SU1128834A3 - Способ получени производных 4-оксо @ - Google Patents

Способ получени производных 4-оксо @ Download PDF

Info

Publication number
SU1128834A3
SU1128834A3 SU823426749A SU3426749A SU1128834A3 SU 1128834 A3 SU1128834 A3 SU 1128834A3 SU 823426749 A SU823426749 A SU 823426749A SU 3426749 A SU3426749 A SU 3426749A SU 1128834 A3 SU1128834 A3 SU 1128834A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
ethyl acetate
group
hydrogen
Prior art date
Application number
SU823426749A
Other languages
English (en)
Inventor
Галамбош Геза
Шимонидес Вилмош
Иванич Йожеф
Секели Иштван
Кекеши Кристина
Ковач Габор
Штадлер Иштван
Кермеци Петер
Хорват Карой
Original Assignee
Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие) filed Critical Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети Термекек Дьяра Рт (Инопредприятие)
Application granted granted Critical
Publication of SU1128834A3 publication Critical patent/SU1128834A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-OKCO-PGB2 общей формулы I Ra - водород, алканоил с 1-4 атомами углерода или триалкилсйлильна  группа, алкип имеет 1-4 атома углеродаJ R4 и Rj - водород или алкил с 1-4 атомами углерода; X - СН2СН2-, , СН5С(СНр2 или -(СН)2С-СН,-; В - метиленова  группа или кислород; Rg - неразветвленньй или разветвленный алкил с 1 - 6 атома ми . углерода , если В - метилен , или (f- фенил , если В кислород , отличающийс  ё тем , что соединение общей формулы 11N СУ) где Q - группа COOR,,CH20H или Cd-L, Rj - водород, фармацевтически приемлемый катион, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил ,с 3-10 атомами углерода, бензил или фенил, L - аминогруппа или алкилили диалкиламиногруппа, алкил имеет 1-4 атома углерода, А - транс или цис-СН СН- или Кл - водород в «, или конфигурации ; W н 1 г V vdHiCHz-d оо ю . эо ,Х &9 где Q, Ri-RjjA и В имеют указанные значени  . W - алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, ф нилтиогруппа, котора  может быть замещена алкилом с 1-4 атомами углерода, обрабатывают М-хлорнадбензойной кислотой в хлористом метилене, полученное 5-замещенное 4-оксопроизводное общей формулы III

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных РСбл; которые могут найти применение в качестве фармакологических средств.
Известна реакци  окислени  сульфидов с образованием соответствующи сульфоксидов и последующего термического расщеплени  с образованием олефиновой св зи
Цель изобретени  - получение новых производных PG82)обладающих более высокой стабильностью в растворах .
Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  производных 4-рксо-РСС2 общей формулы I -снгСН2 . ./ А-й-Со-в-в, ,Ч где Q - группа - СООК, CILjOH или CO-L и где RJ - водород, фармацевтически приемлемьй катион, алкил с 1-4 .томами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, бензил или фенил, L - аминогруппа, алкил- или диалкнламиногруппа, алкип имеет 1-4 атома углерода; А - транс- или цис-СН СН-, или Rj - водород в «i или /3 конфигурации
Rj водород, алканоил с 1-4 атомами углерода или триалкилсилильна  группа, алкил имеет 1-4 атома углерода;
Rj и RC - водород или алкил с 1-4 атомами углерода,
X - CHjCH -, , ( -(СНз)2С-СН2-;
В - метиленова  группа или кислород ,
R - неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода , если В - метилен, или Rg - фенил , ее ли В - кислород, соединение общей формулы II Д- I --П-fP .А С tv B-Rg где Q, , A и В имеют указанные значени , w- алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, фенилтиогруппа котора  . может быть замещена алкилом с 1-4 атомами углерода, обрабатьшают М-хпорнадбензойной кислотой в хлористом метилене, полученное 5-замещенное 4-оксопроизводное общей формулы III Н О-I r ( iH2CH2 J0 хНл A-,C-C$B-Rj ,Ч где Q, R|-Rg, A и В имеют указа ные значени ; W - алкилсульфинил с 1-4 атомам углерода или фёнилсульфинил, котор может быть замещен алкилом с 1-4 а мами углерода, нагревают в диметилформамиде пр 140-T5Q; C с последующим вьделёнием целевого продукта или в случае необходимости, переве дением путем самообразовани  или г ролиза в другое соединение формулы I, где RI - фармацевтически при емлемый катион, или водород. П р им е р 1. 5-Фенилсульфини -4-оксо-РСВ( - сложный метиловой эфир. ; . ; - ; .. / ; . ,- . ,. .- , 1,6 мг (3,3 ммрль) 5-фенилтиог -4--oKco-PG 2 - сложного метилового эфира, раствор ют в 80 кщ дихлормет на и при перемешивании при О С добавл ют 690 мг (3.6 Iмoль) 90% мета-хпорпербензойнрй кислоты. Добав ление заканчивают в течение 5 мин, окончание реакции определ ют хрома тографйей в тонком слое с использо ванием в качестве элюента смеси; этилацетат: ацетон в соотношении 3:1. К смеси при добавл ют 10 мл 10%-ного р-аствора кислого сульфита натри  и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2-3 мин. Затем к смеси добавл ют 250 МП этилацетата и эту смес тщательно промывают 40 мл воды, 40 мл насьш енного раствора кислого карбоната натри , 40 мл воды и в заключение 30 мл насыщенного вод ного раствора хлорида натри . После сушки сульфатом магни  реакционную смесь фильтрj T, растворитель отгон ют дистилл цией. Остаток хроматографируют на короткой хроматографической колонке (в качестве злюента используют смесь зтилацетат ацетон в соотношении 3:1), получают 1,6 г (96,8% от теорет,) соединени  в форме белого кристаллического порошка. Rf - 0,24 (этилацетат:ацетон в соотношений 3:1). Инфракрасный спектр (КВг): .1710, 1750 см () Протонный магнитный резонанс ( CDCe), мчд.: 8 7,55 (5Н, М, ароматический). 5,5 (2Н,М, ), 3,5-4,7 (5Н,М), 3,6 (ЗН, С,COOCH j) . Пример 2. 4-Оксо-РС / сложный метиловый эфир.. Раствор 552 мг(1,09 ммоль) 5-фенилсульфинш1-4-оксо-РСВ сложного метилового эфира в 20 мл диметилформамида нагревают при 145I O C в течение 2-3 ч. Затем к реакционной смеси добавд ют 150 мл этипацетата и далее полученную смесь тщательно промывают водой (три раза по 25 мл), 25 мл насыщенного водного раствора хлорида натри , затем сушат сульфатом магни , фильтруют и растворитель удал ют дистилл цией. С помощью короткой J 5фоматог1рафической колонки, заполненной силикагелем , при использовании в качестве элюента смеси этилацетат : ацетон в соотношении 4:1, получают 249 мг (60%) 4-оксо-5(Е)-5-РСС2 сложного метилового, эфира и 37,4 мг (9%) 4-oKco-5(Z)-PG62 - сложного метилового эфира в форме бесцветных кристаллических порошков. 4-Оксо-5(Е)-РСв2 сложный метиловый эфир. Rf 0,37 (этилацетат : ацетон в соотношении 3:1). Протонный магнитньй резонанс (CDCg), М.Д.: В 5,80 (1Н, широкий С., 0), 5,6 (2Н,Ю, 4,77 (1Н,М), 3,5-4,2 (5Н,М), включающий 3,68 С., СООСН. Протонный магнитный резонанс () м.д.: 5,95 (1Н, широкий С., ), 5,5 (2Н,М), 4,37 (1Н,М): :4,1 (1Н,М.), 3,7 (1Н,М), 3,45 (ЗН,С., СООСН). 4-Оксо-5(г)-РС8„ - сложньй метиловый эфир. Rf 0,25 (этилацетат:ацетон в соотношении 3:1). Протонный магнитный резонанс (C,Dg) м.д., (S 5,5 (2Н,М., ), 5,22 (1Н, С., ), 4,4 (1Н,М.), 4,15 (1Н,М.) 3,71 (1Н,М), 3,47 (ЗН, С., СООСН). Пример 3. 5-Фенилсульфинил-4-оксо-РСв . - сложный метиловый эфир-11,15-диацетат. 110 мг (0,19 ммоль) (З- енил-йио-4-оксо-РС6| - сложного метилового эфира-11,15-диацетата раствор ют в 5 ьш дихлорметана и при О С добавл ют к полученному раствору 40,4 мг (0,21 ммоль) 90%-ной мета-хлорпербензойной кислоты. Доба ние заканчивают в течение 5 мин, затем добавл ют 5 мл 1П%-ного рас вора сульфита натри . Полученную смесь экстрагируют 50 мл этилацетата . Органическую фазу тщательно промывают 5 мл воды, 5 мл насыщен ного водного раствора кислого карбоната натри , 5 мл воды и в заключение 5 мл насыщенного раств ра хлорида натри . Затем смесь су . шат сульфатом магни , фильтруют, растворитель отгон ют дистилл цие С помощью короткой хроматографиче кой колонки и с использованием в качестве элюента смеси этилацетат гексана в соотношении 1:1 получаю 101 мг (89% от теорет.) соединени в виде бесцветного масла. Rf 0,20 (этилацетат.: гексан в соотношении 1:1). Протонньй магнитньй резонанс (CDCe,) М.Д.: 8 7,6 (5Н,М.), 5,5 (2Н,М.), 3,9-5,3 (5Н.,М.), 3,67 (ЗН,С.), 2,05 (ЗН,С), 2,00 (ЗН,С.). Пример 4. 5-Фенилсульфинил-16 ,1б-диметил-4-oKco-PG 8, сложный метиловый эфир. 160 мг (0,31 ммоль) 5-фенилтио -16,16-дим8тил-4-оксо-РС - сложного метилового эфира раствор ют 8 мл дихлорметана и при добав л ют 69 мг (0,36 ммоль) 90%-ной мета-хлорпербензойной кислоты. Спуст  5 мин к реакционной смеси добавл ют 1 мл 10%-ного раствора кислого сульфита натри , полученную смесь перемешивают при в течение 2-3 мин. Эту смесь разбавл ют 30 МП этилацетата, промывают 5 МП воды, насыщенным водным раствором карбоната натри  - два раза по 5 мл, затем 5 МП воды и в заключение 5 мп нас щенного водного раствора хлорида натри . Полученную смесь сушат сульфатом магни , растворитель от гон ют дистилл цией. Путем хроматографировани  на силикагеле с использованием этилацетата получа 158 мг (95% от теорет.) соединени в виде бесцветного масла. 346 Rf 0,4 (этилацетат). Протонный магнитный резонанс (CDCe,) м.д.:8 7,48 (5Н,М.), 5,52 (2Н,М.), 3,5-4,7 (5Н,М.), 3,63 (ЗН,С., СООСНз). Пример 5. 16-16-Диметил-4-оксо-РСб - сложный метиловый эфир. 116 мг (0,2 ммоль) 5-фенилсуль .финил-16,16-диметил-4-оксо-РС8, сложного метиловогв эфира раствор ют в 2 мл димётилформамида, выдерживают при 140-150с в течение 3 ч. Полученный раствор разбавл ют мл этилацетата, затем промывают 5 мл воды, 5 мл насьщ(енного водного раствора хлорида натри . Раствор сушат сульфатом магни  и растворитель удал ют дистилл цией. Путем, хроматографировани  на силикагеле (10 г) с использованием этилацетата в качестве элюента получают 48 мг (54,5% от теорет.) 16,16-диметил-4-оксо-5(Е)-PG82 сложного метилового эфира и 13 мг (14,7% от теорет.) 16,16-диметил-4-ОКСО-5 (Z)-PG62- сложного метилового эфира, в виде бесцветного масла . 16,16-Диметш1-4-оксо-5(Е)-РС| сложный метиловый эфир. Rf 0,63 (этилацетат). Протонньй магнитный резонанс (CDCB), м.д.:§ 5,83 (1Н, широкий с, ), 5,58 (2Н, т, ), 3,63 (ЗН,с, СООСН). 16,16-Диметил-4-оксо-5(г)-Рс22 сложный метиловый эфир. Rf 0,48 (этилацетат). Протонный магнитный резонанс (CgDg). М.Д.: 8 5,5 (2Н, т, ), 5,26 (1Н, С, ), 3,49 (ЗН, С, COOCHj). Пример 6. 4-Оксо-РСб2 сложного метилового эфира 11,15-диацетат . 64 мг (0,1 ммоль) 5-фенилсульфинил-4-oKco-PGC - сложного метилового эфира - 11,15-диацетата (соединение, казанное в примере 3) раствор ют в 3 МП димётилформамида и перемешивают при 110°С в течение 10 ч.Затем раствор разбавл ют зтилацетатом, ромьшают водой и насьш1енным раствоом хлористого натри , сушат сульфаом магни . С помощью короткой хроатографической колонки с использоанием в качестве элюента этилаце7 1
тата и гексана в соотношении 1:1 получают 39,3 мг (53,8% от теорет.) 5(Е)-изомера и 8,8 мг (12%) 5(Z)-изомера соединени  в виде бесцветного масла. .I . 4-Оксо-5(Е)-РСЙ2 - сложный метиловый эфир - 11,15-диацетат.
Rf 0,37 (этилацетат : гексан 1:1)..
Протонный магнитный резонанс (C,Dg).M.A.: 5,9. (1Н, с), 5,35 ,6 (ЗН,т), 3,46, 1,95-1,97 (ЗН,С).
4- OKco-5(Z)-PG82 - сложный метиловый эфир 11,15-диацетат. Rf О,24 (этилацетат : 1:1).
ТН  дерно-магнитньпй резонанс (С.D): 5,2-5,6 (4H,m) 2,05 (3H,S), 1,95 ппм .(3H,S).
) П р им ер 7. 4-OKco-5(Z)-PGE.
190 мг. (0,5 ммоль) 4-оксо-5 (2)-РСб2 - сложного метилового эфира раствор ют в 2 мП метанола и после добавлени  1 мл 1 н. раствора гидроокиси натри  полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем смесь разбавл ют водой, экстрагируют метилацётатом (три раза по 5 мл) и затем рН органической фазы довод т до 1-2 добавлением раствора кислого сульфата натри , полученную смесь вновь экстрагируют этилацетатом (три раза по. 5 мп), промывают водой, сушат сульфатом магни  и растворитель удал ют дистилл цией. Получают 170 мг (92%) соединени  в виде бесцветного масла, которое при вьщерживании при ОС медленно кристаллизуетс ..
Rf 0,17 (ацетон:этилацетат ,3:1).
Аналогичным путем получают следующие соединени :
4-OKCO-PGE2-амид; Rf 0,30(Е) и О,19(Z)(этилацетат : ацетон 1:1);
4-OKCO-PGE2-мeтшIaмид,Rf 0,43(Е) и 0,32(Z) 1:1 (этилацетат: ацетон 1: 1) J
4-OKCO-PG82 -диэтиламид; Rf . 0,52(Е) и 0,41(Z) (этилацетат: ацетон 1:1),.
4-OKCO-PG,-циклопентиловый сложный эфир; Rf 0,44(Е) и 0,30(Z). (этилацетат:гексан 4:1),
4-oкco-PG62-ЦИклooктилoвьй сложньй эфир; Rf 0,50(Е) и 0,39(Z) (этилацетат: ацетон 2:1),
88348
20-этил-4-oкco-PGK2-Ьензиловый сложньй эфир, Rf 0,43(Е) и 0,30(Z) (этилацетат);
20-метил-4-оксо-РСЕ2 -фениловый 5 сложный эфир, Rf 0,38(Е) и 0,19(Z) (этилацетат:гексан 6:1)i
3,3-димeтил-4-oкco-PG62-бензиловый сложный эфир Rf 0,4б(Е) и 0,31(Z) (этилацетат:ацетон 2:1)J 10 4-OKCO-PG62-11,15-бис(диметш1-трет .бутилсилил) эфир; Rf 0,45(Е) и 0,33(Z) (этилацетат :гексан 1:1),
2-декарбокси-2-оксиметил-4 ок ,5 co-PGe2; Rf 0,39(Е) и 0,27(Z) (этилацетат:ацетон 3:1)V
2-декарбокси-2-оксиметил-4-OKCO-5 (E)-PG82; Rf : 0,39 (этилацетат :ацетон 3:1)
20 2-декарбокси-2-оксиметил-4-оксо-5 (Z)-PGB2; Rf : 0,27 (этилацетат :ацетон 3:1).
Следуюпще 4-оксо-РСе2аналоги были получены из соответствующим об25 разом замещенных исходных соединений в соответствии с методиками, указанными в примерах 1-7 в форме 5(Е)- и 5(Z) - изомеров:
20-мeтил-4-oкco-PGg2,-мeтил 30 сложный эфиpiRf:5(Е):0,37 5(Z):0,25 (этилацетат-ацетон, 3:1),
20-этил-4-oкco-PGB4-метил - сложньй эфир; Rf:5(Е):0,38. 5(Z):0,25 (этилацетат-ацетон, 3:1), .
2,2-димeтил-4-oкco-PG6 -мeтил сложньй эфир; Rf:5(E):0,34 5(Z):0,23 (этилацетат:ацетон 3:1),
д2-4-OKCO-PGR2-метил - сложньй эфир-, Rf :5(Е):0,36. 5(Z):0,23 (этилацетат:ацетон 3:1),
0
16,16-димeтил-й -4-oкco-PGP2 -метил - сложньй эфир, Rf :5(Е) :0,43. 5(Z) :0,35 (этилацетат:aцeтoн 2:1),
13,14-дидегидро-й -4-OKCO-PG62, ., -метил - сложньй эфир; Rf:5(Е):0,38, 5(Z):0,34 (этилацетат)
13,14-дидeгидpo-4 oкco-PG02- sтил - сложньй эфир, Rf:5(E):0,42 5(Z):0,30 (этилацетат);
13,14-дидегидро-20-метш1-4-оксо-PGC2-метил - сложный эфир, Rf:5(Е):0,40. 5(Z):0,30 (этилацетат);
2,2-диметш1-13,14-дидегидро-4-oкco-PGf4-мeтил - сложный эфир$
Rf :5(Е):0,38 5(Z):0,28 (этилацетат)( 5516-фенокси-17,18,19,26-тетранор-4-oKco-PG ,2-метил - сложньй эфир; Rf:5(E):0,53 5(Z):0,46 (этилацетат :ацетон 1:1), 16-(мет-хлоро-фенокси)-17,18,19 20-тетранор-4-оксо-РС 2 -метил сложный эфир, Rf:5(E):0,53 5(Z):0, (этилацетат: ацетон. 1:1), 16-(мет-трифторметилфенокси)-17 ,18,19,20-тетранор-4-оксо-РСВ2-метил - сложный эфир,(Е):0,58 5(Z):0,46 (этилацетат:ацетон 1:1), 15-Э1Ш-4-оксо-РСВ2-метил - слож ный эфир Rf:5(E):0,37 5(Z):0,26 (этилацетат) 15-ЭПИ-13,14-дидeгидpo-4-oкco-PGB2-мeтил - сложный эфир; Rf:5(E):0,40 5(Z):0,30 (этилацетат 15-эпи-16-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-4-оксо-РСВ2-метил - слож ный эфир, Rf:5(E):0,53 5(Z):0,46 .(этилацетат-ацетон 1:1) 15-эпи-Д -4-OKCO-PGE2-метил сложный эфир, .Rf :5(Е):0,38 5(Z):0, (этилацетат-ацетон 3:Oj . 15-ЭПИ-2,2-диметш1-4-оксго-РС 2 -метил - сложный эфир, Rf:5(E):0,36 5(Z):0,23 (этилацетат-ацетон 3:1). 15-эпи-20-метил-4-оксо-РСб2-метил - сложньй эфиp,Rf :5(Е) :0,36 5(Z):0,26 (этилацетатгацетон 3:1) 15-эпи-20-этш1-4-оксо-РСб2 -метил - сложньй эфир Rf:5(E):0,38 5(Z):0,25 (этилацетат:ацетон 3:1); 15-ЭПИ-13,14-дидегидро-20-этил-4-оксо-:РСб2-метил - сложный эфир, Rf:5(E):0,40 5(Z):0,3t (этилацетат) Из указанных соединений путем гидролиза получают кислоты и соли, а из последних - амиды кислот. Путем восстановлени  кислот йолучают 2-декарбокси-2-оксиметш1, производные . Значени  Rf определены с помощью пластины MER СК Kieselgel 60 254Соединени  общей формулы III, ис пользуемые в качестве исходных материалов в синтезе, могут быть получены аналогично 5-фенилтио-4-oKco-PGEji-метил - сложному эфиру. Пример 8. 5-Фенш1ТИО-4-оксо-РОб -метил - сложный эфир. Реакционна  смесь 920 мг (3,4 ммоль) 3oi,|3-окси-6| -(38-оксиокт-1 Е-енил ) -7о6-окси-2-оксабицшсло- 3 ,3,о октана, 1,64 г (6,88 ммоль) 5-фенилсульфинш1-4-оксрваперь но вой кислоты - метил - сложного эфира , 5 мл бензола и 7 мл 0,5 М пиперидинацетатного раствора в бензоле нагревают с водоотделителем. После заверщени  реакции (что определ лось с помощью тонкослойной хроматографии) к этой смеси добавл ют 100 мл этилацетата. Полученную смесь промьшают водой (два раза по 10 мл), 10 мл насыщенного водного раствора хлорида натри , сушат сульфатом магни  и растворитель отдел ют дистилл цией. Этот продукт хроматографируют на 30 г силикагел  при повышенном давлении (1,5 бар) с использованием в качестве элюента этилацетата. Получают 1,4 г (84%) соединени  в форме бесцветного масла . - . Rf:0,46 (этилацетат-ацетон в соотношении 1:1). Пример 9. 5-Метилсульфинил-20-этш1-4-оксо-РОВ -бензиловый сложный эфир. 1,55 г (3 ммоль) 5-метилтио-20-этил-4-оксЬ-РОб ( -бензилового сложного эфира раствор ют в 75 мл дихлорметана и при О С к раствору при перемешиваний добавл ют, 650 мг (3,5 ммоль) 90%-ной М -хлорпёрбензойной кислоты. Затем реакцию провод т по примеру 1; 1,5 г (96%) соеди-не и  получено в виде белбго крис- таллического продукта.Rf 0,33 (3:1 этилацетат:ацетона). Пример 10. 5-(П-Толил)-сульфинил-4-oKco-PG 8/ - циклогексиловый сложньй эфир. 2,29 г (4 ммоль) 5-(п-тол л)- . -тио-4-oKco-PGВ| - циклогексипового сложного эфира раствор ют в 100 мл дихлорметана и к раствору при О®С и перемешивании добавл ют 841 мг (4,4 ммоль) 90%-ной М -хлорпербентзойной кислоты. Затем реакцию провод т по примеру 1J получают соединение в виде белых кристаллов в количестве 2,23 г (97% выход). Rf 0,38 (этилацетат:ацетон 3:1). Прим е р 11. 3,3-Диметил-4-OKCo-PGK - натриева  соль. 880 мг (2 ммоль) 3,3-диметил-5-мeтилcyльфинил-5-oкco-PGЙ раствор ют в 30 мл диметилформамида и I реакционную смесь нагревают при 140-150 С в течение 2-3 ч. Затем реакцию провод т to примеру 2} сырой продукт хроматографируют на силикагеле, используют смесь 3:1 этилацетата и ацетона в качестве элюента. 400 мг (50% выход) 3,3-димeтил-4-oкco-5 (E)-PGC, и 80 мг (10% выход) 3,3-диметш1-4-оксо11 -5(Z)-PG62 получают в виде бесцветного воскоподобного вещества. 400 мг 3,3-диметил-4-оксо-5(Е)-РС82 раствор ют в 2 мл метанола и к нему добавл ют 2 мл 0,5 н. раствора гидроокиси натри . Раствор затем упаривают и перекристаллизовьюают из водного ацетонитрила; 380 мг (90% выход) соединени  получают в виде белыхкристаллов,т.пл. 120 С (разложение). Пример 12.& -4-Оксо-РСЕ ,-метиловый сложный эфир 11,15 -диацетат. 1,26 г (2 ммоль) 2,5-бис(фенилсульфинил )-4-оксо-РС6, - метиловый сложный эфир раствор ют в 25 мл имeтилфopмaмидa и раствор вьщерживают при 140-150 С в течение 2 :ч. За:тем реакцию провод т по примеру 2, сырой продукт раствор ют в 10 мл пиридина, к раствору добавл ют 1 МП уксусного ангидрида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную смесь разбавл ют водой, экстрагируют три раза этилацетатом (порции по 50 мл), промывают водой, сушат сульфатом натри  и растворитель отгон ют. Остаток сырого проду та хроматографируют на силикагеле с использованием смеси 1:3 этилацетата и гексана в качестве элюента, получают 560 мг (60% выход) 5(Е)-из мера и 100 мг 5(2)-изомера (11% выход ) соединени  в виде бесцветного масла. ,6l(E) и 0,49(Z)F смеси 1 :.3 этилацеTata и гексана. Соединени  общей формулы I могут рассматриватьс  как аналоги метаболита исключительно биологически активной арахидоновой кислоты, стабил ные и эффективные аналоги PGE2, вызывающие сильное ингибирование аггр гировани  тромбоцитов и сосудорасши р ющий эффект, по сравнению с извес ными веществами. Вследствие этого предлагаемые соединени  могут быть исключительно ценными медикаментами при лечении заболеваний, таких как заболевание системы кровообращени , первым из которых  вл етс  тромбоз. Проблема применени  известного РСе2.,как фармацевтического продукта заключаетс  в том, что он  вл етс  крайне неустойчивым, в кислой или нейтральной среде он разрушаетс  3412 до 6-oKCo-PGFjj и устанавливаетс  равновесие с полукеталем. 4-Оксо-РСб2 общей формулй I характеризуютс  стабильностью, необходимой дл  практического применени . Соединени  общей формулы I как стабильные простациклиновые аналоги ингибируют аггрегирование, вызванное с помощью 1 10 моль/мл ЦП тромбоцитов. Измерение Проводилось с помощью метода Борна концентрацией 50-200 нг/мп (ICjo), что соответствует 1/10г1/100 PGfjj эффекта .. Эти простациклиновые аналоги оказывают сильный сосудорасшир ющий эффект, аналогичный дл  простациклина . На основе гемодинамических параметров кошек, подвергнутых наркотизации пентобарбиталом, установлено, что величина эффекта составл ет 1/10-1/100 от эффекта РС02У подвергнутых наркотизации собак снижение артериального кров ного давлени  составило 10-15% при внутривенном введении 1-10 гамма-кг/мин. Величина концентраций РСЙ -производных , необходимых дл  обеспечени  . 50% ингибировани , составили следующие значени , мкг/мл: 5(Z)-4-OKco-PGB2метиловый сложный эфир15 5(E)-4-OKCo-PGe2метилрвый сложный эфир180 13,14-Дидeгидpo-4-oкco-5 (Z)-PGeJмeтилoвый сложный эфир6 Метиловый эфир . 2 0-э Tmi-4-oKCo-PG Р, 5(Е) изомер 5(Z) изомер Метиловый эфир 16,16-диметил-4-OKCO-PG&2 5(Е).изомер 5(Z) изомер Метиловый эфир 4-ОКСО-13,14-дидегидро-20-метш15 (Е) изомер 5(Z) изомер
13
Метиловый эфир 15-эпи-4-окео-13 ,14-дидегидро-РСба
5(Е) изомер
5(Z) изомер Метиловый эфир 4-оксо-16-фенокси-17 ,18,19,20-TeTpaHop-PG6j
5(Е) изомер
5(Z) изомер
12883414
Бее целевые соединени  провер лись на стабильность. Соединени  раствор ют при комнатной температуре в буферном растворе с рН 5. Затем 5 через 12 ч определ ли в процентах снижение активности. Исследованный в аналогичных услови х метиловый эфир (природного) РСб полностью тер л тормоз щую агрегацию актив10 . ность через 1-2 мин, в то врем 
как соединени  общей формулы I даже через 12 ч сохран ли 100% своей первоначальной активности.

Claims (1)

  1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-0КС0-РСЛ2 общей формулы I где Q - группа COOR^CHgOH или CO-L, Rj - водород, фармацевтически приемлемый катион, алкил с 1-4 атомами углерода, циклоалкил с 3-10 атомами углерода, бензил или фенил, L - аминогруппа или алкилили диалкиламиногруппа, алкил имеет 1-4 атома углерода’,
    А - транс или цис-СН=СН- или -с=.с-,·
    Rg - водород в «. или ft конфигурации ;
    R-j - водород, алканоил с 1-4 атомами углерода или триалкилсилильная группа, алкил имеет 1-4 атома углерода;
    R4 и R5 - водород или алкил с 1-4 атомами углерода', х - сн2сн2-, сн=сн~, сн2с(сн?)2или -(сн^)2с-сн2.~;
    В - метиленовая группа или кислород;
    Rg - неразветвленный или развет-
    вленйый алкил с 1 — 6 атома - ми . углерода , если В - мети- лен , или f фенил , если В - кислород , о т л и ч а ю щ и й с я CS тем , что соединение общей фор- S мулы 11 ω с
    где Q, R^-R6,A и В имеют указанные значения! .
    W - алкилтиогруппа с 1-4 атомами углерода, ф?нилтиогруппа, которая может быть замещена алкилом с 1-4 атомами углерода, обрабатывают М-хлорнадбензойной кислотой в хлористом метилене, полученное 5-замещенное 4-оксопроизводное общей формулы III
    Q,
    W —я о
    A ?А-С-(1-в-кв вгЧЧ
    R<-W и В имеют указанГ · · где ные значенйя;
    W - алкилсульфинил с 1-4 атомами углерода или фенилсульфинил,который может быть замещен алкилом с 1-4 атомами углерода, нагревают в диметилформамиде при 140-150°С с последующим выделением продукта или, в случае необходимости, переведением путем солеобразования или гидролиза в другое соединение формулы I, где Rf ~ фармацевтически приемлемый катион или водород.
SU823426749A 1981-04-14 1982-04-13 Способ получени производных 4-оксо @ SU1128834A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU81966A HU184949B (en) 1981-04-14 1981-04-14 Process for preparing 4-oxo-pgi down 2 and analogues thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1128834A3 true SU1128834A3 (ru) 1984-12-07

Family

ID=10952245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU823426749A SU1128834A3 (ru) 1981-04-14 1982-04-13 Способ получени производных 4-оксо @

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4438132A (ru)
EP (1) EP0063338B1 (ru)
JP (1) JPS57179178A (ru)
AT (1) ATA139182A (ru)
CS (1) CS228923B2 (ru)
DD (1) DD202559A5 (ru)
DE (1) DE3262285D1 (ru)
DK (1) DK165382A (ru)
FI (1) FI821282L (ru)
GR (1) GR76128B (ru)
HU (1) HU184949B (ru)
IL (1) IL65491A (ru)
PL (1) PL235963A1 (ru)
SU (1) SU1128834A3 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU184948B (en) * 1981-04-14 1984-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 5-substituted 4-oxo-pgi down 1 derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4126744A (en) * 1977-12-05 1978-11-21 The Upjohn Company 4-Oxo-PGI1 compounds
JPS54115368A (en) * 1978-03-01 1979-09-07 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostaglandin i2 analog, its preparation, and drug composition containing it as active constituent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Сигэру Оаэ. Хими органических соединений серы. М., Хими , 1975, с. 262. *

Also Published As

Publication number Publication date
FI821282A0 (fi) 1982-04-13
ATA139182A (de) 1986-03-15
DD202559A5 (de) 1983-09-21
HU184949B (en) 1984-11-28
DE3262285D1 (en) 1985-03-28
EP0063338A1 (de) 1982-10-27
DK165382A (da) 1982-10-15
IL65491A (en) 1986-01-31
CS228923B2 (en) 1984-05-14
IL65491A0 (en) 1982-07-30
FI821282L (fi) 1982-10-15
EP0063338B1 (de) 1985-02-13
JPS57179178A (en) 1982-11-04
GR76128B (ru) 1984-08-03
US4438132A (en) 1984-03-20
PL235963A1 (en) 1983-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0353448A1 (de) Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH635075A5 (de) Prostacyclin-analoga.
EP0019688A1 (de) Diazaverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
SU1128834A3 (ru) Способ получени производных 4-оксо @
DE3925496C2 (ru)
US4157340A (en) N,N&#39;-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
BE779775A (fr) Derives de l&#39;uree, procede pour les preparer et leurs applications
JPH0140033B2 (ru)
EP0063323B1 (de) 5-Substituierte 4-Oxo-PGI1-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3338832C2 (ru)
SU1053746A3 (ru) Способ получени 4-тиа-или 4-сульфинил- @ производных
US4740523A (en) Interfuranylene prostacyclins
EP0288028A2 (de) Benzolsulfonamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
SU1447823A1 (ru) Соли аналогов 7-оксо-PGJ @ с эфедрином,про вл ющие тормоз щее свертываемость крови действие и снижающие кров ное давление
US4013693A (en) Substituted phenyl esters of PGA1
US4042606A (en) Substituted phenyl esters of PGA2
US4012427A (en) Substituted phenyl esters of PGE1 -type prostaglandins
US4013707A (en) Substituted phenyl esters of PGA1
CS200213B2 (en) Method of preparing indazole derivatives
CH683340A5 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,2-Dimethyl-5-(2,5-Dimethylphenoxy)-Pentansäure.
US4058551A (en) Substituted phenyl esters of PGA2
US4828763A (en) Therapeutically active derivatives of ursodeoxycholic acid and process for preparing the same
DE2632097C2 (de) Cyclopentanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3988355A (en) Substituted phenyl and naphthyl esters of PGE1
US3969464A (en) Polycyclic aromatic esters of PGA1