CS217162B1 - Způsob výroby derivátů 3,3-difluor-4-methyl-2-oxopentylfosforečné kyseliny - Google Patents

Description

(54) Způsob výroby derivátů 3,3-difluor-4-methyl-2-oxopentylfosforečné kyseliny

Vynález se týká způsobu výroby 3,3-difluor-4-methyl-2-oxopentylfosforečné kyseliny obecného vzorce I,

R-0 R² /P-CH,-CO-CF,-C -CH, (I) /11 2 2 i 2

R-O^z O CH₃ kde značí

R alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,

R^{* 1 * * * V} a R² vodík, halogen, alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo R¹ společně s R² tvoří dvojnou vazbu.

V dosud známých syntetických postupech pro přípravu prostaglandinových analogů, biologicky aktivních derivátů prostanové kyseliny, se často používá tzv. Homer-Emmons-Wittlgovy reakce pro připojení kompletního ω-řetězce prostaglandinového skeletu. Jednou z reakčních komponent při této reakci je příslušně substituovaný ester alkylfosforečné kyseliny. Uvedené metody bylo použito i při přípravě některých fluorovaných analogů prostaglandinů.

V literatuře popsané postupy přípravy fluoralkylfosfonátů jsou založeny na fluoraci vhodné výchozí sloučeniny, obvykle organické kyseliny nebo jejího derivátu, více méně selektivními fluoračními činidly. Nevýhodou tohoto postupu je používání těžko dostupných, obvykle značně agresivních fluoračních činidel náročných na manipulaci, omezení výběru citlivých funkčních skupin ve výchozí sloučenině a v neposlední řadě dělení reakčních směsí po fluoraci chromatografickými metodami. Na tyto známé postupy navazuje v pozitivním smyslu způsob podle vynálezu, který nevýhody dosud známých postupů odstraňuje.

Podstata způsobu výroby podle vynálezu spočívá v tom, že se na estery obecného vzorce II,

X f¹ _? ²

CH₃-COO-CH-CF₂-C -CH₂ (ID

CH₃ kde X značí chlor, fluor nebo acetoxyskupinu a

2

R a R mají vpředu uvedený význam, působí roztokem minerální kyseliny v nižším alkoholu (například v methanolu, ethanolu). Acylátová skupina se tím převede na aldehydickou funkci a vzniklý aldehyd obecného vzorce III, ?' ť 0=CH-CF₂-(j -CH₂ (III)

CH,

3 kde R a R mají vpředu uvedený význam, se po neutralizaci minerální kyseliny hydroxidem alkalického kovů a po odpaření rozpouštědla izoluje destilací nebo bez izolace přímo oxiduje ve vodném organickém rozpouštědle kyselinou chromovou nebo peroxidem vodíku v přítomnosti kysličníku seleničitého na odpovídající kyselinu obecného vzorce IV,·

H00C-CF₂ (IV) kde R a R mají shora uvedený význam. Reakční směs se zalkalizuje, organická rozpouštědla odpaří za vakua a nečistoty se odstraní extrakcí organickým rozpouštědlem. Po okyselení vodné fáze minerální kyselinou se uvolněná organická kyselina extrahuje etherem, extrakt se vysuší a ether odpaří za vakua, durová kyselina se přečistí vakuovou destilací nebo se bez dal šího čištění převede působením chloračních činidel (například chloridem fosforečným, thionyl chloridem) na odpovídající acylchlorid obecného vzorce V,

C1OC-CF,

R¹ R²

-¹

CH, (V)

CH,

2 kde R a R mají vpředu uvedený význam, který se izoluje vakuovou destilací reakční směsi nebo se po oddestilování přebytečného chloračního činidla použije k dalšímu zpracování přímo surový produkt. Aeylchloridem vzorce V rozpuštěným v etheru nebo tetrahydrofuranu se za nízkých teplot acyluje sůl dialkyl-methylfosfonátu s alkalickým kovem obecného vzorce; VI, (RO)₂P(O)CH₂Me (VI) kde Me značí lithium nebo sodík a R má vpředu uvedený význam, připravená in šitu z dialkylmethylfosfonátu účinkem silné báze (např. n-butyllithia). Po okyselení reakční směsi kyselinou octovou a odpaření rozpouštědel se žádaný produkt vzorce I izoluje extrakcí organickým rozpouštědlem, odpařením rozpouštědla zavakua a eventuální vakuovou destilací zbytku.

Výhodou způsobu výroby podle vynálezu je, že využívá z tuzemských surovin snadno dostupné fluorované výchozí sloučeniny (I. Veselý, kandidátská disertační práce, VŠCHT, 1977), čímž obchází nutnost použití speciálních fluoračních činidel a všechny reakční stupně jsou natolik jednoznačné, že k izolaci převážné většiny meziproduktů i konečných produktů v dostatečné čistotě lze použít destilace.

Vynález je blíže 'vysvětlen v následujících příkladech konkrétního provedení.

Příklad 1

K roztoku (3,4-dibrom-1-chlor-2,2-difluor-3-methylbutyl)acetátu obecného vzorce II, kde r' = R² = Br, X = Cl, v množství (1,78 g) v 5 ml methanolu, bylo přidáno 0,3 ml konc. kyseliny sírové a směs byla ponechána 3 dny při teplotě místnosti. Po neutralizaci kyseliny methanolickým roztokem 10% hydroxidu draselného byl methanol odpařen za vakua a destilací zbytku bylo získáno 1,12 g 3,4-dibrom-2,2-difluor-3-methylbutenalu obecného vzorce III, kde R¹ = R² = Br, teplota v. = 75 až 78 °C/2,53 kPa.

Příklad 2

K roztoku 2,2-difluor-3-methyl-3-butenalu obecného vzorce III, z kterého R¹ společně o s R tvoří dvojnou vazbu, v množství 12 g v terč. butylalkoholu v množství 20 g, bylo přidá no 0,5 g kysličníku seleničitého a během 5 minut byl přikapán vodný roztok 30% peroxidu vodíku (celkem 11 ml) za stálého míchání tak, aby teplota nepřestoupila 40 °C. Směs byla míchána při teplotě místnosti 22 hodin, pak byla zalkalizovéna 15 ml 30% roztoku hydroxidu sodného a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě a extrahován etherem, 2x 10 ml. Vodná fáze byla okyselena 25% kyselinou sírovou na pH = 2 a extrahována etherem 12x 40 ml. Po vysušení spojených etherických extraktů síranem hořečnatým a odpaření etheru za vakua bylo destilací zbylého oleje získáno 10,3 g kyseliny 2,2-difluor-3-methyl1 2

-3-butenové obecného vzorce IV, u kterého R společně s R tvoří dvojnou vazbu, t. v. = = 73 až 79 °C/1O1,3 kPa.

Příklad 3

2

K roztoku butenalu obecného vzorce III, kde R = R = CH^O-, v množství 14,5 g v acetonu (100 ml), byl přidán roztok oxidu chromového (8,8 g) v 15% kyselině sírové (110 ml). Směs byla zahřívána k varu 1 hodinu. Přebytek oxidačního činidla byl zredukován siřičitanem sodným. Po zneutralizování směsi 40% roztokem hydroxidu sodného byly přídavkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sraženy chromité soli, sraženina byla odsáta, filtrát byl okyselen kono. kyselinou sirovou na pH = 2 a organická kyselina byla extrahována etherem.

Spojené etherické podíly byly vysušeny síranem hořečnatým a po odpaření rozpouštědla byla 1 2 destilací zbylého oleje získána kyselina obecného vzorce IV, kde R a R značí CH^O-, v množství 7,8 g, t. v. = 144 až 150 °C/2,90 kPa.

Příklad 4

K chloridu fosforečnému v množství 75 g byla přidána za chlazení ledem kyselina obec1 2 ného vzorce IV, u kterého R společně s R tvoří dvojnou vazbu, během 30 minut. Reakční smě pak byla ponechána 20 hodin při teplotě místnosti a reakční produkty byly oddestilovány od přebytečného činidla při teplotě 78 až 105 °C/101,3 kPa. Po rektifikaci na náplňové kolonce bylo izolováno 22,5 g 2,2-difluor-3-methyl-3-butenoylchloridu obecného vzorce V, u kterého R¹ společně s R tvoří dvojnou vazbu, teplota v. = 84 až 89 °C/101,3 kPa.

Příklad

Roztok dimethylmethylfosfonátu obecného vzorce VI, kde R = methyl, v množství 18,7 g v 180 ml suchého tetrahydrofuranu, byl pod dusíkem ochlazen na teplotu -75 °C a k tomuto roztoku bylo přikapéno za míchání n-butyllithium (100 ml, 1,6 molární roztok v hexanu) tak, aby teplota nepřesáhla -60 °C. Směs byla míchána 15 minut při -75 °C a poté byl přikapán roztok chloridu obecného vzorce V, kde R společně s R tvoří dvojnou vazbu v množství 7 g v suchém tetrahydrofuranu (30 ml) tak, aby teplota nepřesáhla -60 °C. Pak byla směs míchána 2 hodiny při -75 °C a 16 hodin při teplotě místnosti. Po okyselení směsi ledovou kyselinou octovou v množství 9,5 ml bylo za vakua oddestilováno rozpouštědlo, zbytek byl extrahován 200 ml etheru, extrakt byl promyt roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysušen Síranem hořečnatým a po oddestilování etheru na vodní lázni bylo destilací zbylého oleje

217162 4 získáno 5,13 g fosfonátu obecného vzorce I, kde R = methyl, r' společně s R² tvoří dvojnou vazbu, teplota v. = 98 až ,06 °C/0,31 kPa.

Příklad6

K roztoku diethylmethylfosfonátu obecného vzorce VI, kde R = ethyl, v množství 19,3 g v 200 ml suchého etheru, bylo pod dusíkem při teplotě -75 °C přikapáno za míchání n-butyllithium (100 ml, 1,6 molámí roztok v hexanu) tak, aby teplota nepřesáhla -60 °C. Směs byla míchána 15 minut při -75 °C a pak byl přidán roztok chloridu obecného vzorce V, kde r' = = R² = CH^O-, v množství 7,5 g rozpuštěný v suchém etheru (35 ml). Teplota byla udržována 2 hodiny na -75 °C a pak byla směs míchána 10 hodin při teplotě místnosti. Po zpracování reakění směsi analogicky jako v příkidu 5 bylo destilací surového produktu získáno 4,92 g fosfonátu obecného vzorce I, kde R = ethyl, r' a R² = CH^O-, t. v. = 160 až 170 ^óC/0,29 kPa.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby derivátů 3,3-difluor-4-methyl-2-oxopentylfosforečné kyseliny obecného vzorce I,

   R-O.

   R-O '-CH₂-CO-CF kde značí

   I I ₂-c -ch₂ Óh₃ (I)

   R alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku,

   12 12 R a R vodík, halogen, alkoxyl s 1 až 3 atomy uhlíku nebo R společně s R tvoří dvojnou vazbu, vyznačený tím, že se solvolyzují estery obecného vzorce II, í ^?1'² < ,

   CH₃-COO-CH-CF₂-C-CH₂ (II)

   Óh₃ kde X značí chlor, fluor nebo acetoxy skupinu a

   1 2

   R a R mají shora uvedený význam, vzniklý aldehyd obecného vzorce III,

   O=CH-CF,-C -Íh, CH, kde R a R mají shora uvedený význam, se oxiduje na odpovídající kyselinu obecného vzorce IV, (III)

   HOOC-CFj-O- CH₂ (IV)

   1 2 kde R a R mají výěe uvedený význam, vzniklá kyselina se chlorací převede na acylchlorid obecného vzorce V, _H1 r²

   V V

   Cl-OC-CF₂-<j! -CH₂ ch₃ kde R¹ a R² mají výěe uvedený význam, (V) kterým se acyluje sůl dialkyl-methylfosfonátu s alkalickým kovem obecného vzorce VI, (ROgPÍOCHgMe (VI) kde Me značí lithium nebo sodík a R má výše uvedený vý2nam.