HU183238B - Process for preparing 4-thia- and 4-sulphinyl-pgi down 1 further derivatives thereof - Google Patents

Process for preparing 4-thia- and 4-sulphinyl-pgi down 1 further derivatives thereof Download PDF

Info

Publication number
HU183238B
HU183238B HU802596A HU259680A HU183238B HU 183238 B HU183238 B HU 183238B HU 802596 A HU802596 A HU 802596A HU 259680 A HU259680 A HU 259680A HU 183238 B HU183238 B HU 183238B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
preparation
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
HU802596A
Other languages
English (en)
Inventor
Istvan Toemoeskoezi
Peter Gyoeri
Gabor Kovacs
Sandor Virag
Peter Koermoeczy
Istvan Stadler
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU802596A priority Critical patent/HU183238B/hu
Priority to CS817688A priority patent/CS224628B2/cs
Priority to US06/314,433 priority patent/US4379164A/en
Priority to PL1981233590A priority patent/PL135452B1/pl
Priority to DK474481A priority patent/DK474481A/da
Priority to AT81108959T priority patent/ATE11138T1/de
Priority to DE8181108959T priority patent/DE3168198D1/de
Priority to DD81234390A priority patent/DD201791A5/de
Priority to EP81108959A priority patent/EP0051247B1/de
Priority to JP56171962A priority patent/JPS5799581A/ja
Priority to SU813346253A priority patent/SU1053746A3/ru
Priority to FI813374A priority patent/FI813374L/fi
Publication of HU183238B publication Critical patent/HU183238B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát az I általános képletű gyógyászatilag hasznosítható biológiai aktivitással rendelkező' új vegyületek és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szolgáló eljárás képezi.
Az I általános képletben a helyettesítők jelentése az alábbi:
-S- vagy -SO— csoport,
A 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport,
B transz-vinilén-csoport,
R1 hidrogénatom, f
R2 3—7 szénatomos alkilcsoport,
R3 hidrogénatom vagy acetilcsoport,
Z -COOH, -CN, vagy egy -COOW általános képletű csoport, ahol W egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
Az általános képletben a 2-oxabiciklo[3.3.0]oktán váz 3-as szénatomján a hidrogénatom térállása lehet a- vagy β- (exo vagy endo). Mindkét epimer sorozat találmányunk tárgyát képezi. Hasonlóképpen a váz 6-os szénatomján szereplő szubsztituáló oldallánc hidroxilcsopor.jának konfigurációja is S— vagy R- lehet.
A találmányunk tárgyát képező vegyületek racemátok vagy optikailag aktív enantiomerek lehetnek.
Az endogén prosztaglandinok 1976-ban felfedezett nagy jelentőségű képviselője, a prosztaciklin (PGI2), igen jelentős biológiai aktivitással rendelkezik [Prostacyclln, ed.: J. R. Vane és S. Bergström, Raven Press, N. ¥., (1979.)].
Gyógyászati szempontból különösen fontos a prosztaciklin véraggregációgátló, perifériás értágító és citoprotektív hatása. E hasznos biológiai effektusok gyógyászati felhasználásának lehetőségeit beszűkíti a prosztaciklin rendkívüli instabilitása. Felezési ideje vizes oldatban, semleges pH-η mindössze 3,5 perc. Gyógyászati szempontból a prosztaciklinnél hasznosabbnak ítélhetők azok az anyagok, amelyek a biológiai hatás megőrzése melle t, annál sokkal stabilisabb ak. Meglepő módon azt találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek eleget tesznek a fenti kritériumoknak. Az I általános képletű vegyületek
Az aggregációt kiváltó szer: ADP Kollagén
4-Tia-PGli (Na-só) 200 ng/ml 2 pg/ml
4-Tia-PGIi -metilészter 2,5 pg/ml 25 pg/ml
„ —
A hatóanyagok hemodinamikai hatását macskán vizsgáltuk. Az eredményekből az adódott, hogy a 4-tia-PGIj keringés befolyásoló hatása 100 pg/kg dózisban akkora csak, mint a PGí2 hatása 1 pg/kg dózisban. Ez a nem kívánt mellékhatások jelentős csökkenését mutatja.
A 4-tia-PGIi elernyeszti a tengerimalac tracheát. Az elernyesztés Inderal-lal [l-izopropilamino-3-(l-naftiloxi)-propan-2-cl] nem gátolható. Az elernyesztés mértéke %-ban a következőnek adódott:
l pg/ml 4-tia-PGIi dózisban: 50%, pg/ml 4-tia-PGIs dózisban: 83 %.
A fenti hatások alapján a találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhet49 nek alkalmazásra. A gyógyászati készítmények előállításánál az ilyen készítmények elkészítésénél szokásosan alkalmazott töltő, hígító, íz, és illat befolyásoló, formulázást megkönnyítő, pH, és ozmózisnyomás beállító, illetve stabilizáló, felszívódást elősegítő, stb. adalékanya45 gokat használjuk fel. Ezek folyékony, szilárd vagy félfolyékony anyagok lehetnek. így az előállított készítmények is szilárdak (tabletták, kapszulák, drazsék, porok, labdacsok, stb.), folyékonyak (infúziós, inhalációs, vagy injekciós oldatok, borogató folyadékok, kana50 las orvosságok, cseppek, stb.) vagy félfolyékony készítmények (krémek, kenőcsök, balzsamok, kúpok, stb.) lehetnek. Természetesen arra is van lehetőség, hogy az oldatokat, emulziókat önmagában ismert vivőgázok felhasználásával spray készítményekké dolgozzuk fel.
A hatóanyagok szükséges dózisa a kezelendő elváltozás, megbetegedés súlyosságától, a gyógyszer odajutásának sebességétől, a beteg, illetve a kezelendő szerv egyedi érzékenységétől és reagálási képességétől függ. A szükséges dózisokat, valamint a legcélszerűbb alkalmazási módot szakember szakismeretei alapján könnyen meghatározhatja. Olyan dózisokat célszerű általában alkalmazni, amelyek alkalmasak a kívánt gyógyászati hatás kiváltására, de nem, vagy csak elhanyagolható mértékben okoznak nem kívánt mellékhatásokat. Általában 1 pg/kg65 tói 100 mg/kg-ig terjedő dózisokat célszerű alkalmazni.
-2183 238
Az I általános képletű vegyületek előállításánál a találmány szerint a II általános képletű vegyületekből indulunk ki.
A II általános képletben B, R1 és R2 jelentése a fenti, és X bróm- vagy jódatomot, R3 hidrogénatomot vagy acetilcsoportot jelent.
A II általános képletű vegyületek ismert anyagok (Tetrahedron Lett., 1978, 581.).
Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint a II általános képletű halogén-származékokból úgy állítjuk elő, hogy a
II általános képletű halogén-származékok — ahol X bróm- vagy jódatomot jelent — halogénatomját tiokarbamiddal, vagy egy ti oecetsav-S-sóval történő reagáltatás, lúgos hidrolízis és savas kezelés útján merkapto- (—SH)csoportra cseréljük, majd a kapott III általános képletű tiolokat bázisok hozzáadása után V általános képletű etilén-származékokkal — ahol R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent és Z jelentése a fenti - reagáltatjuk, majd a kapott, és Q helyén —S— csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket kívánt esetben 0 helyén -SO— csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületekké oxidáljuk és/vagy egy kapott észtert hidrolízissel szabad savvá alakítunk.
Előnyösen úgy járunk el, hogy a II általános képletű vegyületeket 1-4 szénatomos alkoholokban vagy azok vizes elegyeiben 25—120 °C közötti hőmérsékleten kezeljük tiokarbamiddal, majd a keletkező terméket lúgos hidrolízissel és azt követő átsavanyítással vagy savas kezeléssel alakítjuk Ili általános képletű vegyületekké.
Különösen előnyös, ha a II általános képletű vegyületeket a tioecetsav valamely —S— sójával, előnyösen nátrium-S-tioacetáttal reagáltatjuk, mikoris IV általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek lúgos hidrolízise III általános képletű vegyületeket szolgáltat.
A kapott III általános képletű vegyületeket aíkálifémhidroxidok vagy alkálifém-aikoxÍdok, előnyösen nátriumetoxid, vagy tercier aminok, előnyösen trietil-amin vagy piridin katalitikus mennyiségének jelenlétében 1-4 szénatomos alkanolos, vagy vizes-alkanolos oldatban, előnyösen etanolban reagáltatjuk az V általános képletű etilénszármazékokkal.
A Q helyén -S- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket inért oldószerekben, előnyösen klórozott szénhidrogénekben, így például diklór-metánban, szerves persavakkal oxidáljuk Q helyén -SO- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületekké. Persavakként előnyösen 3-klór-perbenzoésavat, vagy perecetsavat használunk.
Az I általános képletű vegyületek utólagos átalakításaként megadott hidrolízis a szerves kémiai gyakorlatban önmagában ismert módon megoldható. így az észtercsoportokat lúgos hidrolízissel szabad karboxilcsoporttá alakíthatjuk.
Találmányunk további részleteit a kiviteli példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül.
1. példa
3j3-(Acetil-merkapto-metil)-6/3-(3a-acetoxi-okt-l-transzenil)-7a-acetoxi-cisz-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán (a IV általános képletben R3 = acetilcsoport, B = transz vjnilén-csoport, R1 = hidrogénatom, Rz = n-pentilcsoport) j 0 ml vízmentes acetonban feloldunk 0,956 g (0,002 mól) 3/3-jód-metil-6/3-(3a-acetoxi-okt-l -transz-enil)-7aacetoxi-cisz-2-oxabiciklo-[3.3.0]oktán (II általános képlett vegyület, ahol X = jódatom, B, R1, R2, R3 jelentése azonos a fentivel) és keverés közben hozzáadunk 0,21 g (0,204 mól) nátrium-iS-tíoacetátot. A reakcióelegyet keverés közben 60°C-cs fürdőben melegítjük. A reakció előrehaladását rétegkromatográfiával követjük. A kiindulási anyag, illetve termék Rf értéke 0,53, illetve 0,47 1:1 arányú hexán-etilacetát eluenssei szilikagélen futtatva. A kiindulási anyag elfogyása után a reakcióelegyet 40 ml 0 °C-os vízbe öntjük, 3 X 50 ml éterrel extraháljuk, az éteres oldatot 2 X 20 ml hideg vízzel 20 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és bepároljuk. A cím szerinti vegyületet 0,8-0,85 g (94-99 %) sűrűn folyó olajként nyerjük, amely a további műveletekhez megfelelő tisztaságú, de szükség esetén szilikagélen 1:2 arányú etilacetát-hexán eluenssei kromatografálható.
Rf 0,26 (1:2 arányú etilacetát-hexán)
H'-NMR (CDCla): 5,48 (m, 2H), 5,18 (m, IH), 4,75 (q, IH), 4,48 (m, IH), 4,15 (m, IH), 3,09 (dd, 2H), 2,34 (s, 3H), 203 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 0,87 (t, 3H) ppm.
2. példa
3/3(Merkapto-metil)-6/5-(3a-hidroxi-okt-l-transz-enil)-7ahidroxi-cisz-2-oxabiciklo[3.3.0]oktán (III általános képletű vegyület, ahol R1 = R3 = hidrogénatom, B = transzvínílén-csoport, R2 = n-pentilcsoport)
a) 5 ml vízmentes etanolban feloldunk 1,472 g 3/3jód-metil-60-(3a-hidroxi-okt-l-transz-enil)-7a-hidroxicisz-2-ox.abiciklo[3.3.0]oktánt, 0,3 g tiokarbamidot adunk az oldathoz, és keverés közben visszafolyatás közben melegítjük a kiindulási anyag elfogyásáig. A reakció 60-80 óra alatt lejátszódik. A 11 általános képletű jódvegyület Rf értéke 0,38, 1:1 arányú hexán-aceton eluenssei, a képződő tiurónium-só praktikusan a startpontban marad. A reakció lezajlása után az etanolt rotációs bepárlón eltávolítjuk, a maradékot 5 ml 1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, és 4 órán keresztül 80 °C-on keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet IC ml vízzel hígítjuk, 2 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk, és 3 X 30 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 10 ml telített konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Az oldószer lepárlása után a cím szerinti vegyületet 1,063 g (94,7 %) olajként kapjuk. Rf: 0,33 1:1 arányú hexán-aceton eleggyel. A kapott termék 5 ml piridinben 2 ml ecetsavanhidriddel szobahőmérsékleten 14 órán át kezelve az 1. példában nyert termékkel azonos triacetilszármazékot szolgáltatja.
b) 10 ml metanolban feloldunk 0,8 g 3j3-(acetil-merkapto-metil)-6/3-(3a-acetoxi-okt-l-transz-enil)-7ö-acetoxicisz-2-oxabiciklo[33,0Joktánt (az 1. példa terméke), hozzáadunk 10 ml In vizes nátrium-hidroxid-oldatot és a reakcióelegyet 50°C-on 4 órán át keverjük. Ezután a reikcióelegyből rotációs vákuumbepárlóban eltávolítjuk a metanolt. A maradékot 20 ml vízzel hígítjuk, 1 mólos vizes nátrium-hrdrogén-szulfátmldattal pH = 7-ig megsa3
-3583 238 vany ítjuk, majd háromszor 20 ml éterrel extraháljuk Az egyesített éteres oldatot 10 ml telített vizes konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal vízmentesítjük Az oldószer lepárlása után a cím szerinti vegyületet kap juk 0,52 g (92 %) olaj formájában. A termék Rf értéke azonos a 2a) példában megadottal.
3. példa
4-Tia-d-PGIi -metilészter (I általános képletű vegyület. ahol Q = —S— csoport, A = —CH2 —CH2-csoport. Z = —COOCH3 csoport, B = transz-vinilén-csoport R1 és R3 = hidrogénatom, R2 = n-pentilcsoport)
0,601 g (0,022 mól) 2. példában nyert célvegyületet feloldunk 20 ml vízmentes etanolban, 0,8 ml akrilsavmetilésztert adunk az oldathoz és keverés közben néhány csepp 5 %-os, etanolos nátrium-e tilát-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A reakció 1—2 óra alatt teljesen végbemegy szobahőmérsékleten. A reakció előrehaladása szilikagél vékonyrétegen, 1:1 arányú hexánaceton eluenssel nyomon követhető. Rf a célvegyületre 0,33, illetve a kiindulási anyagra 0,27. A reakció lezajlása után rotációs bepárlón a reakcióelegyből az etanolt eltávolítjuk, a maradékot 100 g szilikagél oszlopon 1:1 arányú aceton-hexán eluenssel kromatografáljuk. 0,678 g (88 %) 4-tia-j3-PGIrmetilésztert kapunk.
Hl-NMR (CDCb): 5,5 (m, 2H), 4,43 (q, IH), 4,16 (m, IH), 4,06 (m, IH), 3,66 (s, 3H), 3,61 (m, IH), 2,842,85 (m, 7H), 2,5-1,15 (m, 15H), 0,84 (t, 3H) ppm.
4. példa f7?,Sj-Metil4-tia-íÍ-PGIi-metilészter (I általános képletű vegyület, ahol 0, Ζ, B, R1, R2, R3 jelentése azonos mint a 3. példában, A = —CH(CH3)—CH2 - csoport)
A 3. példában leírt eljárás szerint, de az. ott alkalmazott akrilsav-metilészter helyett 0,8 ml krotonsav-metilészter hozzáadásával végezzük a reakciót. A cím szerinti vegyületet 66 %-os kitermeléssel kapjuk kromatográfiásan nem szeparálható epimer keverék formájában. Ezek egymástól a 3-as szénatomon lévő metil-szubsztituens abszolút térállásában különböznek.
Rf: 0,31,1:1 arányú hexán-aceton eleggyel. H'-NMRÍCDCU): 5,53 (m, 2H), 4,45 (q, IH), 4,253,97 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,60 (m, IH) 3,22 (m, IH), 2,56-1,18 (m, 20H), 1,33 (2d, 3H, J = 7,5 Hz), 0,87 (t, 3H) ppm.
5. példa
4-Tia-jS-PGIj-nitril (I általános képletű vegyület, ahol A, B, R1, R2, R3, Q jelentése azonos mint a 3. példában, Z = ~C=N csoport)
A 3. példában leírt eljárás szerint, de az ott alkalmazott akrilsav-metilészter helyett 0,8 ml akrilnitril hozzáadásával végezzük a reakciót. 0,629 g (89 %) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
Rf: 0,21,1:1 arányú aceton-hexán eluenssel.
ÍR (film): 3300-3100 (asszociált OH), 2190 (C N)cm~‘
6. példa
4-Tia-3-PGIi (I általános képletű vegyület, ahol A, B, R1, R2, R3 és Q jelentése azonos mint a 3. példában, Z = COOH csoport)
0,386 g (0,001 mól) 3. példa szerint előállított 4-tia-jJPGIi-metilésztert 10 ml metanolban oldunk és hozzáadunk keverés közben 2 ml 0,5 mólos nátrium-hidroxidoldatot. A reakcióelegyet 24 óráig szobahőfokon állni hagyjuk, mialatt az észter teljesen elszappanosodik (rétegkromatogramon, 1:1 arányú hexán-aceton eluenssel, az észternek megfelelő Rf = 0,27 folt eltűnik és egy, a startpontból alig kimozduló folt jelenik meg), A metanolt ezután rotációs bepárlón vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 1 ml 1 mólos, vizes nátríum-hidrogénszulfát-oldattal megsavanyítjuk, 30 ml 1:1 arányú éteretilacetát eleggyel extraháljuk, a szerves oldatot 2 X 5 ml telített konyhasó-oldattal mossuk és magnézium-szulfáttal vízmentesítjük. Az oldószer eltávolítása után a cim szerinti vegyület 0,360 g (96,6 %) kristályos anyagként marad vissza, amely éter-hexán, vagy etüacetát-hexán elegyből átkristáíy osí tható.
Rf: 0,18 20:10:1 arányú benzol-dioxán-ecetsav eleggyel.
7. példa
4-Szulfinil-0-PGIi-metilészter (I általános képletű vegyület, ahol A, Β, Z, R1, R2, R3 jelentése azonos mint a 3. példában és 0 -SO- csoport)
1,00 g (0,0026 mól) 3. példa szerint előállított 4-tiaPGIi-metilésztert feloldunk 20 ml vízmentes diklórmetánban, az oldatot 0°C-ra hűtjük és keverés közben kis részletekben 0,55 g (0,0032 mól) 3-klór-perbenzoesavat adagolunk hozzá 15 perc alatt. További 30 perc keverés után az oldatot rázótclcsérben 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 ml 5%-os nátriumhidrogén-szulfát-oldattal, majd 2 X 5 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfáttal való vízmentesítés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk., A cím szerinti nyers termák súlya: 0,845 g (81 %).
Rf: 0,106, 1:2 arányú aceton-hexán eluenssel futtatva szilikagélen.

Claims (10)

1. Eljárás 1 általános képletű, új 4-tia- és 4-szulfinilPGIi -analógok - ahol
Q -S— vagy -SO- csoportot,
A 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot,
B transz-vinilén-csoportot,
R1 hidrogénatomot,
R2 3-7 szénatomos alkilcsoportot,
R3 hidrogénatomot vagy acetilcsoportot,
Z —COOH vagy —CN képletű csoportot, vagy egy —COOW általános képletű csoportot, ahol W 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent — előállítására, azzal jellemezve, hogy' egy II általános képletű halogén-származékot - ahol R1, R2, R3 és B jelentése a fenti és X jelentése bróm- vagy jódatom — tiokar-4183 238 bamiddal, vagy egy tioeccísav-S-sóval reagáltatunk, és a kapott reakcióelegyet lúgos hidrolízis után megsavanyítjuk, majd a kapott IH általános képletű tiolokat - ahol R1, R2, R3 és B jelentése a fenti — bázis hozzáadása után egy V általános képletű etilén-származékkal — ahol Z jelentése a fenti, és R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egy í —3 szénatomos alkilcsoportot jelent - reagáltatjuk, majd a kapott, és Q helyén -S- csoportot tartalmazó j 1 általános képletű vegyületeket kívánt esetben Q helyén —SO— csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületekké oxidáljuk, és/vagy a kapott olyan I általános képletű vegyületeket, ahol W jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, hidrolízissel W helyén hidrogénatomot tar- 1 talmazó vegyületté alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja A helyén etilén-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek - álról R1, R2, R3, B, Q és Zjelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal 20 jellemezve, hogy a reagáltatást R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó V általános képletű etilén-származékkal — ahol Z jelentése az 1. igénypontban megadott - végezzük.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 25 módja R2 helyén n-pentil-csoportot tartalmazó 1 általános képletű vegyületek - ahol R1, R3, A, Β, Z és Q jelentése az 1. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy R2 helyén n-pentil-csoportot tartalmazó II általános képletű vegyületekből - ahol R1, 30 R3, B és X jelentése az 1. igénypontban megadott indulunk ki.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, A, Β, Z és Q jelentése 35 az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy' R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó ΙΪ általános képletű vegyületekből - ahol R1, R2, B és X jelentése az 1. igénypontban megadott - indulunk ki.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 40 módja 0 helyén -SO- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R3, A, B és Z jelentése az 1. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapott, 0 helyén —S- csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket — ahol R1, R2, R3, A, B és Z jelentése az 1. igénypontban megadott oxidáljuk.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja Z helyén karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek - ahol R1, R2, R3, A, B és Q jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy kapott, és Z helyén -C00W általános képletű csoportot — ahol W 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent — tartalmazó I általános képletű vegyületet - ahol Rl, R1, R3, A, B és Q jelentése az 1. igénypontban megadott - elszappanosítunk.
7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja Z helyén -COOCH3 képletű csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek - ahol R1, R2,R3,A,B és Q jelentése az 1. igénypontban megadott — előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakcióban Z helyén -COOCH3 képletű csoportot tartalmazó V általános képletű etilén-származékot - ahol R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott — alkalmazunk.
8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja Z helyén -CN csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek — ahol R1, R2, R3, A. B és Q jelentése az 1. igénypontban megadott - előállítására, azzal jellemezve, hogy a reakcióban Z helyén —CN csoportot tartalmazó V általános képletű etilénszármazékot - ahol R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott - alkalmazunk.
9. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidációt 3-klór-peröenzoesavval hajtjuk végre.
10. Eljárás aggregációgátló, értágító, bronchustágító és gyomornyálkahártya-védő hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az előző igénypontok bármelyike szerint előállított I általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3, A, B, Q ás Z jelentése az 1. igénypontban megadott — az ilyen készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott adalékanyagok, íz és illat befolyásoló anyagok, formulázási segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé készítünk ki.
HU802596A 1980-10-28 1980-10-28 Process for preparing 4-thia- and 4-sulphinyl-pgi down 1 further derivatives thereof HU183238B (en)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU802596A HU183238B (en) 1980-10-28 1980-10-28 Process for preparing 4-thia- and 4-sulphinyl-pgi down 1 further derivatives thereof
CS817688A CS224628B2 (en) 1980-10-28 1981-10-20 Method for producing 4-thia-pgi 1,4-sulphinyl-pgi 1 and derivates thereof
US06/314,433 US4379164A (en) 1980-10-28 1981-10-23 Vasodilative 4-thia-PGI1 and 4-sulfinyl-PGI1 and derivatives thereof
PL1981233590A PL135452B1 (en) 1980-10-28 1981-10-27 Method of obtaining novel prostaglandines
DK474481A DK474481A (da) 1980-10-28 1981-10-27 4-thia og 4-sulfinyl-pgi 1-analoge deres fremstilling og anvendelse
AT81108959T ATE11138T1 (de) 1980-10-28 1981-10-27 4-thia- und 4-sulfinyl-pgi1-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate.
DE8181108959T DE3168198D1 (en) 1980-10-28 1981-10-27 4-thia and 4-sulfinyl pgi1 derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions
DD81234390A DD201791A5 (de) 1980-10-28 1981-10-27 Verfahren zur herstellung von 4-thia- und 4-sulfinyl-pgi tief 1 und deren derivaten
EP81108959A EP0051247B1 (de) 1980-10-28 1981-10-27 4-Thia- und 4-Sulfinyl-PGI1-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
JP56171962A JPS5799581A (en) 1980-10-28 1981-10-27 4-thia- and 4-sulfinyl-pgi 1 analogue and manufacture
SU813346253A SU1053746A3 (ru) 1980-10-28 1981-10-28 Способ получени 4-тиа-или 4-сульфинил- @ производных
FI813374A FI813374L (fi) 1980-10-28 1981-10-28 4-tia-pgi1 och sulfonyl-pgi1 och deras derivat samt foerfarande foer framstaellning av dessa

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU802596A HU183238B (en) 1980-10-28 1980-10-28 Process for preparing 4-thia- and 4-sulphinyl-pgi down 1 further derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183238B true HU183238B (en) 1984-04-28

Family

ID=10960188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802596A HU183238B (en) 1980-10-28 1980-10-28 Process for preparing 4-thia- and 4-sulphinyl-pgi down 1 further derivatives thereof

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4379164A (hu)
EP (1) EP0051247B1 (hu)
JP (1) JPS5799581A (hu)
AT (1) ATE11138T1 (hu)
CS (1) CS224628B2 (hu)
DD (1) DD201791A5 (hu)
DE (1) DE3168198D1 (hu)
DK (1) DK474481A (hu)
FI (1) FI813374L (hu)
HU (1) HU183238B (hu)
PL (1) PL135452B1 (hu)
SU (1) SU1053746A3 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57165383A (en) * 1981-04-06 1982-10-12 Teijin Ltd Prostaglandin i1 derivative and its preparation
EP1609398A1 (fr) 2004-06-25 2005-12-28 Nestec S.A. Procédé d'amélioration de la production de mousse lors de la préparation de boissons à partir d'une cartouche et dispositif pour sa mise en oeuvre

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125713A (en) * 1976-06-01 1978-11-14 The Upjohn Company Certain 5,6-dihydra-prostacyclin analogs

Also Published As

Publication number Publication date
PL233590A1 (hu) 1982-12-20
DD201791A5 (de) 1983-08-10
JPS5799581A (en) 1982-06-21
JPH038351B2 (hu) 1991-02-05
DK474481A (da) 1982-04-29
EP0051247B1 (de) 1985-01-09
FI813374L (fi) 1982-04-29
US4379164A (en) 1983-04-05
SU1053746A3 (ru) 1983-11-07
DE3168198D1 (en) 1985-02-21
PL135452B1 (en) 1985-10-31
CS224628B2 (en) 1984-01-16
EP0051247A1 (de) 1982-05-12
ATE11138T1 (de) 1985-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6029384B2 (ja) ４，５，６−トリノル−３，７−インタ−−ｍ−フエニレンＰＧＥ，化合物類
FR2517302A1 (fr) Esters et amides de 13 14-bisdehydroprostaglandines
US3991106A (en) 16-Ethers of 8-aza-9-dioxothia-11,12-seco-prostaglandins
US4020177A (en) Substituted phenoxy-tridecanoic acids
US4126629A (en) Substituted phenoxy-tridecenoic acids/esters
US4055596A (en) 11,12-Seco-prostaglandins
Finch et al. Total synthesis of DL-prostaglandin E1
HU183238B (en) Process for preparing 4-thia- and 4-sulphinyl-pgi down 1 further derivatives thereof
US4059602A (en) 8-Methyl-, phenyl-, or substituted phenyl-11,12-secoprostaglandins
US4059601A (en) 8-Halo-11,12-secoprostaglandins
FR2520739A1 (fr) Nouveaux derives d'ester indoleacetique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPH0314030B2 (hu)
EP0012072B1 (fr) Bêta-lactones dérivées de l'acide 2-hydroxy cyclopentane carboxylique, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0037327A1 (fr) Nouveaux dérivés substitués de l'acide 3-formyl 4-méthyl pentanoique, leur préparation et leur application à la préparation d'acide 3-formyl but-3-èn-1-oique substitué
JPS606653A (ja) 抗高コレステロ−ル血症活性を有する５−チアアルカン酸誘導体
FR2515642A1 (fr) Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0240338B1 (en) Butenoic acid derivatives
CN110650735A (zh) 通过钯-催化的分子内链烯基化的4,5-螺环的高度非对映选择性结构
KR810001248B1 (ko) 시클로펜탄올의 락톤유도체의 제조방법
EA010020B1 (ru) Соединение карбоновой кислоты и лекарственное средство, его включающее
HU182338B (en) Process for producing bis-hydroxybenzyl derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI80028C (fi) Foerfarande foer framstaellning av alfa- substituerade alkylarylketaler.
JPH02180850A (ja) ピラニルエチル―ナフタレン誘導体
US3992411A (en) 2α-Formyl-3β-[(methoxalyl)oxy]-5-oxo-1β-cyclopentaneheptanoic acid and process
US3998849A (en) 2α-(2-Carboxy-2-formylethyl)-3β-hydroxy-5-oxo-β-cyclopentaneheptanoic acid and process

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee