JP7359844B2 - 1,7-ナフチリジン系誘導体及びその製造方法並び用途 - Google Patents
1,7-ナフチリジン系誘導体及びその製造方法並び用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7359844B2 JP7359844B2 JP2021512892A JP2021512892A JP7359844B2 JP 7359844 B2 JP7359844 B2 JP 7359844B2 JP 2021512892 A JP2021512892 A JP 2021512892A JP 2021512892 A JP2021512892 A JP 2021512892A JP 7359844 B2 JP7359844 B2 JP 7359844B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- halogen
- hydroxy
- formula
- naphthyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Virology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、医薬技術分野に関するものであり、具体的に言えば新型1,7-ナフチリジン系誘導体及びその製造方法並びに、それらを含む薬学的組成物及び上記化合物または薬学的組成物の薬物製造における用途に関するものである。
低酸素誘導因子(hypoxia inducible factor、HIF)は、1992年、SemenzaとWangが初めで発見した転写制御因子であり、ヒト細胞内に遍在し、身体のさまざまな生理学的機能の調節に関与している。今まで、約100以上の遺伝子がHIFに制御されていることが既に実証されており、制御によりコード化された生成物には、エリスロポエチン(erythropoietin、EPO)、誘導型一酸化窒素合成酵素(inducible nitric oxide synthase、iNOS)、トランスフェリン(transferrin)、血管内皮細胞増殖因子(vascular endothelial growth factor、VEGF)などが含まれており、赤血球生成、血管成長、腫瘍成長、新陳代謝および細胞分化などにおいて重要な役割を果たしている。
本発明では、新規構造をもつHIF-PHD阻害剤化合物を提供し、様々なHIF関連および/またはEPO関連の疾病または病症の治療の治療に用いることができる。例:貧血、心臓病患者および腎臓病患者の心不全および虚血や組織損傷などがある。具体的に言えば、本発明は、式(I)の構造を有する化合物およびその製造方法、並びにそれを含む薬学的組成物および上記化合物または薬学的組成物の薬物製造における用途に関するものである。
R1は、HまたはC1-C6アルキルから選ばれる;
R2は、Hと、ハロゲンと、C1-C6アルキルまたはZ-R3と、から選ばれる;nは1-3から選ばれる;
Zは、OまたはSから選ばれる;
R3は、未置換または任意に一つまたは複数の置換基に置換されたC6-C14芳香環と、5-14員芳香環複素環と、から選ばれる。好ましくは、上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C1-C6アルキルと、C1-C6アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C6アルキルと、から選ばれるか、またはR3は、水素またはC1-C6アルキルから選ばれる;
Xは、ハロゲンから選ばれる。
R1は、HまたはC1-C4アルキルから選ばれる;
R2は、ハロゲンと、C1-C4アルキルまたはZ-R3と、から選ばれる;
R3は、未置換または任意に一つまたは複数の置換基に置換されたC6-C14芳香環と、5-14員芳香族複素環と、から選ばれ、上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C1-C4アルキルと、C1-C4アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C4アルキルと、から選ばれるか、またはR3は、C1-C4アルキルから選ばれる。
R4は、未置換またはR5に置換されたC1-C6アルキルから選ばれ、好ましくは、未置換またはR5に置換されたC1-C4アルキルから選ばれる;
R5は、C1-C6アルコキシ-と、C1-C6アルキル(C=O)-と、C1-C6アルキル(C=O)O-と、から選ばれ、好ましくは、C1-C4アルコキシ-と、C1-C4アルキル(C=O)-と、C1-C4アルキル(C=O)O-と、である。
R4の定義は上記式(Ib)に示す通りである。
R4の定義は上記式(Ib)に示す通りである。
R4の定義は上記式(Ib)に示す通りである。
案1:
工程2:中間体M2を、アルカリ条件下で、グリシンと反応して、式Iの化合物を製造し得る;
好ましくは、式IIの化合物に置いて、上記方法はさらに下記の案2でも実現可能:
工程2:中間体M4を、N-p-トルエンスルホニルグリシンエチルと反応して、中間体M5を製造し得る;
工程3:中間体M5を、アルカリ性試薬Aの存在下で閉環反応が発生され、中間体M6を製造し得る;
工程4:中間体M6を、ハロゲン化試薬L1と反応して、中間体M7を製造し得る;
工程5:中間体M7を、アルカリ条件下で、グリシンと反応して、式IIの化合物を製造し得る。
工程2:中間体M8を、ハロゲン化試薬L2と反応して、中間体M9を製造し得る;
工程3:中間体M9を、ハロゲン化試薬L1と反応して、中間体M10を製造し得る;
工程4:中間体M10を、N-p-トルエンスルホニルグリシンエチルと反応して、中間体M11を製造し得る;
工程5:中間体M11は、アルカリ性試薬Aの存在下で閉環反応が発生され、中間体M12を製造し得る;
工程6:中間体M12を、ハロゲン化試薬L1と反応して、中間体M13を製造し得る;
工程7:中間体M13は、アルカリ条件下で、グリシンと反応して、化合物IIIaを製造し得る;
好ましくは、式IV化合物において、上記方法はまた下記の案4で実現:
工程8:中間体M12を、R3OHと反応して中間体M14を製造するか、または、上記反応条件は下記でもよい:アルカリ性条件下でアルキルアルコキシドナトリウムと反応するか、または、Pd触媒作用下で置換または未置換の芳香族/芳香族複素環-OH系化合物と反応して中間体M14を製造しうる。
工程10:中間体M15を、アルカリ性条件下でグリシンと反応して、式IV化合物を製造し得る。
用語「任意」または「任意に」とは、その後に書かれる事件または事情がありえるけども、必ずしも発生することではないし、当書き方にはその事件または事情が発生することもあれば発生しないことも含まれる。
本発明の化合物を、単剤として投与、またはその他の1種または多種の薬剤との組み合わせて投与することができるが、そのうち、上記組み合わせは、許容されない副作用を引き起こさないことである。上記組み合わせに適宜な活性物質は、ACE阻害剤、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、β受容体遮断薬、カルシウム拮抗薬、PDE阻害薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、利尿剤、アスピリン、鉄分添加剤、ビタミンB12及び葉酸添加剤、スタチン、ジギタリス誘導体(ジゴキシン)、腫瘍化学療法薬品および抗生物質、を含む。
(1)本発明は、新規構造を有する一群の小分子HIF-PHD阻害剤を提供し、HIF-PHDを阻害することで、低酸素誘導因子HIF-αを安定化させ、EPOの生成を促進させる。薬理学的側面において、本発明は、網状赤血球測定、インビトロ/インビボEPO測定、インビトロHIFタンパク質測定、およびPHD1、PHD2、PHD3の酵素学測定などを実施した。その結果から、本化合物を投与した後、HIFタンパク質の発現が増やされることと、エリスロポエチンEPOが増やされることと、インビボ実験で網状赤血球の数が増やされることと、PHD1、PHD2、PHD3に対して比較的高い阻害活性を有することと、が分かる。従って、本発明の化合物は、様々なHIF関連および/またはEPO関連の疾患または病症に適しており、特に腎性貧血の疾患または疾病に適しているが、原因は、腎性貧血は赤血球の生成減少、赤血球の寿命短縮または欠失が主な要因であるからである。
以下、具体的実施例を持って本発明の製造方法をさらに詳しく説明する。以下の実施例は、本発明を例示的に説明及び解釈するにすぎず、本発明の保護範囲を限定するものとして解釈されるべきではならないことを理解されたい。本発明の前述内容を基盤に実現されるすべての技術は、全て本発明の保護範囲内とされる。次の実施例で特に説明のない限り、すべての温度は摂氏℃である。特に説明のない限り、原料化合物は本文記載の方法にて合成または市販調達してよいが、購入先:J&K Scientific (百魂威科技)、Innochem(北京伊諾凱科技有限公司)、阿拉丁試剤(Aladdin)、阿法埃莎(Alfa Aesar)、Accela ChemBio Co. Ltd(韶遠化学科技有限公司)などである。
2000mLの反応瓶内に、p-トルエンスルホニルクロリド(190.65g、1.0mol)と、グリシンエチル塩酸塩(142.37g、1.02mol)と、1000mLのジクロロメタンと、を、加え、室温で攪拌してから、ピリジン(174.2、2.5mol)を滴下した後、室温で45時間攪拌反応させる。反応瓶内に精製水を加え、有機相を分離する。減圧濃縮で固体がえられる。重量が安定するまで真空乾燥させることで、2-(4-メチルフェニルスルホニルアミノ)酢酸エチル200g、77.7%が得られる。
1000mLの反応瓶内に、3-アミノクロトネートメチル(127.5g、1.11mol)と、プロピオール酸メチル(97.8g、1.17mol)と、ジメチルスルホキシド300mLと、を、加え、100℃まで加熱し8時間反応させる。反応液内に、水酸化ナトリウム(44.3g、1.11mol)を添加してから、引き続き100℃で4時間反応させる。冷却し、反応液を徐々に1000mLの1N塩酸中に注ぎ込み、大量の黄色固体が析出されると、炭酸ナトリウムで中性に調整し、1時間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を、重量が安定するまで真空乾燥させることで、6-ヒドロキシ-2-メチルニコチン酸メチル140g、75.7%が得られる。
500mLの反応瓶内に、6-ヒドロキシ-2-メチルニコチン酸メチル(140g、0.84mol)と、オキシ塩化リン300mLと、を順次加えてから、100℃まで加熱し4時間反応させる。減圧濃縮させ、残留物を徐々に1000mL氷水に注ぎ込み、大量の灰黒色固体が析出され、1時間攪拌し、吸引濾過して得られた濾過パイを、室温乾燥させることで6-クロロ-2-メチルニコチン酸メチル153g、98.7%が得られる。
1000mLの反応瓶内に、2-メチル-6-クロロニコチン酸メチル(153g、0.82mol)と、N-ブロモコハク酸イミド(161g、0.90mol)と、過酸化ベンゾイル(40g、0.16mol)と、四塩化炭素750mLと、を加えてから、80℃まで加熱し8時間反応させる。減圧濃縮させ、残留物内に石油エーテル100mLを注ぎ込み、大量の浅い黄色固体が析出され、1時間攪拌し、吸引濾過して濾過パイを、重量が安定するまで真空乾燥させることで、2-ブロモメチル-6-クロロニコチン酸メチル176g、80.7%が得られる。
2000mLの反応瓶内に、2-ブロモメチル-6-クロロニコチン酸メチル(176g、0.67mol)と、2-(4-メチルフェニルスルホニルアミノ)酢酸エチル(171g、0.67mol)と、無水エタノール1500mLと、を加えてから、室温攪拌し、徐々にエタノールナトリウム(90g、1.34mol)を添加してから、室温で24時間攪拌反応させる。反応液を濃塩酸でPHを6―7に調整し、濾過し、濾過パイを純水洗浄し、吸引濾過して黄色固体2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルが40g、23.8%得られる。
(Link-118):2-(2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(1.5g、5.94mmol)と、フェノール(0.61g、6.53mmol)と、酢酸パラジウム(0.21g、0.95mmol)と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン(0.74g、1.19mmol)と、炭酸セシウム(3.87g、11.88mmol)と、50mLジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し4時間反応させる。反応液を150mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に入れ、攪拌し、濾過し、ろ液の相分離を行い、水相を50mL酢酸エチルで一度抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.5g、27.2%が得られる。
50mLの反応瓶内に、2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.5g、1.61mmol)と、N-クロロスクシンイミド(0.23g、1.93mmol)と、アセトニトリルと、を、加えてから、80℃に加熱し4時間反応させる。減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー分離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=10/1にて溶出させてから、濃縮することで白色固体2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.34g、60.7%が得られる。
50mLの反応瓶内に、2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.34g、0.99mmol)と、グリシン(0.33g、2.97mmol)と、炭酸カリウム(0.4g、2.97mmol)と、ジメチルスルホキシド10mLと、を加えてから、120℃に加熱し1.5時間反応させる。反応液を50mL純水内に注ぎ込み、濃塩酸でPHを1-2に調整し、大量の固体を析出させ30分間攪拌し、吸引濾過し、濾過パイを純水洗浄し、重量が安定するまで真空乾燥させることで準白色固体2-(2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸220mg、59.5%が得られる。
(Link-119):2-(2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(1.5g、5.94mmol)と、4‐メトキシフェノール(0.81g、6.53mmol)と、酢酸パラジウム(0.21g、0.95mmol)と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン(0.74g、1.19mmol)と、炭酸セシウム(3.87g、11.88mmol)と、50mLジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し4時間反応させる。反応液を150mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に入れ、攪拌し、濾過し、ろ液の相分離を行い、水相を50mL酢酸エチルで一度抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.72g、35.6%が得られる。
100mLの反応瓶内に、2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.72g、2.12mmol)と、N-クロロスクシンイミド(0.31g、2.23 mmol)と、アセトニトリル50mLと、を、加えてから、80℃に加熱し4時間反応させる。減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=10/1にて溶出させてから、濃縮することで固体2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.2g、25.3%が得られる。
50mLの反応瓶内に、2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.20g、0.53mmol)と、グリシン(0.12g、1.59mmol)と、炭酸カリウム(0.22g、1.59mmol)と、ジメチルスルホキシド30mLと、を加えてから、120℃に加熱し1.5時間反応させる。反応液を90mL純水中に注ぎ込み、黄色固体が析出されたら濃塩酸にてPHを1―2に調整し、30分間攪拌し、吸引濾過し、8時間真空乾燥させることで灰白色固体2-(2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸が170mg、77.3%得られる。
(Link-120):2-(2-(ピリジニル-3-オキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(1.5g、5.94mmol)と、3-ヒドロキシピリジニル(0.62g、6.53mmol)と、酢酸パラジウム(0.21g、0.95mmol)と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン(0.74g、1.19mmol)と、炭酸セシウム(3.87g、11.88mmol)と、50mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し4時間反応させる。反応液を150mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、濾過パイを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで2-(ピリジニル-3-オキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルが0.48g、25.9%を製造し得る。
50mLの反応瓶内に、2-(ピリジニル-3-オキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン10mL-6-カルボン酸エチル(0.48g、1.54mmol)と、N-クロロスクシンイミド(0.23g、1.69mmol)と、アセトニトリル10mLと、を、加えてから、85℃に加熱し8時間反応させる。減圧濃縮して残留物をカラムクロマトグラフィーで分離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=10/1にて溶出させてから、濃縮することで白色固体2-(ピリジニル-3-オキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルが0.33g、62.3%得られる。
50mLの反応瓶内に、2-(ピリジニル-3-オキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.33g、0.95mmol)と、グリシン(0.22g、2.85mmol)と、炭酸カリウム(0.40g、2.85mmol)と、ジメチルスルホキシド10mLと、を、加えてから、120℃に加熱し1.5時間反応させる。反応液を30mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1-2に調整し、固体を析出させ30分間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで浅黄色固体2-(2-(ピリジニル-3-オキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸18mg、5.0%を製造し得る。
(Link-121):2-(2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
50mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(1.0g、3.96mmol)と、フェノール(0.39g、4.16mmol)と、酢酸パラジウム(0.14g、0.63mmol)と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン(0.5g、0.79mmol)と、炭酸セシウム(2.58g、7.92mmol)と、10mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し4時間反応させる。反応液を30mL純水及び20mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を20mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.2g、16.3%を製造し得る。
10mLの反応瓶内に、2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.2g、0.64mmol)と、N-ブロモコハク酸イミド(0.12g、0.67mmol)と、アセトニトリル4mLと、を、加えてから、80℃に加熱し4時間反応させる。減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー分離で分離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=10/1にて溶出させてから、濃縮することで準白色固体2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.13g、52.0%製造し得る。
25mLの反応瓶内に、2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.13g、0.33mmol)と、グリシン(0.10g、0.99mmol)と、炭酸カリウム(0.19g、0.99mmol)と、ジメチルスルホキシド7mLと、を、加えてから、120℃に加熱し1.5時間反応させる。反応液を30mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1-2に調整し、固体を大量析出させ30分間攪拌し、吸引濾過し、得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで準白色固体2-(2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸を110mg、78.6%製造し得る。
(Link-122):2-(2,8-ジクロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
50mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(1.0g、3.96mmol)と、N-クロロスクシンイミド(0.55g、4.16mmol)と、アセトニトリル20mLと、を、加えてから、80℃に加熱し2時間反応させる。固体が大量析出されるまで減圧濃縮し、濾過することで白色固体2,8-ジクロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.68g、59.6%製造し得る。
50mLの反応瓶内に、2,8-ジクロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.68g、2.40mmol)と、グリシン(0.53g、7.20mmol)と、炭酸カリウム(0.98g、7.20mmol)と、ジメチルスルホキシド30mLと、を、加えてから、120℃に加熱し1.5時間反応させる。反応液を90mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1-2に調整し、固体を析出させ30分間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-(2,8-ジクロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸を0.64g、84.2%製造し得る。
(Link-124):2-(2-(2-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(4.1g、16.23mmol)と、2-クロロフェノール(2.19g、17.04mmol)と、酢酸パラジウム(0.29g、1.30mmol)と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン(1.01g、1.62mmol)と、炭酸セシウム(10.57g、32.46mmol)と、4mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し12時間反応させる。反応液を120mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=7/1にて溶出させてから、濃縮することで2-(2-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル1.4g、25.0%を製造し得る。
50mLの反応瓶内に、2-(2-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.9g、2.61mmol)と、N-クロロスクシンイミド(0.38g、2.87mmol)と、アセトニトリル27mLと、を、加えてから、80℃に加熱し2時間反応させる。冷却させ、白色固体が大量析出するまで減圧濃縮してから、濃縮を中止し1時間冷却結晶化させ、吸引濾過することで固体2-(2-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.75g、75.8%を製造し得る。
50mLの反応瓶内に、2-(2-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.75g、1.98mmol)と、グリシン(0.44g、5.94mmol)と、炭酸カリウム(0.81g、5.94mmol)と、ジメチルスルホキシド15mLと、を、加えてから、110℃に加熱し2時間反応させる。反応液を150mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1-2に調整し、白色固体を大量析出させ30分間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-(2-(2-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸を0.76g、93.8%製造し得る。
(Link-125):2-(2-(2-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(4.1g,16.23mmol)と、2-クロロフェノール(2.19g、17.04mmol)と、酢酸パラジウム(0.29g、1.30mmol)と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン(1.01g、1.62mmol)と、炭酸セシウム(10.57g、32.46mmol)と、41mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し12時間反応させる。反応液を120mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=7/1にて溶出させてから、濃縮することで2-(2-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル1.4g、25.0%を製造し得る。
50mL反応瓶内に、2-(2-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.5g、1.45mmol)と、N-ブロモコハク酸イミド(0.27g、1.52mmol)と、アセトニトリル10mLと、を、加えてから、80℃に加熱し2時間反応させる。冷却、白色固体が大量析出するまで減圧濃縮し、濃縮中止し、1時間冷却結晶化させてから、吸引濾過することで固体2-(2-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.42g、68.9%製造し得る。
50mLの反応瓶内に、2-(2-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.42g、0.99mmol)と、グリシン(0.22g、2.97mmol)と、炭酸カリウム(0.41g、2.97mmol)と、ジメチルスルホキシド10mLと、を、加えてから、110℃に加熱し2時間反応させる。反応液を100mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1-2に調整し、白色固体を大量析出させ30分間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-(2-(2-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸を0.41g、91.1%製造し得る。
(Link-126):2-(2-(3-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(3.0g、11.87mmol)と、3-クロロフェノール(1.6g、12.46mmol)と、酢酸パラジウム(0.22g、0.95mmol)と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン(0.74g、1.19mmol)と、炭酸セシウム(7.74g、23.74mmol)と、30mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し12時間反応させる。反応液を100mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで2-(3-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル1.9g、46.5%を製造し得る。
50mL反応瓶内に、2-(3-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.7g、2.03mmol)と、N-クロロスクシンイミド(0.3g、2.23mmol)と、アセトニトリル15mLと、を、加えてから、80℃に加熱し3時間反応させる。冷却、固体が大量析出され、1時間攪拌結晶化させてから、吸引濾過することで白色固体2-(3-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.58g、75.3%製造し得る。
50mLの反応瓶内に、2-(3-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.58g、1.53mmol)と、グリシン(0.34g、4.59mmol)と、炭酸カリウム(0.63g、4.59mmol)と、ジメチルスルホキシド10mLと、を、加えてから、110℃に加熱し2時間反応させる。反応液を100mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1-2に調整し、白色固体を大量析出させ30分間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-(2-(3-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸0.5g、80.6%を製造し得る。
(Link-127):2-(2-(3-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(3.0g、11.87mmol)と、3-クロロフェノール(1.6g、12.46mmol)と、酢酸パラジウム(0.22g、0.95mmol)と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン(0.74g、1.19mmol)と、炭酸セシウム(7.74g、23.74mmol)と、30mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し12時間反応させる。反応液を100mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで2-(3-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル1.9g、46.5%を製造し得る。
50mL反応瓶内に、2-(3-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(1.17g、3.39mmol)と、N-ブロモコハク酸イミド(0.66g、3.73mmol)と、アセトニトリル25mLと、を、加えてから、80℃に加熱し2.5時間反応させる。冷却、固体が大量析出するまで減圧濃縮し、濃縮中止し、1時間攪拌結晶化させてから、吸引濾過することで黄色固体2-(3-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを1.08g、75.0%製造し得る。
50mLの反応瓶内に、2-(3-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(1.08g、2.55mmol)と、グリシン(0.58g、7.65mmol)と、炭酸カリウム(1.06g、7.65mmol)と、ジメチルスルホキシド25mLと、を、加えてから、110℃に加熱し2時間反応させる。反応液を150mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1-2に調整し、白色固体を大量析出させて30分間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-(2-(3-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸を0.69g、60.0%製造し得る。
10(Link-128):2-(2-(4-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(3.0g、11.87mmol)と、4-クロロフェノール(1.6g、12.46mmol)と、酢酸パラジウム(0.22g、0.95mmol)と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン(0.74g、1.19mmol)と、炭酸セシウム(7.74g、23.74mmol)と、30mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し12時間反応させる。反応液を100mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=7/1にて溶出させてから、濃縮することで2-(4-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル1.08g、26.4%を製造し得る。
50mL反応瓶内に、2-(4-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.5g、1.45mmol)と、N-クロロスクシンイミド(0.21g、1.60mmol)と、アセトニトリル10mLと、を、加えてから、80℃に加熱し3時間反応させる。冷却、固体が大量析出され、1時間攪拌結晶化させてから、吸引濾過することで黄色固体2-(4-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.25g、45.5%製造し得る。
25mLの反応瓶内に、2-(4-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.25g、0.66mmol)と、グリシン(0.15g、1.98mmol)と、炭酸カリウム(0.27g、1.98mmol)と、ジメチルスルホキシド5mLと、を、加えてから、110℃に加熱し3時間反応させる。反応液を50mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1-2に調整し、白色固体を大量析出させて30分間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-(2-(4-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸0.25g、92.6%を製造し得る。
(Link-129):2-(2-(4-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(3.0g、11.87mmol)と、4-クロロフェノール(1.6g、12.46mmol)と、酢酸パラジウム(0.22g、0.95mmol)と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン(0.74g、1.19mmol)と、炭酸セシウム(7.74g、23.74mmol)と、30mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し12時間反応させる。反応液を100mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=7/1にて溶出させてから、濃縮することで2-(4-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル1.08g、26.4%を製造し得る。
25mL反応瓶内に、2-(4-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.55g、1.60mmol)と、N-ブロモコハク酸イミド(0.31g、1.76mmol)と、アセトニトリル5mLと、を、加えてから、80℃に加熱し2時間反応させる。冷却、固体が大量析出され、1時間攪拌結晶化させてから、吸引濾過することで白色固体2-(4-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.4g、58.8%製造し得る。
25mLの反応瓶内に、2-(4-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.4g、0.94mmol)と、グリシン(0.21g、2.82mmol)と、炭酸カリウム(0.39g、2.82mmol)と、ジメチルスルホキシド5mLと、を、加えてから、110℃に加熱し3時間反応させる。反応液を50mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを1-2に調整し、白色固体を大量析出させ30分間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-(2-(4-クロロフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸0.4g、93.0%を製造し得る。
(Link-130):2-(2-(4-フッ素フェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(5.0g、19.79mmol)と、4-フッ素フェノール(2.44g、21.77mmol)と、酢酸パラジウム(0.71g、3.17mmol)と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン(2.46g、3.96mmol)と、炭酸セシウム(12.89g、39.58mmol)と、25mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し3時間反応させる。反応液を100mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで2-(4-フッ素フェノキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル1.2g、18.46%を製造し得る。
25mL反応瓶内に、2-(4-フッ素フェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.6g、1.83mmol)と、N-クロロスクシンイミド(0.27g、2.01mmol)と、アセトニトリル12mLと、を、加えてから、80℃に加熱し3時間反応させる。冷却、減圧濃縮し固体が大量析出され、濃縮中止し、一晩冷蔵庫内で結晶化させる。吸引濾過することで白色固体2-(4-フッ素フェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.35g、53.03%製造し得る。
25mLの反応瓶内に、2-(4-フッ素フェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.35g、0.96mmol)と、グリシン(0.22g、2.88mmol)と、炭酸カリウム(0.4g、2.88mmol)と、ジメチルスルホキシド7mLと、を、加えてから、110℃に加熱し3時間反応させる。反応液を35mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを2―3に調整し、固体が析出され室温で1時間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-(2-(4-フッ素フェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸0.3g、78.95%を製造し得る。
(Link-131):2-(2-(4-フッ素フェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
100mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(5.0g、19.79mmol)と、4-フッ素フェノール(2.44g、21.77mmol)と、酢酸パラジウム(0.71g、3.17mmol)と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン(2.46g、3.96mmol)と、炭酸セシウム(12.89g、39.58mmol)と、25mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し3時間反応させる。反応液を100mL純水及び50mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで2-(4-フッ素フェノキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル1.2g、18.46%を製造し得る。
25mL反応瓶内に、2-(4-フッ素フェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.58g、1.77mmol)と、N-ブロモコハク酸イミド(0.35g、1.95mmol)と、アセトニトリル12mLと、を、加えてから、80℃に加熱し2時間反応させる。冷却し、反応液を直接カラムクロマトグラフィー分で離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=6/1にて溶出させてから、濃縮することで白色固体2-(4-フッ素フェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.15g、20.83%を製造し得る。
25mLの反応瓶内に、2-(4-フッ素フェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.15g、0.37mmol)と、グリシン(0.083g、1.11mmol)と、炭酸カリウム(0.152g、1.11mmol)と、ジメチルスルホキシド5mLと、を、加えてから、110℃に加熱し3時間反応させる。反応液を20mL純水にいれてから、濃塩酸でPHを2―3に調整し、固体が析出するが室温で1時間攪拌し、吸引濾過して得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで2-(2-(4-フッ素フェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-ブロモ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸0.1g、62.5%を製造し得る。
(Link-132):2-(2-(4-ヒドロキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
50mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(2.0g、7.92mmol)と、4-メトキシフェノール(0.98g、7.92mmol)と、酢酸パラジウム(0.28g、1.27mmol)と、1,1'-ビナフチル-2,2’-ジフェニルホスフィン(0.99g、1.58mmol)と、炭酸セシウム(5.16g、15.84mmol)と、15mLのジメチルスルホキシドと、を、加えてから、110℃に加熱し6時間反応させる。反応液を150mL純水及び100mL酢酸エチルの混合液内に注ぎ込み、攪拌し、濾過し、ろ液を相分離してから水相を50mL酢酸エチルで一回抽出し、酢酸エチル層と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル/Vジクロロメタン=6/1/1-4/1/1にて溶出させてから、濃縮することで2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.2g、7.43%を製造し得る。
25mL反応瓶内に、2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.2g、0.59mmol)と、N-クロロスクシンイミド(0.087g、0.65mmol)と、アセトニトリル5mLと、を、加えてから、80℃に加熱し4時間反応させる。減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー分離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=10/1-5/1にて溶出させてから、濃縮することで固体2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.2g、90.91%製造し得る。
50mLの反応瓶内に、2-(4-メトキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.2g、1.53mmol)と、ジクロロメタン5mLと、を、加えてから、窒素ガス保護下で‐5℃に冷却させる。三臭化ホウ素(1.5g、6.13mmol)を加え、20分間攪拌する。反応液を室温に昇温させ、2時間反応させる。徐々に氷を反応液にいれ急冷させ、10分間攪拌し、水酸化ナトリウムでPHを中性に調整し、20mL酢酸エチルで2回抽出し、有機相と合わせてカラムクロマトグラフィー分離を行い、V石油エーテル/V酢酸エチル=5/1にて溶出させてから、濃縮することで固体2-(2-(4-ヒドロキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.13g、68.42%を製造し得る。
25mLの反応瓶内に、2-(4-ヒドロキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.13g、0.36mmol)と、グリシン(0.081g、1.08mmol)と、炭酸カリウム(0.15g、1.08mmol)と、ジメチルスルホキシド5mLと、を、加えてから、110℃に加熱し、4時間反応させる。反応液を50mL純水内に注ぎ込み、濃塩酸でPHを2-3に調整し、固体を析出させ室温で1時間攪拌し、吸引濾過し、重量が安定するまで真空乾燥させることで2-(2-(4-ヒドロキシフェノキシ)-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸が0.06g、42.86%得られる。
(Link-134):2-(2-エトキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
25mLの反応瓶内に、2-クロロ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.5g、1.98mmol)と、エトキシドナトリウムエタノール溶液(2.75g、7.99mmol)と、無水エタノール5mLと、を、加えてから、90℃に加熱し6時間反応させる。減圧濃縮し、残留物に100mL純水をいれ、濃塩酸でPHを4に調整し1時間攪拌し、濾過することで固体2-エトキシ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル0.36g、69.23%を製造し得る。
25mL反応瓶内に、2-エトキシ-5-ヒドロキシ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.36g、1.37mmol)と、N-クロロスクシンイミド(0.2g、1.51mmol)と、アセトニトリル5mLと、を、加えてから、80℃に加熱し4時間反応させる。減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー分離し、V石油エーテル/V酢酸エチル=25/1-10/1にて溶出させてから、濃縮することで固体2-エトキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチルを0.37g、90.24%製造し得る。
25mLの反応瓶内に、2-エトキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-カルボン酸エチル(0.37g、1.25mmol)と、グリシン(0.28g、3.75mmol)と、炭酸カリウム(0.52g、3.75mmol)、ジメチルスルホキシド5mLと、を、加えてから、110℃に加熱して、3時間反応させる。冷却させ、反応液を35mL純水にいれ、濃塩酸でPHを2―3に調整し、固体が析出し、濾過し、得られた固体を重量が安定するまで真空乾燥することで、ピンク固体2-(2-エトキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸(0.23g、56.10%)を製造し得る。
(Link-135):(2-(2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)アセトキシ)ピバル酸メチルの製造
25mL反応瓶内に、2-(2-フェノキシ-5-ヒドロキシ-8-クロロ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸(2.00g、5.35mmol)と、ピバルサン酸クロロメチル(0.96g、6.42mmol)と、N、N-ジイソプロピルエチルアミン(1.38g、10.7mmol)と、N、N-ジメチルホルムアミド(20mL)と、を、加えて、50℃に加熱し、5時間反応させる。反応液を60mL純水及び酢酸エチルの混合液内にいれ、5分間攪拌し、静置分液し、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相と合わせて減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー分離し(石油エーテル-酢酸エチル=9-1)、最低極性の成分を収集し、減圧濃縮することで白色固体(0.50g、19.23%)を製造し得る。
[(1-クロロ-4-ヒドロキシ-イソキノリン基-3-カルボニル)-アミノ]酢酸の製造
50mL反応瓶内に、4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-ギ酸メチル(5.00g、16.93mmol)と、N-クロロスクシンイミド(2.37g、17.78mmol)と、アセトニトリル30mLと、を、加えて、80℃に加熱し、5時間反応させる。室温に冷却させ、大量固体が析出し、室温で30分間攪拌し、吸引濾過し、濾過パイをアセトニトリルで洗浄し、重量が安定するまで真空乾燥させて4.43gを得る。
100mL反応瓶内に、1-クロロ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-ギ酸メチル(4.43g、13.43mmol)と、グリシン(3.25g、40.30mmol)と、炭酸カリウム(5.57g、40.30mmol)と、ジメチルスルホキシド35mLと、を、加えて、120℃に加熱し、4時間反応させる。反応液を150mL純水に入れ、酢酸エチルで抽出(100ml×2)する。水相を濃塩酸でpH値1―2に調整し、水相を酢酸エチルで抽出(100ml×2)し、有機相と合わせる。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。吸引濾過し、ろ液を減圧濃縮することで白色固体4.78gが得られる。
(m, 3H), 4.021(d, J = 6.0 Hz, 2H).
LCMS:373.00 [M+H]
〔比較例2〕
2-(5-ヒドロキシ-2-フェノキシ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.582(s,1H),12.976(s,1H),9.386(s,1H),8.669 (d, J = 9.0 Hz, 1H),
8.505(s,1H),7.569(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.500 - 7.525 (m, 2H), 7.320-7.333 (m, 3H), 4.003(d, J = 6.0 Hz, 2H).
LCMS:340.02[M+H]
〔比較例3〕
[(1-ブロモ-4-ヒドロキシ-イソキノリン-3-カルボニル)-アミノ]酢酸の製造
50mL反応瓶内に、4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-ギ酸メチル(4.98g、16.86mmol)と、N-ブロモスクシンイミド(3.15g、17.71mmol)と、アセトニトリル30mLと、を、加えて、80℃に加熱し、6時間反応させる。室温に冷却させ、固体が大量に析出され、室温で30分間攪拌し、吸引濾過し、濾過パイをアセトニトリルで洗浄し、重量が安定するまで真空乾燥し4.48gが得られる。
100mL反応瓶内に、1-ブロモ-4-ヒドロキシ-7-フェノキシ-イソキノリン-3-ギ酸メチル(4.48g、11.97mmol)と、グリシン(2.70g、35.92mmol)と、炭酸カリウム(4.96g、35.92mmol)と、ジメチルスルホキシド35mLと、を、加えて、120℃に加熱し、3.5時間反応させる。反応液を150mL純水に入れ、酢酸エチルで抽出する(100ml×2)。水相を濃塩酸でpH値1―2に調整し、水相を酢酸エチルで抽出(100ml×2)し、有機相と合わせる。有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。吸引濾過し、ろ液を減圧濃縮することで準白色固体4.67gが得られる。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ ppm 13.360(br,2H),9.270(s,1H),8.335(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.680 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.526-7.551 (m, 2H), 7.452(s,1H),7.334-7.347(d, J = 7.8 Hz, 1H),7.264-7.277(m, 2H),4.006(d, J =5.4Hz, 2H).
LCMS:416.95 [M+H]
〔比較例4〕
2-(5-ヒドロキシ-8-メチル-2-フェノキシ-1,7-ナフチリジン-6-ホルミルアミノ)酢酸の製造
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6)δ ppm 13.269(s,1H),12.844(s,1H),9.132(s,1H),8.613 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.500 - 7.527 (m, 3H), 7.322-7.374 (m, 3H), 4.042(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.521 (s, 3H).
LCMS:354.04[M+H]
〔生物学的実施例1〕
化合物の肝臓癌細胞Hep3Bにおけるエリスロポエチンインビトロ(invitro)発現
受験化合物をジメチルスルホキシドで溶解し100mMの保存液を造る。0.5%FBSを含むDMEM培地で受験物質を100μMおよび10μMに希釈する。ヒド肝癌細胞Hep3B細胞を96穴プレートに細胞播種するが、密度は2.5 * 104個/穴で播種し、細胞を壁に付着させ一晩培養し、96穴培養プレートの古い液体を除去し、0.5%FBS含有DMEM培地で1回洗浄する。200μl/穴受験物質を添加するが、投与量は100μM及び10μMであり、投与量毎に二つの複製穴を造り、希釈液で薬液を代替して対照穴とする。37℃で、5%のCO2培養箱内で24時間培養し、上澄み液を吸引してサンプルとして-20℃で冷凍保存した。Elisa測定キット(abcam)で細胞上澄み液のEPOを測定した。マイクロプレートリーダーで測定した450/620nmのOD値は下記通り:
化合物のインビボエリスロポエチン発現
(1) c57マウスを採用するが、雄204匹を、34組に分け、投薬組毎6匹/組した。投薬組:BAY85-3934、FG-4592、Link-118、Link-119、Link-120、Link-121、Link-122、Link-124、Link-125、Link-126、Link-127、Link-128、Link-129、Link-130、Link-131、Link-134、Link-135(10mg/kg、50mg/kg)、経口投与1回、6h後に採血し、血漿をとり、ELISA測定キット(R&D社)でEPOを測定した。
化合物の健康なマウスの網状赤血球への作用
Balb/cマウスを採用するが、雄72匹を、12組みに分け、投与組み6匹/組とする。投与組み:FG-4592、二つの投与量10mg/kgと50mg/kgを設置し、1回経口投与した;rhEPO、100IU/kgを1回腹腔内注射投与し、陽性対照組みとする。本発明化合物は全て10mg/kg投与量で、1回経口投与する。投与72h後に、全ての動物を眼窩採血し、EDTA-K2にて抗凝固し、自動血球細胞分析装置で網状赤細胞(RETIC)の数を測定する。結果が示すように、FG4592の10mg/kg以外は健康な動物と比較して著しい差がなく、他の対照化合物及び本発明化合物の数はどちらも健康な動物(p<0.05)より高い値を示めし、一部化合物の効果は小分子陽性薬対照薬及びrhEPOより高い値をしめした。
化合物のインビトロ肝癌癌細胞Hep3BのHIF-1α及びHIF-2αタンパク発現作用
受験化合物をジメチルスルホキシドで100 mMに溶解し保存液を造る。0.5%FBS含有DMEM培地で受験物を30μM、10μM、3μMに希釈して用意する。ヒド肝癌癌細胞Hep3B細胞を6穴プレートに播種し、播種密度は2.25*105/mL、2mL/穴で、一晩培養し、濃度別化合物の作用時間は2時間とし、タンパクを採集しwestern blotを行い、結果をグレード分析した結果は下記通り:
CYP酵素阻害試験
本発明化合物に対して上記CYP450酵素阻害試験を行い、実験結果が示すように、本発明化合物は、CYP1A2と、CYP2C9と、CYP2C19と、CYP2D6と、CYP3A4-Mと、に対して酵素阻害活性は低く、安全性も高い。
心臓毒性hERG実験
全細胞パッチクランプ記録技術を使って、hERG電流を記録した。細胞懸濁液を35mm培養皿にいれ、倒立顕微鏡の観察台に仕込む。細胞が壁に着いたあと、細胞外液を潅流するが、流速は1-2mL/minである。ガラス微小電極はマイクロピペットプラーにより2段階に分けて設置し、水が入ったときの抵抗値が2~5MΩになるまで待つ。全細胞の記録を確立した後、クランプ電位は-80mVを維持する。電圧刺激を与える際+ 60mVに脱分極してから、-50mVに再分極しhERGテール電流を引き出す。すべての記録は、電流が安定した後に実施する。細胞外灌流法投与は低濃度から始め、濃度毎に5~10分で電流が安定したあとに、次の濃度に移す。本実験はアミトリプチリン(Amitriptyline)を陽性対照とし、各化合物のhERGへの遮断効果は下記の通りである。
SDラット腎臓残留実験
SDラット79匹を麻酔し腎臓残留手術(左腎摘除、右腎1/3残留、切除した腎臓の重さを計量し、手術誤差を確認)を実施した。4週間後、生き残った45匹のラットの血細胞測定をし、HCT指標別に組み分けし、調子のよい37匹のラットを選び、Link-118(5、10mg/kg)、Link-121(5、10mg/kg)、FG-4592(10mg/kg)に組み分けし、一組み6匹とし、モデル組みは7匹/組みとし、ブランク対照組みは4匹/組みとし、毎週3回投与(月、水、金曜日に投与)し、15回投与し、最終投与24時間後に採血した(血液ルーチンテスト、血液生化学、ヘプシジンキット)。
PHD1、PHD2、PHD3酵素学実験
VHL/elongin B/elongin Cを構築、発現、純化するともに、VHLにラベルを付け、PHD1、PHD2、PHD3を構築、発現、純化し、DELFIA Eu-Labeling KitにてVBCタンパク質にラベルを付け、穴ことに200μLのカゼインブロッカー(Blocker Casein)をいれて、ニュートラアビジン (NeutrAvidin)をブロッキングし、96穴プレートを30分間インキュベートする。穴ことに200μLの洗浄バッファーを添加し、3回洗浄する。洗浄バッファーで200nMのHIF-1a 556-574溶液を調合し、穴ことに100μLの当溶液を添加して、60分間インキュベートする。穴ことに200μLの洗浄バッファーを添加し、3回洗浄する。カゼインブロッカー(Blocker Casein)で1mMのBiotin溶液を調液し、穴ことに100μLの当溶液を添加して、30分間インキュベートする。穴ことに200μLの洗浄バッファーを添加し、3回洗浄する。PHD反応バッファーで化合物の20倍溶液を調液し、DMSOの最終濃度は1%である。PHD反応バッファーでPHD溶液を調液し、PHD1、2、3溶液の濃度は其々10ng/μL、5ng/μL、15ng/μLである。化合物穴は穴ことに95μLのPHD溶液を添加してから、5μLの化合物溶液を添加する;全部生存穴は穴ことに95μLのPHD溶液を添加してから、5μLのPHD反応バッファーを添加する;ブランク穴は穴ことに100μLのPHD反応バッファーを添加する。均一に混合して、60分間インキュベートする。穴ことに200μLの洗浄バッファーを添加し、3回洗浄する。Eu-VBCとバッファーで1ng/μLのEu-VBC溶液を調合し、穴ことに当溶液を100μL添加し、60分間インキュベートする。穴ことに200μLのDELFIA Wash Concentrateを添加し、6回洗浄する。穴ことに100μLのDELFIA Enhancement Solutionを添加する。マイクロプレートリーダーでEx340、Em615のTR-Fluorescenceを読み取る。サンプル穴のFlurescenceをFLUsampleと記録し、全部生存穴のFlurescenceをFLU100%と記録し、ブランク穴のFlurescenceをFLU0%に記録する。
阻害率= (FLU100% - FLUsample)/ (FLU100%- FLU0%)×100%
実験結果:Link118、Link121のPHD1、PHD2、PHD3への作用は比較例化合物1-3より優れている。
Claims (14)
- 式(II)で示す化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩であり、
そのうち、R 1は、HまたはC1-C6アルキルから選ばれ;
R2は、Hと、ハロゲンと、C1-C6アルキルまたはZ-R3と、から選ばれ;
nは、1-3から選ばれ;
Zは、OまたはSから選ばれ;
R3は、未置換または任意に一つまたは複数の置換基に置換されたC6-C14芳香環と、5-14員芳香環複素環と、から選ばれ、上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C1-C6アルキルと、C1-C6アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C6アルキルと、から選ばれ、またはR3は、水素またはC1-C6アルキルから選ばれ;
Xは、ハロゲンから選ばれる、化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩において、
R 1 は、HまたはC 1 -C 4 アルキルから選ばれ;R 2 は、ハロゲン、C 1 -C 4 アルキルまたはZ-R 3 から選ばれ;nは、1または2から選ばれ;R 3 は、未置換または任意に一つまたは複数の置換基に置換されたC 6 -C 14 芳香環と、5-14員芳香族複素環と、から選ばれ、上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C 1 -C 4 アルキルと、C 1 -C 4 アルコキシと、ハロゲンに置換されたC 1 -C 4 アルキルと、から選ばれ、またはR 3 は、C 1 -C 4 アルキルから選ばれ;
上記ハロゲンは、Fと、Clと、Brと、Iとから選ばれる、化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。 - 請求項1-2の何れの一項に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩において、
上記式(II)は下記式(III)又は式(IV)の構造:
であり;
その内、R1、R3、n、Xの定義は請求項1-2の何れの式(II)で示す通りであり;X1は、独立的にハロゲンから選ばれ;上記ハロゲンは、Fと、Clと、Brと、Iと、から選ばれる、化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。 - 請求項3に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩において、
上記式(III)は下記式(IIIa)の構造:
であり;
上記式(IV)は下記式(V)の構造:
であり;
その内、上記R 1 、Xの定義は式(IV)の示す通りであり;
R 4 ’、R 5 ’、R 6 ’、R 7 ’、R 8 ’は、独立的にHと、OHと、ハロゲンと、C 1 -C 6 アルキルと、C 1 -C 6 アルコキシと、ハロゲンに置換されたC 1 -C 6 アルキルと、から選ばれる、化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。 - 請求項4に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩において、
R 4 ’、R 5 ’、R 6 ’、R 7 ’、R 8 ’は、独立的にHと、OHと、ハロゲンと、C 1 -C 4 アルキルと、C 1 -C 4 アルコキシと、ハロゲンに置換されたC 1 -C 4 アルキルと、から選ばれる、化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。 - 式(IIb)が示す化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩であり:
式(IIb):
その内、R 1は、HまたはC1-C6アルキルから選ばれ;
R2は、Hと、ハロゲンと、C1-C6アルキルまたはZ-R3から選ばれ;
nは、1-3から選ばれ;
Zは、OまたはSから選ばれ;
R3は、未置換または任意に一つまたは複数の置換基に置換されたC6-C14芳香族環と、5-14員芳香族複素環と、から選ばれ、上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C1-C6アルキルと、C1-C6アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C6アルキルと、から選ばれ、またはR3は、水素またはC1-C6アルキルから選ばれ;
Xは、ハロゲンから選ばれ;
R4は、未置換またはR5に置換されたC1-C6アルキルから選ばれ;上記R5は、C1-C6アルコキシと、C1-C6アルキル(C=O)-と、C1-C6アルキル(C=O)O-と、から選ばれる、化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。 - 請求項6に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩において、
上記式(IIb)は、下記式(IIIb)の構造:
であり;
その内、X1は、独立的にハロゲンから選ばれ;上記ハロゲンは、Fと、Clと、Brと、Iと、から選ばれ、R 1 、R 4 、Xの定義は、式(IIb)の示す通りであり、
または
上記式(IIb)は下記式(Vb)の構造:
であり;
その内、R 1 、Xの定義は式(IIb)が示す通りであり;
R 4 ’、R 5 ’、R 6 ’、R 7 ’、R 8 ’は、独立にHと、OHと、ハロゲンと、C 1 -C 6 アルキルと、C 1 -C 6 アルコキシと、ハロゲンに置換されたC 1 -C 6 アルキルと、から選ばれ;
または
上記式(IIb)は下記式(VIb)の構造:
であり;
その内、R 1 、R 3 、Xの定義は式(IIb)が示す通りである、化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩。 - 下記に示される具体的な化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩:
である。 - 請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩の製造方法であり、下記の工程:
を含み;
工程1:M6を、ハロゲン化試薬L1と反応させることで、中間体M7を製造し;
工程2:中間体M7を、アルカリ性条件下で、グリシンと反応させることで、式(II)の化合物を製造し、
その内:R 1、R2、n、Xは、請求項1に示す通りであることを特徴とする製造方法。 - 化合物であり、その構造は下記通り:
その内、R1は、HまたはC1-C6アルキルから選ばれ;
R3は、未置換または任意に一つまたは複数の置換基に置換されたC6-C14芳香環と、5-14員芳香環複素環と、から選ばれ;上記置換基は、独立的にOHと、ハロゲンと、C1-C6アルキルと、C1-C6アルコキシと、ハロゲンに置換されたC1-C6アルキルと、から選ばれ;
またはR3は、水素またはC1-C6アルキルから選ばれ;
Xは、ハロゲンから選ばれ、上記ハロゲンは、Fと、Clと、Brと、Iとから選ばれる、化合物。 - 薬学的組成物であり、上記組成物は、請求項1-8の何れの一項に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩を含む、ことを特徴とする薬学的組成物。
- 請求項1-8の何れの一項に記載の化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩と、請求項11の薬学的組成物と、を、患者のHIF関連及び/またはEPO関連の疾病または病症を治療または軽減する薬物の製造に用いる使用である、化合物またはその互変異性体、光学異性体、窒素酸化物、溶媒和物、若しくは薬学的に許容される塩の使用。
- 上記薬物を、患者の貧血と、虚血と、狭心症と、心筋梗塞と、代謝障害または創傷治癒疾患と、の、予防や治療または軽減に用いる、
請求項12に記載の使用。 - 上記虚血は心筋局所虚血から選ばれ、上記貧血には急性または慢性腎臓疾患、感染、炎症、癌、放射線、毒素、糖尿病または手術により誘発された貧血が含まれ;上記感染はエイズ感染から選ばれる;請求項13に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811032376.5 | 2018-09-05 | ||
CN201811032376.5A CN110878096A (zh) | 2018-09-05 | 2018-09-05 | 一种1,7-萘啶类衍生物及其制备方法和用途 |
PCT/CN2019/103354 WO2020048380A1 (zh) | 2018-09-05 | 2019-08-29 | 一种1,7-萘啶类衍生物及其制备方法和用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021536484A JP2021536484A (ja) | 2021-12-27 |
JP7359844B2 true JP7359844B2 (ja) | 2023-10-11 |
Family
ID=69722776
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021512892A Active JP7359844B2 (ja) | 2018-09-05 | 2019-08-29 | 1,7-ナフチリジン系誘導体及びその製造方法並び用途 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP3835300A4 (ja) |
JP (1) | JP7359844B2 (ja) |
CN (2) | CN110878096A (ja) |
WO (1) | WO2020048380A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3235718A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Insilico Medicine Ip Limited | Prolyl hydroxylase domain-containing protein (phd) inhibitors and uses thereof |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009073669A1 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Fibrogen, Inc. | Isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of hif-mediated conditions |
WO2009089547A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Fibrogen, Inc. | Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of hif (hypoxia inducible factor) activity |
JP2009532502A (ja) | 2006-04-04 | 2009-09-10 | フィブロジェン, インコーポレイテッド | ピロロ−およびピラゾロ−ピリミジン化合物、およびそれらの使用方法 |
JP2010535855A (ja) | 2007-08-10 | 2010-11-25 | クリスタルゲノミクス、インク. | ピリジン誘導体およびその使用方法 |
JP2011148810A (ja) | 2003-06-06 | 2011-08-04 | Fibrogen Inc | 窒素含有ヘテロアリール化合物および内因性エリトロポエチンを増加させる際のそれらの使用方法 |
JP2018510200A (ja) | 2015-03-27 | 2018-04-12 | 瀋陽三生製薬有限責任公司Shenyang Sunshine Pharmaceutical Co., Ltd. | アリール又はヘテロアリール置換の5−ヒドロキシ−1,7−ナフチリジン化合物、その製造方法及び医薬用途 |
JP2018513144A (ja) | 2015-03-27 | 2018-05-24 | 瀋陽三生製薬有限責任公司Shenyang Sunshine Pharmaceutical Co., Ltd. | アリーロキシ又はヘテロアリーロキシ置換の5−ヒドロキシ−1,7−ナフチリジン化合物、その製造方法及び医薬用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2476669A1 (en) * | 2006-01-27 | 2012-07-18 | Fibrogen, Inc. | Cyanoisoquinoline compounds and methods of use thereof |
PE20071020A1 (es) * | 2006-03-07 | 2007-12-11 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos derivados de glicina n-sustituidos como inhibidores de prolil hidroxilasa |
CN103608346B (zh) * | 2011-02-02 | 2016-06-15 | 菲布罗根有限公司 | 作为缺氧诱导因子(hif)羟化酶抑制剂的萘啶衍生物 |
CN108341777A (zh) * | 2017-01-23 | 2018-07-31 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 异喹啉酮类化合物及其应用 |
-
2018
- 2018-09-05 CN CN201811032376.5A patent/CN110878096A/zh active Pending
-
2019
- 2019-08-29 JP JP2021512892A patent/JP7359844B2/ja active Active
- 2019-08-29 CN CN201980058423.XA patent/CN112689635B/zh active Active
- 2019-08-29 EP EP19858287.6A patent/EP3835300A4/en active Pending
- 2019-08-29 WO PCT/CN2019/103354 patent/WO2020048380A1/zh unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011148810A (ja) | 2003-06-06 | 2011-08-04 | Fibrogen Inc | 窒素含有ヘテロアリール化合物および内因性エリトロポエチンを増加させる際のそれらの使用方法 |
JP2009532502A (ja) | 2006-04-04 | 2009-09-10 | フィブロジェン, インコーポレイテッド | ピロロ−およびピラゾロ−ピリミジン化合物、およびそれらの使用方法 |
JP2010535855A (ja) | 2007-08-10 | 2010-11-25 | クリスタルゲノミクス、インク. | ピリジン誘導体およびその使用方法 |
WO2009073669A1 (en) | 2007-12-03 | 2009-06-11 | Fibrogen, Inc. | Isoxazolopyridine derivatives for use in the treatment of hif-mediated conditions |
WO2009089547A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Fibrogen, Inc. | Isothiazole-pyridine derivatives as modulators of hif (hypoxia inducible factor) activity |
JP2018510200A (ja) | 2015-03-27 | 2018-04-12 | 瀋陽三生製薬有限責任公司Shenyang Sunshine Pharmaceutical Co., Ltd. | アリール又はヘテロアリール置換の5−ヒドロキシ−1,7−ナフチリジン化合物、その製造方法及び医薬用途 |
JP2018513144A (ja) | 2015-03-27 | 2018-05-24 | 瀋陽三生製薬有限責任公司Shenyang Sunshine Pharmaceutical Co., Ltd. | アリーロキシ又はヘテロアリーロキシ置換の5−ヒドロキシ−1,7−ナフチリジン化合物、その製造方法及び医薬用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020048380A1 (zh) | 2020-03-12 |
JP2021536484A (ja) | 2021-12-27 |
EP3835300A4 (en) | 2021-09-29 |
US20210332043A1 (en) | 2021-10-28 |
CN112689635B (zh) | 2023-08-04 |
CN112689635A (zh) | 2021-04-20 |
CN110878096A (zh) | 2020-03-13 |
EP3835300A1 (en) | 2021-06-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK2118074T3 (en) | Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases | |
JP6099644B2 (ja) | プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤としての化合物の多形体、およびその使用 | |
AU2007225678B2 (en) | Quinolone derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
RU2402544C2 (ru) | 1,3-диарилзамещенные мочевины как модуляторы киназной активности | |
JP2018108997A (ja) | キヌレニン−3−モノオキシゲナーゼインヒビターおよびその医薬組成物ならびにこれらの使用方法 | |
WO1996013478A1 (fr) | Derive d'acide carboxylique mono ou polyenique | |
JP2020509017A (ja) | 新規イソインドリン誘導体、その医薬組成物および使用 | |
WO2020221038A1 (zh) | 苯并噻吩类化合物及其制备方法和用途 | |
EP3749646B1 (en) | Heteroaryl compounds as kinase inhibitor | |
JP2021165270A (ja) | 置換アリールエーテル系化合物、その調製方法、医薬組成物およびその応用 | |
TW201922706A (zh) | 含氮雜芳基化合物及該化合物之醫藥用途 | |
JP7359844B2 (ja) | 1,7-ナフチリジン系誘導体及びその製造方法並び用途 | |
CN111499591A (zh) | RORγ调节剂 | |
CN110467616B (zh) | 含杂芳基取代哒嗪酮结构的三唑并吡嗪类化合物的制备及应用 | |
CN112513041B (zh) | 三环化合物 | |
EP3130588A1 (en) | Polysubstituted pyridine compound, preparation method, use and pharmaceutical composition | |
KR20200116912A (ko) | 카르복실산기를 포함하는 질소-함유 벤조헤테로시클 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 | |
WO2022063333A1 (zh) | 一种嘧啶甲酰胺类化合物及其应用 | |
WO2006132438A1 (ja) | 1,3-ベンゾチアジノン誘導体およびその用途 | |
CN111344284B (zh) | 用作异戊二烯半胱氨酸羧甲基转移酶抑制剂的化合物 | |
US11981669B2 (en) | 1,7-naphthyridine derivative and preparation method and use therefor | |
WO2016104451A1 (ja) | 新規複素環誘導体 | |
JP2011026251A (ja) | 2−アリールアミノキノリン化合物及びこれを有効成分として含有するエリスロポエチン産生促進剤 | |
WO2024067463A1 (zh) | 苯并[7]环烯类衍生物、包含其的药物组合物及其医药用途 | |
CN111825689B (zh) | 一种二氢吡唑啉酮类化合物的晶型及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220330 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230320 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230328 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230628 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230905 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230928 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7359844 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |