SU1128834A3 - Способ получени производных 4-оксо @ - Google Patents
Способ получени производных 4-оксо @ Download PDFInfo
- Publication number
- SU1128834A3 SU1128834A3 SU823426749A SU3426749A SU1128834A3 SU 1128834 A3 SU1128834 A3 SU 1128834A3 SU 823426749 A SU823426749 A SU 823426749A SU 3426749 A SU3426749 A SU 3426749A SU 1128834 A3 SU1128834 A3 SU 1128834A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- ethyl acetate
- group
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-OKCO-PGB2 общей формулы I Ra - водород, алканоил с 1-4 атомами углерода или триалкилсйлильна группа, алкип имеет 1-4 атома углеродаJ R4 и Rj - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; X - СН2СН2-, , СН5С(СНр2 или -(СН)2С-СН,-; В - метиленова группа или кислород; Rg - неразветвленньй или разветвленный алкил с 1 - 6 атома ми . углерода , если В - метилен , или (f- фенил , если В кислород , отличающийс ё тем , что соединение общей формулы 11N СУ) где Q - группа COOR,,CH20H или Cd-L, Rj - водород, фармацевтически приемлемый катион, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил ,с 3-10 атомами углерода, бензил или фенил, L - аминогруппа или алкилили диалкиламиногруппа, алкил имеет 1-4 атома углерода, А - транс или цис-СН СН- или Кл - водород в «, или конфигурации ; W н 1 г V vdHiCHz-d оо ю . эо ,Х &9 где Q, Ri-RjjA и В имеют указанные значени . W - алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, ф нилтиогруппа, котора может быть замещена алкилом с 1-4 атомами углерода, обрабатывают М-хлорнадбензойной кислотой в хлористом метилене, полученное 5-замещенное 4-оксопроизводное общей формулы III
Description
Изобретение относитс к способу получени новых производных РСбл; которые могут найти применение в качестве фармакологических средств.
Известна реакци окислени сульфидов с образованием соответствующи сульфоксидов и последующего термического расщеплени с образованием олефиновой св зи
Цель изобретени - получение новых производных PG82)обладающих более высокой стабильностью в растворах .
Поставленна цель достигаетс тем, что согласно способу получени производных 4-рксо-РСС2 общей формулы I -снгСН2 . ./ А-й-Со-в-в, ,Ч где Q - группа - СООК, CILjOH или CO-L и где RJ - водород, фармацевтически приемлемьй катион, алкил с 1-4 .томами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, бензил или фенил, L - аминогруппа, алкил- или диалкнламиногруппа, алкип имеет 1-4 атома углерода; А - транс- или цис-СН СН-, или Rj - водород в «i или /3 конфигурации
Rj водород, алканоил с 1-4 атомами углерода или триалкилсилильна группа, алкил имеет 1-4 атома углерода;
Rj и RC - водород или алкил с 1-4 атомами углерода,
X - CHjCH -, , ( -(СНз)2С-СН2-;
В - метиленова группа или кислород ,
R - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода , если В - метилен, или Rg - фенил , ее ли В - кислород, соединение общей формулы II Д- I --П-fP .А С tv B-Rg где Q, , A и В имеют указанные значени , w- алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, фенилтиогруппа котора . может быть замещена алкилом с 1-4 атомами углерода, обрабатьшают М-хпорнадбензойной кислотой в хлористом метилене, полученное 5-замещенное 4-оксопроизводное общей формулы III Н О-I r ( iH2CH2 J0 хНл A-,C-C$B-Rj ,Ч где Q, R|-Rg, A и В имеют указа ные значени ; W - алкилсульфинил с 1-4 атомам углерода или фёнилсульфинил, котор может быть замещен алкилом с 1-4 а мами углерода, нагревают в диметилформамиде пр 140-T5Q; C с последующим вьделёнием целевого продукта или в случае необходимости, переве дением путем самообразовани или г ролиза в другое соединение формулы I, где RI - фармацевтически при емлемый катион, или водород. П р им е р 1. 5-Фенилсульфини -4-оксо-РСВ( - сложный метиловой эфир. ; . ; - ; .. / ; . ,- . ,. .- , 1,6 мг (3,3 ммрль) 5-фенилтиог -4--oKco-PG 2 - сложного метилового эфира, раствор ют в 80 кщ дихлормет на и при перемешивании при О С добавл ют 690 мг (3.6 Iмoль) 90% мета-хпорпербензойнрй кислоты. Добав ление заканчивают в течение 5 мин, окончание реакции определ ют хрома тографйей в тонком слое с использо ванием в качестве элюента смеси; этилацетат: ацетон в соотношении 3:1. К смеси при добавл ют 10 мл 10%-ного р-аствора кислого сульфита натри и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2-3 мин. Затем к смеси добавл ют 250 МП этилацетата и эту смес тщательно промывают 40 мл воды, 40 мл насьш енного раствора кислого карбоната натри , 40 мл воды и в заключение 30 мл насыщенного вод ного раствора хлорида натри . После сушки сульфатом магни реакционную смесь фильтрj T, растворитель отгон ют дистилл цией. Остаток хроматографируют на короткой хроматографической колонке (в качестве злюента используют смесь зтилацетат ацетон в соотношении 3:1), получают 1,6 г (96,8% от теорет,) соединени в форме белого кристаллического порошка. Rf - 0,24 (этилацетат:ацетон в соотношений 3:1). Инфракрасный спектр (КВг): .1710, 1750 см () Протонный магнитный резонанс ( CDCe), мчд.: 8 7,55 (5Н, М, ароматический). 5,5 (2Н,М, ), 3,5-4,7 (5Н,М), 3,6 (ЗН, С,COOCH j) . Пример 2. 4-Оксо-РС / сложный метиловый эфир.. Раствор 552 мг(1,09 ммоль) 5-фенилсульфинш1-4-оксо-РСВ сложного метилового эфира в 20 мл диметилформамида нагревают при 145I O C в течение 2-3 ч. Затем к реакционной смеси добавд ют 150 мл этипацетата и далее полученную смесь тщательно промывают водой (три раза по 25 мл), 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натри , затем сушат сульфатом магни , фильтруют и растворитель удал ют дистилл цией. С помощью короткой J 5фоматог1рафической колонки, заполненной силикагелем , при использовании в качестве элюента смеси этилацетат : ацетон в соотношении 4:1, получают 249 мг (60%) 4-оксо-5(Е)-5-РСС2 сложного метилового, эфира и 37,4 мг (9%) 4-oKco-5(Z)-PG62 - сложного метилового эфира в форме бесцветных кристаллических порошков. 4-Оксо-5(Е)-РСв2 сложный метиловый эфир. Rf 0,37 (этилацетат : ацетон в соотношении 3:1). Протонный магнитньй резонанс (CDCg), М.Д.: В 5,80 (1Н, широкий С., 0), 5,6 (2Н,Ю, 4,77 (1Н,М), 3,5-4,2 (5Н,М), включающий 3,68 С., СООСН. Протонный магнитный резонанс () м.д.: 5,95 (1Н, широкий С., ), 5,5 (2Н,М), 4,37 (1Н,М): :4,1 (1Н,М.), 3,7 (1Н,М), 3,45 (ЗН,С., СООСН). 4-Оксо-5(г)-РС8„ - сложньй метиловый эфир. Rf 0,25 (этилацетат:ацетон в соотношении 3:1). Протонный магнитный резонанс (C,Dg) м.д., (S 5,5 (2Н,М., ), 5,22 (1Н, С., ), 4,4 (1Н,М.), 4,15 (1Н,М.) 3,71 (1Н,М), 3,47 (ЗН, С., СООСН). Пример 3. 5-Фенилсульфинил-4-оксо-РСв . - сложный метиловый эфир-11,15-диацетат. 110 мг (0,19 ммоль) (З- енил-йио-4-оксо-РС6| - сложного метилового эфира-11,15-диацетата раствор ют в 5 ьш дихлорметана и при О С добавл ют к полученному раствору 40,4 мг (0,21 ммоль) 90%-ной мета-хлорпербензойной кислоты. Доба ние заканчивают в течение 5 мин, затем добавл ют 5 мл 1П%-ного рас вора сульфита натри . Полученную смесь экстрагируют 50 мл этилацетата . Органическую фазу тщательно промывают 5 мл воды, 5 мл насыщен ного водного раствора кислого карбоната натри , 5 мл воды и в заключение 5 мл насыщенного раств ра хлорида натри . Затем смесь су . шат сульфатом магни , фильтруют, растворитель отгон ют дистилл цие С помощью короткой хроматографиче кой колонки и с использованием в качестве элюента смеси этилацетат гексана в соотношении 1:1 получаю 101 мг (89% от теорет.) соединени в виде бесцветного масла. Rf 0,20 (этилацетат.: гексан в соотношении 1:1). Протонньй магнитньй резонанс (CDCe,) М.Д.: 8 7,6 (5Н,М.), 5,5 (2Н,М.), 3,9-5,3 (5Н.,М.), 3,67 (ЗН,С.), 2,05 (ЗН,С), 2,00 (ЗН,С.). Пример 4. 5-Фенилсульфинил-16 ,1б-диметил-4-oKco-PG 8, сложный метиловый эфир. 160 мг (0,31 ммоль) 5-фенилтио -16,16-дим8тил-4-оксо-РС - сложного метилового эфира раствор ют 8 мл дихлорметана и при добав л ют 69 мг (0,36 ммоль) 90%-ной мета-хлорпербензойной кислоты. Спуст 5 мин к реакционной смеси добавл ют 1 мл 10%-ного раствора кислого сульфита натри , полученную смесь перемешивают при в течение 2-3 мин. Эту смесь разбавл ют 30 МП этилацетата, промывают 5 МП воды, насыщенным водным раствором карбоната натри - два раза по 5 мл, затем 5 МП воды и в заключение 5 мп нас щенного водного раствора хлорида натри . Полученную смесь сушат сульфатом магни , растворитель от гон ют дистилл цией. Путем хроматографировани на силикагеле с использованием этилацетата получа 158 мг (95% от теорет.) соединени в виде бесцветного масла. 346 Rf 0,4 (этилацетат). Протонный магнитный резонанс (CDCe,) м.д.:8 7,48 (5Н,М.), 5,52 (2Н,М.), 3,5-4,7 (5Н,М.), 3,63 (ЗН,С., СООСНз). Пример 5. 16-16-Диметил-4-оксо-РСб - сложный метиловый эфир. 116 мг (0,2 ммоль) 5-фенилсуль .финил-16,16-диметил-4-оксо-РС8, сложного метиловогв эфира раствор ют в 2 мл димётилформамида, выдерживают при 140-150с в течение 3 ч. Полученный раствор разбавл ют мл этилацетата, затем промывают 5 мл воды, 5 мл насьщ(енного водного раствора хлорида натри . Раствор сушат сульфатом магни и растворитель удал ют дистилл цией. Путем, хроматографировани на силикагеле (10 г) с использованием этилацетата в качестве элюента получают 48 мг (54,5% от теорет.) 16,16-диметил-4-оксо-5(Е)-PG82 сложного метилового эфира и 13 мг (14,7% от теорет.) 16,16-диметил-4-ОКСО-5 (Z)-PG62- сложного метилового эфира, в виде бесцветного масла . 16,16-Диметш1-4-оксо-5(Е)-РС| сложный метиловый эфир. Rf 0,63 (этилацетат). Протонньй магнитный резонанс (CDCB), м.д.:§ 5,83 (1Н, широкий с, ), 5,58 (2Н, т, ), 3,63 (ЗН,с, СООСН). 16,16-Диметил-4-оксо-5(г)-Рс22 сложный метиловый эфир. Rf 0,48 (этилацетат). Протонный магнитный резонанс (CgDg). М.Д.: 8 5,5 (2Н, т, ), 5,26 (1Н, С, ), 3,49 (ЗН, С, COOCHj). Пример 6. 4-Оксо-РСб2 сложного метилового эфира 11,15-диацетат . 64 мг (0,1 ммоль) 5-фенилсульфинил-4-oKco-PGC - сложного метилового эфира - 11,15-диацетата (соединение, казанное в примере 3) раствор ют в 3 МП димётилформамида и перемешивают при 110°С в течение 10 ч.Затем раствор разбавл ют зтилацетатом, ромьшают водой и насьш1енным раствоом хлористого натри , сушат сульфаом магни . С помощью короткой хроатографической колонки с использоанием в качестве элюента этилаце7 1
тата и гексана в соотношении 1:1 получают 39,3 мг (53,8% от теорет.) 5(Е)-изомера и 8,8 мг (12%) 5(Z)-изомера соединени в виде бесцветного масла. .I . 4-Оксо-5(Е)-РСЙ2 - сложный метиловый эфир - 11,15-диацетат.
Rf 0,37 (этилацетат : гексан 1:1)..
Протонный магнитный резонанс (C,Dg).M.A.: 5,9. (1Н, с), 5,35 ,6 (ЗН,т), 3,46, 1,95-1,97 (ЗН,С).
4- OKco-5(Z)-PG82 - сложный метиловый эфир 11,15-диацетат. Rf О,24 (этилацетат : 1:1).
ТН дерно-магнитньпй резонанс (С.D): 5,2-5,6 (4H,m) 2,05 (3H,S), 1,95 ппм .(3H,S).
) П р им ер 7. 4-OKco-5(Z)-PGE.
190 мг. (0,5 ммоль) 4-оксо-5 (2)-РСб2 - сложного метилового эфира раствор ют в 2 мП метанола и после добавлени 1 мл 1 н. раствора гидроокиси натри полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем смесь разбавл ют водой, экстрагируют метилацётатом (три раза по 5 мл) и затем рН органической фазы довод т до 1-2 добавлением раствора кислого сульфата натри , полученную смесь вновь экстрагируют этилацетатом (три раза по. 5 мп), промывают водой, сушат сульфатом магни и растворитель удал ют дистилл цией. Получают 170 мг (92%) соединени в виде бесцветного масла, которое при вьщерживании при ОС медленно кристаллизуетс ..
Rf 0,17 (ацетон:этилацетат ,3:1).
Аналогичным путем получают следующие соединени :
4-OKCO-PGE2-амид; Rf 0,30(Е) и О,19(Z)(этилацетат : ацетон 1:1);
4-OKCO-PGE2-мeтшIaмид,Rf 0,43(Е) и 0,32(Z) 1:1 (этилацетат: ацетон 1: 1) J
4-OKCO-PG82 -диэтиламид; Rf . 0,52(Е) и 0,41(Z) (этилацетат: ацетон 1:1),.
4-OKCO-PG,-циклопентиловый сложный эфир; Rf 0,44(Е) и 0,30(Z). (этилацетат:гексан 4:1),
4-oкco-PG62-ЦИклooктилoвьй сложньй эфир; Rf 0,50(Е) и 0,39(Z) (этилацетат: ацетон 2:1),
88348
20-этил-4-oкco-PGK2-Ьензиловый сложньй эфир, Rf 0,43(Е) и 0,30(Z) (этилацетат);
20-метил-4-оксо-РСЕ2 -фениловый 5 сложный эфир, Rf 0,38(Е) и 0,19(Z) (этилацетат:гексан 6:1)i
3,3-димeтил-4-oкco-PG62-бензиловый сложный эфир Rf 0,4б(Е) и 0,31(Z) (этилацетат:ацетон 2:1)J 10 4-OKCO-PG62-11,15-бис(диметш1-трет .бутилсилил) эфир; Rf 0,45(Е) и 0,33(Z) (этилацетат :гексан 1:1),
2-декарбокси-2-оксиметил-4 ок ,5 co-PGe2; Rf 0,39(Е) и 0,27(Z) (этилацетат:ацетон 3:1)V
2-декарбокси-2-оксиметил-4-OKCO-5 (E)-PG82; Rf : 0,39 (этилацетат :ацетон 3:1)
20 2-декарбокси-2-оксиметил-4-оксо-5 (Z)-PGB2; Rf : 0,27 (этилацетат :ацетон 3:1).
Следуюпще 4-оксо-РСе2аналоги были получены из соответствующим об25 разом замещенных исходных соединений в соответствии с методиками, указанными в примерах 1-7 в форме 5(Е)- и 5(Z) - изомеров:
20-мeтил-4-oкco-PGg2,-мeтил 30 сложный эфиpiRf:5(Е):0,37 5(Z):0,25 (этилацетат-ацетон, 3:1),
20-этил-4-oкco-PGB4-метил - сложньй эфир; Rf:5(Е):0,38. 5(Z):0,25 (этилацетат-ацетон, 3:1), .
2,2-димeтил-4-oкco-PG6 -мeтил сложньй эфир; Rf:5(E):0,34 5(Z):0,23 (этилацетат:ацетон 3:1),
д2-4-OKCO-PGR2-метил - сложньй эфир-, Rf :5(Е):0,36. 5(Z):0,23 (этилацетат:ацетон 3:1),
0
16,16-димeтил-й -4-oкco-PGP2 -метил - сложньй эфир, Rf :5(Е) :0,43. 5(Z) :0,35 (этилацетат:aцeтoн 2:1),
13,14-дидегидро-й -4-OKCO-PG62, ., -метил - сложньй эфир; Rf:5(Е):0,38, 5(Z):0,34 (этилацетат)
13,14-дидeгидpo-4 oкco-PG02- sтил - сложньй эфир, Rf:5(E):0,42 5(Z):0,30 (этилацетат);
13,14-дидегидро-20-метш1-4-оксо-PGC2-метил - сложный эфир, Rf:5(Е):0,40. 5(Z):0,30 (этилацетат);
2,2-диметш1-13,14-дидегидро-4-oкco-PGf4-мeтил - сложный эфир$
Rf :5(Е):0,38 5(Z):0,28 (этилацетат)( 5516-фенокси-17,18,19,26-тетранор-4-oKco-PG ,2-метил - сложньй эфир; Rf:5(E):0,53 5(Z):0,46 (этилацетат :ацетон 1:1), 16-(мет-хлоро-фенокси)-17,18,19 20-тетранор-4-оксо-РС 2 -метил сложный эфир, Rf:5(E):0,53 5(Z):0, (этилацетат: ацетон. 1:1), 16-(мет-трифторметилфенокси)-17 ,18,19,20-тетранор-4-оксо-РСВ2-метил - сложный эфир,(Е):0,58 5(Z):0,46 (этилацетат:ацетон 1:1), 15-Э1Ш-4-оксо-РСВ2-метил - слож ный эфир Rf:5(E):0,37 5(Z):0,26 (этилацетат) 15-ЭПИ-13,14-дидeгидpo-4-oкco-PGB2-мeтил - сложный эфир; Rf:5(E):0,40 5(Z):0,30 (этилацетат 15-эпи-16-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-4-оксо-РСВ2-метил - слож ный эфир, Rf:5(E):0,53 5(Z):0,46 .(этилацетат-ацетон 1:1) 15-эпи-Д -4-OKCO-PGE2-метил сложный эфир, .Rf :5(Е):0,38 5(Z):0, (этилацетат-ацетон 3:Oj . 15-ЭПИ-2,2-диметш1-4-оксго-РС 2 -метил - сложный эфир, Rf:5(E):0,36 5(Z):0,23 (этилацетат-ацетон 3:1). 15-эпи-20-метил-4-оксо-РСб2-метил - сложньй эфиp,Rf :5(Е) :0,36 5(Z):0,26 (этилацетатгацетон 3:1) 15-эпи-20-этш1-4-оксо-РСб2 -метил - сложньй эфир Rf:5(E):0,38 5(Z):0,25 (этилацетат:ацетон 3:1); 15-ЭПИ-13,14-дидегидро-20-этил-4-оксо-:РСб2-метил - сложный эфир, Rf:5(E):0,40 5(Z):0,3t (этилацетат) Из указанных соединений путем гидролиза получают кислоты и соли, а из последних - амиды кислот. Путем восстановлени кислот йолучают 2-декарбокси-2-оксиметш1, производные . Значени Rf определены с помощью пластины MER СК Kieselgel 60 254Соединени общей формулы III, ис пользуемые в качестве исходных материалов в синтезе, могут быть получены аналогично 5-фенилтио-4-oKco-PGEji-метил - сложному эфиру. Пример 8. 5-Фенш1ТИО-4-оксо-РОб -метил - сложный эфир. Реакционна смесь 920 мг (3,4 ммоль) 3oi,|3-окси-6| -(38-оксиокт-1 Е-енил ) -7о6-окси-2-оксабицшсло- 3 ,3,о октана, 1,64 г (6,88 ммоль) 5-фенилсульфинш1-4-оксрваперь но вой кислоты - метил - сложного эфира , 5 мл бензола и 7 мл 0,5 М пиперидинацетатного раствора в бензоле нагревают с водоотделителем. После заверщени реакции (что определ лось с помощью тонкослойной хроматографии) к этой смеси добавл ют 100 мл этилацетата. Полученную смесь промьшают водой (два раза по 10 мл), 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натри , сушат сульфатом магни и растворитель отдел ют дистилл цией. Этот продукт хроматографируют на 30 г силикагел при повышенном давлении (1,5 бар) с использованием в качестве элюента этилацетата. Получают 1,4 г (84%) соединени в форме бесцветного масла . - . Rf:0,46 (этилацетат-ацетон в соотношении 1:1). Пример 9. 5-Метилсульфинил-20-этш1-4-оксо-РОВ -бензиловый сложный эфир. 1,55 г (3 ммоль) 5-метилтио-20-этил-4-оксЬ-РОб ( -бензилового сложного эфира раствор ют в 75 мл дихлорметана и при О С к раствору при перемешиваний добавл ют, 650 мг (3,5 ммоль) 90%-ной М -хлорпёрбензойной кислоты. Затем реакцию провод т по примеру 1; 1,5 г (96%) соеди-не и получено в виде белбго крис- таллического продукта.Rf 0,33 (3:1 этилацетат:ацетона). Пример 10. 5-(П-Толил)-сульфинил-4-oKco-PG 8/ - циклогексиловый сложньй эфир. 2,29 г (4 ммоль) 5-(п-тол л)- . -тио-4-oKco-PGВ| - циклогексипового сложного эфира раствор ют в 100 мл дихлорметана и к раствору при О®С и перемешивании добавл ют 841 мг (4,4 ммоль) 90%-ной М -хлорпербентзойной кислоты. Затем реакцию провод т по примеру 1J получают соединение в виде белых кристаллов в количестве 2,23 г (97% выход). Rf 0,38 (этилацетат:ацетон 3:1). Прим е р 11. 3,3-Диметил-4-OKCo-PGK - натриева соль. 880 мг (2 ммоль) 3,3-диметил-5-мeтилcyльфинил-5-oкco-PGЙ раствор ют в 30 мл диметилформамида и I реакционную смесь нагревают при 140-150 С в течение 2-3 ч. Затем реакцию провод т to примеру 2} сырой продукт хроматографируют на силикагеле, используют смесь 3:1 этилацетата и ацетона в качестве элюента. 400 мг (50% выход) 3,3-димeтил-4-oкco-5 (E)-PGC, и 80 мг (10% выход) 3,3-диметш1-4-оксо11 -5(Z)-PG62 получают в виде бесцветного воскоподобного вещества. 400 мг 3,3-диметил-4-оксо-5(Е)-РС82 раствор ют в 2 мл метанола и к нему добавл ют 2 мл 0,5 н. раствора гидроокиси натри . Раствор затем упаривают и перекристаллизовьюают из водного ацетонитрила; 380 мг (90% выход) соединени получают в виде белыхкристаллов,т.пл. 120 С (разложение). Пример 12.& -4-Оксо-РСЕ ,-метиловый сложный эфир 11,15 -диацетат. 1,26 г (2 ммоль) 2,5-бис(фенилсульфинил )-4-оксо-РС6, - метиловый сложный эфир раствор ют в 25 мл имeтилфopмaмидa и раствор вьщерживают при 140-150 С в течение 2 :ч. За:тем реакцию провод т по примеру 2, сырой продукт раствор ют в 10 мл пиридина, к раствору добавл ют 1 МП уксусного ангидрида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь разбавл ют водой, экстрагируют три раза этилацетатом (порции по 50 мл), промывают водой, сушат сульфатом натри и растворитель отгон ют. Остаток сырого проду та хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 1:3 этилацетата и гексана в качестве элюента, получают 560 мг (60% выход) 5(Е)-из мера и 100 мг 5(2)-изомера (11% выход ) соединени в виде бесцветного масла. ,6l(E) и 0,49(Z)F смеси 1 :.3 этилацеTata и гексана. Соединени общей формулы I могут рассматриватьс как аналоги метаболита исключительно биологически активной арахидоновой кислоты, стабил ные и эффективные аналоги PGE2, вызывающие сильное ингибирование аггр гировани тромбоцитов и сосудорасши р ющий эффект, по сравнению с извес ными веществами. Вследствие этого предлагаемые соединени могут быть исключительно ценными медикаментами при лечении заболеваний, таких как заболевание системы кровообращени , первым из которых вл етс тромбоз. Проблема применени известного РСе2.,как фармацевтического продукта заключаетс в том, что он вл етс крайне неустойчивым, в кислой или нейтральной среде он разрушаетс 3412 до 6-oKCo-PGFjj и устанавливаетс равновесие с полукеталем. 4-Оксо-РСб2 общей формулй I характеризуютс стабильностью, необходимой дл практического применени . Соединени общей формулы I как стабильные простациклиновые аналоги ингибируют аггрегирование, вызванное с помощью 1 10 моль/мл ЦП тромбоцитов. Измерение Проводилось с помощью метода Борна концентрацией 50-200 нг/мп (ICjo), что соответствует 1/10г1/100 PGfjj эффекта .. Эти простациклиновые аналоги оказывают сильный сосудорасшир ющий эффект, аналогичный дл простациклина . На основе гемодинамических параметров кошек, подвергнутых наркотизации пентобарбиталом, установлено, что величина эффекта составл ет 1/10-1/100 от эффекта РС02У подвергнутых наркотизации собак снижение артериального кров ного давлени составило 10-15% при внутривенном введении 1-10 гамма-кг/мин. Величина концентраций РСЙ -производных , необходимых дл обеспечени . 50% ингибировани , составили следующие значени , мкг/мл: 5(Z)-4-OKco-PGB2метиловый сложный эфир15 5(E)-4-OKCo-PGe2метилрвый сложный эфир180 13,14-Дидeгидpo-4-oкco-5 (Z)-PGeJмeтилoвый сложный эфир6 Метиловый эфир . 2 0-э Tmi-4-oKCo-PG Р, 5(Е) изомер 5(Z) изомер Метиловый эфир 16,16-диметил-4-OKCO-PG&2 5(Е).изомер 5(Z) изомер Метиловый эфир 4-ОКСО-13,14-дидегидро-20-метш15 (Е) изомер 5(Z) изомер
13
Метиловый эфир 15-эпи-4-окео-13 ,14-дидегидро-РСба
5(Е) изомер
5(Z) изомер Метиловый эфир 4-оксо-16-фенокси-17 ,18,19,20-TeTpaHop-PG6j
5(Е) изомер
5(Z) изомер
12883414
Бее целевые соединени провер лись на стабильность. Соединени раствор ют при комнатной температуре в буферном растворе с рН 5. Затем 5 через 12 ч определ ли в процентах снижение активности. Исследованный в аналогичных услови х метиловый эфир (природного) РСб полностью тер л тормоз щую агрегацию актив10 . ность через 1-2 мин, в то врем
как соединени общей формулы I даже через 12 ч сохран ли 100% своей первоначальной активности.
Claims (1)
- СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-0КС0-РСЛ2 общей формулы I где Q - группа COOR^CHgOH или CO-L, Rj - водород, фармацевтически приемлемый катион, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, бензил или фенил, L - аминогруппа или алкилили диалкиламиногруппа, алкил имеет 1-4 атома углерода’,А - транс или цис-СН=СН- или -с=.с-,·Rg - водород в «. или ft конфигурации ;R-j - водород, алканоил с 1-4 атомами углерода или триалкилсилильная группа, алкил имеет 1-4 атома углерода;R4 и R5 - водород или алкил с 1-4 атомами углерода', х - сн2сн2-, сн=сн~, сн2с(сн?)2или -(сн^)2с-сн2.~;В - метиленовая группа или кислород;Rg - неразветвленный или развет-
вленйый алкил с 1 — 6 атома - ми . углерода , если В - мети- лен , или f фенил , если В - кислород , о т л и ч а ю щ и й с я CS тем , что соединение общей фор- S мулы 11 ω с где Q, R^-R6,A и В имеют указанные значения! .W - алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, ф?нилтиогруппа, которая может быть замещена алкилом с 1-4 атомами углерода, обрабатывают М-хлорнадбензойной кислотой в хлористом метилене, полученное 5-замещенное 4-оксопроизводное общей формулы IIIQ,W —я оA ?А-С-(1-в-кв вгЧЧR<-W и В имеют указанГ · · где ные значенйя;W - алкилсульфинил с 1-4 атомами углерода или фенилсульфинил,который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода, нагревают в диметилформамиде при 140-150°С с последующим выделением продукта или, в случае необходимости, переведением путем солеобразования или гидролиза в другое соединение формулы I, где Rf ~ фармацевтически приемлемый катион или водород.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU81966A HU184949B (en) | 1981-04-14 | 1981-04-14 | Process for preparing 4-oxo-pgi down 2 and analogues thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1128834A3 true SU1128834A3 (ru) | 1984-12-07 |
Family
ID=10952245
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU823426749A SU1128834A3 (ru) | 1981-04-14 | 1982-04-13 | Способ получени производных 4-оксо @ |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4438132A (ru) |
EP (1) | EP0063338B1 (ru) |
JP (1) | JPS57179178A (ru) |
AT (1) | ATA139182A (ru) |
CS (1) | CS228923B2 (ru) |
DD (1) | DD202559A5 (ru) |
DE (1) | DE3262285D1 (ru) |
DK (1) | DK165382A (ru) |
FI (1) | FI821282L (ru) |
GR (1) | GR76128B (ru) |
HU (1) | HU184949B (ru) |
IL (1) | IL65491A (ru) |
PL (1) | PL235963A1 (ru) |
SU (1) | SU1128834A3 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU184948B (en) * | 1981-04-14 | 1984-11-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing 5-substituted 4-oxo-pgi down 1 derivatives |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4126744A (en) * | 1977-12-05 | 1978-11-21 | The Upjohn Company | 4-Oxo-PGI1 compounds |
JPS54115368A (en) * | 1978-03-01 | 1979-09-07 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostaglandin i2 analog, its preparation, and drug composition containing it as active constituent |
-
1981
- 1981-04-14 HU HU81966A patent/HU184949B/hu unknown
-
1982
- 1982-04-08 AT AT0139182A patent/ATA139182A/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-09 DE DE8282103073T patent/DE3262285D1/de not_active Expired
- 1982-04-09 EP EP82103073A patent/EP0063338B1/de not_active Expired
- 1982-04-13 GR GR67911A patent/GR76128B/el unknown
- 1982-04-13 SU SU823426749A patent/SU1128834A3/ru active
- 1982-04-13 FI FI821282A patent/FI821282L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-04-13 IL IL65491A patent/IL65491A/xx unknown
- 1982-04-13 US US06/368,013 patent/US4438132A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-04-13 DK DK165382A patent/DK165382A/da not_active IP Right Cessation
- 1982-04-14 JP JP57061195A patent/JPS57179178A/ja active Pending
- 1982-04-14 PL PL23596382A patent/PL235963A1/xx unknown
- 1982-04-14 CS CS822662A patent/CS228923B2/cs unknown
- 1982-04-14 DD DD82238986A patent/DD202559A5/de unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
1. Сигэру Оаэ. Хими органических соединений серы. М., Хими , 1975, с. 262. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DD202559A5 (de) | 1983-09-21 |
HU184949B (en) | 1984-11-28 |
CS228923B2 (en) | 1984-05-14 |
FI821282L (fi) | 1982-10-15 |
US4438132A (en) | 1984-03-20 |
IL65491A0 (en) | 1982-07-30 |
PL235963A1 (en) | 1983-07-04 |
FI821282A0 (fi) | 1982-04-13 |
EP0063338A1 (de) | 1982-10-27 |
GR76128B (ru) | 1984-08-03 |
DE3262285D1 (en) | 1985-03-28 |
EP0063338B1 (de) | 1985-02-13 |
DK165382A (da) | 1982-10-15 |
JPS57179178A (en) | 1982-11-04 |
IL65491A (en) | 1986-01-31 |
ATA139182A (de) | 1986-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE69707865T2 (de) | Biphenylsulfonamid matrix metalloproteinase inhibitoren | |
DE69132167T2 (de) | Kondensierte benzoxa-ringverbindung, deren herstellung sowie diese enthaltendes arzneimittel | |
EP0353448A1 (de) | Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0019688A1 (de) | Diazaverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
SU1128834A3 (ru) | Способ получени производных 4-оксо @ | |
DE3925496C2 (ru) | ||
US4157340A (en) | N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives | |
BE779775A (fr) | Derives de l'uree, procede pour les preparer et leurs applications | |
JPH0140033B2 (ru) | ||
EP0063323B1 (de) | 5-Substituierte 4-Oxo-PGI1-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
SU803859A3 (ru) | Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй | |
SU1053746A3 (ru) | Способ получени 4-тиа-или 4-сульфинил- @ производных | |
US4740523A (en) | Interfuranylene prostacyclins | |
EP0288028A2 (de) | Benzolsulfonamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
SU1447823A1 (ru) | Соли аналогов 7-оксо-PGJ @ с эфедрином,про вл ющие тормоз щее свертываемость крови действие и снижающие кров ное давление | |
US4013693A (en) | Substituted phenyl esters of PGA1 | |
US4042606A (en) | Substituted phenyl esters of PGA2 | |
DE2632097C2 (de) | Cyclopentanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
US4012427A (en) | Substituted phenyl esters of PGE1 -type prostaglandins | |
US4013707A (en) | Substituted phenyl esters of PGA1 | |
CS200213B2 (en) | Method of preparing indazole derivatives | |
DE69104304T2 (de) | Amidobenzole. | |
US4058551A (en) | Substituted phenyl esters of PGA2 | |
US4828763A (en) | Therapeutically active derivatives of ursodeoxycholic acid and process for preparing the same | |
US3969464A (en) | Polycyclic aromatic esters of PGA1 |