dehidrativnom reakcijom s amonijakom, primarnim ili sekundarnim aminom formule R3R4NH, uz pomoć dehidracijskog agensa poput karbodiimida, npr. N-etil-N-(dimetilaminopropil)- karbodiimida, u otapalu koje je halogenirani ugljikovodik ili N,N-dialkilamid, poput dimetilformamida, na temperaturi od oko 0-100 °C, tijekom oko 1-48 sati. Spoj (55) dobije se iz spoja (54) deblokiranjem hidroksilamin hidrokloridom u vodenom ili alkoholnom otapalu, po mogućnosti vodenoj otopini etanola, na temperaturi od oko 25-100 °C, tijekom oko 1-48 sati, što može uključivati deblokiranje zaštitne grupe poput t- butoksikarbonilne grupe, reakcijom s trifluoroctenom kiselinom ili srodnom polihalogeniranom octenom kiselinom ili plinovitim halogenovodikom, poput HCl, u halogeniranom ugljikovodiku, eterskom otapalu ili etil acetatu, na temperaturi od oko –70-100 °C, tijekom oko 10 minuta do 24 sata.
Konačni spoj u shemi 15, VB, gdje G = B, dobije se reduciranjem spoja (55) boranom, trialkil boranom, alanom, ili litij aluminij hidridom u eterskom otapalu, poput etil etera ili tetrahidrofurana, na temperaturi od oko –100-100 °C, tijekom oko 30 minuta do 24 sata, a izborno uz upotrebu cezij fluorida i alkalnog metala ili zemnoalkalnog karbonata u vodeno alkoholnom otapalu, na temperaturi od oko 25-125 °C, tijekom 1-72 sata.
Što se tiče sheme 16, spoj (56) dobije se iz spoja (50) reakcijom s 3-piridil boronskom kiselinom i paladijskim katalizatorom, bilo u paladij(0) ili paladij(II) oksidacijskom stanju, s ligandima koji tipično sadrže trialkil ili triaril fosfine, poput tetrakis- trifenilfosfin paladija, u vodeno alkoholnom otapalu, na temperaturi od oko 25-125 °C, tijekom oko 1-48 sati. Spoj (57) dobije se iz spoja (56) alkiliranjem alkil ili aralkil halidom ili sulfonatom, u eterskom, alkoholnom, vodeno alkoholnom, ili otapalo na bazi dialkilamina, poput dimetilformamida, na temperaturi od oko 0-125 °C, tijekom oko 30 minuta to 72 sata, nakon čega slijedi reduciranje reagensom na bazi borhidrida ili aluminij hidrida, poput natrij borhidrida, u eterskom, alkoholnom, ili vodeno-alkoholnom otapalu, tipično metanolu, na temperaturi od oko 0-125 °C, tijekom oko 1-72 sata. Konačni spoj u shemi 16, spoj VA-a, gdje G = A, n = 1, a q = 0, dobije se iz spoja (57) deblokiranjem hidroksilamin hidrokloridom u alkoholnom ili vodeno-alkoholnom otapalu, tipično vodenoj otopini etanola, na temperaturi od oko 25-125 °C, tijekom oko 1-72 sata.
U procesu iz sheme 16, poželjna vrijednost of Y u formulama (57) i VA-a je benzil. Spojeve formule VA-a, gdje Y je benzil može se prevesti u odgovarajuće spojeve gdje Y se razlikuje od benzila, debenziliranjem vodika ili amonij formijata, u prisustvu katalizatora na bazi plemenitog metala, poput paladija, u eterskom, halogenougljikovodičnom, alkoholnom ili vodeno alkoholnom otapalu, na temperaturi od 0-100 °C u trajanju od 30 minuta do 24 sata, nakon čega slijedi reduktivno aminiranje s alkil ili aralkil aldehidom, u prisustvu reagensa na bazi borhidrida, poput natrij cijanborhidrida ili natrij triacetoksiborhidrida, u eterskom, halogenougljikovodičnom, alkoholnom, ili vodeno-alkoholnom otapalu, na temperaturi od 0-100 °C u trajanju od 1-72 sata.
Što se tiče sheme 17, spoj (58) dobije se reduktivnim aminiranjem 2-(4-bromfenilmetil)-piperidina s benzaldehidom i reagensom na bazi borhidrida poput natrij cijanborhidrida ili natrij triacetoksiborhidrida, u eterskom, halogenougljikovodičnom, alkoholnom, ili vodeno-alkoholnom otapalu, na temperaturi od oko 0-100 °C, tijekom oko 1-72 sata. Spoj (59) dobije se iz spoja (58) reakcijom spoja (58) s organolitijskim reagensom, tipično butillitijem, nakon čega slijedi dodavanje dobivenog organolitijskog reagensa 2-(2,5-dimetilpirolil)-piridinu, u eterskom otapalu poput etil etera, na temperaturi od oko –70-100 °C, tijekom oko 30 minuta do 48 sati. Konačni spoj u shemi 17, IA-b, gdje G = A, n = 1, q = 1 i Y je benzil, dobije se iz spoja (59) deblokiranjem hidroksilamin hidrokloridom u alkoholnom ili vodeno-alkoholnom otapalu, tipično vodenoj otopini etanola, na temperaturi od oko 25-125 °C, tijekom oko 1-72 sata.
Spojeve formule IA-b može se prevesti u odgovarajuće spojeve, gdje Y se razlikuje od benzila, gore opisanim postupkom prevođenja spojeva formule IA-a u analogne spojeve, gdje Y se razlikuje od benzila.
Što se tiče sheme 18, spoj (60) dobije se iz 6-brom-2-(2,5-dimetilpirolil)-piridin i 4-formilfenilboronske kiseline, u prisustvu paladijskog katalizatora, bilo u paladij(0) ili paladij(II) oksidacijskom stanju, s ligandima koji tipično sadrže trialkil ili triaril fosfine, poput tetrakis-trifenilfosfin paladija, u vodeno alkoholnom otapalu, na temperaturi od oko 25-125 °C, tijekom oko 1-48 sati. Spoj (61) se zatim dobije iz spoja (60) reakcijom spoja (60) s enaminom ketona ili aldehida, tipično morfolin ili pirolidin enamina, u aromatskom ugljikovodiku, ugljikovodiku ili halogenougljikovodičnom otapalu, po mogućnosti toluenu, na temperaturi od oko 25-150 °C, tijekom oko 1-72 sata, nakon čega slijedi korak hidrolize vodom, tipično vodenom otopinom klorovodične kiseline, zatim reduciranje vodikom ili amonij formijatom, u prisustvu katalizatora na bazi plemenitog metala, poput paladija, u eterskom, halogenougljikovodičnom, alkoholnom, ili vodeno alkoholnom otapalu, na temperaturi od oko 0-100 °C, tijekom oko 30 minuta do 24 sata. Konačni spoj u shemi 18, VA, gdje G = A, q = 1, X = CH i Y = NR3R4, dobije se reduktivnim aminiranjem spoja (61) amonijakom, primarnim aminom ili sekundarnim aminom, u prisustvu reagensa na bazi borhidrida, poput natrij cijanborhidrida ili natrij triacetoksiborhidrida, u eterskom, halogenougljikovodičnom, alkoholnom, ili vodeno-alkoholnom otapalu, na temperaturi od oko 0-100 °C, tijekom oko 1-72 sata, nakon čega slijedi deblokiranje hidroksilamin hidrokloridom u alkoholnom ili vodeno-alkoholnom otapalu, tipično vodenom otopinom etanola, na temperaturi od oko 25-125 °C, tijekom oko 1-72 sata.
Što se tiče sheme 19, spoj (62) dobije se iz 3-(4-bromfenil)-glutarne kiseline dehidratiranjem acetanhidridom ili sličim dehidratirajućim reagensom, nakon čega slijedi reakcija s benzilaminom u ugljikovodičnom, aromatsko ugljikovodičnom, ili halogenougljikovodičnom otapalu, na temperaturi od oko 25-180 °C, tijekom oko 1-48 sati, nakon čega slijedi dehidratacija acetanhidridom ili sličim dehidratirajućim reagensom, na temperaturi od oko 25 do refluksa, tijekom oko 1-48 sati. Spoj (63) dobije se reduciranjem spoja (64) boranom, boran metil sulfidom, alanom ili litij aluminij hidridom u eterskom ili ugljikovodičnom otapalu, na temperaturi od oko 0-100 °C, tijekom oko 30 minuta do 48 sati. Spoj (64) dobije se iz spoja (63) reakcijom spoja (63) s organolitijskim reagensom, tipično butillitijem, nakon čega slijedi dodavanje dobivenog organolitijskog reagensa 2-(2,5- dimetilpirolil)-piridinu, u eterskom otapalu, poput etil etera, na temperaturi od oko –70-100 °C, tijekom oko 30 minuta do 48 sati. Konačni spoj u shemi 19, VA-d, gdje G = A, Y = H, q = 0 i X = N, dobije se debenziliranjem spoja (64) vodika ili amonij formijata, u prisustvu katalizatora na bazi plemenitog metala, poput paladija, u eterskom, halogenougljikovodičnom, alkoholnom, ili vodeno alkoholnom otapalu, na temperaturi od 0-100 °C u trajanju od 30 minuta do 24 sata, nakon čega slijedi deblokiranje s hidroksilamin hidrokloridom u alkoholnom ili vodeno-alkoholnom otapalu, tipično vodenoj otopini etanola, na temperaturi od oko 25-125 °C, tijekom oko 1-72 sata.
Spojeve formule VA-d, dobivene postupcima iz sheme 19, može se prevesti u analogne spjeve, gdje Y je alkil ili aralkil, reduktivnim aminiranjem alkil ili aralkil aldehidom, u prisustvu reagensa na bazi borhidrida, poput natrij cijanborhidrida ili natrij triacetoksiborhidrida, u eterskom, halogenougljikovodičnom, alkoholnom, ili vodeno-alkoholnom otapalu, na temperaturi od 0-100 °C, u trajanju od 1-72 sata.
Dobivanje drugih spojeva formule V koji nisu specifično opisani u prethodnom eksperimentalnom odjeljku može se postići kombiniranjem gore navedenih reakcija, što će biti očito stručnjacima u ovom području tehnike.
U svakoj od prodiskutiranih ili gore ilustriranih reakcija, tlak nije kritičan ukoliko nije drugačije navedeno. Tlak od oko 0,506 bara do oko 5,06 bara (0,5 atmosfera do oko 5 atmosfera) je općenito prihvatljiv, a tlak okoliša, tj. oko 1,013 bara (1 atmosfera), se uzima zbog pogodnosti.
Spojeve formule VI može se pripraviti kako je to opisano niže i u US privremenoj patentnoj prijavi autora John A. Lowe, III, podnesenoj 3. lipnja 1998. naslova "2-Aminopyridines Containing Fused Ring Substituents". Gore navedena prijava ovdje je uključena kao referenca u svojoj cijelosti.
Shema 20, niže, ilustrira postupak pripravljanja spojeva formule VI.
[image]
Što se tiče sheme 20, spoj formule (65) dobije se reakcijom norbornilena i 2-hidroksipirona, nakon čega slijedi aromatiziranje paladij oksidom, u skladu s postupkom opisanim u "Syn. Commun.", 5, 461, (1975.). Isti zatim reagira s tetrabutilamonij tribromidom u 1,2-dikloretanu, na približno sobnoj temperaturi, tijekom oko 10 minuta do oko 10 sati. Produkt ove reakcije zatim reagira s benzil bromidom i kalij karbonatom u otapalu poput acetonaitrila, na približnoj temperaturi refluksa reakcijske smjese, tijekom oko 1-48 sati, kako bi se dobio spoj formule (66).
Spoj formule (66) se zatim prevede u 5-benziloksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-8-boronsku kiselinu hlađenjem spoja formule III do oko –70 °C u suhom tetrahidrofuranu (THF), zatim dodavanjem otopine n-butillitija. Dobivena otopina zatim reagira s trietil boratom te se dopusti da se zagrije do sobne temperature tijekom oko 1-48 sati kako bi se dobilo 5-benziloksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-8-boronsku kiselinu. Reakcija 5-benziloksi-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-8-boronske kiseline s 6-brom-2-(2,5- dimetilpirolil)piridinom u etanolskom otapalu, u prisustvu natrij karbonata i tetrakistrifenilfosfin paladija, na približnoj temperaturi refluksa reakcijske smjese, tijekom oko 1-48 sati, daje spoj formule (67).
Spoj formule (67) može se prevesti u spoj formule V slijedećim procesom u dva koraka. Spoj formule (67) reagira s amonij formijatom i 10 % paladijem na ugljiku, u etanolskom otapalu, na približnoj temperaturi refluksa reakcijske smjese, tijekom oko 10 minuta do oko 10 sati kako bi se dobio spoj analogan onom formule (67), gdje benziloksi grupa formule (67) je zamijenjena s hidroksi grupom. Spoj formule (68) se zatim dobije reakcijom gore navedenog hidroksi derivata s 2-brometilacetatom i kalij karbonatom u acetonitrilu, na približnoj temperaturi refluksa reakcijske smjese, tijekom oko 1-48 sati.
Alkalna hidroliza spoja formule (68), nakon čega slijedi reakcija s N-etil-N-3-dimetilaminopropilkarbodiimidom (EDAC) i odgovarajući spoj formule R1R2NH, daje traženi spoj formule (69). Alkalna hidroliza se tipično provede hidroksidom alkalnog ili zemnoalkalnog metala, u smjesi THF-a, metanola i vode na približno sobnoj temperaturi, tijekom oko 1-48 sati. Reakcija s odgovarajućim spojem formule R1R2NH i N-etil-N-dimetilaminopropil karbodiimid (EDAC) se provede u prisustvu alkalije. Primjeri pogodnih alkalija su oni koje se bira između trialkilamina, karbonata alkalnih i karbonata zemnoalkalnih metala. Ovu reakciju se tipično provede u otapalu poput acetonitrila, metilen klorida ili N,N-dimetilformamida (DMF), na temperaturi od otprilike sobne do oko 100 °C, po mogućnosti na približno sobnoj temperaturi, tijekom oko 1-48 sati. Po mogućnosti, reakciju se provede u prisustvu katalitičkog aditiva, poput N-hidroksisukcinamida ili hidroksibenzotriazola.
Spoj formule (69) može se prevesti u traženi spoj formule I kao što slijedi. Spoj formule (69) se reducira kako bi se dobilo odgovarajući spoj gdje je karbonilna grupa zamijenjena metilenskom, nakon čega se ukloni 2,5-dimetilpirolilna zaštitna grupa. Redukciju se može provesti postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, npr. litij aluminij hidridom u tetrahidrofuranu, sa ili bez aluminij klorida, ili boran metil sulfidom u tetrahidrofuranu, na temperaturi od oko –78 do približne temperature refluksa, po mogućnosti na oko –70 °C do sobne temperature, tijekom oko 1 do oko 24 sata.
Uklanjanje of 2,5-dimetilpirolilne zaštitne grupe može se postići reakcijom s hidroksilamin hidrokloridom. Ovu reakciju se općenito provede u alkoholnom ili vodeno alkoholnom otapalu (po mogućnosti, uz upotrebu etanola kao alkohola), na temperaturi od otprilike sobne do oko temperature refluksa reakcijske smjese, po mogućnosti na približnoj temperaturi refluksa, tijekom oko 8-72 sata.
Spojeve formule VI s heteroatomom u jednom od premošćujućih prstenova može se pripraviti na analogan način, počevši s odgovarajućim spojem analognim onom formule (65), gdje je nesupstituirani premošteni prsten formule (65) zamijenjen premoštenim prstenom koji sadrži heteroatom.
Dobivanje drugih spojeva formule VI koji nisu specifično opisani u prethodnom eksperimentalnom odjeljku može se postići kombiniranjem gore navedenih reakcija, što će biti očito stručnjacima u ovom području tehnike.
U svakoj od prodiskutiranih ili gore ilustriranih reakcija, tlak nije kritičan ukoliko nije drugačije navedeno. Tlak od oko 0,506 bara do oko 5,06 bara (0,5 atmosfera do oko 5 atmosfera) je općenito prihvatljiv, a tlak okoliša, tj. oko 1,013 bara (1 atmosfera), se uzima zbog pogodnosti.
Spojevi formula I-VI alkalne prirode mogu tvoriti mnoštvo različitih soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu kod životinja, često u praksi je pogodno najprije izdvojiti spoj formule I, II, III, IV, V ili VI iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, zatim jednostavno prevesti potonju natrag u slobodni alkalni spoj reakcijom s alkalijom te zatim prevesti potonju slobodnu alkaliju u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli aktivnih alkalnih spojeva iz ovog izuma se lako dobivaju reakcijom alkalnog spoja s u osnovi ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u mediju vodenog otapala ili u pogodnom organskom otapalu, poput metanola ili etanola. Traženu krutu sol se lako dobije nakon opreznog otparavanja otapala.
Spojevi formula I, II, III, IV, V i VI i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pogodni su u svojstvu inhibitora NOS-a, tj. posjeduju sposobnost inhibiranja enzima NOS-a kod sisavaca i stoga mogu djelovati kao terapijska sredstva u tretmanu gore spomenutih poremećaja i bolesti kod pogođene životinje.
Sposobnost spojeva formula I-VI da inhibiraju NOS može se odrediti postupcima opisanim u literaturi. Sposobnost spojeva formula I da inhibiraju endotelni NOS može se odrediti postupcima koje su opisali Schmidt i drugi u "Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.", 88, str. 365-369 (1991.) i Pollock i drugi u "Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.", 88, str. 10480-10484 (1991.). Sposobnost spojeva formula I da inhibiraju inducibilni NOS može se odrediti postupcima koje su opisali Schmidt i drugi u "Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.", 88 str. 365-369 (1991) i Garvey i drugi u "J. Biol. Chem.", 269, str. 26669-26676 (1994.). Sposobnost spojeva formula I da inhibiraju neuronalni NOS može se odrediti postupka koji su opisali Bredt i Snyder u "Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.", 87, 682-685 (1990.).
Spojeve formule I-VI i njihove farmaceutski prihvatljive soli može se primijeniti bilo oralnim, parenteralnim ili topikalnim putem. Općenito, ovi spojevi se najpoželjnije primjenjuju kada ih se upotrebljava kao pojedinačni aktivni agens u tretmanu psorijaze, poremećaja sna, ili smanjenja ili poremećaja kognitivnih sposobnosti, u doziranjima raspona od oko 0,01-250 mg dnevno, u nepodijeljenim ili razdijeljenim dozama (tj. od 1-4 doze dnevno), iako će neizbježno doći do varijacija ovisno o vrsti, težini i stanju tretiranog subjekta i pojedinom odabranom načinu primjene. Međutim najčešće se upotrebljava razina doziranja u rasponu od oko 0,07-21 mg/kg tjelesne težine dnevno. Doduše moguće su varijacije, ovisno o vrsti tretirane životinje i njenom individualnom odgovoru na navedeni lijek, kao i o tipu odabranog farmaceutskog pripravka, a time i perioda i intervala u kojima se takva primjena provodi. U izvjesnim slučajevima, razine doziranja ispod donje granice gore navedenog raspona mogu biti i više no dostatne, dok u drugim slučajevima može se upotrebljavati čak i veće doze bez izazivanja bilo kakvih nepoželjnih nuspojava, uz uvjet da se takve veće doze najprije razdijeli na nekoliko malih, za primjenu tijekom dana.
Spojeve formula I-VI može se primjenjivati same ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim podlogama ili razrjeđivačima, bilo kojim od tri gore navedena načina, a takvu primjenu može se provesti u nepodijeljenim ili višestrukim dozama. Još specifičnije, takva se terapijska sredstva može primijeniti u mnoštvu različitih oblika doziranja, tj. mogu se kombinirati s različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim podlogama u obliku tableta, kapsula, pilula, pastila, tvrdih bombona, praškova, sprejeva, krema, masti, supozitorija, želea, gelova, pasta, losiona, pomasti, vodenih suspenzija, otopina za injekcije, ljekovitih napitaka, sirupa i slično. Takve podloge uključuju kruta otapala ili punila, sterilne vodene medije i razna neotrovna organska otapala itd. Osim toga, oralne farmaceutske pripravke može se pogodno zasladiti i/ili aromatizirati. Općenito, terapijski djelotvorni spojevi iz ovog izuma u takvim oblicima doziranja dolaze u razinama koncentracija raspona od oko 5,0-70 %, težinski.
Kod oralne primjene, tablete koje sadrže razne ekscipijense poput mikrokristalne celuloze, natrij citrata, kalcij karbonata, dikalcij fosfata i glicina, može se upotrebljavati s različitim dezintegransima poput škroba (po mogućnosti, kukuruzni, krumpirov ili tapiokin škrob), alginske kiseline i izvjesnih složenih silikata, zajedno s garnulacijskim vezivima poput polivinilpirolidona, saharoze, želatine i agacije. Osim toga, maziva poput magnezij stearata, natrij lauril sulfata i talka su često vrlo korisna u tabletiranju. Kruti pripravci sličnog tipa mogu se također upotrijebiti kao punila u želatinskim kapsulama; poželjni materijali s tim u vezi isto tako uključuju laktozu ili mliječni šećer, kao i visokomolekulske polietilen glikole. Kada se kod oralne primjene traže vodene suspenzije i/ili ljekoviti napici, aktivni sastojak se može kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama ili bojilima, te, ako se želi, emulgirajućim i/ili suspendirajućim agensima, kao i, zajedno s razrjeđivačima poput vode, etanola, propilen glikola, glicerina i njihovim različitim kombinacijama.
Kod parenteralne primjene, može se upotrebljavati otopine spoja formule I, II, III, IV, V ili VI, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, bilo u sezamovom ili kikirikijevom ulju ili u vodenoj otopini propilen glikola. Vodene otopine treba pogodno puferirati (po mogućnosti pH > 8) ako je potrebno, a tekući razrjeđivač se najprije izotonizira. Te vodene otopine su pogodne za intravenske injekcije. Uljne otopine su pogodne intraartikularne, intramuskularne i potkožne injekcije. Dobivanje svih tih otopina se lako postigne pod sterilnim uvjetima standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Osim toga, također je spojeve formula I-VI moguće primijeniti topikalno, kod tretiranja upalnih stanja kože, a to se miže postići kremama, želeima, gelovima, pastama, flasterima, pomastima i slično, u skladu sa standard farmaceutskom praksom.
Ovaj izum odnosi se i na postupke tretiranja upalnog poremećaja kod kojeg se protuupalni spoj i spoj koji inhibira NOS primjenjuju zajedno, kao dijelovi istog farmaceutskog pripravka, i na postupke u kojima se ta dva aktivna agensa primjenjuje odvojeno kao dio odgovarajućeg režima doziranja namijenjenog postizanju povoljnih učinaka od kombinirane terapije. Odgovarajući režim doziranja, količina svake unijete doze, specifični intervali između doza svakog aktivnog agensa ovisit će o tretiranom subjektu, te uzroku i težini stanja. Općenito, prilikom provođenja postupaka iz ovog izuma, spoj koji inhibira NOS će se unijeti u prosječnog 70 kg teškog odraslog čovjeka u količini raspona od oko 0,01-10 mg/kg tjelesne težine tretiranog subjekta dnevno, u nepodijeljenim ili razdijeljenim dozama, po mogućnosti od oko 1-3 mg/kg, a antiflogistik će se primijeniti u količini raspona od oko 0,2-30 mg/kg tjelesne težine tretiranog subjekta dnevno, u nepodijeljenim ili razdijeljenim dozama. Varijacije su doduše moguće ovisno o vrsti tretirane životinje i njenom individualnom odgovoru na navedeni lijek, kao i o tipu odabranog farmaceutskog pripravka i vremenskom periodu i intervalu u kojima se takva primjena provodi. U izvjesnim slučajevima, razine doziranja ispod donje granice gore navedenog raspona mogu biti i više no dostatne, dok u drugim slučajevima može se upotrebljavati čak i veće doze bez izazivanja bilo kakvih nepoželjnih nuspojava, uz uvjet da se takve veće doze najprije razdijeli na nekoliko malih za primjenu tijekom dana.
Ovaj izum odnosi se i na postupke tretiranja kronične ili akutne boli u kojima se analgetski spoj i spoj koji inhibira NOS primjenjuju zajedno, kao dijelovi istog farmaceutskog pripravka, i na postupke u kojima se ta dva aktivna agensa primjenjuje odvojeno kao dio odgovarajućeg režima doziranja namijenjenog postizanju povoljnih učinaka od kombinirane terapije. Odgovarajući režim doziranja, količina svake unijete doze, specifični intervali između doza svakog aktivnog agensa ovisit će o tretiranom subjektu, i o uzroku i težini stanja. Općenito, prilikom provođenja postupaka iz ovog izuma, spoj koji inhibira NOS će se primijeniti kod prosječnog 70 kg teškog odraslog čovjeka u količini raspona od oko 0,01-10 mg/kg tjelesne težine tretiranog subjekta dnevno, u nepodijeljenim ili razdijeljenim dozama, po mogućnosti od oko 1-3 mg/kg, a analgetike će se primijeniti u količini raspona od oko 0,01-1 mg/kg tjelesne težine tretiranog subjekta dnevno, u nepodijeljenim ili razdijeljenim dozama, po mogućnosti od oko 1-10 mg dnevno. Varijacije su doduše moguće ovisno o vrsti tretirane životinje i njenom individualnom odgovoru na navedeni lijek, kao i o tipu odabranog farmaceutskog pripravka i vremenski period i interval u kojima se takva primjena provodi. U izvjesnim slučajevima, razine doziranja ispod donje granice gore navedenog raspona mogu biti i više no dostatne, dok u drugim slučajevima može se upotrebljavati čak i veće doze bez izazivanja bilo kakvih nepoželjnih nuspojava, uz uvjet da se takve veće doze najprije razdijeli na nekoliko malih za primjenu tijekom dana.
Ovaj izum odnosi se i postupke tretiranja migrene, klasternih i drugih glavobolja, gdje se 5HT1D agonist i spoj koji inhibira NOS primjenjuju zajedno, kao dijelovi istog farmaceutskog pripravka, i na postupke u kojima se ta dva aktivna agensa primjenjuje odvojeno kao dio odgovarajućeg režima doziranja namijenjenog postizanju povoljnih učinaka od kombinirane terapije. Odgovarajući režim doziranja, količina svake unijete doze, specifični intervali između doza svakog aktivnog agensa ovisit će o tretiranom subjektu, te uzroku i težini stanja. Općenito, prilikom provođenja postupaka iz ovog izuma, Spoj koji inhibira NOS će se primijeniti kod prosječnog 70 kg teškog odraslog čovjeka u količini raspona od oko 0,01-10 mg/kg tjelesne težine tretiranog subjekta dnevno, u nepodijeljenim ili razdijeljenim dozama, po mogućnosti od oko 1-3 mg/kg, a 5HT1D agonist će se primijeniti u količini raspona od oko 1-100 mg dnevno, u nepodijeljenim ili razdijeljenim dozama, po mogućnosti od oko 5 do oko 50 mg dnevno. Varijacije su doduše moguće ovisno o vrsti tretirane životinje i njenom individualnom odgovoru na navedeni lijek, kao i o tipu odabranog farmaceutskog pripravka i vremenski period i interval u kojima se takva primjena provodi. U izvjesnim slučajevima, razine doziranja ispod donje granice gore navedenog raspona mogu biti i više no dostatne, dok u drugim slučajevima može se upotrebljavati čak i veće doze bez izazivanja bilo kakvih nepoželjnih nuspojava, uz uvjet da se takve veće doze najprije razdijeli na nekoliko malih za primjenu tijekom dana.
Ovaj izum je ilustriran slijedećim primjerima. Razumljivo je, međutim, da se izum ne ograničuje na specifične detalje tih primjera. Tališta su nekorigirana. Spektri protonske nuklearne magnetske rezonance (1H NMR) i spektri 13C nuklearne magnetske rezonance su mjereni za otopine u deuterokloroformu (CDCl3) ili u CD3OD ili CD3SOCD3, a položaji pikova su označeni u dijelovima na milijun (parts per million, ppm) niz polje od tetrametilsilana (TMS). Oblici pikova su označeni kao što slijedi: s, singlet; d, dublet; t, triplet; q (quartet) kvartet, m, multiplet, b (broad) širok.
Primjer 1
1-[4-(6-AMINO-PIRIDIN-2-IL)-3-IZOPROPOKSI-FENIL]-2-(4-FENETIL- PIPERAZIN-1-IL)-ETANOL
A. N-t-Butilkarbonil-6-(2-izopropoksi-4-formilfenil)-piridin-2-ilamin
U 100 ml tikvicu okruglog dna opremljenu kondenzatorom i izlazom za N2 doda se 4,85 g (11,97 mmol) N-t-butilkarbonil-6-(2-izopropoksi-4-brommetilfenil)-piridin-2-ilamina (iz primjera 1 E, gore), 3,35 g (23,95 mmol) heksametilen tetramina i 30 ml kloroforma, a reakcijsku smjesu se refluksira 2 sata. Reakcijsku smjesu se koncentrira i prebaci u 24 ml 1:1 octena kiselina:vode i refluksira 5 sati. Reakcijsku smjesu se ohladi, podesi na pH 10 vodenom otopinom natrij hidroksida, i ekstrahira u etil acetat. Organsku fazu se ispere slanom vodom, osuši preko natrij sulfata i otpari. Ostatak se kromatografira na silika gelu uz upotrebu heksan/etil acetata kao eluensa, kako bi se dobilo 2,995 g (74 %) bijele krutine.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,32 (m, 15H), 4,68 (septet, J = 6, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,72 (t, J = 8, 1H), 7,90 (d, J = 8, 1H), 8,05 (bs, 1H), 8,20 (d, J = 8, 1H), 9,99 (s, 1H).
MS (%): 341 (roditelj + 1, 100).
B. N-t-Butilkarbonil-6-(2-izopropoksi-4-oksiranilfenil)-piridin-2-ilamin
U 100 ml tikvicu okruglog dna opremljenu kondenzatorom i izlazom za N2 doda se 2,99 g (8,79 mmol) N-t-butilkarbonil-6-(2-izopropoksi-4-formilfenil)-piridin-2-ilamina, 1,79 g (8,79 mmol) trimetilsulfonij jodida, 0,98 g (17,59 mmol) kalij hidroksida u prahu, 44 ml acetonitrila i 0,5 ml vode. Reakcijsku smjesu se grije na 60 °C tijekom 2,5 sati, zatim ohladi, filtrira i otpari. Žuto ulje se izravno upotrebljava, 3,3 g (~100 %).
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,27 (d, J = 6, 6H), 1,32 (s, 9H), 2,76 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,54 (septet, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 8,05 (bs, 1H), 8,13 (d, J = 8, 1H).
MS (%): 355 (roditelj + 1, 100).
C. 1-[N-t-Butilkarbonil-4-(6-amino-piridin-2-il)-3-izopropoksi-fenil-2-(4-fenetil-piperazin-1-il)-etanol
U 25 ml tikvicu okruglog dna opremljenu kondenzatorom i izlazom za N2 doda se 300 mg (0,847 mmol) N-t-butilkarbonil-6-(2-izopropoksi-4-oksiranilfenil)-piridin-2-ilamina, 193 mg (1,017 mmol) N-fenetilpiperazina, 9 ml acetonitrila i 0,85 ml vode. Reakcijsku smjesu se grije na 80 °C 20 sati, ohladi razdijeli između etil acetata i vodena otopina natrij bikarbonata. Organsku fazu se odijeli, ispere slanom vodom, osuši preko natrij sulfata i otpari. Ostatak se kromatografira na silika gelu uz upotrebu metanol/metilen klorid/amonij hidroksid kao eluensa kako bi se dobilo 283 mg (62 %) mutno bijele pjene.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,27 (d, J = 6, 6H), 1,31 (s, 9H), 2,4-2,9 (m, 15H), 4,56 (septet, J = 6, 1H), 4,75 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 5H), 7,58 (d, J = 8, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,08 (bs, 1H), 8,13 (d, J = 8, 1H).
13C-NMR (�, CDCl3): 22,05, 27,45, 33,53, 39,71, 53,18, 60,36, 65,95, 68,41, 70,99, 111,54, 112,10, 118,26, 121,18, 126,01, 128,34, 128,61, 130,80, 137,67, 140,09, 144,34, 150,98, 154,29, 155,47, 176,99.
MS (%): 545 (roditelj + 1, 100).
D. 1-[4-(6-Amino-piridin-2-il)-3-izopropoksi-fenil]-2-(4-fenetil-piperazin-1-il-etanol
U 25 ml tikvicu okruglog dna opremljenu kondenzatorom i izlazom za N2 doda se 283 mg (0,52 mmol) 1-[N-t-butilkarbonil-4-(6-amino-piridin-2-il)-3-izopropoksi-fenil]-2-(4- fenetil-piperazin-1-il)-etanola, 5 ml dioksana i 10 ml 10 % vodene otopine natrij hidroksida. Reakcijsku smjesu se 3 dana refluksira, ohladi, prelije u vodu i ekstrahira u etil acetat. Organsku fazu se ispere slanom vodom, osuši preko natrij sulfata i otpari. Ostatak se kromatografira na silika gelu uz upotrebu metanol/metilen klorid/amonij hidroksida kao eluensa, kako bi se dobilo 203 mg (86 %) ulja, koji se prevede u hidrokloridnu sol, uz upotrebu HCl u tetrahidrofuranu, tt. 148-165 °C.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,27 (d, J = 6, 6H), 2,6-2,9 (m, 15H), 4,48 (bs, 2H), 4,52 (septet, J = 6, 1H), 4,74 (m, 1H), 6,385 (d, J = 8, 1H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,1-7,3 (m, 6H), 7,41 (t, J = 8, 1H), 7,70 (d, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 22,16, 33,62, 53,03, 53,27, 60,45, 66,04, 68,57, 71,19, 106,47, 112,56, 115,62, 118,46, 126,09, 128,42, 128,70, 129,75, 130,97, 137,27, 140,22, 143,81, 154,35, 155,52, 158,01.
MS (%): 461 (roditelj + 1, 100).
Analitički izračunato za C28H36N4O2·3HCl·2H2O: C 55,49, H 7,15, N 9,24.
Nađeno: C 55,50, H 7,38, N 8,97.
Primjer 2
6-[2-IZOPROPOKSI-(N-(2-METIL)PROPIL)-4-(PIROLIDIN-3-IL)-FENIL]-PIRIDIN-2-ILAMIN
A. N-t-Butilkarbonil-6-(2-fluor-4-brommetilfenil)-piridin-2-ilamin
U 250 ml tikvicu okruglog dna opremljenu kondenzatorom i izlazom za N2 doda se 5,0 g (17,48 mmol) N-t-butilkarbonil-6-(2-fluor-4-metilfenil)-piridin-2-ilamina (primjer 2B), 4,36 g (24,47 mmol) N-bromsukcinimida, 10 mg azobisdi-(1,1-dimetilcikloheksil)nitrila i 85 ml ugljik tetraklorida. Reakcijsku smjesu se refluksira pod lampom za grijanje 30 minuta, ohladi i filtrira. Filtrat se koncentrira i kromatografira na silika gelu uz upotrebu heksan/etil acetata kao eluensa, kako bi se dobilo 5,36 g (52 %) produkta u obliku ulja, koje se kristalizira iz izopropanola, kako bi se postiglo tt. 97-100 °C.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,32 (s, 9H), 4,46 (s, 2H), 7,18 (d, J = 11,5, 1H), 7,24 (d, J = 8, 1H), 7,49 (d, J = 8, 1H), 7,74 (t, J = 8, 1H), 7,88 (t, J = 8, 1H), 8,06 (bs, 1H), 8,21 (d, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 27,52, 31,90, 39,85, 112,92, 116,82, 117,07, 120,37, 120,47, 124,99, 125,03, 126,75, 131,17, 131,20, 138,87, 140,42, 140,51, 150,80, 151,47, 158,99, 161,48, 177,15.
MS (%): 366 (roditelj + 1, 100).
Analitički izračunato za C17H18N2OFBr: C 55,90, H 4,97, N 7,46.
Nađeno: C 55,57, H 4,79, N 7,46.
B. N-t-Butilkarbonil-6-(2-fluor-4-formilfenil)-piridin-2-ilamin
U 125 ml tikvicu okruglog dna opremljenu kondenzatorom i izlazom za N2 doda se 5,35 g (14,66 mmol) N-t-butilkarbonil-6-(2-fluor-4-brommetilfenil)-piridin-2-ilamina, 36 ml kloroforma i 4,10 g (29,32 mmol) heksametilentetramina. Reakcijsku smjesu se refluksira 5 sati, ohladi i otpari. Ostatak se prebaci u 29 ml 50 % vodene otopine octene kiseline i refluksira 16 sati. Reakcijsku smjesu se ohladi, prebaci u etil acetat i ispere vodenom otopinom natrij hidroksida i slanom vodom, osuši preko natrij sulfata i otpari. Ostatak se kromatografira na silika gelu uz upotrebu heksan/etil acetata kao eluensa, kako bi se dobilo 3,49 g (67 %) ulja.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,325 (s, 9H), 7,56 (m, 1H), 7,62 (d, J = 11, 1H), 7,7-7,8 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 8,26 (d, J = 8, 1H), 9,99 (s, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 27,41, 39,78, 113,65, 116,41, 116,66, 120,67, 120,77, 125,66, 131,63, 137,84, 138,93, 149,83, 151,60, 159,35, 161,86, 177,14, 190,54.
MS (%): 301 (roditelj + 1, 100).
Analitički izračunato za C17H17N2O2F: C 67,99, H 5,71, N 9,33.
Nađeno: C 67,62, H 5,67, N 9,50.
C. Dietil-2-fluor-4-[N-t-butilkarbonil-6-piridin-2-ilamin]benzilidenmalonat
U 125 ml tikvicu okruglog dna opremljenu izlazom za N2 doda se 2,65 g (8,83 mmol) N-t-butilkarbonil-6-(2-fluor-4-formilfenil)-piridin-2-ilamina, 1,41 g (8,83 mmol) dietil malonata, 45 ml benzena, 40 mg (0,44 mmol) piperidina i 10 mg benzojeve kiseline. Reakcijsku smjesu se refluksira 3 dana, ohladi i prelije u vodu i etil acetat. Organski sloj se ispere 1 N klorovodičnom kiselinom, vodenom otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom, osuši preko natrij sulfata i otpari. Ostatak se kromatografira na silika gelu uz upotrebu heksan/etil acetata kao eluensa, kako bi se dobilo produkt u obliku žutog ulja, 3,14 g (80 %), koje se kristalizira iz 2-propanola, tt. 97-100 °C.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,32 (m, 15H), 4,29 (q, J = 7, 2H), 4,34 (q, J = 7, 2H), 7,24 (d, J = 12, 1H), 7,32 (d, J = 8, 1H), 7,53 (d, J = 7, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,75 (t, J = 8, 1H), 7,96 (t, J = 8, 1H), 8,05 (bs, 1H), 8,22 (d, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 13,94, 14,12, 27,51, 39,85, 61,89, 61,97, 113,27, 116,75, 117,00, 120,53, 120,63, 125,63, 125,66, 127,77, 131,10, 131,13, 135,09, 135,17, 138,95, 139,89, 150,29, 151,53, 159,04, 161,55, 163,76, 166,20, 177,16.
MS (%): 443 (roditelj + 1, 100).
Analitički izračunato za C24H27N2O5F: C 65,15, H 6,15, N 6,33.
Nađeno: C 64,88, H 6,18, N 6,59.
D. Etil-3-[2-fluor-4-(N-t-butilkarbonil-6-piridin-2-ilamin)]fenil-3-cijano-propionat
U 125 ml tikvicu okruglog dna opremljenu kondenzatorom i izlazom za N2 doda se 3,12 mg (7,05 mmol) dietil-2-fluor-4-[N-t-butilkarbonil-6-piridin-2- ilamin]benzilidenmalonata i 100 ml etanola. U otopinu koju se miješa doda se otopina 460 mg (7,05 mmol) kalij cijanida u 1,8 ml vode, a reakcijsku smjesu se miješa na sobnoj temperaturi 3 dana, zatim grije 38 sati na 60 °C. Reakcijsku smjesu se ohladi i ugasi razrijeđenom klorovodičnom kiselinom, zatim prebaci u etil acetat i ispere kiselinom i slanom vodom, osuši preko natrij sulfata i otpari. Ostatak se kromatografira na silika gelu uz upotrebu heksan/etil acetata kao eluensa, kako bi se dobilo 1,88 g (67 %) ulja.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,24 (t, J = 7, 3H), 1,32 (s, 9H), 2,93 (ABq, J = 8, Δν=58, 2H), 4,17 (m, 2H), 4,33 (t, J = 7, 1H), 7,19 (d, J = 11, 1H), 7,26 (d, J = 8, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,75 (t, J = 8, 1H), 7,94 (t, J = 8, 1H), 8,05 (bs, 1H), 8,225 (d, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 14,0, 27,4, 32,5, 39,6, 39,8, 61,6, 113,0, 115,4, 115,7, 119,2, 120,6, 123,4, 127,6, 127,7, 131,7, 137,0, 138,9, 150,3, 151,4, 159,1, 161,6, 168,7, 177,1.
MS (%): 398 (roditelj + 1, 100).
E. N-t-Butilkarbonil-6-[2-fluor-4-(2-okso-pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
U 125 ml Paar-ovu bocu doda se 1,88 g (4,73 mmol) etil-3-[2-fluor-4-(N-t- butilkarbonil-6-piridin-2-ilamin)]fenil-3-cijano-propionata, 35 ml etanola, 1 g 10 % paladija na ugljiku i 2 ml 6 N klorovodične kiseline. Reakcijsku smjesu se trese pod tlakom od 2,76 bar (40 psi) vodika 20 sati, filtrira kroz Celite, a filtrat otpari. Ostatak se prebaci u etil acetat, ispere vodenom otopinom natrij hidroksida, osuši preko natrij sulfata i otpari. Ostatak se prebaci u 35 ml suhog toluena, reagira s 3,5 ml trietilamina, te grije pod refluksom 18 sati. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi, ispere razrijeđenom vodenom otopinom klorovodične kiseline i slanom vodom, osuši preko natrij sulfata i otpari. Ostatak se kromatografira na silika gelu uz upotrebu heksan/etil acetata kao eluensa kako bi se dobilo 394 mg (23 %) krutine, tt. 162-165 °C.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,31 (s, 9H), 2,59 (ABq, J = 8, Δν = 112, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,68 (m, 2H), 7,01 (d, J = 12, 1H), 7,10 (d, J = 8, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,73 (t, J = 8, 1H), 7,84 (t, J = 8, 1H), 8,20 (d, J = 8, 1H), 8,23 (bs, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 27,465, 37,8, 39,6, 39,9, 49,2, 112,9, 114,6, 114,8, 120,2, 120,3, 122,7, 125,6, 128,2, 129,0, 131,3, 138,9, 145,7, 150,9, 151,6, 15,2, 161,7, 177,3, 177,5.
MS (%): 356 (roditelj + 1, 100).
Analitički izračunato za C20H22N3O2F: C 67,59, H 6,24, N 11,82.
Nađeno: C 67,49, H 6,37, N 11,76.
F. 6-[2-Fluor-4-(2-okso-pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
Gore navedeni materijal se deblokira uz upotrebu 6 N klorovodične kiseline, na 90 °C kroz 18 sati, nakon čega slijedi reakcija s N-etil-N-izopropilkarbodiimidom i N-hidroksibenztriazola s trietilaminom i 4-dimetilaminopiridinom u acetonitrilu na sobnoj temperaturi kroz 2 dana. Reakciju se dovrši etil acetatom i vodom, osuši preko natrij sulfata i otpari. Ostatak se kromatografira na silika gelu uz upotrebu metanol/metilen klorid kao eluensa, kako bi se dobilo krutinu, tt. 185-188 °C, 167 mg (47 %).
1H-NMR (δ, CDCl3): 2,49 (ABq, J = 8, Δν=108, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 4,90 (bs, 2H), 6,38 (d, J = 8, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8, 1H), 7,35 (t, J = 8, 1H), 7,59 (t, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 37,6, 39,3, 49,1, 108,0, 114,1, 114,4, 122,4, 126,3, 131,0, 138,2, 144,6, 150,6, 158,6, 158,8, 161,3, 177,9.
MS (%): 272 (roditelj + 1, 100).
G. 6-[2-Fluor-4-(pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
U 25 ml tikvicu okruglog dna opremljenu izlazom za N2 doda se 160 mg (0,59 mmol) 6-[2-fluor-4-(2-okso-pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamina i 8 ml suhog tetrahidrofurana. Otopinu se ohladi na –70 °C i doda se 5,9 ml (5,9 mmol) 1,0 M otopine litij aluminij hidrida u tetrahidrofuranu. Reakcijsku smjesu se zagrije do sobne temperature miješa 2 dana. Reakciju se pažljivo ugasi razrijeđenom vodenom otopinom natrij hidroksida, zatim prebaci u etil acetat i vodenu otopinu natrij hidroksida, a prikupljeni organski sloj se ispere vodom, osuši preko natrij sulfata i otpari, kako bi se dobilo sirovo ulje, koje se izravno upotrebljava u slijedećem koraku.
1H-NMR (δ, CDCl3): 1,8-2,0 i 2,2-2,4 (m, 2H), 2,6-3,7 (m, 5H), 4,80 (bs, 2H), 6,41 (d, J = 8, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8, 1H), 7,21 (d, J = 8, 1H), 7,395 (t, J = 8, 1H), 7,66 (t, J = 8, 1H), 7,71 (m, 1H).
MS (%): 258 (100, roditelj + 1)
H. 6-[2-Fluor-(N-(2-metil)propil)-4-(pirolidin-3-il)-fenil-piridin-2-ilamin
U 25 ml tikvicu okruglog dna opremljenu izlazom za N2 doda se 151 mg (0,587 mmol) 6-[2-fluor-4-(pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamina, 85 mg (1,175 mmol) izobutiraldehida, 74 mg (1,175 mmol) natrij cijanborhidrida i 6 ml metanola. Reakcijsku smjesu se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata, prelije u razrijeđenu klorovodičnu kiselinu i ispere etil acetatom. Vodeni sloj se podesi na pH 12 1 N vodenom otopinom natrij hidroksida i ekstrahira etil acetatom. Organski sloj se osuši preko natrij sulfata i otpari, a ostatak kromatografira na silika gelu uz upotrebu metanol/metilen klorida, kako bi se dobilo 25 mg (%) ulja.
1H-NMR (δ, CDCl3): 0,94 (d, J = 6, 6H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,32 (m, 3H), 2,55 (m, 1H), 2,74 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 4,49 (bs, 2H), 6,44 (d, J = 8, 1H), 7,05 (d, J = 12, 1H), 7,11 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8, 1H), 7,79 (t, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 21,0, 27,2, 33,0, 42,7, 54,7, 61,9, 64,7, 107,2, 114,6, 114,7, 123,2, 125,4, 130,5, 137,9, 148,4, 151,6, 158,1, 159,0, 161,5.
MS (%): 314 (roditelj + 1, 100).
I. 6-[2-Izopropoksi-(N-(2-metil)propil)-4-(pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin
U 25 ml tikvicu okruglog dna opremljenu kondenzatorom i izlazom za N2 doda se 24 mg (0,077 mmol) 6-[2-fluor-(N-(2-metil)propil)-4-(pirolidin-3-il)-fenil]-piridin-2-ilamin i 3 ml suhog dimetilformamida. Otopinu se grije na 80 °C i 46 mg (0,767 mmol) 2-propanola. 37 mg (0,920 mmol) natrij hidrida (60 % disperzija u ulju), reakcijsku smjesu se miješa na 100 °C 18 sati, zatim ohladi i otpari. Ostatak reagira s dioksanom i 1 N vodenom otopinom natrij hidroksida kako bi se otcijepilo nešto N-formiliranog nusprodukta na sobnoj temperaturi kroz 18 sati. Reakcijsku smjesu se razdijeli između 0,5 N vodene otopine natrij hidroksida i etil acetata, a organski sloj ispere slanom vodom, osuši preko natrij sulfata i otpari. Ostatak se kromatografira na preparativnoj ploči silika gela uz upotrebu metanol/metilen klorid/amonijaka kao eluensa, kako bi se dobilo 24 mg (89 %) ulja, koje se prevede u hidrokloridnu sol, tt. 118-138 °C.
1H-NMR (δ, CDCl3): 0,96 (d, J = 7, 6H), 1,25 (d, J = 6, 6H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 2,4 (m, 3H), 2,64 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 4,45 (m, 3H), 6,395 (d, J = 8, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8, 1H), 7,42 (t, J = 7, 1H), 7,64 (d, J = 8, 1H).
13C-NMR (δ, CDCl3): 21,0, 22,2, 27,2, 33,1, 43,2, 55,0, 62,0, 64,75, 71,2, 106,4, 114,5, 115,6, 119,9, 128,7, 131,0, 137,3, 146,4, 154,4, 155,4, 157,9.
MS (%): 354 (roditelj + 1, 100).

Claims (10)

1. Postupak tretiranja upalnog poremećaja kod sisavca, naznačen time što se odnosi na unos u navedenog sisavca: (a) spoja koji inhibira NOS, formule I, II, III, IV, V ili VI, kao što je definirano u specifikaciji, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (a) spoja koji pokazuje protuupalnu aktivnost, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; gdje gore navedeni aktivni agensi "a" i "b" su prisutni u količini što čini kombinaciju ova dva agensa djelotvornom u tretiranju takvog poremećaja.
2. Postupak tretiranja kronične ili akutne boli kod sisavca, naznačen time što se odnosi na unos u navedenog sisavca: (a) spoja koji inhibira NOS, formule I, II, III, IV, V ili VI, kao što je definirano u specifikaciji, ili njegove farmaceutski prihvatljive sol; i (b) narkotičkog analgetika ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; gdje gore navedeni aktivni agensi "a" i "b" su prisutni u količini što čini kombinaciju ova dva agensa djelotvornom u tretiranju kronične ili akutne boli.
3. Farmaceutski pripravak za tretiranje upalnog poremećaja kod sisavca, naznačen time što sadrži: (a) spoj koji pokazuje protuupalnu aktivnost, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; (b) spoj koji inhibira NOS, formule I, II, III, IV, V ili VI, kao što je definirano u specifikaciji, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i (c) farmaceutski prihvatljivu podlogu; gdje aktivni agensi "a" i "b" su prisutni u takvom pripravku u količini što čini kombinaciju dva agensa djelotvornom u tretiranju takvog poremećaja.
4. Farmaceutski pripravak za tretiranje kronične ili akutne boli kod sisavca, uključujući i čovjeka, naznačen time što sadrži: (a) spoj koji inhibira NOS, formule I, II, III, IV, V ili VI, kao što je definirano u specifikaciji, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; (b) narkotički analgetik ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i (c) farmaceutski prihvatljivu podlogu; gdje aktivni agensi "a" i "b" su prisutni u takvom pripravku u količini što čini kombinaciju dva agensa djelotvornu u tretiranju takvog poremećaja.
5. Farmaceutski pripravak za tretiranje stanja odabranog između migrene, klasterne i drugih vaskularnih glavobolja kod sisavca, naznačen time što sadrži: (a) spoj inhibitor NOS-a ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; (b) agonist serotonin-1D (5HT1D) receptora ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i (c) farmaceutski prihvatljivu podlogu; gdje aktivni agensi "a" i "b" su prisutni u takvom pripravku u količini što čini kombinaciju dva agensa djelotvornu u tretiranju takvog stanja.
6. Postupak tretiranja stanja odabranog između migrene, klasterne i drugih vaskularnih glavobolja kod sisavca, naznačen time što se sastoji u unošenju u navedenog sisavca: (a) spoja koji inhibira NOS, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i (b) agonista serotonin-1D (5HT1D) receptora ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; gdje aktivni agensi "a" i "b" su prisutni u takvom pripravku u količini što čini kombinaciju dva agensa djelotvornu u tretiranju takvog stanja.
7. Farmaceutski pripravak za tretiranje stanja odabranog unutar grupe koju čine poremećaji sna, psorijaza i smanjenje kognitivnih sposobnosti ili poremećaji kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja koji inhibira NOS, formule I, II, III, IV, V ili VI, kao što je definirano u specifikaciji, djelotvornu u tretiranju takvog stanje, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
8. Postupak tretiranja stanja odabranog unutar grupe koju čine poremećaji sna, psorijaza i smanjenje kognitivnih sposobnosti ili poremećaji kod sisavca, naznačen time što se sastoji u unošenju u navedenog sisavca količine spoja koji inhibira NOS, formule I, II, III, IV, V ili VI, kao što je definirano u specifikaciji, djelotvorne u tretiranju ili sprječavanju takvog stanja.
9. Farmaceutski pripravak za tretiranje ili sprječavanje stanje odabranog unutar grupe koju čine poremećaji sna, psorijaza i smanjenje kognitivnih sposobnosti ili poremećaji kod sisavca, naznačen time što sadrži količinu spoja formule I, II, III, IV, V ili VI, djelotvorne u inhibiranju NOS-a, kao što je definirano u specifikaciji, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
10. Postupak tretiranja stanja odabranog unutar grupe koju čine poremećaji sna, psorijaza i smanjenje kognitivnih sposobnosti ili poremećaji kod sisavca, naznačen time što se sastoji u unošenju u navedenog sisavca količine spoja formule I, II, III, IV, V ili VI, djelotvorne u inhibiranju NOS-a, kao što je definirano u specifikaciji, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
HR20010099A 1998-08-11 2001-02-08 New pharmaceutical uses for nos inhibitors HRP20010099A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9615298P 1998-08-11 1998-08-11
PCT/IB1999/001389 WO2000009130A2 (en) 1998-08-11 1999-08-05 New pharmaceutical uses for nos inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010099A2 true HRP20010099A2 (en) 2002-02-28

Family

ID=22255853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010099A HRP20010099A2 (en) 1998-08-11 2001-02-08 New pharmaceutical uses for nos inhibitors

Country Status (37)

Country Link
US (1) US20020151572A1 (hr)
EP (1) EP1109556A2 (hr)
JP (1) JP2002522498A (hr)
KR (1) KR20010085364A (hr)
CN (1) CN1323211A (hr)
AP (1) AP2001002067A0 (hr)
AR (1) AR020009A1 (hr)
AU (1) AU749439B2 (hr)
BR (1) BR9912906A (hr)
CA (1) CA2340200A1 (hr)
CO (1) CO5130011A1 (hr)
CR (1) CR6302A (hr)
CZ (1) CZ2001486A3 (hr)
DZ (1) DZ2867A1 (hr)
EA (1) EA200100125A1 (hr)
EE (1) EE200100084A (hr)
GE (1) GEP20043252B (hr)
GT (1) GT199900127A (hr)
HK (1) HK1041819A1 (hr)
HR (1) HRP20010099A2 (hr)
HU (1) HUP0103113A3 (hr)
ID (1) ID28227A (hr)
IL (1) IL141031A0 (hr)
IS (1) IS5814A (hr)
MA (1) MA26670A1 (hr)
NO (1) NO20010685L (hr)
NZ (1) NZ509298A (hr)
OA (1) OA11595A (hr)
PA (1) PA8479801A1 (hr)
PE (1) PE20001025A1 (hr)
PL (1) PL346842A1 (hr)
SK (1) SK1702001A3 (hr)
SV (1) SV1999000121A (hr)
TN (1) TNSN99154A1 (hr)
TR (3) TR200401803T2 (hr)
WO (1) WO2000009130A2 (hr)
YU (1) YU9601A (hr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010049379A1 (en) 1997-08-27 2001-12-06 Lowe John Adams 2-aminopyridines containing fused ring substituents
JP2003523405A (ja) 2000-02-22 2003-08-05 セレジー カナダ インコーポレイテッド 睡眠改善のための方法および組成物
US20030219494A1 (en) * 2002-03-20 2003-11-27 Smith Maree Therese Compositions and methods of using them
WO2005007627A1 (ja) * 2003-07-18 2005-01-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. フェニルピリジン誘導体、その中間体及びこれを有効成分とする除草剤
WO2014138460A1 (en) 2013-03-07 2014-09-12 Northwestern University 2-aminopyridine-based selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors
US9951014B2 (en) 2014-11-04 2018-04-24 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors
US10759791B2 (en) 2014-11-04 2020-09-01 Northwestern University Mammalian and bacterial nitric oxide synthase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT891332E (pt) * 1996-03-29 2004-07-30 Pfizer Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina
HN1997000027A (es) * 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
BR9811093A (pt) * 1997-02-10 2000-07-18 Pfizer Prod Inc Piridinas substituìdas com 2-amino-6-(4-fenóxi 2-substituìdo)
HN1998000118A (es) * 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
HN1998000125A (es) * 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
SE9703693D0 (sv) * 1997-10-10 1997-10-10 Astra Pharma Prod Novel combination

Also Published As

Publication number Publication date
TR200401803T2 (tr) 2004-11-22
YU9601A (sh) 2003-12-31
EP1109556A2 (en) 2001-06-27
PA8479801A1 (es) 2000-09-29
IL141031A0 (en) 2002-02-10
CN1323211A (zh) 2001-11-21
CZ2001486A3 (cs) 2002-06-12
AR020009A1 (es) 2002-03-27
CO5130011A1 (es) 2002-02-27
PE20001025A1 (es) 2000-10-11
NO20010685D0 (no) 2001-02-09
CR6302A (es) 2004-03-24
DZ2867A1 (fr) 2003-12-15
ID28227A (id) 2001-05-10
TR200100434T2 (tr) 2001-07-23
EE200100084A (xx) 2002-08-15
KR20010085364A (ko) 2001-09-07
IS5814A (is) 2001-01-16
OA11595A (en) 2004-08-19
US20020151572A1 (en) 2002-10-17
CA2340200A1 (en) 2000-02-24
GEP20043252B (en) 2004-06-25
NO20010685L (no) 2001-04-09
WO2000009130A2 (en) 2000-02-24
TNSN99154A1 (fr) 2005-11-10
JP2002522498A (ja) 2002-07-23
GT199900127A (es) 2001-01-30
HUP0103113A2 (hu) 2002-01-28
EA200100125A1 (ru) 2001-08-27
PL346842A1 (en) 2002-02-25
HK1041819A1 (zh) 2002-07-26
HUP0103113A3 (en) 2002-02-28
AU749439B2 (en) 2002-06-27
WO2000009130A3 (en) 2000-05-18
AU4924899A (en) 2000-03-06
MA26670A1 (fr) 2004-12-20
BR9912906A (pt) 2001-05-08
AP2001002067A0 (en) 2001-03-31
SK1702001A3 (en) 2003-02-04
TR200103661T2 (tr) 2002-06-21
SV1999000121A (es) 2000-07-06
NZ509298A (en) 2005-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3411271B2 (ja) Ｎｏｓ阻害剤であり縮合環置換基を含む２−アミノピリジン類
CA2915561C (en) Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
EP1471055A1 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
JP2017014271A (ja) 複素環式アミンおよびその使用
CA2670165A1 (en) 2-[(2-substituted)-ind0lizin-3-yl]-2-oxo-acetamide derivatives as antifungal agents
EP2539336B1 (en) Hetarylaminonaphthyridines
CA3190653A1 (en) Bicyclic bromodomain inhibitors
US20070049620A1 (en) Cyclic tertiary amine compound
HRP970664A2 (en) 6-phenylpyridyl-2-amine derivatives
US7902219B2 (en) 2-benzoylimidazopyridine derivatives, preparation and therapeutic use thereof
KR20140027366A (ko) Nampt의 억제를 위한 신규 화합물 및 조성물
CA3007168A1 (en) 1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl and 2-oxo-2,3-dihydro-1h-imidazo[4,5-b]pyridinyl heterocyclic bet bromodomain inhibitors
AU2935300A (en) New pharmaceutical combinations for nos inhibitors
HRP980476A2 (en) Branched alkoxy-substituted 2-aminopyridines
AU2011261164A1 (en) Haematopoietic-prostaglandin D2 synthase inhibitors
HRP20010099A2 (en) New pharmaceutical uses for nos inhibitors
KR101803866B1 (ko) 동맥경화증 치료에 유용한 콜레스테릴 에스테르-전달 단백질(cetp) 억제제로서 5-벤질아미노메틸-6-아미노피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체
US20040229911A1 (en) New pharmaceutical combinations for NOS inhibitors
JP2024516429A (ja) メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ阻害剤、その調製方法およびその適用
AU3438799A (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors
MXPA01001548A (en) New pharmaceutical uses for nos inhibitors
US20010049379A1 (en) 2-aminopyridines containing fused ring substituents

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040616

Year of fee payment: 6

OBST Application withdrawn