CS224628B2 - Method for producing 4-thia-pgi 1,4-sulphinyl-pgi 1 and derivates thereof - Google Patents

Method for producing 4-thia-pgi 1,4-sulphinyl-pgi 1 and derivates thereof Download PDF

Info

Publication number
CS224628B2
CS224628B2 CS817688A CS768881A CS224628B2 CS 224628 B2 CS224628 B2 CS 224628B2 CS 817688 A CS817688 A CS 817688A CS 768881 A CS768881 A CS 768881A CS 224628 B2 CS224628 B2 CS 224628B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
alkyl
compounds
compound
pgi
Prior art date
Application number
CS817688A
Other languages
English (en)
Inventor
Istvan Dr Toemoeskoezi
Peter Dr Gyoeri
Gabor Dr Kovacs
Sandor Dr Virag
Peter Dr Koermoeczy
Istvan Dr Stadler
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CS224628B2 publication Critical patent/CS224628B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby 4-thia-PGJI , 4-sulfinyl-PGIj a jejich derivátů obecného vzorce I,
H
R3o'
B-C-RZ in kde
Q znamená atom síry nebo skupinu -SO-, znamená alkylenový řetězec, přímý nebo rozvětvený o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená vinylenový nebo etynylenový zbytek,
R* znamená atom vo^ku nebo aikyl^ový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,
RP znamená alkylový zbytek s příným nebo rozvětverým řetězcem o 1 až 8 atomech uhlíku,
R3 znamená
a.om voďíku nebo aceeyl, znamená skupiny -COOH, -CN, nebo -COOW, kde
W znamená ekvivalent z farmaceutického hlediska přijaeenného kationtu nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku.
Tyto látky jsou biologicky účinné a je možno je zpracovávat na farmaceutické přípravky. V obecném vz^i^ci I může být sterická konfigurace atomu vodíku na uhlíkovém atomu v poloze 3 ve struktuře 2-oxajlccУío[3,3^0]-otoanu bud alfa nebo beta (exo nebo endo). Obě tyto epimerní série spaadjí do způsobu podle vynálezu. Obdobným způsobem může být sterická konfigurace . hydroxylové skupiny postranního řetězce na uhlkoovém atomu v poloze 6 buá S nebo R.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mohou být racemáty nebo opticky aktivní enantiomery.
Typická látka s účinkem endogenního prostaglandinu byla objevena v roce 1976 a nazvána prosta^^^y^l-lin (PG-p. Mé velkou biologickou účinnost, jak bylo popsáno v publikači Prostacykkin, vydáno J. R. Vane a S. Bergstrom Raven Press, N. Y. 1979.
Z léčebného hlediska maaí zvláštní význam inhibice shlukování krevních destiček, periferní vasoddlatační účinek a ochrana buněk před nežádoucími vlivy. Velká nestálost prostacyklinu omenuje .jeho terapeutické poožití v širším měěřrku. Jeho poločas ve vodném roztoku při neutrálním pH je pouze 3,5 minut. Poouiielnější než prostacyklin jsou ty látky se stejným účinkem, které jsou stálejší a tím si uchováwaí po delší dobu svou biologickou účinnost. Sloučeniny obecného vzorce I, toeré je možno zístot způsobem podle vynálezu spXnuuí tyto požadavky. Těmito látyami je možno dosáhnou-t inhiHce' shlukování trombocytů ve velmi nízké konneenracíi, maaí velmi dobrou vasoddlatační a tím i hypoltmzívní účinnost, maaí bro^<^h^ood!.ata^^^ účinek a obrání žaludeční sliznici. Současně jsou sloučeniny obecného vzorce I daleko stálejší než prdstjcyУíin a jsou stálé v širokém rozmezí pH při vyšší teplotě i pokud jde o hydrolýzu.
Sloučeniny obecného vzorce I ma^í tu další výhodu, že zřejmě vzhledem k jejich struktuře některé z nich jsou vysoce seeetoivní pokud jde o některý ze svrchu uvedených účinků ve srovnání s prostacykinnem.
MiUce shlukování trombocytů, které je indukováno ADP nebo kolagenem, byla sledována způsobem podle Borna. Dále jsou uvedeny účinné koncentrace jediooiivých látek, které inhibovaly shlukování lddské plasmy, bohaté na trombocyty (PRP) na 50 %
ADP Kolagen
^thia-P-lj sodná sůl 200 ^g/md 2 /ig/m.
2,5 (ig/ml 25 ^g/mL
Ηβι^^ηι^^^ účinnost účinných látek byla zkoumána na kočkách. Z výsledků je zřejmé, že ^-thia-PGIj ovlivní oběh v dávce 100 jag/kg, téhož účinku je možno dosáhnout při pcou^í dávky 1 ^tg/kg PGIg· Znamená to rovněž podstatné snížení nežádoucích v^lejě^h účinků.
Ahtaia-PGIj působí uvolnění průdušnice u morčete. Toto uvolnění není možno opět inhibovat půsotením In^ralu [1iddPpdOpylj|mdnd-3-(1-naftyldxy)prdpÉa----dj. Rozsah uvolntaí je zřejmý z těchto hodnot:
dávka 1 ,ug/ml 4-thia-P—I, : 50 %, dávka 10 jig/ml 4-thda~P-JLj : · 83 %·
Sloučeniny obecného vzorce 1 je možno pouužt jako účinné složky farijceužických přípravků. . Při výrobě těchto faimacetických přípravků se používá běžných pl^del, ředidel, •224628 chuťových látek, aromatických látek, přísad usnadňujících výrobu, přísad pro úpravu osmotického tisku a pH, stabilizátorů a činidel, které napornmhají vstřebávání. Přípravky mohou mít kapalnou, polotihou nebo pevnou foirou. V případě pevných přípravků jde například o tablety, kapsle, dražé, pilulky, prášky a podobně, v případě kapalných přípravků může jít o infúze, roztoky pro inhalaci, injekční roztoky, kapky, roztoky a podobně· Polotuhé přípravky mají í^c^imu krému, maaáií, balzámu, čípků a podobně. Roztoky a emuuze je možno použít ' také spolu se známými nosnými plyny za vzniku spraye·
Potřebná dávka účinné látky závisí na závažnoosi onemoonnnn, na rychlosti vstřebávání · léčiva, na citlivosti nemocného nebo orgánu, který má být léčen· Dávka a výhodná cesta podání se snadno stanoví· Je nutno použít takové dávky, které me^í požadovaný léčebný účinek, avšak nezpůsobní vedlejší účinky nebo je způsoouuí jen v malé míře· Pouuítá dávka se obvykle pohybuje v rozmezí 1 jig/kg až 100 : mj/kg·
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat ze sloučenin obecného vzorce II,
H
kde
2
B, R a R* maaí svrchu uvedený význam,
X znamená atom bromu nebo jodu a r3 znamená atom vocKku nebo acetyl.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé a byly popsány v Tetřahedron Lett·, 19718, 581·
Sloučeniny obecného vzorce I je možno způsobem podle vynálezu získat ze sloučenin obecného vzorce II.tak, že se nahradí atom halogenu v halogenovaném derivátu obecného vzorce II, v němž X znamená atom bromu nebo jodu skupinou -SH reakcí s thiomočovinou, sulfddem alkalického kovu, hydrogensulfidem alkaicckého kovu, sirovodíkem nebo sooi kyseliny merkaptooctové s následným působením kyseliny· a získané thioly obecného vzorce III, (ffD
kde
3
B, R , R^ a RJ me^jzí svrchu uvedený význam, se po přidání zásady uvedou v reakci s etylénovými deriváty obecného vzorce V, :CH-Z (V)
R*
224626 kde
5
R' a R' znameeají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku,
Z má svrchu uvedený význam, nebo s alkylhalogenidem obecného vzorce VI,
X-A-Z (Ví) kde
A, Z a X mmlí svrchu uvedený význem, načež se popřípadě oxidují sloučeniny obecného vzorce I, obalující atom síry místo Q, na sloučeninu obecného vzorce I, které obsahují skupinu -SO- na místě Q a/nebo se ' takto získané sloučen lny převedou na jiné sloučeniny obecného vzorce I esterifikací, tvorbou soU, tvorbou amidu, hydrolýzou nebo redukcí.
Sloučeniny obecného vzorce II se s výhodou uváddjí v reakci s ^omočovinou, sulfidem alkalického kovu, hydrogensulfidem ^kiicckého kovu nebo sirovodíkem v alkoholech o 1 ' až 4 atomech uhlíku nebo ve s^^^í^i vody a těchto alkoholů při teplotě 25 až 120 °C a takto získané látky se převedou na sloučeniny obecného vzorce III hydrolýzou v elkaicckém prostředí s následiým působením kyseeiny.
Je zvláště výhodné uvést v reakci sloučeniny obecného vzorce II se soU kyseliny mmrСар1и^доё, s výhodou s sodným, ,přičemž se získají sloučeniny obecného vzorce IV,
kde
3
B, R , Ri a Ri maaí svrchu uvedený význam, a hydrolýzou v elkiicckém prostředí se z těchto sloučenin získají sloučeniny obecného vzorce III.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce III se uvedou v reakci s etylénovými deriváty obecného vzorce V za přítomnosti CatalytickéUl množní hydroxidů ι^ιΐΐοΐ^^ kovů nebo iICoxííů alkalických kovů, s výhodou za přítomnosti etoxidu sodíku nebo terciárních aminů, s výhodou trietylaminu nebo pyridinu v ilkanolu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo ve směsi tohoto alkoholu a vody, s výhodou etanolu, nebo je tyti látky možno uvést v reakci za přílomnossi ekvivalentů nebi přebytku zásady s 1^^11 ogenidy obecného vzorce VI v alkanilu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo s výhodou v acetonu.
Sloučeniny obecného vzorce I, které ob sahii uí atom síry na místě Q je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I, které obsáhlí skupinu -SO- na místě Q ve známých rozpouštědlech, s výhodou v chlorovaných uhlovodících, například diiUlumrtanu, oxidací organickými perkyselinemi, například kyselinou m-chlorperbenzoovou nebo prгiitiviu.
Další přeměny sloučenin obecného vzorce I například esterifiCrií, tvorbou soU, tvorbou amidů, hydrolýzou nebo redukcí se provádí známým způsobem. Nappíklid esterové skupiny je možno převádět ne sloučeniny, které obselmuí volnou k1rbixyliviu skupinu nebo je m^žno k1rbixylivé skupiny převést na sůl 1 sloučeniny s volnou hydгixyliviu skupinou, například alkoholem. Volné karboxylové skupiny je možno nebo je možno výtvoUt amid , . ' 5 · . 224628 známým způsobem. Anidy je možno dehydrovat za vzniku nitrilů, hydrolýzou nitrilů nebo amidů je naopak možno získat volné kyseliny.
Vynález bude.osvětlen dále příklady provedení.
Pík ladí 3beeaa(aceeylmeekaaPooetyl)-6bete-(3alfaaaaeeoxyokt-1-treanseeyl)-7aafa-aceeoxyyCis-2-oxabicyklo[3,3,0]oktan (Sloučenina obeeného vzorce IV, v němž R· znamená acetyl, B znamená trensevnnyeenovou sku1 2 pinu, R· znamená atom vodíku, R znamená n-pennyl)
0,956 g (0,002 molu) 3beea-jodmetel-Cbeeaa(33afa-aaeetoyyoot-1iCranseeyy)-7aiaac eaeeto:ιqycise2ecxabeeyklc[3ι3·(1 oktanu (sloučenina obeeného vzorce II, v němž X znamená 12 3 atom jodu a B, R , R a RJ mmaí svrehu uvedený význam) se rozpustí v 10 ml bezvodého acetonu a za · stálého míehání se přidá 0,21 g (0,204 molu) meekaptoacetátu sodného. Re^cěnl směs se míehá za státoho míehání na lázni o teploto 60 °C. Průběh reakee se sleduje ehromatogrrfií na tenké vrstvě. Hotoota Rf výehozího maateiálu je 0,53 a Rf výsledného produktu je 0,47 při použití smměi hexanu a etylaeetétu v poměru 1:1 na silikagelu. Jakmile je výeh<^s^dí látka spotřetov^a, rea^ní směs se vije do 40 ml vody o^e^oto 0 °C pak se extrahuje 3x 50 ml éteru a éterový roztok se promyje nejprve 2y 20 ml studené vody a pak 20 ml nasyeeného vodného roztoku ehloridu sodného, načež se vysuší síranem hořečnatým a odpad. Výsledná látka se získá ve výtěžku 94 až 99 % jako hustý olej v mnOžto! 0,8 až 0,85 g. Tento výsledný produkt je vhodný pro další reakci, je však možno jej podroOét ehromiPogrpfii na sLlLk^tgel^u při poiuítí srnmsi etylaeetétu a hexanu v poměru 1:2.
Rf = 0,2b při poiužtí směsi etylaeetétu a hexanu v poměru 1:2;
5,48 3m, 2H),
5,18 (m, 1H),
4,75 (q> 1H),
4,48 (m, 1H),
4,15 (m, 1H),
3,09 (dd, 2H),
2,34 (s, 3H),
2,03 (s, 3H),
2,00 (s, 3H),
0,87 (t, 3H)
Příklad 2
3beta-(merkiptooetyl)-6beee-(ЗзlfaaeyУdOOУokCi1-ttapntcnyl)-7aPaaehydrtxy-cise2ctУabicyklt[3,3,0^^80 ^lou^nina obeeného vzoree ' 'II1, v níž r1 · znamená atom vod^^ r3 znamená atom vodí^
B znamená trensevinylovou skupinu a R znamená n-pennyl)
1,472 g 3bbta-jo&lletyУ-6betta(ЗзPfp-hyddooyyOi-11CrpΊStenyУ)-7alapehydrcyy-citc2c coypbecyklo[3,3,0]oktpnu se rozpusto v 5 ml bezvodého etanolu, přidá se 0,3 g thi©močoviny p výsledná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným ehladičem tak dlouho, až se spotřebuje všeehna výehozí látka. ReSkee je ukončena v průběhu 60 až 80 hodin. Hocdnota Rf jodované sloučeniny obeeného vzoree II je 0,38 při ponuří simmes hexanu a aeetonu v poměru 1.1, vzniklá thiuroniová sůl v podstatě zůstává na výehozím bodě. Jakmile je reakee ukončena, odstraní se etanď odpařením v rotačním odpařovači a odparek se rozpustí v 5 í) vodného roztoto hydroxtou sodného o ^псе^^с! 1 M a ztokaná směs se míehá při teplotě 80 °C.
Reakční směs se zchladí a pak se zředí 10 ml vody, načež se okyselí 2 ml vodného roztoku hydrogensíranu sodného o konceetraci 1 M a pak se extrahuje 3x 30 mL éteru. Éterový roztok se promne 10 mL nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a . pak se vysuší síranem hořečnatým. Po oddeesilování rozpouštědla se ve výtěžku 94,7 % získá 1,063 g výsledné sloučeniny v olejovité formě. ~
Rf = 0,33 při použžt! směsi hexanu a acetonu v poměru 1:1.
Na takto získaný produkt se pak působí 2 mL anhydridu kyseliny octové po dobu 14 hodin v 5 mL pyridinu, čímž se získá triacetylový derivát, který je totožný se sloučeninou, získanou způsobem podle příkladu 1.
Příklad 3 t-taiaetata-PGl!-meteleeter (Sloučenina obecného vzorce 1, v němž Q znamená atom síry, A znamená Z znamená· skupinu -СООСНр В znamená •trans-v^y^novou skupinu, r1 a vodíku a R2 znamená · n-penty!) skupinu -CKg-C^, R3 znameeaaí atomy
0,601 g (0,022 molu) sloučeniny získané· způsobem podle příkladu 2 se rozpussí ve 20 m bezvodého etanolu, pak se přidá 0,8 ml metyles^™ kyseliny akrylové a k výsle^ému roztoku se přidá ještě kapek 5% etanolového roztoku etylátu sodného, přičemž se reakční směs stále míchá. Reakce je·při teplotě místnces! ukončena v průběhu 1 až 2 hodin. Reakci je možno sledovat chromeaourafií na tenké vrstvě při potáži! hexanu a acetonu v poměru 1:1. Rf výsledné látky je 0,33 a Rf výchozí látky je 0,27. Jakmile je reakce ukončena, odstraní se etano! z reakční odpařením na rotačním odpařovadi a získaný odparek se · podrobí chгumeaourafii na sloupci s obsahem 100 g silikagelu, sloupec se vymývá síísí acetonu a hexanu v poměru 1:1. -metyles^™.
Tímto způsobem se ve výtěžku 88 % získá 0,678 g·^tMa-beta-PO-!H1-NMR (CDCI3): 5,5 (m, 2H),
4,3 (q, 1),
4,16 (m, 1H),
4,06 (m, 1H),
3,66 (s, 3),
3,61 (m, 1H),·
2,84 až 2,85 (m, 7H),
2,5 až 1,15 (m, 15H),
0,84 (t, 3) ppm.
PPíklad 4.
3(R,S)tm^et^y-4tthL a-alta-P-I1|-el tyle ster q
(Sloučenina obecného vzorce I, v níž Q, Z, B, R , R· a RJ mají význam uvedený v příkladu 3 a A znamená skupinu CH^^^C^-)
Postupuje se způsobem podle příkladu 3 s tím rozdílem, že se místo meey literu · kysseiny akrylové pouužje 0,8 ml me^l^tnu kyseliny k^tonové. Výsledná sloučenina se získá ve výtěžku 66 % · ve formě ipííc™! siíjs, kterou není možno ^zádUt · clh?umejturaf icky. Složky této směsi se od sebe liší ahasou!^:! stoickou konfigurací mtylového eubaSitulatu na uhlíkovém atomu v poloze 3.
Rf = 0,3' při povrži,! sidÍsí hexanu a acetonu v poměru 1:1.
H -NMR(CDClj): 5,53 (m, 2H),
4,45 (q, 1H),
4,25 až 3,97 (Μ,· 2H),
3,67 (s, 3H),
3,60 (ш, 1H),
3,22 (m, 1H),
2,56 až 1,18 (m, 20H),
1,33 (2d, 3H, J = 7,5 Hz)
0,87 (t, 3H) ppm.
PPíklad 5
4-thia-bet«-PGI,-nitril
2 3 (Sloučenina obecného vzorce I, v níž A, B, R , R , RJ a Q mahí význam, uvedený v příkladu 3 h Z znamená skupinu C=*N).
' Postupuje se způsobem uvedeným v příkladu 3, s iím rozdílem, že se mísio metylesteru kyseliny akrylové použžje 0,8 ml- akylonitiilu. Tímto způsobem se ve výtěžku 89 % získá 0,629 g výsledné láiky ve formě bezbarvého oleje.
Rf = 0,21 při poouití směsi acetonu a hexanu v poměru 1.1.
Spektrum v ^fase^eném světle (film) má maxima při 3 300 až 3 '00 (sdružené slkupi— ny OH) a 2 190 (C=N) «·’.
Příklad 6
4-taiatihtp-PGI,
3 (Sloučenina obecného vzorce I, v němž A, B, R, R , RJ a Q , mmaí význam uvedený v příkladu 3 a Z znamená skupinu COOO)·.
0;386 _ g (0,001 molu) · 4-t-ia-beta-PGI1iěeeyltsteru, získaného způsobem podle příkladu 3 se rozpustí v 10 mL metanolu a za stálého míchání se přidají 2 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o konceenraci 0,5 M. Reacčni směs se nechá stát 24 hodin při teplotě místnoosi, v průběhu této doby dojde k úplnému zmdeenění esteru, což je možno prokázat tak, že při ch?oměhooгaafi na tenké vrstvě zmizí skvrna o Rf = 0,27, která· odpovídá esteru a objeví se skvrna, která se téměř nepohybuje od počátečního bodu. Metanol se odstraní odpařením ve vakuu na rotačním odpiařovaCi a odparek se okyseeí přidáním 1 ml vodného roztoku h^drogen síranu sodného o ko^c^ť^^nra^i 1 M, načež se extrahuje 30 ml směsi éteru a etylacetátu v poměru 1:1, organické roztoky se promni 2x 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného · a pak se vysuěí sírineem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se tímto způsobem ve výtěžku 96,6 % získá 0,360 g krystalické látky, kterou je možno překrystalovat ze směsi éteru a hexanu nebo ze síÍsí etylacetátu a hexanu.
Rf = 0,18 při pouuití benzenu, dioxanu a kyseliny octové v poměru 20::10:1.
3 obecného vzorce I, · v níi A, B, Z, R , R a R· maaí význam uvedený v příkladu 3 skupinu -SO-).
Příklad 7
4-sulfiny1-beta-PGIj-metylester (Sloučenina a Q znamená
1,00 g (0,0026 molu) ^thia-PGl!připraveného způsobem podle příkladu 3 se rozpustí ve 20 ml bezvodého dichlormetanu, roztok se zchladí na teplotu 0 °C a pak se v průběhu 15 minut za stálého míchání po malých podílech přidá 0,55 g·(0,0032 molu) kyseliny 3-chlurptrbtnzuuvé. Po dalěím · 30minutovém míchání se roztok promne ve třepací nálevce 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogeeuuhičitanu sodného, 5 m· 5% roztoku· hydrogensíranu sodného a 2x 5 ml vody· Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu po vysuěení sírirnem hořečnatým. Ve výtěiku 81 % se získá 0,845 g surové výsledné látky.
Rf = 0,106 při použití směsi acetonu a hexanu v poměru 1:2 na sililagela

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    Způsob výroby 4-thia-PGIj, 4-8η1^^1-ΡΟΐ1 a jejich derivátů obecného vzorce I, kde
    Q znamená atom síry nebo skupinu -SO-, znamená alkylenový řetězec, přímý nebo rozvětvený o 1 ai 6 atomech Uh.íiu, znamená vinylenový nebo etynylenový zbytek,
    R1 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 ai 4 atomech UhLíku,
    R znamená alkylový zbytek s příným nebo rozvětveným řetězcem o 1 ai 8 atomech uhlíku,
    R3 znsmená atom vodíku·nebo acetyl,
    Z znamená skupiny -COOH, -CN, nebo -COOW, kde
    W znamená ekvivalent z farmaceutického hlediska přijateUnéhu kationtů nebo alkylový zbytek o 1 ai 4 atomech uhlíku, vyznaauuící se · tím, ie se nahradí atom halogenu v halogenovaném derivátu obecného vzorce II, kde
    12 3
    R , R , R. a B mají svrchu uvedený význam a
    X znamená atom bromu nebo jodu, skupinou -SH- reakcí s thiomočovinou, sulfidem alkalCckého kovu, hydrogensulfidem alkalického kovu, sirovodíkem nebo solí kyseliny merkap tuctové s následným působením kyseliny a získané thioly obecného vzorce III, (IIIJ kde
    12 1
    B, R , R a RJ maaí svrchu uvedeny význam, se po přidání zásady uvedou v reakci s etylénovými deriváty obecného vzorce V, (V) kde
    R4 a R5 znamennaí nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 3 atomech uhlíku a
    Z má svrchu uvedený význam, nebo s alkylhaOogenidee obecného vzorce VI,
    X-A-Z (VI) kde
    A, . Z a X mmáí.svrchu uvedený význam, načež se popřípadě o^í_íx^J:í sloučeniny obecného vzorce I, obsshujjcí · atom síry na místě Q, na sloučeninu obecného vzorce I, které ob ssani ji skupinu -SO- na místě Q a/nebo se takto .získané sloučeniny převedou na jiné sloučeniny obecného vzorce I esterifikací, tvorbou soU, tvorbou amidu, hydrolýzou nebo redukci.
CS817688A 1980-10-28 1981-10-20 Method for producing 4-thia-pgi 1,4-sulphinyl-pgi 1 and derivates thereof CS224628B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU802596A HU183238B (en) 1980-10-28 1980-10-28 Process for preparing 4-thia- and 4-sulphinyl-pgi down 1 further derivatives thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS224628B2 true CS224628B2 (en) 1984-01-16

Family

ID=10960188

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS817688A CS224628B2 (en) 1980-10-28 1981-10-20 Method for producing 4-thia-pgi 1,4-sulphinyl-pgi 1 and derivates thereof

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4379164A (cs)
EP (1) EP0051247B1 (cs)
JP (1) JPS5799581A (cs)
AT (1) ATE11138T1 (cs)
CS (1) CS224628B2 (cs)
DD (1) DD201791A5 (cs)
DE (1) DE3168198D1 (cs)
DK (1) DK474481A (cs)
FI (1) FI813374L (cs)
HU (1) HU183238B (cs)
PL (1) PL135452B1 (cs)
SU (1) SU1053746A3 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57165383A (en) * 1981-04-06 1982-10-12 Teijin Ltd Prostaglandin i1 derivative and its preparation
EP1609398A1 (fr) 2004-06-25 2005-12-28 Nestec S.A. Procédé d'amélioration de la production de mousse lors de la préparation de boissons à partir d'une cartouche et dispositif pour sa mise en oeuvre

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125713A (en) * 1976-06-01 1978-11-14 The Upjohn Company Certain 5,6-dihydra-prostacyclin analogs

Also Published As

Publication number Publication date
PL233590A1 (cs) 1982-12-20
JPS5799581A (en) 1982-06-21
EP0051247B1 (de) 1985-01-09
DD201791A5 (de) 1983-08-10
ATE11138T1 (de) 1985-01-15
EP0051247A1 (de) 1982-05-12
US4379164A (en) 1983-04-05
SU1053746A3 (ru) 1983-11-07
JPH038351B2 (cs) 1991-02-05
PL135452B1 (en) 1985-10-31
DE3168198D1 (en) 1985-02-21
HU183238B (en) 1984-04-28
FI813374L (fi) 1982-04-29
DK474481A (da) 1982-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0030377B1 (de) 9-Chlor-prostaglandinderivate, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CS216526B2 (en) Method of making the glycerole esters
EP0353448B1 (de) Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CS236484B2 (en) Method of 9-fluorprostaglandine derivatives production
US3636120A (en) Prostaglandin e primary alcohols
EP0147461B1 (de) 11-halogen-prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung als arzneimittel
EP0034778B1 (de) Hetero-Imino-Prostacycline und Verfahren zu ihrer Herstellung
PL112539B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 11-desoxy-16-aryl-omega-tetranorprostaglandine
CS224628B2 (en) Method for producing 4-thia-pgi 1,4-sulphinyl-pgi 1 and derivates thereof
US4118584A (en) 9-Deoxy-9-methylene-16-phenyl-PGF compounds
US4055653A (en) Sulfur containing trialkoxybenzoylamino carboxylic acids
US4312882A (en) Thienyoxy and furyl containing analogs of prostacyclin and their use as medicaments
CS217994B2 (en) Method of making the substituted triarylthiazole derivatives
US3981910A (en) Sulfur containing trialkoxybenzoylamino carboxylic acids
EP0063323B1 (de) 5-Substituierte 4-Oxo-PGI1-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
CH639378A5 (de) Prostaglandin-derivate und verfahren zu deren herstellung.
DE3400514A1 (de) Neue carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
FI69460B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara racemiska och optiskt aktiva semiprostanoidglykosider och -tioglykosider
SU1128834A3 (ru) Способ получени производных 4-оксо @
JPS59184200A (ja) ステロイド化合物、その製造法及び薬剤
US2979525A (en) New crystalline pantothenic acid ester and process for the production thereof
US3278537A (en) Thiamine derivatives and the preparation thereof
EP0063779A1 (de) 13-Thia-prostacyclin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0063337A1 (de) 13-Oxa-prostacyclin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3742437A1 (de) 5-hydroxi-pgf(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)(alpha)(pfeil abwaerts)-1,5-lacton-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate