SU1053746A3

SU1053746A3 - Способ получени 4-тиа-или 4-сульфинил- @ производных

Info

Publication number: SU1053746A3
Application number: SU813346253A
Authority: SU
Inventors: Темешшкези Иштван; Дьери Петер; Ковач Габор; Вираг Шандор; Кермеци Петер; Штадлер Иштван
Original assignee: Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date: 1980-10-28
Filing date: 1981-10-28
Publication date: 1983-11-07
Also published as: PL233590A1; DD201791A5; JPS5799581A; JPH038351B2; DK474481A; HU183238B; EP0051247B1; FI813374L; US4379164A; DE3168198D1; PL135452B1; CS224628B2; EP0051247A1; ATE11138T1

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ТИА- ИЛИ 4-СУЛЬФИНИЛ-ПГ11 ПРОИЗВОДНЫХ Общей формулы. . Н О-k u-A-Z «5 В-С-К2 окз где Q - S или SO; А - этилен или СН(СН)СН2; В - этилен, транс-винилен; R - водород; R2 - Н-пентил; R - водород или ацетил; Z - СООН, CN или COOW, где W Of QI - алкил, отличающийс .тем, что галогенпроиэводное общей формулы И о-рх ..л С-В2 вБтО ОВг где В имеют указанные значени ; X - бром или йод, подвергают взаимодействию с тиомочевиной с последуквдим подкислением .реакционной смеси и полученный тиол общей формулы где и В имеют указанные эна- 5Э ;чени «Л подвергают взаимодействию с этилен .производным общей формулы В4 Й СН2 х Е. 1П где Z - имеет указанные значе;: .с ни ; R4 и R5 водород или метил, или с алкилгалогенидом общей формулы 4;i. X-A-Z, о: где X, А и Z имеют указанные значени , и полученные целевые соединени , в которых Q-S, при желании окисл ют с помощью 3хлорпербензойной кислоты в соединени , в которых Q-SO с последуюйшм .выделением целевых продуктов .

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных класса простагландинов, а именно производных 4-тиа- или 4-сульфинил-ПГ1 общей формулы

Н

ОH Q-A-Z

Л Hi (1)

j-Ч «A.I

RsO

ОВз

где Q - S или SOf

А - этилен или СН{СН)

В - этилен, транс-винилен;

R, - водород;

R,; - И -пентил

R г водород или ацетил;

2 - СООН, CN или COOW, где W С -С -алкил ,

обла,цагощих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получени различных тиолов из соответствукицих алкилгалогенидов путем взаимодействи с тиомочевиной.с последующим гидролизом полученного промежуточного изотиуронийгалогенида .

Цель изобретени - получение новых производных простациклина.

Цель достигаетс предлагаемым способом, заключающимс в том, что галогенпроиэводное общей формулы

Н

О-KV

Д -

B-(J-R2

i,o OR,

где В имеют указанные значени ;

X- бром или йод,

подвергают взаимодействию с тиомочевиной с последующим подкислением реакционной смеси и полученный тио общей формулы

Н

-г

Bi ()

5зО

ОН

где ,и В имеют указанные знаj .чени ,

подвергают взаимодействию с этиленпроизводным общей формулы , «4

( Bg V

Z - имеет указанные значени ; Ri и Ry - водород или метил,

или с алкилгалогеМИДОМ общей формулы X-A-Z (V)

где X, А и Z имеют -указанные зна5чени ,

и полученные целевые соединени , в которых Q-S, при желании окисл ют с помощью 3-хлорпербензойной кислоты в соединени , в которых Q-SO, с по10 следующим вьаделением целевых продуктов известными методами. .

Пример. (Ацетилмеркаптометил ) -6Ц- (За -ацетоксиокт-1-трансенил )-7л-ацетокси-цис-2-оксабицикло

5 {3,3,0)-октан (соединение формулы (IV) , где К-з - ацетил; В трансвинилен; R - водород; R пентил ) .

В 19 мл безводного ацетона раст0 вор ют 0,956 г (0,002 моль) 3 -йодметил-б - (Зс6-ацетоксиокт-1-трансенил ) -7оС-ацетокси-цис-2-оксабицикло (3,3,Ооктана (соединение формулы (II), где X - йод; В, имеют

5 .указанное значение) и при перемешивании добавл ют 0,21 г (0,204 моль) меркаптоацетата натри . Реакционную смесь при перемешивании нагревают на бане до 60°С. Реакцию наблюдают с помощью ТОНКОСЛОЙНОЙ хроматографии, R исходного вещества составл ет 0,53 и R продукта составл ет 0,47. На силикагеле в качестве элюента используют смесь гексана и этилацетата (1:1). После поглощени исход5 ного вещества реакционную смесь выливают на 40 мл воды с температурой , экстрагируют 3x50 мл эфира, эфирный раствор промывают с 2x20 мл холодной воды, с 20 мл насыщенного

0 раствора хлористого натри , сушат

над сульфатом магни и концентрируют. Целевое соединение получают в форме в зкого масла в количестве 0,8-0,85 г (94-99%), продукт не нуждаетс в

5 очистке, но при необходимости продукт можно хроматографировать на силикагеле и элюировать смесью этилацетата и гексана (1:2).

,26 при использовании в каf честве элюента смеси этилацетата и

гексана (1:2). Hi-ЯМР (CDC1,):5,48 (м 2Н); 5,18 (м 1Н); 4,75 (q,lH), 4,48 (м, 1Н); 4,15 (м, 1Н); 3,09 (dd, 2Н); 2,34 (S, ЗН); 2,03 (S, ЗН) и 0,87 (t, ЗН), ррм.

5 Примёр2. 3/3-(Меркаптометил)бр- (ЗЛ-гидроксиокт-1-транс-енил) -7с.гидрокси-цис-2-оксабицикло (3,3,О)октан (соединение формулы (III), где R, и Кд- водород; В - транс-винилен;

0 RJ-H-пентил) „

Раствор ют 1,472 г Зр-йодметилбр- (За.-гидроксиокт 1-транс-енил) -7о6гидрокси-цис-2-оксибицикло (3,3,0) октана в 5 мл безводного этанола, к

5 pacjTBOpy добавл ют 0,3 г тиомочевины

и раствор нагревают при перемешивании до поглощени исходного веществ Реакци протекает примерно 60-80 ч. RJ йод-соединени общей формулы (II) составл ет 0,38 при элюировани со смесью гексана и ацетона (1:1). Образовавша с соль тиурони остаетс практически в начальной стадии. По окончании реакции удал ют этанол путем концентрировани в ротационном испарителе и остаток раствор ют в 5 мл 1 М раствора гидроксида натри и перемешивают 4 ч при 80°С. После охлаждени реакционную iсмесь разбавл ют- с 10 мл воды, под;кисл ют с 2 мл 1 М раствора бисуль|фата натри и экстрагируют 3x30 мл .эфира. Эфирный раствор промывают :10 мл насыщенного раствора хлористого натри и сушат над сульфатом магни . После отгонки растворител .получают 1,063 г (94,7%) целевого соединени в форме масла, ,33 при элюировании смесью гексана и ацетона -(Г:). Полученный продукт в 5 мл пиридина обрабатывают с 2 мл ацетангидрида при комнатной температуре в течение 14 ч и получают идентичное с продуктом примера 1 трацетил-производное .

Примерз. 4-Тиа-р-ПГ1(-метиловый эфир (соединение формулы(I) где Q-S; Аг-СН -СН ; Z -СООН ; В - транс-винилен; - водород; Rg -Н -пентил) ,

0,601 г (0,022 моль) полученного в примере 2 продукта раствор ют в 20 мл безводного спирта, к раствору добавл ют 0,8 мл метилового эфира акриловой кислоты и при перемешивании к реакционной смеси добавл ют пару капель 5%-ного этанольного расвора этилата натри . Реакци проходит при комнатной температуре за 1-2 ч. Ход реакции наблюдают на тонком слое силикагел с использованием в качестве элюента смеси гексана и ацетона (1:1).

R целевого соединени 0,33; R исходного соединени 0,27. По окончании реакции этанол удал ют из реакигионной смеси путем .упаривани в реакционном испарителе и остаток хроматографируют на 100 г силикагельной колонке со смесью гексана и ацетона (1:1) в качестве элюента. Получают 0,678 г (88%) целевого соединени .

(CDCl) ; 5., 5 (м, 2Н) ; 4,43 (q, 1Н); 4,16 (м, 1Н); 4,06 (м, 1Н); 3,66 (S, ЗН); 3,61 (м, 1Н) 2,84-2,85 (м, 7Н); 2,5-1,15 (м,15Н) и 0,84 (t,3H), ррм.

П р и м е р 4. 3(R,S)-Meтил-4тиa-/ -ПГI -мeтилoвый эфир (соединение формулы (1), где Q,Z, и В имеют значени , указанные в примере 3; А - СН(СНз)-СН2).

Действуют по методике примера Т, но вместо метилового эфира акриловой кислоты примен ют 0,8 мл метилового эфира кротоновой кислоты. Получают целевое соединение с выходом 68% в

форме хроматографически нераздел емой эпимерной смеси. Компоненты отличаютс в абсолютной стерической конфигурации метиловых заместителей у третьего углеродного атома.

R.,31 со смесью гексан-ацетои (1:1) .

(CDC1):5,53 (м, 2Н); 4,45 (q, 1Н); 4,25-3,97 (м, 2Н); 3,67 (S, ЗН); 3,60 (м, 1Н); 3,22

(м, 1Н); 2,56-1,18 (м, 2ОН); 1,33 (2d, ЗН, I 7,5 Гц) и 0,87 (t, ЗН), ррм.

П р и м е р 5. 4-Тиа-/ -ПГ1,-нитРЧ- (соединение формулы (I) , где

А, В, Q имеют значени , указанные в примере 3; ) .

Действуют по методике примера 3, но вместо акрилового эфира примен ют 0,8 мл акрилонитрила. Получают 0,629 г (89%) целевого соединени в форме бесцветного масла.

R|-0,21 со смесью ацетон-гексан (1:1). ИК(пленка): 3300-3100 (ассоциированный ОН) и 2190 (CN).

Примерб. 4-Тиа-р-ПГ1 (соединение формулы (I), где A,B, и Q имеют значени , указанные в примере 3; Z - СООН).

0,386 Г (0,001 моль) полученного

по примеру 3 4-тиаметилового эфира раствор ют в 10 мл метанола и при перемешивании добавл ют 2 мл 0,5 М раствора гидроюсида натри . Реакционную смесь оставл ют сто ть при комнатной температуре в течение 24 ч. В течение этого времени эфир полностью омыл етс , так как на тонкослойной хроматограмме со смесью гексана и ацетона (1:1) в качестве элюента

исчезает соответствующее эфиру п тно R.0,27 и по вл етс едва движущеес из стартовой точки п тно). Метанол эатем удал ют на ротационнс 1 испарителе и остаток подкисл ют с 1 мл

1 М раствора бисульфата натри и экстрагируют с помощью 30 мл смеси эфир-этилацетат (1:1). Органический раствор промывают с 2x5 мл насыщенного раствора хлористого натри и сушат над сульфатом магни . Растворитель удал ют и в качестве остатка получают 0,360 г (96,9%) целевого соединени в виде кристаллического вещества, которое может перекристаллизовыватьс из смеси эфира и гексана или этилацетата и гексана.

R.j-0,18 при использовании в качестве элюента смеси бензол-диоксануксусна кислота (20:10:1).

П р и м е р 7. 4-сульфинил-,/ nrif-метиловый эфир (соединение формулы (I), где AfBj Z,, имеют значени , указанные в примере 3; Q - SO) . 1,00 г (0,0026 моль) полученного по примеру 3 4-тиа-ПГ1 -метилового эфира раствор ют в 20 мл безводного дихлорметана, раствор охлаждают до О С и при перемешивании малыми пор ци ми в течение 15 мин добавл ют 0,55 г (0,0032 моль) 3-хлорпербензойной кислоты. После дальнейших 30 мин перемешивани раствор промывают в воронке дл встр хивани с 5 мл насыщенного раствора бикарбоната , натри , 5 мл 5%-ного раствора бисульфата натри и 2x5 мл воды. Смесь сушат над сульфатом магни и растворитель удал ют в вакууме. Получают сырой продукт в количестве 0,845 г (81%). R,,106 со смесь ацетон-гексан (1:2). С терапевтической точки зрени тормоз щее агрегацию крови, перефер чески сосудорасшир ющее и дитопротективное действие известного бтрук турного аналога предлагаемых соединений простациклина вл етс очень значительным, однако терапевтическай применимость ограничиваетс чрезвычс1йной нестабильностью проста циклина. Период полураспада в водном растворе при нейтральном рН сос тавл ет только 3,5 мин. С терапевти ческой точки зрени как более пригодными , чем простациклин, могут рассматриватьс такие вещества, которые при сохранении биологической активности вл ютс намного стабиль нее, чем простациклин. Соединени общей формулы (I) соответствуют упо м нутым критери м и одновременно по казыва от намного большую стабильнос С точки зрени термической и гидрол тической стабильности вещества вл ютс стойкими в крайних рН-област к . Кроме того, некоторые соехдинени общей формулы (Г) показывают более высокую селективность, чем простациклин . Тормоз щее агрегацию тромбоцитов, вызванную с помощью ADP соотв. коллагена , действие изучалось по Борну. В таблице показана концентраци активного вещества, котора на 50% тормозит агрегацию обогащенную в тромбощ|ты плазмы крови РРР , 4-Тиа200 нг/мл 2 мкг/мл (Na-соль) 4-ТиаПГ1 ,-метило2 ,5 мг/мл 25 мг/мл вый эфир Гемодинамическое действие активных веществ изучалось на кошках: 4-тиа-ПГ1;, только при дозе 10 мг/мл вли ет на кровообращение в такой степени, как ПГ1$ при дозе 1 мкг/кг. Это показывает существенное снижение нежелательных побочных действий; 4-тиа-ПГ1 расслабл ет трахею морских свинок. Релаксаци не может тормозитьс с помощью индерала - 1-изопропиламино-3- (-1-нафтил-окси)-пропан-2-ола . Степень релаксации при дозе 4-тиа-ПГ1 1мкг/мл составл ет 50%, при дозе 4-тиа-ПГ1 10 мкг/мл83% . . Таким образом, предлагаемый способ позвол ет получить новые производные класса простациклина, имеющие преимущества перед известными структурньми аналогами.

Claims

. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ТИА- ИЛИ •4-СУЛЬФИНИЛ-ПГ1< ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы где Q — S или SO;

А - этилен или СН(СН^)СН/?; В - этилен, транс-винилен; R< - водород;

Rj - Н-пентил;

R^ - водород или ацетил;

Z — СООН, CN или COOW, где

QfС4 - алкил, отличающийс я.тем, что галогенпроизводное общей формулы где R^-R^h В имеют указанные значения;

X — бром или йод, подвергают взаимодействию с тиомочевиной с последующим подкислением .реакционной смеси и полученный тиол ^:общей формулы где Β₄~Κ·3 и В имеют указанные значения·, 'подвергают взаимодействию с этилен.производным общей формулы «4 ^d=CHz к₅ где Z - имеет указанные значения ;

Яд и R$ - водород или метил, или с алкилгалогенидом общей формулы

X-A-Z, где X, А и Z имеют указанные значения, и полученные целевые соединения, в которых Q—S, при желании окисляют с помощью 3хлорпербензойной кислоты в соединения, в которых Q—SO с последующим .выделением целевых продуктов.