JP2021536484A - １，７−ナフチリジン系誘導体及びその製造方法並び用途 - Google Patents

１，７−ナフチリジン系誘導体及びその製造方法並び用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(I)が示す化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグと、上記化合物の製造方法と、それを含む薬学的組成物及び上記化合物または薬学的組成物を、患者のHIF関連及び/またはEPO関連の疾病または病症を治療または軽減する薬物の製造に用いる用途と、に関するものである。【化１】

Description

発明の詳細な説明
〔技術分野〕
本発明は、医薬技術分野に関するものであり、具体的に言えば新型1,7-ナフチリジン系誘導体及びその製造方法並びに、それらを含む薬学的組成物及び上記化合物または薬学的組成物の薬物製造における用途に関するものである。
〔技術背景〕
低酸素誘導因子（hypoxia inducible factor、HIF）は、1992年、SemenzaとWangが初めで発見した転写制御因子であり、ヒト細胞内に遍在し、身体のさまざまな生理学的機能の調節に関与している。今まで、約100以上の遺伝子がHIFに制御されていることが既に実証されており、制御によりコード化された生成物には、エリスロポエチン（erythropoietin、EPO）、誘導型一酸化窒素合成酵素（inducible nitric oxide synthase、iNOS）、トランスフェリン（transferrin）、血管内皮細胞増殖因子（vascular endothelial growth factor、VEGF）などが含まれており、赤血球生成、血管成長、腫瘍成長、新陳代謝および細胞分化などにおいて重要な役割を果たしている。
HIFは、ヘテロ二量体であり、αサブユニット（HIF-α）とβサブユニット（HIF-β）とから構成されており、主に三つのサブタイプHIF-1、HIF-2、HIF-3がある。その内、それらのαサブユニットは異なり、機能性サブユニットであり、HIFの生物学的活性を決定し、その活性レベルの発現は酸素含有量の影響を受け、酸素含有量が正常な細胞内では安定的に存在できず、半減期はわずかの5分で、低酸素状態に限って安定的に存在するともに作用の発揮も可能になる。だが、βサブユニットは同じであり、構造性サブユニットであり、そのタンパク発現は酸素含有量の影響を受けない。
プロリン水酸化酵素（prolyl hydroxylase、 PHD）は、ジオキシゲナーゼスーパーファミリーにし、Fe2+、2-ケトグルタル酸依存性のオキシゲナーゼである。今まで、四種のサブタイプが見つかり、其々PHD1、PHD2、PHD3、PHD4であるが、前の三種への研究が多く進まれている。PHD1は細胞核で発現し、PHD2は細胞質で発現し、PHD3は細胞核と細胞質両方で発現している。現在の研究では、HIF-αはPHDの基質であり、PHDはHIF経路の重要な調節因子の1つであり、HIF分解反応の律速酵素であり、正常な酸素含有量の下、HIF-α上のプロリン残基Pro402およびPro564を識別するともにそれをヒドロキシ化させてから、フォンヒッペル・リンドウタンパク質の媒介によりユビキチン化が進みHIF-αを分解することが発見された。だが、低酸素状態では、PHDのヒドロキシル化活性が低下し、HIF-αの分解プロセスが妨げられ、HIF-αが蓄積され安定的に発現されるため、貧血患者、心臓病患者、腎臓病患者の心不全や虚血、組織の損傷などの疾病を改善することができる。
EPOは腎臓組織により合成/放出され、細胞内の赤血球の生成を促進し、骨髄の造血機能を刺激し、低酸素状態を改善することができる。現在、EPOおよび組換えEPOは、主に、慢性腎疾患や癌の化学療法にる貧血の治療に用いられている。体内のEPO値を上げることは、貧血症状の改善に重要な意義がある。EPOの臨床活用における課題：1．EPOの生理学的範囲を超えやすく、心血管損傷を引き起こす; 2．注射投与のため、投薬便利性が落ちる; 3．免疫原性の問題を抱えており、一定のリスクを伴っている。
PHDを阻害することは、HIFの分解を減らし、HIFを蓄積と発現させることでEPOの内因性分泌を促進し、ともに、その値を生理学的範囲内に維持し、細胞の造血機能を改善する。したがって、小分子のHIF-PHD阻害剤を開発することは、腎臓のEPO分泌不足、更にEPO合成不能による腎性貧血の治療にとって重要な意義を持つ。
現在は、既に研究開発されているHIF-PHD阻害剤があり、その内、Fibrogen社のRoxadustatが承認段階に入っている。Akebia Therapeutics社のVadadustatと、GlaxoSmithKline社のDaprodustatと、バイエル社のMolidustatと、は臨床３期中である。
新しい構造で、より優れた薬効があり、より安全な小分子HIF-PHD阻害剤への開発は依然とする急務である。
〔発明の内容〕
本発明では、新規構造をもつHIF-PHD阻害剤化合物を提供し、様々なHIF関連および/またはEPO関連の疾病または病症の治療の治療に用いることができる。例：貧血、心臓病患者および腎臓病患者の心不全および虚血や組織損傷などがある。具体的に言えば、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物およびその製造方法、並びにそれを含む薬学的組成物および上記化合物または薬学的組成物の薬物製造における用途に関するものである。
一方、本発明は、式（Ｉ）で示す化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグに関するものである。
Figure 2021536484
そのうち、環Aは5〜7員の窒素含有芳香族複素環である；
R1は、HまたはC1-C6アルキルから選ばれる；
R2は、Hと、ハロゲンと、C1-C6アルキルまたはZ-R3と、から選ばれる；nは1-3から選ばれる；
Zは、OまたはSから選ばれる；
R3は、未置換または任意に一つまたは複数の置換基に置換されたC6-C14芳香環と、5-14員芳香環複素環と、から選ばれる。好ましくは、上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C1-C6アルキルと、C1-C6アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C6アルキルと、から選ばれるか、またはR3は、水素またはC1-C6アルキルから選ばれる；
Xは、ハロゲンから選ばれる。
一部の実施案のなかで、環Aは5員または6員の窒素含有芳香族複素環である；
R1は、HまたはC1-C4アルキルから選ばれる；
R2は、ハロゲンと、C1-C4アルキルまたはZ-R3と、から選ばれる；
R3は、未置換または任意に一つまたは複数の置換基に置換されたC6-C14芳香環と、5-14員芳香族複素環と、から選ばれ、上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C1-C4アルキルと、C1-C4アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C4アルキルと、から選ばれるか、またはR3は、C1-C4アルキルから選ばれる。
一部の実施案のなかで、上記Aは、異原子としての窒素原子を一つ又は二つだけを含む5員または6員の芳香複素環である；上記R1は、Hから選ばれる；上記R2は、ハロゲンまたはZ-R3から選ばれる；nは、1と、2と、から選ばれる；Zは、Oから選ばれる；上記R3は、未置換または任意に一つまたは複数の置換基に置換されたC6-C14芳香環と、5-14員芳香族複素環と、から選ばれ、上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C1-C4アルキルと、C1-C4アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C4アルキルと、から選ばれる。
一部の実施案のなかで、上記環Aは、ピリジニルと、ピラジニルと、ピリダジニルと、ピロリルと、イミダゾリルと、から選ばれる；上記ハロゲンは、Fと、Clと、Brと、Iと、から選ばれる。
一部の実施案のなかで、R2は、O-R3から選ばれる；R3は、任意に一つまたは複数の置換基に置換されたC6-C14芳香環と、5-14員芳香族複素環と、から選ばれるし、上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C1-C4アルキルと、C1-C4アルコキシと、から選ばれる。より好ましくは、R3は、任意に一つまたは複数の置換基に置換されたフェニルまたはピリジニルから選ばれるし、上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C1-C4アルキルと、C1-C4アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C4アルキルと、から選ばれるか、またはR3は、C1-C4アルキルから選ばれる。
一部の実施案のなかで、本発明に記載した化合物は、式(II)の構造を有する化合物であり、またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
Figure 2021536484
その内、R1、R2、n、Xの定義は上記式（I）に示す通りである。
一部の実施案のなかで、本発明に記載した化合物は、式(III)の構造を有する化合物であるか、またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
Figure 2021536484
その内、R1、n、Xの定義は上記式（I）に示す通りである；X1は、独立的にハロゲンから選ばれる；上記ハロゲンは、Fと、Clと、Brと、Iと、から選ばれる。
一部の実施案のなかで、本発明に記載した化合物は、式(IIIa)の構造を有する化合物であるか、またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
Figure 2021536484
その内、R1、X1、Xの定義は上記式（III）に示す通りである。
一部の実施案のなかで、本発明に記載した化合物は、式(IV)の構造を有する化合物であるか、またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
Figure 2021536484
その内、R1、R3、Xの定義は上記式（I）に示す通りである。
好ましくは、R3は、未置換または任意に一つまたは複数の置換基に置換されたC6-C14芳香環と、5-14員芳香族複素環と、から選ばれ、上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C1-C6アルキルと、C1-C6アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C6アルキルと、から選ばれるか、またはR3は、水素またはC1-C6アルキルから選ばれる。より好ましくは、R3は、任意に一つまたは複数の置換基に置換されたフェニルまたはピリジニルから選ばれるか、またはC1-C6アルキルから選ばれる。さらに好ましくは、R3は、任意にハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6アルコキシまたはハロゲンに置換されたC1-C4アルキルに置換されたフェニルまたはピリジニルから選ばれるか、またはR3は、C1-C4アルキルから選ばれる。
一部の実施案のなかで、本発明記載の化合物は、式(V)の構造を有する化合物であるか、またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
Figure 2021536484
その内、上記R1、Xの定義は上記式（I）に示す通りである。
R4’、R5’、R6’、R7’、R8’は、独立的にHと、OHと、ハロゲンと、C1-C6アルキルと、C1-C6アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C6アルキルと、から選ばれ、好ましくは、Hと、OHと、ハロゲンと、C1-C4アルキルと、C1-C4アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C4アルキルと、から選ばれる。
一部の実施案のなかで、OHと、COOHと、の部分を含む本発明の化合物は、それと接続されてプロドラッグを形成する部分を有してよい。プロドラッグを形成する部分を代謝により除去するともに、体内に遊離ヒドロキシルまたはカルボン酸を有する化合物を放出する。プロドラッグは、化合物の薬物動態特性を有効にに調整することができるが、例として、溶解性や脂質-水分布係数、胃腸管での吸収、生体利用性、組織滲透性、クリアランス率が挙げられる。
従って、本発明では、さらに構造式(Ib)が示す化合物を提供する：
Figure 2021536484
その内、R1、R2、n、Xの定義は上記式（I）が示す通りである；
R4は、未置換またはR5に置換されたC1-C6アルキルから選ばれ、好ましくは、未置換またはR5に置換されたC1-C4アルキルから選ばれる；
R5は、C1-C6アルコキシ-と、C1-C6アルキル（C=O）-と、C1-C6アルキル（C=O）O-と、から選ばれ、好ましくは、C1-C4アルコキシ-と、C1-C4アルキル（C=O）-と、C1-C4アルキル（C=O）O-と、である。
好ましくは、R4は、C1-C6アルキル（C=O）O-C1-C6アルキルから選ばれるし、より好ましくは、C1-C4アルキル（C=O）O-C1-C4アルキル-から選ばれるし、例として、tert-ブチル-（C=O）O-CH2-である。
一部の実施案のなかで、本発明記載の化合物は、式(IIb)の構造を有する：
Figure 2021536484
その内、R1、R2、n、Xの定義は上記式IIに示す通りである；
R4の定義は上記式（Ib）に示す通りである。
一部の実施案のなかで、本発明記載の化合物は、式(IIIb)の構造を有する：
Figure 2021536484
その内、R1、X1、Xの定義は上記式（III）に示す通りである；
R4の定義は上記式（Ib）に示す通りである。
一部の実施案のなかで、本発明記載の化合物は、式(IVb)の構造を有する：
Figure 2021536484
その内、R1、R3、Xの定義は上記式（IV）に示す通りである；
R4の定義は上記式（Ib）に示す通りである。
一部の実施案のなかで、本発明記載の化合物は、式(Vb)の構造を有する：
Figure 2021536484
その内、R1、X 、R4’、R5’、R6’、R7’、R8’の定義は上記式（V）に示す通りである。
一部の実施案のなかで、本発明記載の化合物は、式(VIb)の構造を有する：
Figure 2021536484
一部の実施案のなかで、本発明記載の化合物は、さらに、式（Ib）、式（IIb）、式（IIIb）、式（IVb）、式(Vb)、式（VIb）の構造の互変異性体と、光学異性体と、窒素酸化物と、溶媒和物と、薬学的に許容される塩またはプロドラッグと、を、含む。
一部の実施案のなかで、本発明の化合物は、下記のような具体的な化合物またはその化合物の互変異性体と、光学異性体と、窒素酸化物と、溶媒和物と、薬学的に許容される塩またはプロドラッグと、を、含む。
Figure 2021536484
Figure 2021536484
もう一方、本発明は、式（I）の化合物またはその化合物の互変異性体と、光学異性体と、窒素酸化物と、溶媒和物と、薬学的に許容される塩またはプロドラッグと、の製造方法に関するものであり、上記方法は下記の工程を含むことを特徴とする：
案1：
Figure 2021536484
工程1：M1を、ハロゲン化試薬L1と反応して、中間体M2を製造し得る；
工程2：中間体M2を、アルカリ条件下で、グリシンと反応して、式Iの化合物を製造し得る；
好ましくは、式IIの化合物に置いて、上記方法はさらに下記の案2でも実現可能：
Figure 2021536484
工程1：M3を、ハロゲン化試薬L1と反応して、中間体M4を製造し得る；
工程2：中間体M4を、N-p−トルエンスルホニルグリシンエチルと反応して、中間体M5を製造し得る；
工程3：中間体M5を、アルカリ性試薬Aの存在下で閉環反応が発生され、中間体M6を製造し得る；
工程4：中間体M6を、ハロゲン化試薬L1と反応して、中間体M7を製造し得る；
工程5：中間体M7を、アルカリ条件下で、グリシンと反応して、式IIの化合物を製造し得る。
好ましくは、式IIIa化合物に置いて、上記方法はさらに下記の案3で実現できる：
Figure 2021536484
工程1：3−アミノクロトネートメチルを、プロピオール酸メチルとアルカリ条件下で反応して、中間体M8を生成するが、使われる溶剤はDMSOと、アセトニトリルと、Ｎ−ジメチルホルムアミドと、から選ばれてよいし、好ましくは、DMSOである；
工程2：中間体M8を、ハロゲン化試薬L2と反応して、中間体M9を製造し得る；
工程3：中間体M9を、ハロゲン化試薬L1と反応して、中間体M10を製造し得る；
工程4：中間体M10を、N-p−トルエンスルホニルグリシンエチルと反応して、中間体M11を製造し得る；
工程5：中間体M11は、アルカリ性試薬Aの存在下で閉環反応が発生され、中間体M12を製造し得る；
工程6：中間体M12を、ハロゲン化試薬L1と反応して、中間体M13を製造し得る；
工程7：中間体M13は、アルカリ条件下で、グリシンと反応して、化合物IIIaを製造し得る；
好ましくは、式IV化合物において、上記方法はまた下記の案4で実現：
工程8：中間体M12を、R3OHと反応して中間体M14を製造するか、または、上記反応条件は下記でもよい：アルカリ性条件下でアルキルアルコキシドナトリウムと反応するか、または、Pd触媒作用下で置換または未置換の芳香族/芳香族複素環-OH系化合物と反応して中間体M14を製造しうる。
工程9：中間体M14を、ハロゲン化試薬L1と反応して、中間体M15を製造し得る；
工程10：中間体M15を、アルカリ性条件下でグリシンと反応して、式IV化合物を製造し得る。
その内、上記中間体M12は上記工程を通じて製造してもよいし、市販調達してもよい。
例として、中間体M12は上記案3の工程1-5にて製造してもよい。
上記案に置いて、好ましくは、Ｘ２は、ハロゲンから選択されるが、例としてF、Cl、Br、Iが挙げられる；上記ハロゲン化試薬Ｌ1は、Ｎ−ブロモスクシンイミドと、Ｎ−クロロスクシンイミドと、1,3-ジブロモ-5,5-ジメチルヒダントインと、トリクロロイソシアヌル酸と、などから選ばれる；上記ハロゲン化試薬Ｌ2は、オキシ塩化リンと、オキシ臭化リンと、塩化チオニルと、から選ばれる；上記アルカリ性試薬Aは、ナトリウムエトキシドと、ナトリウムメトキシドと、水素化ナトリウムと、炭酸カリウムと、炭酸セシウムと、から選ばれるし、上記アルカリ性条件は、又上記定義のアルカリ性試薬Aを選ぶことができる；上記アルキルアルコキシドナトリウムはC1-C4アルキルアルコキシドナトリウムから選ばれるし、例としてナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドがある。
上記案において、N-p−トルエンスルホニルグリシンエチル原料は、以下の方法で製造：P-トルエンスルホニルハライドと、グリシンエチルまたはその塩と、を溶媒に溶解させ、攪拌と共に反応完了するまでピリジニルを滴下する。上記グリシンエチル塩は、グリシンエチル塩酸塩が好ましく、反応溶媒はジクロロメタンが好ましい。
上記案において、上記3-アミノクロトネートメチルとプロピオール酸メチルとの反応において、3-アミノクロトネートメチルとプロピオール酸メチルとのモル比は1:2から2:1であり、好ましくは1:（1-1.2）である；上記反応過程は以下を含む：（1）3-アミノクロトネートメチルと、プロピオール酸メチルと、溶媒と、を添加し、6-12時間加熱反応させるが、好ましい反応時間は8時間で、反応温度は80-120℃である；（2）反応が完了したら、アルカリ性試薬を加えて引き続き3〜6時間反応させるが、好ましい反応時間は4時間で、反応温度は80-120℃であり、上記アルカリ性試薬は水酸化ナトリウムが好ましく、アルカリ性試薬と3-アミノクロトネートメチルとのモル比は1:2から2:1であり、より好ましくは1:（1-1.2）である。
上記案において、上記中間体M8とハロゲン化試薬L2との反応での、ハロゲン化試薬とM8とのモル比は（2-8）:1であり、好ましくは3-5:1であり、反応温度は80-120℃であり、好ましくは90-100℃であり、反応時間は3-8hであり、好ましくは4-5hである。
上記案において、上記中間体M3またはM9とハロゲン化試薬L1との反応中で、好ましくは2,2'-アゾビス（2-メチルプロピオニトリル）または過酸化ベンゾイルなど開始剤を添加し、反応溶媒はハロ炭化水素であってよいし、好ましくはジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素である；上記M3またはM9:L1：開始剤のモル比は1:（0.8-1.2）:（0.1-0.5）である；好ましくは1:（0.9-1.1）:（0.1-0.3）である；上記反応温度は60-100℃であり、好ましくは80-90℃であり、反応時間は6-10hであり、好ましくは7-8hである。
上記案において、上記中間体M4またはM10とN- p −トルエンスルホニルグリシンエチルとの反応中で、M4またはM10とN- p −トルエンスルホニルグリシンエチルエステルとのモル比は1:2から2:1であり、好ましくは1:1であり、反応溶媒はアルコール系試薬であり、好ましくはメタノール、エタノールである；反応はさらにその後の閉環反応を含み、上記閉環反応に添加されるアルカリ性試薬とＭ4またはＭ10とのモル比は（1-6）:1であり、好ましくは（2-5）:1である。好ましくは二回に分けて添加し、上記閉環反応は好ましくは室温下で行う；上記反応の仕上げ処理工程は、反応液のpHを6〜8に調整するが、好ましくは6〜7であり、濾過し、濾過パイを水に溶解し、pHを6〜7前後に調整し、吸引濾過することで生成物が得られる。
上記案において、上記中間体M12とR3OHとの反応過程中に、Pd触媒は、塩化パラジウムと、酢酸パラジウムと、トリフェニルホスフィンパラジウムと、などから選ばれ、好ましくは酢酸パラジウムである；上記反応にさらにアルカリ性試薬を添加するが、上記アルカリ性試薬は前文で定義されたアルカリ性試薬Ａを選んでよいし、さらに好ましくは炭酸セシウムである；上記反応にさらにホスフィン配位子を添加するが、上記ホスフィン配位子はトリフェニルホスフィンと、1,1'-ビナフチル-2,2'-ビスジフェニルホスフィンと、2-ジシクロヘキシルリン-2,4,6-トリイソプロピルビフェニルと、などから選ばれるし、好ましくは1,1'-ビナフチル-2,2'-ビスジフェニルホスフィンである；上記反応の試薬は、好ましくはDMSOと、アセトニトリルと、N、N-ジメチルホルムアミドと、であり、反応温度は80-130℃であり、好ましくは90-120℃であり、より好ましくは110℃であり、反応時間は2-8時間であり、好ましくは3-6時間であり、より好ましくは4-5時間である；上記反応はさらに仕上げ処理を含む：反応液を水-有機溶媒混合溶液（好ましくは水-酢酸エチル混合溶液）に注ぎ、撹拌し、濾過し、ろ液を相分離し、水相を有機溶媒で抽出し、有機相と合わせてからカラムクロマトグラフィーによって分離して生成物を得る。
上記案において、上記中間体M1と、M6と、M12と、M14と、を、其々ハロゲン化試薬L1と反応させる過程において、反応溶媒は好ましくはDMSOと、アセトニトリルと、Ｎ−ジメチルホルムアミドと、であり、好ましくはアセトニトリルである；反応温度は60-100℃であり、好ましくは70-90℃であり、より好ましくは80℃であり、反応時間は1−6時間であり、好ましくは2-5時間であり、より好ましくは4時間である；上記反応過程はさらに以下の仕上げ処理を含む：溶媒を減圧蒸留除去させ、残留物を有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）で溶解し、水洗してから、カラムクロマトグラフィーによって分離して生成物を得た。
上記案において、上記中間体M2と、M7と、M13と、M15と、を、其々グリシンと反応させる過程において、反応溶媒は好ましくはDMSOと、アセトニトリルと、Ｎ−ジメチルホルムアミドと、であり、好ましくはDMSOである；反応温度は90−140℃であり、好ましくは100-130℃であり、より好ましくは110-120℃であり、反応時間は0.5−3時間であり、好ましくは1-2時間であり、より好ましくは1.5時間である；上記反応過程はさらに以下の仕上げ処理を含む：反応液を水に注ぎ、任意に有機溶媒（好ましくは酢酸エチル）で洗浄し、水相をpH：1〜3に調整し、好ましくは1〜2に調整し、固形物を析出し、乾燥させるこどで生成物を得る。
一部の実施案において、本発明はさらに中間体化合物M15に関わる。
Figure 2021536484
その内、R1、R3、Xの定義は前記と同じである。
一部の実施案において、本発明はさらに、化合物の薬学的に許容される塩または溶媒和物の製造に関するものであり、当業界の慣用方法にて化合物を、薬学的に許容される塩または溶媒と反応させることで製造し得る。
一部の実施案において、本発明は、化合物のプロドラッグの製造に関するものである。
本発明記載のプロドラッグの製造方法は以下を含む：式Iと、式IIと、式III/式IIIaと、式IVと、式Vと、を、アルカリ性条件下でエステル化試薬と反応させることで、プロドラッグ化合物を製造し得る。
一部の実施案において、上記プロドラッグの製造方法は、式Iと、式IIと、式III/式IIIaと、式IVと、式Vと、を、アルカリ性条件下でエステル化試薬と反応させることで、式Ibと、式IIbと、式IIIbと、式IVbと、式Vbと、式VIbと、を製造し得る。上記案をさらに下記通りに示す：
Figure 2021536484
一部の実施案において、上記アルカリ性条件とは、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、2-メチルピリジン、DMAP、DBUなどのアルカリ性試薬から選ばれてよいし、好ましくはトリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンである；上記反応中の溶媒はDMFと、DMSOと、アセトニトリルと、を、含んでよい；上記エステル化試薬：式I（式II、式III/式IIIa、式IV、式V）：アルカリ性試薬のモル比は1:（1-2）:（1-3）であり；好ましくは、1:（1-1.5）:（1-2.5）である；上記反応温度は30-70℃であり、好ましくは、40-60℃であり、より好ましくは、50℃であり、反応時間は3-7時間であり、好ましくは4-6時間であり、より好ましくは5時間である。
上記反応過程はさらに以下の仕上げ処理を含む：反応液を、水と有機溶媒との混合液（好ましくは水を酢酸エチルと混合）に注ぎ込み、攪拌し、水相を有機溶媒で抽出し、有機相と合わせて、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって分離し生成物を製造し得る。
一部の実施案において、好ましい上記のエステル化反応は：
Figure 2021536484
その内、Halはハロゲンである；上記ハロゲンは、Fと、Clと、Brと、Iと、から選ばれる；上記C1-C6アルキル（C=O）OCH2-Halは、好ましくはC1-C4アルキル（C=O）OCH2-Halであり、より好ましくはクロロメチルピバレートである。
もう一方、本発明は、薬学的組成物に関するものであり、それは、本発明記載の化合物またはその互変異性体と、光学異性体と、窒素酸化物と、溶媒和物と、薬学的に許容される塩またはプロドラッグと、を含む。
一部の実施案において、本発明記載の薬学的組成物は、さらに治療有効量の本発明記載の化合物またはその互変異性体と、光学異性体と、窒素酸化物と、溶媒和物と、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ並びに薬学的に許容される担持体と、を含む。
本発明記載の化合物及びその化合物を含む薬学的組成物はHIF-PHD阻害活性を有し、患者の貧血、虚血、狭心症、心筋梗塞、代謝障害または創傷治癒疾患の予防や治療または軽減に用いられるし、上記虚血には心筋局所虚血が含まれ、上記貧血には急性または慢性腎臓疾患、感染、炎症、 癌、放射線、毒素、糖尿病、または手術により誘発された貧血が含まれる。上記感染にはエイズ感染が含まれる。
本発明記載の化合物およびそれを含む薬学的組成物はさらに、患者のHIF関連および/またはEPO関連の疾病または病症を治療または軽減することができるが、例として内因性EPO生成の促進に用いたり、HIFαの安定化にに用いられる。
もう一方、本発明は、本発明記載の化合物またはその互変異性体と、光学異性体と、窒素酸化物と、溶媒和物と、薬学的に許容される塩またはプロドラッグと、を、患者のHIF関連および/またはEPO関連の疾病または病症の治療または軽減するための薬物の製造に用いる用途に関するものである。
もう一方、本発明は、本発明記載の化合物またはその互変異性体と、光学異性体と、窒素酸化物と、溶媒和物と、薬学的に許容される塩またはプロドラッグと、を、含む薬学的組成物を、患者のHIF関連および/またはEPO関連の疾病または病症の治療または軽減するための薬物の製造に用いる用途に関するものである。
一部の実施案において、上記の薬物を、少なくとも部分的にHIFプロリルヒドロキシラーゼに媒介された疾病の予防や治療または軽減に用いるか、または上記薬物を、HIF-PHDの影響を阻害する必要がある疾病の治療に用いる。
一部の実施案において、上記薬物を、患者の貧血、虚血、狭心症、心筋梗塞、代謝障害または創傷治癒疾患の予防や治療または軽減に用いるが、上記虚血には心筋局所虚血が含まれ、上記貧血には急性または慢性腎臓疾患、感染、炎症、 癌、放射線、毒素、糖尿病、または手術により誘発された貧血が含まれる。上記感染にはエイズ感染が含まれる。貧血病症はさらに、放射線療法、化学療法、透析および手術などの実施または治療に関係している。その他、貧血は、ヘモグロビンおよび/または赤血球の異常に関連しており、例として微小細胞性貧血、低色素性貧血、再生不良性貧血などの障害で見られる。
一部の実施案において、上記薬物は、腎性貧血疾病または病症に優先的に用いられる。
一部の実施案において、上記薬物は、患者のHIF関連および/またはEPO関連の疾病または病症の治療または軽減に用いられるが、例として、HIFαの安定化に用いられる；たとえば、内因性EPO生成の促進に用いられたり、上記患者が予防的または同時に特定治療または手術を受けている場合に使われるが、例として、ジドブジン（zidovudine, ZDV）投与中であったりまたは他の逆転写酵素阻害剤治療を受けているHIV感染貧血患者、シスプラチン含有またはノンシスプラチン化学療法を受けている貧血癌患者、または手術待ちの貧血または非貧血患者が挙げられる。その以外に、上記化合物を、手術を受ける予定の貧血または非貧血の患者の内因性EPO含有量を増やすことに用いることで、同種血輸血への需要を減らしたり、または手術前の血液貯蔵を促進するために用いる。
一部の実施案において、上記薬物は、鉄分摂取や鉄分利用などを増加させる薬物である。
本発明の技術用語及び詳細説明：
用語「任意」または「任意に」とは、その後に書かれる事件または事情がありえるけども、必ずしも発生することではないし、当書き方にはその事件または事情が発生することもあれば発生しないことも含まれる。
用語「アルキル」は、C1-C6アルキルを含み、好ましくはC1-C4アルキルであり、それは直鎖アルキルであってもよいし、分岐鎖アルキルであってもよいし、さらにメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、を含むがこれらに限らない。当用語はさらに諸アルコキシを含み、ハロゲンに置換されたアルキルなど全てのアルキルに関わる基中のアルキルを含む。
用語「芳香環」とは、芳香炭化水素分子の芳香核炭素上の水素原子一つを除去した後、残される一価基を指し、C6-C14芳香環を含み、さらにはフェニル基、ナフチル基を含むがこれらに限らない。
用語「芳香族複素環」または「複素芳香環」とは、複素芳香基化合物分子の芳香核炭素上の水素原子一つを除去した後、残される一価基を指し、その内、複素原子はNと、OまたはSと、から選ばれるし、5-14員芳香族複素環を含み、上記芳香族複素環は単環でもよいし、縮合環でもよいし、なお、部分的非飽和でもよい。上記芳香族複素環には5員または6員の窒素含有芳香族複素環も含まれる。上記芳香族複素環はピリジニルと、ピラジニルと、ピロリルと、イミダゾリルと、チエニルと、フランと、を含むが、これらに限らない。上記芳香環、芳香族複素環基はさらに置換基に置換されてもよい。
用語「ハロゲン」とは、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、ヨウ素(I)を指す。
用語「一つまたは複数の置換基に置換される」とは、一つ、二つ、三つ、四つの置換基に置換されることを含むが、これらに限らない。
本発明記載の化合物には、化合物またはその互変異性体と、光学異性体と、窒素酸化物と、溶媒和物と、薬学的に許容される塩またはプロドラッグと、が含まれる；上記化合物には、さらに、式Iと、式IIと、式IIIと、式IIIaと、式IVと、式Vと、式Ibと、式IIbと、式IIIbと、式IVbと、式Vbと、式VIbと、が示す化合物が含まれる。
本発明における化合物の塩には、優先的に化合物の薬学的に許容される塩が含まれるが、上記塩は文献が提供するの任意の適切な方法により製造し得ることができるし、例として、無機酸が使えるし、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸が挙げれられる；または有機酸が使えるし、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸を挙げられる；ピラノース（Pyranose）酸としては、例にD-グルクロン酸及びトリガラクツロン酸を挙げられる；α-ヒドロキシ酸としては、例にクエン酸及び酒石酸を挙げられる；アミノ酸としては、例にアスパラギン酸及びグルタミン酸を挙げられる；芳香族酸としては、例に安息香酸及び桂皮酸を挙げられる；亜硫酸としは、例にP-トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸を挙げられる。
本発明において、溶媒和物は、本発明化合物のような形式であり、それらは固体または液体の状態で、溶媒分子との配位結合にて配位化合物を形成する。水和物は溶媒和物の特定の形式であり、そのなかでの配位結合は水と行われる。本発明において、好ましい溶媒和物は水和物である。
用語「プロドラッグ」または「薬前駆体」とは、一つの化合物が、体内で前記の一般式が示す化合物または具体的な化合物が示す化合物に転換されることを指す。このような転換は、プロドラッグの血液中での加水分解に影響されたり、または血液または組織内で酵素作用を経て親構造に転換されることに影響される。本発明のプロドラッグはエステルでよいし、今の発明中でプロドラッグとして使えるエステルは、フェニルエステル系、脂肪族（C1-24）エステル系、アシルオキシメチルエステル系、炭酸エステル、カルバミン酸エステル系、アミノ酸エステル系がある。例えば、本発明中の一つの化合物は、ヒドロキシル／カルボキシルを含み、つまりそれをアシル化して、プロドラッグ形式の化合物が得られる。他のプロドラッグ形式にはリン酸エステルが含まれ、これらリン酸エステル系化合物は母体上のヒドロキシルがリン酸化されることで得られる。
本発明において、薬学的組成物を、必要とする患者に投与することで、所望の薬理学的効果に達成する。本発明の目的において言えば、患者とは具体的な病症または疾病治療を必要とするヒドを含む哺乳動物である。
本発明において、薬学的に許容される担持体とは、活性成分の有効濃度と一致する濃度下で患者に対して相対的に無毒／無害であり、結果的に、上記担持体によるいかなる副作用が上記活性成分の有効作用を破壊しないことである。化合物またはその薬学的に許容される塩の好ましい薬学的有効量とは、治療最中の具体的病状に対して結果をもたらす量であるかまたは影響をもたらす量である。即時放出と、徐放製剤と、時限放出製剤と、を、含む任意の効果的な慣用の投与単位形式を持ち込んでよいし、本発明の化合物を、当技術分野で周知している薬学的に許容される担持体とともに経口、非経口、局所、鼻腔、眼部、舌下、直腸、膣などに投与する。
経口投与に関して、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩を、固体または液体に製剤化するが、例として、カプセル、丸剤、タブレット剤、トローチ剤(troche)、ロゼンジ(lozenge)、メルト(melt)、散剤、溶液剤、混懸剤、乳剤が挙げられるし、なお、当技術分野で周知されている薬学的組成物の製造に持ち込まれている方法で製造する。固体単位剤形はカプセルであってよいし、それは通常のハードカプセルタイプまたはソフトカプセルタイプであり、たとえば、界面活性剤、潤滑剤、不活性充填剤（例：乳糖、蔗糖、リン酸カルシウム、コーン澱粉）が含まれる。
本発明において、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩及び通常のタブレット剤基質（例：乳糖、蔗糖、コーン澱粉）と共に以下の物質を合わせてタブレット剤に圧制する：粘着剤（例：アラビアガム、コーン澱粉またはゼラチン）、タブレット剤投与後の分解と溶出を補助するに用いられる崩壊剤（例：ジャガイモ澱粉、アルギン酸、コーン澱粉及びグアルガム、トラガカンスガム、アラビアガム）、タブレット剤造粒の流動性を改善するともに、タブレット剤原料がタブレット剤の金型とダイの表面に付着することを防ぐことに用いられる潤滑剤（例：タルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸亜鉛）、染料、着色剤、並びにタブレット剤の感覚特性を改善し、患者に受け入れやすくするために用いられる調味剤（例：薄荷オイル、ウインターグリーンオイル、チェリーフレーバー）。経口液剤に適した賦形剤には、リン酸二カルシウム及び希釈剤が含まれるが、例に水やアルコール（例：エタノール、ベンジルアルコール、ポリビニルアルコール）が挙げられるし、製薬的に許容される界面活性剤、懸濁剤または乳化剤を添加または不添加する。コーティングとしてまたは投与単位の物理的形式を変えるために使われる様々な物質が存在してもよい。例：食用シェラック、砂糖又は二者のタブレット剤、丸剤またはカプセル剤のコーティング。分散性の粉末および顆粒は、水性混懸液の製造に適している。それらは分散剤または湿潤剤、懸濁助剤、および1種または多種の防腐剤と混合された活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁助剤の実例は、上文記載のものである。他の賦形剤が存在してもよいものの、例として上文記載の調味剤および着色剤が挙げられる。
本発明の薬学的組成物は、また、水中油型乳剤の形式であってもよい。油相は植物油であり、例として液体パラフィンワックスまたは植物油の混合物がある。適切な乳化剤は、（1）天然ガムには、例：アラビアガム及びトラガカンスガムがあり、(2)天然リン脂質には、例：大豆りん脂質、レシチンがあり、(3) 脂肪酸と無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステルとしては、例：脱水ソルビトールモノオレエートがあり、(4)上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合重合生成物としては、例：ポリエチレンオキシドソルビトールモノオレエートがある。上記乳剤はさらに、甘味剤および調味剤を含んでもよい。上記活性成分を、植物油（例：ピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油）中または鉱物油（例：液体パラフィンワックス）中に懸濁することで油性混懸剤に造り上げる。上記油性混懸剤には増粘剤を含んでよいものの、例：蜜蝋、固形パラフィンワックスまたはセチルアルコールがある。上記混懸剤にはさらに、1種または多種の防腐剤を含んでよいものの、例：エチルパラベンまたはプロピルパラベンがある；1種または多種の着色剤を含む；1種または多種の調味剤を含む；1種または多種の甘味剤を含み、例：蔗糖またはサッカリンである；甘味剤（グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたは蔗糖）でシロップとエリキシルに製造する。このような製剤はまた、緩和剤及び防腐剤（例：メチルパラベンおよびプロピルパラベン）、ならびに調味剤および着色剤を含んでもよい。
本発明の化合物はまた、上記化合物の注射投与量で非経口投与することができるが、すなわち、皮下、静脈内、眼内、滑膜内、筋肉内または腹膜内投与することができるし、上記注射投与量は、好ましくは、薬学的担持体を含む生理学的に許容される希釈剤注にあり、上記薬学的担持体は無菌液体または液体の混合物であってよいし、上記液体は例に、水、塩水、ブドウ糖水溶液及び関連の糖溶液があり、アルコールは例に、エタノール、イソプロパノールまたは1-ヘキサデカノールがあり、グリコールは例に、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールがあり、グリセロールケタールは例に、2,2-ジメチル-1,1-ジオキソラン-4-メタノールがあり、エーテルは例に、ポリエチレングリコール400（PEG400）、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドがあり、上記希釈剤は薬学的に許容される界面活性剤を添加／ノン添加するが、例に、石鹸または洗剤があり、混懸助剤は例に、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースがあり、または乳化剤及び他の薬学的補助剤が挙げられる。
本発明の非経口製剤に使える例示的な油は、石油、動物、植物または合成由来の油であり、例：ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーンオイル、オリーブオイル、ワセリン、鉱物油。適宜な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸及びミリスチン酸を含む。適宜な脂肪酸エステルは、例：オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルがある。適宜な石鹸は脂肪酸アルカリ金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩を含み、適宜な洗剤はカチオン性洗剤を含むが、例：ジメチルジアルキルハロゲン化アンモニウム、アルキルハロゲン化ピリジニルオニウムおよびアルキルアミン酢酸塩。陰イオン性洗剤は、例：アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩およびオレフィンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩及びアルキルスルホコハク酸塩、オレフィン硫酸塩及びオレフィンスルホコハク酸塩、エーテル硫酸塩及びエーテルスルホコハク酸塩並びモノグリセリド硫酸塩及びモノグリセリドスルホコハク酸塩がある；非イオン型洗剤は、例：脂肪アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリ（オキシエチレン-オキシプロピレン）、エチレンオキシドコポリマーまたはプロピレンオキシドコポリマーがある；及び両性洗剤は、例：アルキル-β-アミノプロピオン酸塩及び2-アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩、及びその混合物がある。
本発明の非経口組成物は、一般的に、溶液内で約0.5重量％から約25重量％の上記活性成分が含まれる。防腐剤及び緩衝液も有利に使える。注射部位への刺激を最小化または排除するため、このような組成物は親水性−親油性バランス（HLB）を含んでよいが、約12から約17の非イオン性界面活性剤が好ましい。このような製剤中に含まれる界面活性剤の量は、5重量％-約15重量％がが好ましい。上記界面活性剤は上記HLBを有する単一組成でよいし、または二種またはより多種の所望のHLB組成を有する混合物である。非経口製剤用の例示的な界面活性剤は、ポリエチレン脱水ソルビトール脂肪酸エステル系であり、例：脱水ソルビトールモノオレエート、及びエチレンオキシドと疎水性マトリックスの高分子量付加物、上記疎水性マトリックスはプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合重合で形成される。
上記薬学的組成物は、注射用の無菌水性混懸剤の形式でよい。既知の方法に基づき下記の物質でこのような混懸剤を製造：適切な分散剤または湿潤剤および懸濁助剤としては、例：カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカンスガム、アラビアガム、がある。分散剤または湿潤剤は、天然リン脂質（例：レシチン）、オキシアルキレンと脂肪酸との縮合重合生成物（例：ポリエチレンオキシドステアリン酸）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合重合生成物（例：17―エチレンオキシセチルアルコール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合重合生成物（例：ポリエチレンオキシドソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合重合生成物（例：ポリエチレンオキシド脱水ソルビトールモノオレエート）であってよい。
無菌注射製剤は、又無毒の非経口に許容される希釈剤または溶媒中の注射用無菌液剤または混懸剤でよい。使われる希釈剤または溶媒は、例に水、リンゲル溶液、等張塩化ナトリウム溶液及び等張ブドウ糖溶液がある。その他、通常とおりに無菌不揮発性オイルを溶媒または懸濁媒体として使用する。結果的に、刺激の小さい非揮発性オイルであれば何れも良いが、合成したモノグリセリドまたはジグリセリドを含む。その他、脂肪酸（例：オレイン酸）を注射剤の製造に用いられる。
本発明の組成物はまた、薬物直腸投与の坐剤形式で投与することができる。薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体となるため、直腸内で熔解され上記薬物を放出することができる刺激性のない適切な賦形剤と混合することで、このような組成物を製造し得ることができる。このような物質は例に、ココアバター及びポリエチレングリコールがある。
非経口投与用の放出制御製剤には、当技術分野で知られている脂質微小球、ポリマーミ微小球、およびポリマーゲル製剤が含まれる。
必要または必需に応じて、機械的送達装置にて上記薬学的組成物を患者に送達する場合がある。薬剤を送達する機械的送達装置の構造及び用途は当業界の周知である。たとえば、薬物を脳に直接投与するための直接送達な技術は、通常、薬物送達カテーテルを患者の脳室系に挿し込み、血液脳関門をバイパスすることに関わっている。
本発明の化合物を、単剤として投与、またはその他の１種または多種の薬剤との組み合わせて投与することができるが、そのうち、上記組み合わせは、許容されない副作用を引き起こさないことである。上記組み合わせに適宜な活性物質は、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、PDE阻害薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、利尿剤、アスピリン、鉄分添加剤、ビタミンB12及び葉酸添加剤、スタチン、ジギタリス誘導体（ジゴキシン）、腫瘍化学療法薬品および抗生物質、を含む。
「エリスロポエチン(EPO) 関連疾患」とは、内因性エリスロポイエチンが正常より低いか、異常または不適切な調節に関連する凡ゆる疾患を指す。EPO関連疾患には、EPO含量の増加によって治療に改善をもたらす何れの疾患が含まれる。EPOは、HIFαに伴って生成される天然に存在するホルモンであり、酸素を運び身体全般を貫通している赤細胞（赤血球）の生成を刺激する。EPO関連疾病には、糖尿病、潰瘍、腎不全、癌、感染症、透析、手術、化学療法に関わる貧血と、貧血と、を含むがこれらに限らず、局所虚血および低酸素症疾患、例えば、動脈閉塞性疾患、狭心症、腸梗塞、肺梗塞、脳局所虚血、および心筋梗塞がある。
「HIF関連疾患」とは、HIF値が正常より低いか、異常または不適切な調節に関連する凡ゆる疾患を指す。HIF関連疾患にはHIFレべルの向上によって有益な治療効果をもたらす何れの疾患が含まれる。HIF関連疾患には、心臓病、脳卒中、末梢血管疾患、潰瘍、火傷う、慢性創傷、慢性局所虚血、肺梗塞、虚血再灌流障害、炎症、貧血などを含むがこれに限らない。
HIF関連及び/またはEPO関連の疾患には、貧血、虚血、血管疾患、狭心症、心筋局所虚血、心筋梗塞、代謝障害または創傷治癒などを含むがこれに限らない。
「少なくとも部分的にHIFプロリルヒドロキシラーゼ(HIF-PHD)に媒介された疾患」は、「HIFプロリルヒドロキシラーゼ関連疾患」と交互に使えるし、HIF-PHD異常によって誘発される何れの疾患を指し、HIF-PHD異常によって誘発されるHIF関連疾患を含む。HIF-PHD関連疾患は貧血及び局所貧血などを含むがこれに限らない。
「貧血」とは、血中酸素の減少を引き起こすヘモグロビンまたは赤血球の凡ゆる異常または不足を指す。様々な疾患によって誘発される可能性があり、例：急性または慢性の腎臓病、感染症、炎症、癌、放射線、毒素、糖尿病、および手術が挙げられる。感染症は、例：ウイルス、細菌および/または寄生虫などによって引き起こされる。炎症は、感染または自身の免疫失調の可能性があり、関節リウマチなどが例になる。貧血はまた、例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、痔核、胃癌または大腸癌、外傷、損傷、外科処置などによる失血に関連している可能性がある。貧血の形成は、放射線療法、化学療法、腎透析にも関連している可能性がある。貧血はまた、ジドブジン（zidovudine, ZDV）投与または他の逆転写酵素阻害剤治療を受けているHIV感染患者と関係しており、化学療法（例えば、シスプラチンまたはノンシスプラチン含有化学療法）を受けている癌患者の体内でも発症する可能性がある。再生不良性貧血および骨髄異形成症候群とは、赤血球生成の低下につながる骨髄不全に関連する疾患である。その他、貧血は、ヘモグロビンまたは赤細胞の欠如または異常により誘発され可能性があり、例えば小球性貧血、低色素貧血など障害がある。貧血は、鉄分の輸送、処理及び利用上の障害によって引き起こされる可能性があり、例に鉄芽球性貧血(sideroblastic anemia)などがある。
発明の効果：
（1）本発明は、新規構造を有する一群の小分子HIF-PHD阻害剤を提供し、HIF-PHDを阻害することで、低酸素誘導因子HIF-αを安定化させ、EPOの生成を促進させる。薬理学的側面において、本発明は、網状赤血球測定、インビトロ／インビボEPO測定、インビトロHIFタンパク質測定、およびPHD1、PHD2、PHD3の酵素学測定などを実施した。その結果から、本化合物を投与した後、HIFタンパク質の発現が増やされることと、エリスロポエチンEPOが増やされることと、インビボ実験で網状赤血球の数が増やされることと、PHD1、PHD2、PHD3に対して比較的高い阻害活性を有することと、が分かる。従って、本発明の化合物は、様々なHIF関連および／またはEPO関連の疾患または病症に適しており、特に腎性貧血の疾患または疾病に適しているが、原因は、腎性貧血は赤血球の生成減少、赤血球の寿命短縮または欠失が主な要因であるからである。
（2）本発明化合物は、比較的高いHIF-PHD阻害活性を有し、EPO値の向上効果が著しいともに、毒性も低く、薬物安全性も高く、生物活性の結果が示すように、本発明化合物は全てhERGチャネルに対して明らかな阻害効果を持たない。
(３）本発明化合物は、比較対象薬物FG-4592、BAY85-3934及び比較例化合物1-4に対して、全体的に生物活性が改善されており、特に、化合物Link-118、Link-121、Link-124、Link-129、Link-130などはEPO値への向上効果が比較対象薬物より著しく高い。
〔具体的実施方法〕
以下、具体的実施例を持って本発明の製造方法をさらに詳しく説明する。以下の実施例は、本発明を例示的に説明及び解釈するにすぎず、本発明の保護範囲を限定するものとして解釈されるべきではならないことを理解されたい。本発明の前述内容を基盤に実現されるすべての技術は、全て本発明の保護範囲内とされる。次の実施例で特に説明のない限り、すべての温度は摂氏℃である。特に説明のない限り、原料化合物は本文記載の方法にて合成または市販調達してよいが、購入先：J&K Scientific (百魂威科技)、Innochem（北京伊諾凱科技有限公司）、阿拉丁試剤(Aladdin)、阿法埃莎（Alfa Aesar）、Accela ChemBio Co. Ltd（韶遠化学科技有限公司）などである。
中間体：2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
Figure 2021536484
工程1：2-（4-メチルフェニルスルホニルアミノ）酢酸エチルの製造
2000mLの反応瓶内に、p-トルエンスルホニルクロリド（190.65g、1.0mol）と、グリシンエチル塩酸塩（142.37g、1.02mol）と、1000mLのジクロロメタンと、を、加え、室温で攪拌してから、ピリジン（174.2、2.5mol）を滴下した後、室温で45時間攪拌反応させる。反応瓶内に精製水を加え、有機相を分離する。減圧濃縮で固体がえられる。重量が安定するまで真空乾燥させることで、2-（4-メチルフェニルスルホニルアミノ）酢酸エチル200g、77.7%が得られる。
工程2：2-メチル-6-ヒドロキシニコチン酸メチルの製造
1000mLの反応瓶内に、3-アミノクロトネートメチル（127.5g、1.11mol）と、プロピオール酸メチル（97.8g、1.17mol）と、ジメチルスルホキシド300mLと、を、加え、100℃まで加熱し8時間反応させる。反応液内に、水酸化ナトリウム（44.3g、1.11mol）を添加してから、引き続き100℃で4時間反応させる。冷却し、反応液を徐々に1000mLの1N塩酸中に注ぎ込み、大量の黄色固体が析出されると、炭酸ナトリウムで中性に調整し、1時間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を、重量が安定するまで真空乾燥させることで、6-ヒドロキシ-2-メチルニコチン酸メチル140g、75.7%が得られる。
工程3：2-メチル-6-クロロニコチン酸メチルの製造
500mLの反応瓶内に、6-ヒドロキシ-2-メチルニコチン酸メチル（140g、0.84mol）と、オキシ塩化リン300mLと、を順次加えてから、100℃まで加熱し4時間反応させる。減圧濃縮させ、残留物を徐々に1000mL氷水に注ぎ込み、大量の灰黒色固体が析出され、1時間攪拌し、吸引濾過して得られた濾過パイを、室温乾燥させることで6-クロロ-2-メチルニコチン酸メチル153g、98.7%が得られる。
工程4：2-ブロモメチル-6-クロロメチルニコチン酸の製造
1000mLの反応瓶内に、2-メチル-6-クロロニコチン酸メチル（153g、0.82mol）と、N-ブロモコハク酸イミド（161g、0.90mol）と、過酸化ベンゾイル（40g、0.16mol）と、四塩化炭素750mLと、を加えてから、80℃まで加熱し8時間反応させる。減圧濃縮させ、残留物内に石油エーテル100mLを注ぎ込み、大量の浅い黄色固体が析出され、1時間攪拌し、吸引濾過して濾過パイを、重量が安定するまで真空乾燥させることで、2-ブロモメチル-6-クロロニコチン酸メチル176g、80.7%が得られる。
工程5：2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル
2000mLの反応瓶内に、2-ブロモメチル-6-クロロニコチン酸メチル（176g、0.67mol）と、2-（4-メチルフェニルスルホニルアミノ）酢酸エチル（171g、0.67mol）と、無水エタノール1500mLと、を加えてから、室温攪拌し、徐々にエタノールナトリウム（90g、1.34mol）を添加してから、室温で24時間攪拌反応させる。反応液を濃塩酸でPHを6―7に調整し、濾過し、濾過パイを純水洗浄し、吸引濾過して黄色固体2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルが40g、23.8%得られる。
1H NMR (600MHz、DMSO-d6) δ: 1.385-1.409(t、3H) 、4.453-4.488(m、2H) 、7.934-7.948(d、J=8.4Hz、1H) 、8.727-8.741(d、J=8.4Hz、1H) 、8.902(s、1H) 、11.656(s、1H)。
〔実施例1〕
（Link-118）：2-（2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
工程1： 2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（1.5g、5.94mmol）と、フェノール（0.61g、6.53mmol）と、酢酸パラジウム（0.21g、0.95mmol）と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン（0.74g、1.19mmol）と、炭酸セシウム（3.87g、11.88mmol）と、50mLジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し4時間反応させる。反応液を150mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に入れ、攪拌し、濾過し、ろ液の相分離を行い、水相を50mL酢酸エチルで一度抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.5g、27.2%が得られる。
工程2：2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
50mLの反応瓶内に、2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.5g、1.61mmol）と、N-クロロスクシンイミド（0.23g、1.93mmol）と、アセトニトリルと、を、加えてから、80℃に加熱し4時間反応させる。減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー分離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=10/1にて溶出させてから、濃縮することで白色固体2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.34g、60.7%が得られる。
工程3：2-（2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
50mLの反応瓶内に、2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.34g、0.99mmol）と、グリシン（0.33g、2.97mmol）と、炭酸カリウム（0.4g、2.97mmol）と、ジメチルスルホキシド10mLと、を加えてから、120℃に加熱し1.5時間反応させる。反応液を50mL純水内に注ぎ込み、濃塩酸でPHを1-2に調整し、大量の固体を析出させ30分間攪拌し、吸引濾過し、濾過パイを純水洗浄し、重量が安定するまで真空乾燥させることで準白色固体2-（2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸220mg、59.5%が得られる。
〔実施例2〕
（Link-119）：2-（2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
工程1：2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（1.5g、5.94mmol）と、4‐メトキシフェノール（0.81g、6.53mmol）と、酢酸パラジウム（0.21g、0.95mmol）と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン（0.74g、1.19mmol）と、炭酸セシウム（3.87g、11.88mmol）と、50mLジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し4時間反応させる。反応液を150mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に入れ、攪拌し、濾過し、ろ液の相分離を行い、水相を50mL酢酸エチルで一度抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.72g、35.6%が得られる。
工程2：2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
100mLの反応瓶内に、2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.72g、2.12mmol）と、N-クロロスクシンイミド（0.31g、2.23 mmol）と、アセトニトリル50mLと、を、加えてから、80℃に加熱し4時間反応させる。減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=10/1にて溶出させてから、濃縮することで固体2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.2g、25.3%が得られる。
工程3：2-（2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
50mLの反応瓶内に、2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.20g、0.53mmol）と、グリシン（0.12g、1.59mmol）と、炭酸カリウム（0.22g、1.59mmol）と、ジメチルスルホキシド30mLと、を加えてから、120℃に加熱し1.5時間反応させる。反応液を90mL純水中に注ぎ込み、黄色固体が析出されたら濃塩酸にてPHを1―2に調整し、30分間攪拌し、吸引濾過し、8時間真空乾燥させることで灰白色固体2-（2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸が170mg、77.3%得られる。
〔実施例3〕
（Link-120）：2-（2-(ピリジニル-3-オキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
工程1：2-(ピリジニル-3-オキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（1.5g、5.94mmol）と、3-ヒドロキシピリジニル（0.62g、6.53mmol）と、酢酸パラジウム（0.21g、0.95mmol）と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン（0.74g、1.19mmol）と、炭酸セシウム（3.87g、11.88mmol）と、50mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し4時間反応させる。反応液を150mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、濾過パイを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで2-(ピリジニル-3-オキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルが0.48g、25.9%を製造し得る。
工程2：2-(ピリジニル-3-オキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
50mLの反応瓶内に、2-(ピリジニル-3-オキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン10mL-6-カルボン酸エチル（0.48g、1.54mmol）と、N-クロロスクシンイミド（0.23g、1.69mmol）と、アセトニトリル10mLと、を、加えてから、85℃に加熱し8時間反応させる。減圧濃縮して残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=10/1にて溶出させてから、濃縮することで白色固体2-(ピリジニル-3-オキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルが0.33g、62.3%得られる。
工程3：2-（2-(ピリジニル-3-オキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
50mLの反応瓶内に、2-(ピリジニル-3-オキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.33g、0.95mmol）と、グリシン（0.22g、2.85mmol）と、炭酸カリウム（0.40g、2.85mmol）と、ジメチルスルホキシド10mLと、を、加えてから、120℃に加熱し1.5時間反応させる。反応液を30mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1−2に調整し、固体を析出させ30分間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで浅黄色固体2-（2-(ピリジニル-3-オキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸18mg、5.0%を製造し得る。
〔実施例4〕
（Link-121）：2-（2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
工程1：2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
50mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（1.0g、3.96mmol）と、フェノール（0.39g、4.16mmol）と、酢酸パラジウム（0.14g、0.63mmol）と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン（0.5g、0.79mmol）と、炭酸セシウム（2.58g、7.92mmol）と、10mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し4時間反応させる。反応液を30mL純水及び20mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を20mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.2g、16.3%を製造し得る。
工程2：2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
10mLの反応瓶内に、2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.2g、0.64mmol）と、N-ブロモコハク酸イミド（0.12g、0.67mmol）と、アセトニトリル4mLと、を、加えてから、80℃に加熱し4時間反応させる。減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー分離で分離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=10/1にて溶出させてから、濃縮することで準白色固体2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.13g、52.0%製造し得る。
工程3：2-（2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
25mLの反応瓶内に、2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.13g、0.33mmol）と、グリシン（0.10g、0.99mmol）と、炭酸カリウム（0.19g、0.99mmol）と、ジメチルスルホキシド7mLと、を、加えてから、120℃に加熱し1.5時間反応させる。反応液を30mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1−2に調整し、固体を大量析出させ30分間攪拌し、吸引濾過し、得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで準白色固体2-（2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸を110mg、78.6％製造し得る。
〔実施例5〕
（Link-122）：2-（2,8-ジクロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
工程1：2,8-ジクロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
50mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（1.0g、3.96mmol）と、N-クロロスクシンイミド（0.55g、4.16mmol）と、アセトニトリル20mLと、を、加えてから、80℃に加熱し2時間反応させる。固体が大量析出されるまで減圧濃縮し、濾過することで白色固体2,8-ジクロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.68g、59.6％製造し得る。
工程2：2-（2,8-ジクロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
50mLの反応瓶内に、2,8-ジクロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.68g、2.40mmol）と、グリシン（0.53g、7.20mmol）と、炭酸カリウム（0.98g、7.20mmol）と、ジメチルスルホキシド30mLと、を、加えてから、120℃に加熱し1.5時間反応させる。反応液を90mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1−2に調整し、固体を析出させ30分間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-（2,8-ジクロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸を0.64g、84.2％製造し得る。
〔実施例6〕
（Link-124）：2-（2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
工程１：2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（4.1g、16.23mmol）と、2-クロロフェノール（2.19g、17.04mmol）と、酢酸パラジウム（0.29g、1.30mmol）と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン（1.01g、1.62mmol）と、炭酸セシウム（10.57g、32.46mmol）と、4mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し12時間反応させる。反応液を120mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=7/1にて溶出させてから、濃縮することで2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル1.4g、25.0%を製造し得る。
工程2：2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
50mLの反応瓶内に、2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.9g、2.61mmol）と、N-クロロスクシンイミド（0.38g、2.87mmol）と、アセトニトリル27mLと、を、加えてから、80℃に加熱し2時間反応させる。冷却させ、白色固体が大量析出するまで減圧濃縮してから、濃縮を中止し1時間冷却結晶化させ、吸引濾過することで固体2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.75g、75.8%を製造し得る。
工程3：2-（2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
50mLの反応瓶内に、2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.75g、1.98mmol）と、グリシン（0.44g、5.94mmol）と、炭酸カリウム（0.81g、5.94mmol）と、ジメチルスルホキシド15mLと、を、加えてから、110℃に加熱し2時間反応させる。反応液を150mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1−2に調整し、白色固体を大量析出させ30分間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-（2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸を0.76g、93.8％製造し得る。
〔実施例7〕
（Link-125）：2-（2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
工程1：2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（4.1g，16.23mmol）と、2-クロロフェノール（2.19g、17.04mmol）と、酢酸パラジウム（0.29g、1.30mmol）と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン（1.01g、1.62mmol）と、炭酸セシウム（10.57g、32.46mmol）と、41mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し12時間反応させる。反応液を120mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=7/1にて溶出させてから、濃縮することで2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル1.4g、25.0%を製造し得る。
工程2：2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
50mL反応瓶内に、2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.5g、1.45mmol）と、N-ブロモコハク酸イミド（0.27g、1.52mmol）と、アセトニトリル10mLと、を、加えてから、80℃に加熱し2時間反応させる。冷却、白色固体が大量析出するまで減圧濃縮し、濃縮中止し、1時間冷却結晶化させてから、吸引濾過することで固体2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.42g、68.9%製造し得る。
工程3：2-（2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
50mLの反応瓶内に、2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.42g、0.99mmol）と、グリシン（0.22g、2.97mmol）と、炭酸カリウム（0.41g、2.97mmol）と、ジメチルスルホキシド10mLと、を、加えてから、110℃に加熱し2時間反応させる。反応液を100mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1−2に調整し、白色固体を大量析出させ30分間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-（2-（2-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸を0.41g、91.1％製造し得る。
〔実施例8〕
（Link-126）：2-（2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
工程1：2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（3.0g、11.87mmol）と、3-クロロフェノール（1.6g、12.46mmol）と、酢酸パラジウム（0.22g、0.95mmol）と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン（0.74g、1.19mmol）と、炭酸セシウム（7.74g、23.74mmol）と、30mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し12時間反応させる。反応液を100mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル1.9g、46.5%を製造し得る。
工程2：2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
50mL反応瓶内に、2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.7g、2.03mmol）と、N-クロロスクシンイミド（0.3g、2.23mmol）と、アセトニトリル15mLと、を、加えてから、80℃に加熱し3時間反応させる。冷却、固体が大量析出され、1時間攪拌結晶化させてから、吸引濾過することで白色固体2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.58g、75.3%製造し得る。
工程3：2-（2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
50mLの反応瓶内に、2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.58g、1.53mmol）と、グリシン（0.34g、4.59mmol）と、炭酸カリウム（0.63g、4.59mmol）と、ジメチルスルホキシド10mLと、を、加えてから、110℃に加熱し2時間反応させる。反応液を100mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1−2に調整し、白色固体を大量析出させ30分間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-（2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸0.5g、80.6%を製造し得る。
〔実施例9〕
（Link-127）：2-（2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
工程1：2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（3.0g、11.87mmol）と、3-クロロフェノール（1.6g、12.46mmol）と、酢酸パラジウム（0.22g、0.95mmol）と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン（0.74g、1.19mmol）と、炭酸セシウム（7.74g、23.74mmol）と、30mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し12時間反応させる。反応液を100mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル1.9g、46.5%を製造し得る。
工程2：2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
50mL反応瓶内に、2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（1.17g、3.39mmol）と、N-ブロモコハク酸イミド（0.66g、3.73mmol）と、アセトニトリル25mLと、を、加えてから、80℃に加熱し2.5時間反応させる。冷却、固体が大量析出するまで減圧濃縮し、濃縮中止し、1時間攪拌結晶化させてから、吸引濾過することで黄色固体2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを1.08g、75.0%製造し得る。
工程3：2-（2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
50mLの反応瓶内に、2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（1.08g、2.55mmol）と、グリシン（0.58g、7.65mmol）と、炭酸カリウム（1.06g、7.65mmol）と、ジメチルスルホキシド25mLと、を、加えてから、110℃に加熱し2時間反応させる。反応液を150mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1−2に調整し、白色固体を大量析出させて30分間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-（2-（3-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸を0.69g、60.0%製造し得る。
〔実施例10〕
10（Link-128）：2-（2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
工程1：2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（3.0g、11.87mmol）と、4-クロロフェノール（1.6g、12.46mmol）と、酢酸パラジウム（0.22g、0.95mmol）と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン（0.74g、1.19mmol）と、炭酸セシウム（7.74g、23.74mmol）と、30mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し12時間反応させる。反応液を100mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=7/1にて溶出させてから、濃縮することで2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル1.08g、26.4%を製造し得る。
工程2：2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
50mL反応瓶内に、2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.5g、1.45mmol）と、N-クロロスクシンイミド（0.21g、1.60mmol）と、アセトニトリル10mLと、を、加えてから、80℃に加熱し3時間反応させる。冷却、固体が大量析出され、1時間攪拌結晶化させてから、吸引濾過することで黄色固体2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.25g、45.5%製造し得る。
工程3：2-（2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
25mLの反応瓶内に、2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.25g、0.66mmol）と、グリシン（0.15g、1.98mmol）と、炭酸カリウム（0.27g、1.98mmol）と、ジメチルスルホキシド5mLと、を、加えてから、110℃に加熱し3時間反応させる。反応液を50mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1−2に調整し、白色固体を大量析出させて30分間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-（2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸0.25g、92.6%を製造し得る。
〔実施例11〕
（Link-129）：2-（2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
工程1：2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（3.0g、11.87mmol）と、4-クロロフェノール（1.6g、12.46mmol）と、酢酸パラジウム（0.22g、0.95mmol）と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン（0.74g、1.19mmol）と、炭酸セシウム（7.74g、23.74mmol）と、30mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し12時間反応させる。反応液を100mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=7/1にて溶出させてから、濃縮することで2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル1.08g、26.4%を製造し得る。
工程2：2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
25mL反応瓶内に、2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.55g、1.60mmol）と、N-ブロモコハク酸イミド（0.31g、1.76mmol）と、アセトニトリル5mLと、を、加えてから、80℃に加熱し2時間反応させる。冷却、固体が大量析出され、1時間攪拌結晶化させてから、吸引濾過することで白色固体2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.4g、58.8%製造し得る。
工程3：2-（2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
25mLの反応瓶内に、2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.4g、0.94mmol）と、グリシン（0.21g、2.82mmol）と、炭酸カリウム（0.39g、2.82mmol）と、ジメチルスルホキシド5mLと、を、加えてから、110℃に加熱し3時間反応させる。反応液を50mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1−2に調整し、白色固体を大量析出させ30分間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-（2-（4-クロロフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸0.4g、93.0%を製造し得る。
〔実施例12〕
（Link-130）：2-（2-（4-フッ素フェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
工程1：2-（4-フッ素フェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（5.0g、19.79mmol）と、4-フッ素フェノール（2.44g、21.77mmol）と、酢酸パラジウム（0.71g、3.17mmol）と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン（2.46g、3.96mmol）と、炭酸セシウム（12.89g、39.58mmol）と、25mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し3時間反応させる。反応液を100mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで2-（4-フッ素フェノキシフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル1.2g、18.46%を製造し得る。
工程2：2-（4-フッ素フェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
25mL反応瓶内に、2-（4-フッ素フェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.6g、1.83mmol）と、N-クロロスクシンイミド（0.27g、2.01mmol）と、アセトニトリル12mLと、を、加えてから、80℃に加熱し3時間反応させる。冷却、減圧濃縮し固体が大量析出され、濃縮中止し、一晩冷蔵庫内で結晶化させる。吸引濾過することで白色固体2-（4-フッ素フェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.35g、53.03%製造し得る。
工程3：2-（2-（4-フッ素フェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
25mLの反応瓶内に、2-（4-フッ素フェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.35g、0.96mmol）と、グリシン（0.22g、2.88mmol）と、炭酸カリウム（0.4g、2.88mmol）と、ジメチルスルホキシド7mLと、を、加えてから、110℃に加熱し3時間反応させる。反応液を35mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを2―3に調整し、固体が析出され室温で1時間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-（2-（4-フッ素フェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸0.3g、78.95%を製造し得る。
〔実施例13〕
（Link-131）：2-（2-（4-フッ素フェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
工程1：2-（4-フッ素フェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（5.0g、19.79mmol）と、4-フッ素フェノール（2.44g、21.77mmol）と、酢酸パラジウム（0.71g、3.17mmol）と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン（2.46g、3.96mmol）と、炭酸セシウム（12.89g、39.58mmol）と、25mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し3時間反応させる。反応液を100mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで2-（4-フッ素フェノキシフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル1.2g、18.46%を製造し得る。
工程2：2-（4-フッ素フェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
25mL反応瓶内に、2-（4-フッ素フェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.58g、1.77mmol）と、N-ブロモコハク酸イミド（0.35g、1.95mmol）と、アセトニトリル12mLと、を、加えてから、80℃に加熱し2時間反応させる。冷却し、反応液を直接カラムクロマトグラフィー分で離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=6/1にて溶出させてから、濃縮することで白色固体2-（4-フッ素フェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.15g、20.83%を製造し得る。
工程3：2-（2-（4-フッ素フェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
25mLの反応瓶内に、2-（4-フッ素フェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.15g、0.37mmol）と、グリシン（0.083g、1.11mmol）と、炭酸カリウム（0.152g、1.11mmol）と、ジメチルスルホキシド5mLと、を、加えてから、110℃に加熱し3時間反応させる。反応液を20mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを2―3に調整し、固体が析出するが室温で1時間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-（2-（4-フッ素フェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸0.1g、62.5%を製造し得る。
〔実施例１４〕
（Link-132）：2-（2-（4-ヒドロキシフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
工程1：2-（4-メトキシフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
50mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（2.0g、7.92mmol）と、4−メトキシフェノール（0.98g、7.92mmol）と、酢酸パラジウム（0.28g、1.27mmol）と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン（0.99g、1.58mmol）と、炭酸セシウム（5.16g、15.84mmol）と、15mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し6時間反応させる。反応液を150mL純水及び100mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル/Vジクロロメタン=6/1/1-4/1/1にて溶出させてから、濃縮することで2-（4-メトキシフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.2g、7.43%を製造し得る。
工程2：2-（4-メトキシフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
25mL反応瓶内に、2-（4-メトキシフェノキシ）-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.2g、0.59mmol）と、N-クロロスクシンイミド（0.087g、0.65mmol）と、アセトニトリル5mLと、を、加えてから、80℃に加熱し4時間反応させる。減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー分離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=10/1-5/1にて溶出させてから、濃縮することで固体2-（4-メトキシフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.2g、90.91%製造し得る。
工程3：2-（4-ヒドロキシフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
50mLの反応瓶内に、2-（4-メトキシフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.2g、1.53mmol）と、ジクロロメタン5mLと、を、加えてから、窒素ガス保護下で‐5℃に冷却させる。三臭化ホウ素（1.5g、6.13mmol）を加え、20分間攪拌する。反応液を室温に昇温させ、2時間反応させる。徐々に氷を反応液にいれ急冷させ、10分間攪拌し、水酸化ナトリウムでPHを中性に調整し、20mL酢酸エチルで2回抽出し、有機相と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで固体2-（2-（4-ヒドロキシフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.13g、68.42%を製造し得る。
工程4：2-（2-（4-ヒドロキシフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
25mLの反応瓶内に、2-（4-ヒドロキシフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.13g、0.36mmol）と、グリシン（0.081g、1.08mmol）と、炭酸カリウム（0.15g、1.08mmol）と、ジメチルスルホキシド5mLと、を、加えてから、110℃に加熱し、4時間反応させる。反応液を50mL純水内に注ぎ込み、濃塩酸でPHを2-3に調整し、固体を析出させ室温で1時間攪拌し、吸引濾過し、重量が安定するまで真空乾燥させることで2-（2-（4-ヒドロキシフェノキシ）-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸が0.06g、42.86%得られる。
〔実施例１５〕
（Link-134）：2-（2-エトキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
工程1：2-エトキシ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
25mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.5g、1.98mmol）と、エトキシドナトリウムエタノール溶液（2.75g、7.99mmol）と、無水エタノール5mLと、を、加えてから、90℃に加熱し6時間反応させる。減圧濃縮し、残留物に100mL純水をいれ、濃塩酸でPHを4に調整し1時間攪拌し、濾過することで固体2-エトキシ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.36g、69.23%を製造し得る。
工程2：2-エトキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルの製造
25mL反応瓶内に、2-エトキシ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.36g、1.37mmol）と、N-クロロスクシンイミド（0.2g、1.51mmol）と、アセトニトリル5mLと、を、加えてから、80℃に加熱し4時間反応させる。減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー分離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=25/1-10/1にて溶出させてから、濃縮することで固体2-エトキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.37g、90.24%製造し得る。
工程3：2-（2-エトキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
25mLの反応瓶内に、2-エトキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル（0.37g、1.25mmol）と、グリシン（0.28g、3.75mmol）と、炭酸カリウム（0.52g、3.75mmol）、ジメチルスルホキシド5mLと、を、加えてから、110℃に加熱して、3時間反応させる。冷却させ、反応液を35mL純水にいれ、濃塩酸でPHを2―3に調整し、固体が析出し、濾過し、得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで、ピンク固体2-（2-エトキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸（0.23g、56.10%）を製造し得る。
〔実施例16〕
（Link-135）：（2-（2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）アセトキシ）ピバル酸メチルの製造
Figure 2021536484
工程1：（2-（2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）アセトキシ）ピバル酸メチルの製造
25mL反応瓶内に、2-（2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸（2.00g、5.35mmol）と、ピバルサン酸クロロメチル（0.96g、6.42mmol）と、N、N-ジイソプロピルエチルアミン（1.38g、10.7mmol）と、N、N-ジメチルホルムアミド（20mL）と、を、加えて、50℃に加熱し、5時間反応させる。反応液を60mL純水及び酢酸エチルの混合液内にいれ、5分間攪拌し、静置分液し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相と合わせて減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー分離し（石油エーテル-酢酸エチル=9-1）、最低極性の成分を収集し、減圧濃縮することで白色固体（0.50g、19.23%）を製造し得る。
具体的物理表徴結果：
Figure 2021536484
Figure 2021536484
Figure 2021536484
〔比較例1〕
[（1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン基-3-カルボニル）-アミノ]酢酸の製造
Figure 2021536484
工程1： 1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-ギ酸メチルの製造
50mL反応瓶内に、4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-ギ酸メチル（5.00g、16.93mmol）と、N-クロロスクシンイミド（2.37g、17.78mmol）と、アセトニトリル30mLと、を、加えて、80℃に加熱し、5時間反応させる。室温に冷却させ、大量固体が析出し、室温で30分間攪拌し、吸引濾過し、濾過パイをアセトニトリルで洗浄し、重量が安定するまで真空乾燥させて4.43gを得る。
工程2：[（1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン基-3-カルボニル）-アミノ]酢酸の製造
100mL反応瓶内に、1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-ギ酸メチル（4.43g、13.43mmol）と、グリシン（3.25g、40.30mmol）と、炭酸カリウム（5.57g、40.30mmol）と、ジメチルスルホキシド35mLと、を、加えて、120℃に加熱し、4時間反応させる。反応液を150mL純水に入れ、酢酸エチルで抽出（100ml×2）する。水相を濃塩酸でpH値1―2に調整し、水相を酢酸エチルで抽出（100ml×2）し、有機相と合わせる。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。吸引濾過し、ろ液を減圧濃縮することで白色固体4.78gが得られる。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.674（s,1H）,12.850（s,1H）,9.168（d, J = 4.8Hz, 1H），8.355-8.383 (m, 1H), 7.694 - 7.718 (m, 1H), 7.448 - 7.551 (m, 3H),7.261-7.347
(m, 3H), 4.021(d, J = 6.0 Hz, 2H).
LCMS：373.00 [M+H]
〔比較例2〕
2-（5-ヒドロキシ-2-フェノキシ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
50mL反応瓶内に、5-ヒドロキシ-2-フェノキシ-1,7-ナフチリジン-6-ギ酸エチル（1.00g、3.225mmol）と、グリシン（726mg、9.674mmol）と、炭酸カリウム（1.34g、9.674mmol）と、ジメチルスルホキシド20mLと、を、加えて、120℃に加熱し、1.5時間反応させる。反応液を100mL純水に入れ、濃塩酸でpH値1―2に調整し、固体が大量析出し、30分間攪拌し、吸引濾過し、濾過パイを純水で洗浄し、重量が安定するまで真空乾燥することで準白色固体2-（5-ヒドロキシ-2-フェノキシ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸950mgを製造し得る。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.582（s,1H）,12.976（s,1H）,9.386（s,1H），8.669 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
8.505（s,1H）,7.569(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.500 - 7.525 (m, 2H), 7.320-7.333 (m, 3H), 4.003(d, J = 6.0 Hz, 2H).
LCMS：340.02[M+H]
〔比較例3〕
[（1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル）-アミノ]酢酸の製造
Figure 2021536484
工程1：1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン−3-ギ酸メチルの製造
50mL反応瓶内に、4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-ギ酸メチル（4.98g、16.86mmol）と、N-ブロモスクシンイミド（3.15g、17.71mmol）と、アセトニトリル30mLと、を、加えて、80℃に加熱し、6時間反応させる。室温に冷却させ、固体が大量に析出され、室温で30分間攪拌し、吸引濾過し、濾過パイをアセトニトリルで洗浄し、重量が安定するまで真空乾燥し4.48gが得られる。
工程2：[（1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル）-アミノ]酢酸の製造
100mL反応瓶内に、1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-ギ酸メチル（4.48g、11.97mmol）と、グリシン（2.70g、35.92mmol）と、炭酸カリウム（4.96g、35.92mmol）と、ジメチルスルホキシド35mLと、を、加えて、120℃に加熱し、3.5時間反応させる。反応液を150mL純水に入れ、酢酸エチルで抽出する（100ml×2）。水相を濃塩酸でpH値1―2に調整し、水相を酢酸エチルで抽出（100ml×2）し、有機相と合わせる。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。吸引濾過し、ろ液を減圧濃縮することで準白色固体4.67gが得られる。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ ppm 13.360（br,2H）,9.270（s,1H），8.335(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.680 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.526-7.551 (m, 2H), 7.452（s,1H）,7.334-7.347(d, J = 7.8 Hz, 1H),7.264-7.277（m, 2H),4.006(d, J =5.4Hz, 2H).
LCMS：416.95 [M+H]
〔比較例4〕
2-（5-ヒドロキシ-8-メチル-2-フェノキシ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸の製造
Figure 2021536484
50mL反応瓶内に、5-ヒドロキシ-8-メチル-2-フェノキシ-1,7-ナフチリジン-6-ギ酸メチル（CN106146490Aの実施例1の方法通りに製造）（400mg、1.2mmol）と、グリシン（290mg、3.8mmol）と、炭酸カリウム（534.5mg、3.8mmol）と、ジメチルスルホキシド10mLと、を、加えて、100℃に加熱し、2時間反応させる。反応液を50mL純水に入れ、濃塩酸でpH値1―2に調整し、固体が大量に析出され、30分間攪拌し、吸引濾過し、濾過パイを純水で洗浄し、重量が安定するまで真空乾燥することで浅い黄色固体2-（5-ヒドロキシ-8-メチル-2-フェノキシ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ）酢酸323mgを製造し得る。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ ppm 13.269（s,1H）,12.844（s,1H）,9.132（s,1H），8.613 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.500 - 7.527 (m, 3H), 7.322-7.374 (m, 3H), 4.042(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.521 (s, 3H).
LCMS：354.04[M+H]
〔生物学的実施例1〕
化合物の肝臓癌細胞Hep3Bにおけるエリスロポエチンインビトロ（invitro）発現
受験化合物をジメチルスルホキシドで溶解し100mMの保存液を造る。0.5％FBSを含むDMEM培地で受験物質を100μMおよび10μMに希釈する。ヒド肝癌細胞Hep3B細胞を96穴プレートに細胞播種するが、密度は2.5 * 104個/穴で播種し、細胞を壁に付着させ一晩培養し、96穴培養プレートの古い液体を除去し、0.5％FBS含有DMEM培地で1回洗浄する。200μl/穴受験物質を添加するが、投与量は100μM及び10μMであり、投与量毎に二つの複製穴を造り、希釈液で薬液を代替して対照穴とする。37℃で、5%のCO2培養箱内で24時間培養し、上澄み液を吸引してサンプルとして-20℃で冷凍保存した。Elisa測定キット（abcam）で細胞上澄み液のEPOを測定した。マイクロプレートリーダーで測定した450/620nmのOD値は下記通り：
Figure 2021536484
生物活性結果が示すように、陽性対照薬物FG4592と比較して、本発明化合物のEPOへの向上効果は、少なくともFG4592のEPOへの向上効果より低くないし、好ましくは、Link-118、Link-121、Link-124、Link-130は、より有意なEPOへの向上効果を有し、細胞内EPOレベルの発現は全て陽性対照薬物FG4592より高かった。
〔生物学的実施例2〕
化合物のインビボエリスロポエチン発現
(1) c57マウスを採用するが、雄204匹を、34組に分け、投薬組毎6匹／組した。投薬組：BAY85-3934、FG-4592、Link-118、Link-119、Link-120、Link-121、Link-122、Link-124、Link-125、Link-126、Link-127、Link-128、Link-129、Link-130、Link-131、Link-134、Link-135(10mg/kg、50mg/kg）、経口投与1回、6h後に採血し、血漿をとり、ELISA測定キット(R&D社)でEPOを測定した。
結果が示すように、本発明化合物はインビボで何れもエリスロポエチン発現を促進することができ、その内、Link-118、Link-121、Link-124、Link-129、Link-130活性は比較的高く、10mg/kgの際で、エリスロポエチン発現を著しく促進しており、エリスロポエチンEPOへの向上効果は全て対照品BAY85-3934（10mg/kg）及びFG4592（50mg/kg）より高い。
Figure 2021536484
(2) c57マウスを採用するが、雄30匹を6組みにわけ、投与組み毎5匹／組とした。投与組み：Link-118、Link-121、比較例1、2、3、4で製造した製品（比較例1-4化合物と記録） (10mg/kg）、経口投与1回、6h後に採血し、血漿をとり、ELISA測定キット (R&D社)でEPOを測定した。
本発明化合物と比較例化合物1―4とのエリスロポエチン発現効果を比較するため、本発明化合物Link118およびLink121の其々が比較例化合物1―4に対するEPO比の値を記録した。その結果、本発明の化合物は、エリスロポエチンEPOの発現に対して著しい促進作用があり、EPO向上への効果は、比較例化合物1―4に対して著しく高かった。
Figure 2021536484
〔生物学的実施例3〕
化合物の健康なマウスの網状赤血球への作用
Balb/cマウスを採用するが、雄72匹を、12組みに分け、投与組み6匹／組とする。投与組み：FG-4592、二つの投与量10mg/kgと50mg/kgを設置し、1回経口投与した；rhEPO、100IU/kgを1回腹腔内注射投与し、陽性対照組みとする。本発明化合物は全て10mg/kg投与量で、1回経口投与する。投与72h後に、全ての動物を眼窩採血し、EDTA-K2にて抗凝固し、自動血球細胞分析装置で網状赤細胞（RETIC）の数を測定する。結果が示すように、FG4592の10mg/kg以外は健康な動物と比較して著しい差がなく、他の対照化合物及び本発明化合物の数はどちらも健康な動物（p<0.05）より高い値を示めし、一部化合物の効果は小分子陽性薬対照薬及びrhEPOより高い値をしめした。
Figure 2021536484
Figure 2021536484
〔生物学的実施例4〕
化合物のインビトロ肝癌癌細胞Hep3BのHIF-1α及びHIF-2αタンパク発現作用
受験化合物をジメチルスルホキシドで100 mMに溶解し保存液を造る。0.5%FBS含有DMEM培地で受験物を30μM、10μM、3μMに希釈して用意する。ヒド肝癌癌細胞Hep3B細胞を6穴プレートに播種し、播種密度は2.25*105/mL、2mL／穴で、一晩培養し、濃度別化合物の作用時間は2時間とし、タンパクを採集しwestern blotを行い、結果をグレード分析した結果は下記通り：
Figure 2021536484
その内、1.0＜タンパク比の値<4.5はA；4.5<タンパク比の値<8.5はB；8.5<タンパク比の値<10.0はC；10.0<タンパク比の値はD。
タンパクレベル結果が示すこと：ブランク対照組みと比較して、Link-118、Link-121、Link-124、Link-125、Link-129、Link-130、Link-131、Link-134のHIF-1α及びHIF-2αタンパク発現は全てブランク対照組より高く、何れもHIF-1α及びHIF-2αに対して促進作用を持っている；なお、Link-118のHIF-1αに対する発現促進作用は陽性対照薬物FG4592より強い結果をしめす。
〔生物学的実施例5〕
CYP酵素阻害試験
本発明化合物に対して上記CYP450酵素阻害試験を行い、実験結果が示すように、本発明化合物は、CYP1A2と、CYP2C9と、CYP2C19と、CYP2D6と、CYP3A4-Mと、に対して酵素阻害活性は低く、安全性も高い。
Figure 2021536484
〔生物学的実施例6〕
心臓毒性hERG実験
全細胞パッチクランプ記録技術を使って、hERG電流を記録した。細胞懸濁液を35mm培養皿にいれ、倒立顕微鏡の観察台に仕込む。細胞が壁に着いたあと、細胞外液を潅流するが、流速は1-2mL/minである。ガラス微小電極はマイクロピペットプラーにより2段階に分けて設置し、水が入ったときの抵抗値が2〜5MΩになるまで待つ。全細胞の記録を確立した後、クランプ電位は-80mVを維持する。電圧刺激を与える際+ 60mVに脱分極してから、-50mVに再分極しhERGテール電流を引き出す。すべての記録は、電流が安定した後に実施する。細胞外灌流法投与は低濃度から始め、濃度毎に5〜10分で電流が安定したあとに、次の濃度に移す。本実験はアミトリプチリン（Amitriptyline）を陽性対照とし、各化合物のhERGへの遮断効果は下記の通りである。
本研究結果が示すように、Link-118、Link-121、Link-124、Link-125、Link-126、Link-127、Link-128、Link-129は、最高実験濃度（30μM）で、hERG電流に対する抑制作用は何れもIC50値を大きく下回り、本研究化合物は何れもhERGチャンネルに対して明らかな抑制作用を持たない無いことを裏付けているため、当研究結果は総合性心臓安全性評価の一部になれる。
Figure 2021536484
〔生物学的実施例7〕
SDラット腎臓残留実験
SDラット79匹を麻酔し腎臓残留手術（左腎摘除、右腎1／3残留、切除した腎臓の重さを計量し、手術誤差を確認）を実施した。4週間後、生き残った45匹のラットの血細胞測定をし、HCT指標別に組み分けし、調子のよい37匹のラットを選び、Link-118(5、10mg/kg)、Link-121（5、10mg/kg）、FG-4592(10mg/kg)に組み分けし、一組み6匹とし、モデル組みは7匹／組みとし、ブランク対照組みは4匹／組みとし、毎週3回投与（月、水、金曜日に投与）し、15回投与し、最終投与24時間後に採血した（血液ルーチンテスト、血液生化学、ヘプシジンキット）。
結論：モデル組ラットの赤血球（RBC）、ヘモグロビン（HGB）、ヘマトクリット（HCT）値は、ブランク対照組と比較して、著しく減少され、モデル構築に成功したことを示している。モデル組と比較して、Link-118、FG-4592はどちらも残腎ラットのRBC、HGB、HCTを著しく向上させ、なお、同じ投与量でのLink-118の薬効はFG-4592より優れており、Link-121は残腎ラットのHGB、HCTを著しく向上させた；モデル組と比較して、Link-118、FG-4592は残腎ラットのヘプシジンを著しく抑制させ、Link-121はラットのヘプシジンを抑制させた；ブランク対照組と比較して、Link-118、Link-121、FG-4592は肝臓アラニンアミノトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼに対してどちらも著しい影響を与えてない。
〔生物学的実施例8〕
PHD1、PHD2、PHD3酵素学実験
VHL/elongin B/elongin Cを構築、発現、純化するともに、VHLにラベルを付け、PHD1、PHD2、PHD3を構築、発現、純化し、DELFIA Eu-Labeling KitにてVBCタンパク質にラベルを付け、穴ことに200μLのカゼインブロッカー（Blocker Casein）をいれて、ニュートラアビジン (NeutrAvidin)をブロッキングし、96穴プレートを30分間インキュベートする。穴ことに200μLの洗浄バッファーを添加し、3回洗浄する。洗浄バッファーで200nMのHIF-1a 556-574溶液を調合し、穴ことに100μLの当溶液を添加して、60分間インキュベートする。穴ことに200μLの洗浄バッファーを添加し、3回洗浄する。カゼインブロッカー（Blocker Casein）で1mMのBiotin溶液を調液し、穴ことに100μLの当溶液を添加して、30分間インキュベートする。穴ことに200μLの洗浄バッファーを添加し、3回洗浄する。PHD反応バッファーで化合物の20倍溶液を調液し、DMSOの最終濃度は1％である。PHD反応バッファーでPHD溶液を調液し、PHD1、2、3溶液の濃度は其々10ng/μL、5ng/μL、15ng/μLである。化合物穴は穴ことに95μLのPHD溶液を添加してから、5μLの化合物溶液を添加する；全部生存穴は穴ことに95μLのPHD溶液を添加してから、5μLのPHD反応バッファーを添加する；ブランク穴は穴ことに100μLのPHD反応バッファーを添加する。均一に混合して、60分間インキュベートする。穴ことに200μLの洗浄バッファーを添加し、3回洗浄する。Eu-VBCとバッファーで1ng/μLのEu-VBC溶液を調合し、穴ことに当溶液を100μL添加し、60分間インキュベートする。穴ことに200μLのDELFIA Wash Concentrateを添加し、6回洗浄する。穴ことに100μLのDELFIA Enhancement Solutionを添加する。マイクロプレートリーダーでEx340、Em615のTR-Fluorescenceを読み取る。サンプル穴のFlurescenceをFLUsampleと記録し、全部生存穴のFlurescenceをFLU100%と記録し、ブランク穴のFlurescenceをFLU0%に記録する。
阻害率の計算式は下記通り：
阻害率= (FLU100% - FLUsample)/ (FLU100%- FLU0%)×100%
実験結果：Link118、Link121のPHD1、PHD2、PHD3への作用は比較例化合物1-3より優れている。
Figure 2021536484
以上、本発明の実施方法に対して説明した。だが、本発明は、上記の実施方法に限らない。本発明の精神および原則の範囲内で行われるいかなる修正、同価の置き換え、改善なども、全て本発明の保護範囲に含まれるものとする。
Figure 2021536484

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）で示す化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグであり、
    Figure 2021536484
    そのうち、環Aは、5〜7員の窒素含有芳香族複素環であり；
    R1は、HまたはC1-C6アルキルから選ばれ；
    R2は、Hと、ハロゲンと、C1-C6アルキルまたはZ-R3と、から選ばれ；
    nは、1-3から選ばれ；
    Zは、OまたはSから選ばれ；
    R3は、未置換または任意に一つまたは複数の置換基に置換されたC6-C14芳香環と、5-14員芳香環複素環と、から選ばれ；
    好ましくは、上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C1-C6アルキルと、C1-C6アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C6アルキルと、から選ばれ、またはR3は、水素またはC1-C6アルキルから選ばれ；
    Xは、ハロゲンから選ばれ；
    好ましくは、上記環Aは、5員または6員の窒素含有芳香族複素環であり、より好ましくは、異原子としての窒素原子を一つ又は二つだけを含む5員または6員の芳香複素環であり、例としてピリジニルと、ピラジニルと、ピリダジニルと、ピロリルと、イミダゾリルと、から選ばれ；R1は、HまたはC1-C4アルキルから選ばれ； R2は、ハロゲンと、C1-C4アルキルまたはZ-R3から選ばれ；nは、1または2から選ばれ；R3は、未置換または任意に一つまたは複数の置換基に置換されたC6-C14芳香環と、5-14員芳香族複素環と、から選ばれ、上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C1-C4アルキルと、C1-C4アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C4アルキルと、から選ばれ、またはR3は、C1-C4アルキルから選ばれ；上記ハロゲンは、好ましくはFと、Clと、Brと、Iと、である化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
  2. 請求項１に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグにおいて、上記式（I）は下記式（II）の構造：
    Figure 2021536484
    であり；
    その内、R1、R2、n、Xの定義は請求項１に示す通りであることを特徴とする化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
  3. 請求項１−２の何れの一項に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグにおいて、
    上記式（I）は下記式（III）又は式（IV）の構造：
    Figure 2021536484
    Figure 2021536484
    であり；
    その内、R1、R3、n、Xの定義は請求項１-2の何れの式（I）で示す通りてあり；X1は、独立的にハロゲンから選ばれ；上記ハロゲンは、Fと、Clと、Brと、Iと、から選ばれ；
    好ましくは、上記式（III）は下記式（IIIa）の構造：
    Figure 2021536484
    であり；
    好ましくは、上記（IV）は下記式（V）の構造：
    Figure 2021536484
    であり；
    その内、上記R1、Xの定義は式IVの示す通りてあり；
    R4’、R5’、R6’、R7’、R8’は、独立的にHと、OHと、ハロゲンと、C1-C6アルキルと、C1-C6アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C6アルキルと、から選ばれ、好ましくは、Hと、OHと、ハロゲンと、C1-C4アルキルと、C1-C4アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C4アルキルと、から選ばれることを特徴とする化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
  4. 式(Ib)が示す化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグであり：
    式(Ib)：
    Figure 2021536484
    その内、環Aは、5員−7員の窒素含有芳香族複素環であり；
    R1は、HまたはC1-C6アルキルから選ばれ；
    R2は、Hと、ハロゲンと、C1-C6アルキルまたはZ-R3から選ばれ；
    nは、1-3から選ばれ；
    Zは、OまたはSから選ばれ；
    R3は、未置換または任意に一つまたは複数の置換基に置換されたC6-C14芳香族環と、5-14員芳香族複素環と、から選ばれ；好ましくは、上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C1-C6アルキルと、C1-C6アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C6アルキルと、から選ばれ、またはR3は、水素またはC1-C6アルキルから選ばれ；
    Xは、ハロゲンから選ばれ；
    R4は、未置換またはR5に置換されたC1-C6アルキルから選ばれ；上記R5は、C1-C6アルコキシと、C1-C6アルキル（C=O）-と、C1-C6アルキル（C=O）O-と、から選ばれ；上記R4は、より好ましくは、C1-C6アルキル（C=O）O-C1-C6アルキル-から選ばれ；
    好ましくは、上記環Aは、5員または6員の窒素含有芳香族複素環であり、より好ましくは、異原子としての窒素原子を一つ又は二つだけを含む5員または6員の芳香複素環であり、例としてピリジニルと、ピラジニルと、ピリダジニルと、ピロリルと、イミダゾリルと、から選ばれ；R1は、HまたはC1-C4アルキルから選ばれ；R2は、ハロゲンと、C1-C4アルキルまたはZ-R3から選ばれ；nは、1または2から選ばれ；R3は、未置換または任意に一つまたは複数の置換基に置換されたC6-C14芳香環と、5-14員芳香族複素環と、から選ばれ、上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C1-C4アルキルと、C1-C4アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C4アルキルと、から選ばれ、またはR3は、C1-C4アルキルから選ばれ；R4は、未置換またはR5に置換されたC1-C4アルキルから選ばれ；上記R5は、C1-C4アルコキシと、C1-C4アルキル（C=O）-と、C1-C4アルキル（C=O）O-と、から選ばれ；上記R4は、より好ましくはC1-C4アルキル（C=O）O- C1-C4アルキル-から選ばれるし、例にTert-ブチル-（C=O）O-CH2-から選ばれ；上記ハロゲンは、好ましくはFと、Clと、Brと、Iと、である化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
  5. 請求項４に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグにおいて、
    上記式（Ib）は下記式（IIb）の構造：
    Figure 2021536484
    であり；
    好ましくは、上記式（Ib）は下記式（IIIb）または式（IVb）の構造：
    Figure 2021536484
    Figure 2021536484
    であり；
    X1は、独立的にハロゲンから選ばれ；上記ハロゲンは、Fと、Clと、Brと、Iと、から選ばれ；
    好ましくは、上記式（IVb）は下記式（Vb）の構造：
    Figure 2021536484
    であり；
    その内、R1、Xの定義は式（Ib）が示す通りであり；
    R4’、R5’、R6’、R7’、R8’は、独立にHと、OHと、ハロゲンと、C1-C6アルキルと、C1-C6アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C6アルキルと、から選ばれるし、好ましくは、Hと、OHと、ハロゲンと、C1-C4アルキルと、C1-C4アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C4アルキルと、から選ばれ；
    好ましくは、上記式（IVb）は下記式（VIb）の構造：
    Figure 2021536484
    である化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
  6. 下記のような具体的な化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグ：
    Figure 2021536484
    Figure 2021536484
    である。
  7. 請求項１に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグの製造方法であり、下記の工程：
    Figure 2021536484
    を含み；
    工程1：M1を、ハロゲン化試薬L1と反応させることで、中間体M2を製造し；
    工程２：中間体M2を、アルカリ性条件下で、グリシンと反応させることで、式Iの化合物を製造し、
    その内：環A、R1、R2、n、Xは、請求項１に示す通りであることを特徴とする製造方法。
  8. 化合物であり、その構造は下記通り：
    Figure 2021536484
    その内、R1は、HまたはC1-C6アルキルから選ばれ、好ましくは、HまたはC1-C4アルキルであり；
    R3は、未置換または任意に一つまたは複数の置換基に置換されたC6-C14芳香環と、5-14員芳香環複素環と、から選ばれ；上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C1-C6アルキルと、C1-C6アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C6アルキルと、から選ばれ、好ましくは、OHと、ハロゲンと、C1-C4アルキルと、C1-C4アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C4アルキルと、から選ばれ；
    またはR3は、水素またはC1-C6アルキルから選ばれ、好ましくは、HまたはC1-C4アルキルから選ばれ；
    Xは、ハロゲンから選ばれ、上記ハロゲンは、Fと、Clと、Brと、Iと、である化合物。
  9. 薬学的組成物であり、上記組成物は、請求項１−７の何れの一項に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグを含み、好ましくは、上記組成物は、治療有効量の請求項１-7の何れの一項に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグと、薬学的に許容される担持体と、を、含むことを特徴とする薬学的組成物。
  10. 請求項１−７の何れの一項に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、薬学的に許容される塩またはプロドラッグと、請求項９の薬学的組成物と、を、患者のHIF関連及び/またはEPO関連の疾病または病症を治療または軽減する薬物の製造に用いる用途であり、
    好ましくは、上記薬物は、少なくとも部分的にHIFプロリルヒドロキシラーゼに媒介された疾病の予防や治療または軽減に用いるか、または上記薬物を、HIF-PHDからの影響を阻害する必要がある疾病の治療に用いる；または、上記薬物を、患者の貧血と、虚血と、狭心症と、心筋梗塞と、代謝障害または創傷治癒疾患と、の、予防や治療または軽減に用いるが、上記虚血には心筋局所虚血が含まれ、上記貧血には急性または慢性腎臓疾患、感染、炎症、癌、放射線、毒素、糖尿病または手術により誘発された貧血が含まれ；上記感染にはエイズ感染が含まれ；
    貧血病症はさらに、例として放射線療法、化学療法、透析および手術などの実施または治療と関係している貧血を含み、その他、貧血は、ヘモグロビンおよび/または赤血球の異常と関連しており、例として微小細胞性貧血、低色素性貧血、再生不良性貧血などの障害で見られし；上記薬物は、好ましくは、腎性貧血疾病または病症の治療に用いられし；または上記薬物を、HIFαの安定化に用いるか、または、内因性EPO生成の促進に用いられるし；上記薬物を、鉄分摂取や鉄分利用などを増加させる薬物とする用途。
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