HU184949B - Process for preparing 4-oxo-pgi down 2 and analogues thereof - Google Patents

Process for preparing 4-oxo-pgi down 2 and analogues thereof Download PDF

Info

Publication number
HU184949B
HU184949B HU81966A HU96681A HU184949B HU 184949 B HU184949 B HU 184949B HU 81966 A HU81966 A HU 81966A HU 96681 A HU96681 A HU 96681A HU 184949 B HU184949 B HU 184949B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxo
pgi
formula
group
ind2
Prior art date
Application number
HU81966A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Geza Galambos
Vilmos Simonidesz
Istvan Syekely
Joysef Ivanics
Krisztina Kekesi
Gabor Kovacs
Istvan Stadler
Peter Koermoeczky
Karoly Horvath
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU81966A priority Critical patent/HU184949B/hu
Priority to AT0139182A priority patent/ATA139182A/de
Priority to DE8282103073T priority patent/DE3262285D1/de
Priority to EP82103073A priority patent/EP0063338B1/de
Priority to GR67911A priority patent/GR76128B/el
Priority to FI821282A priority patent/FI821282L/fi
Priority to SU823426749A priority patent/SU1128834A3/ru
Priority to US06/368,013 priority patent/US4438132A/en
Priority to IL65491A priority patent/IL65491A/xx
Priority to DK165382A priority patent/DK165382A/da
Priority to DD82238986A priority patent/DD202559A5/de
Priority to PL23596382A priority patent/PL235963A1/xx
Priority to CS822662A priority patent/CS228923B2/cs
Priority to JP57061195A priority patent/JPS57179178A/ja
Publication of HU184949B publication Critical patent/HU184949B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

A találmány tárgya eljárás az optikailag aktív vagy racém I általános képletű új 4-oxo-PGI2-származékok — ahol
Q —COOR1, —CH2—OH vagy —CO—L1 általános képletű csoport,
R1 hidrogénatom, egy farmakológiailag elfogadható kation, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 3—8 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport,
I? aminocsoport, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó alkilamino- vagy dialkilaminocsoport,
X —CH2—CH2—, —CH=CH—, —CH2-C(CH3)2— vagy —C(CH3)2—CH2— képletű csoport,
A —CH=CH—vagy—C-C—képletű csoport,
R2 a- vagy (3-térállású hidrogénatom,
R3 hidrogénatom, t —4 szénatomos alkanoil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkilszililcsoport,
R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
B metiléncsoport vagy oxigénatom,
R6 B metiléncsoport jelentése esetén egy 1—6 szénatomos alkilcsoport,
B oxigénatom jelentése esetén egy adott esetben halogénatommal vagy trihalogénmetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport — előállítására.
A találmány tárgyát képező I általános képletű vegyületek a biológiailag rendkívül aktív arachidonsav metabolit, a minden eddig ismert anyagnál erősebb aggregációgátlással és értágitó hatással rendelkező PGI2 stabil, hatékony analógjának tekinthetők. A PGI2 már nanogrammos mennyiségben is megakadályozza a vérlemezkék aggregációját, illetve feloldja a már aggregálódott trombusokat. Ezen egyedülálló farmakológiai hatása miatt rendkívül értékes farmakon lehet századunk betegsége, a keringéses megbetegedések, elsősorban a trombózis gyógyításában. A mai napig számos közlemény jelent meg az anyag klinikai alkalmazásáról.
A PGIZ gyógyszerként történő felhasználásának legnagyobb problémája az anyag rendkívüli stabilitása; savas vagy semleges közegben azonnal a hemiketál formájával egyensúlyban álló 6-oxo-PGF1 alfa-vá bomlik. A PGI2 rendkívül reakcióképes enoléter szerkezeti egységet tartalmaz, amely külső, vagy molekulán belüli protonforrással azonnal reakcióba lép. így a PGI2 szabad sav formájában nem létképes, sóit és észtereit használják farmakológiai és klinikai vizsgálatoknál. Eddig is számos próbálkozás történt az enoléter struktúra stabilizálására. A stabilizált analógok közül kiemelkednek a 7-oxo-PGI2 és analógjai (1981. VII. 8-án 0 031 426 számon nyilvánosságrahozott európai szabadalmi bejelentés). Ezek új, stabilis, kiváló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező PGI2 analógok. Az oxocsoport C—7 helyzetbe történő beépítése induktív és konjugatív effektusa folytán csökkenti az enoléter elektronsűrűségét, nukleofilitását, ezáltal növeli a molekula stabilitását.
A stabilis prosztaciklin analógok iránti igényt az eddigi analógok nem tudták minden szempontból kielégíteni. A növekvő stabilizással vagy a molekula hatásának csökkenése, vagy szelektivitásának romlása, vagy mindkettő együtt járt. Célul tűztük ki, hogy olyan analógokat állítsunk elő, amelyek mentesek ezen ismert analógok hibáitól. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti I általános képletű 4-oxo-PGI2-analógok amellett, hogy rendelkeznek a praktikus alkalmazhatóság megkívánta stabilitással, nem mutatják a korábbi analógok kedvezőtlen tulajdonságait.
A jelen találmány szerinti 4-oxo-PGI2-származékokban a C—4 helyzetű oxocsoport a fentivel megegyező kölcsönhatások révén, de a másik oldalról csökkenti az enoléter reakciókészségét, azaz növeli a molekula stabilitását. Savas és semleges közegben a 4-oxo-PGI2 és származékai meglepő stabilitást mutatnak — IN sósavas és ecetsavas közegben több órán át cltarthatók számottevő bomlás nélkül — mivel elvi bomlástermékeik, a 6-hidroxi-4-oxo-PGI, és származékaik (béta-hidroxi-keton szerkezeti egységet tartalmaznak) — visszaalakulnak az eredeti 4-oxo-PGI2 formává és az egyensúly az utóbbi javára tolódik el. A 4-oxo-PGI2 és analogonjai szabad sav formában is izolálhatok és eltarthatok, így a 4-oxo-PGI2-t és származékait a savas közegben legstabilabb 9(0)-PGI2 analogonoknak tekinthetjük.
Találmányunk szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) egy III általános képletű 4-oxo-PGIj-származékot — ahol Q, R1, R2, R3, R4, Rs, R6, A és B jelentése a fenti, X2 — CH2—CH2—, — CH=CH—,
--CH2—C(CH3)2 -C(CHj)2—CH2— vagy
--CH2—CH—W1 általános képletű csoport, W1 1—4 !
szénatomos alkiltio- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált feniltiocsoport — oxidálunk, majd a kapott II általános képletű 5-szubsztituált 4-oxo-PGI1-származékoí - ahol Q, R1, R2, R3, R4, R3, R6, A és B jelentése a fenti, X1 —CH2—CH2—, --CH—CH—, —CH2—C(CHj)2—, —C(CH3)2-CH2— vagy —CH2—CH—W általános képletű csoport, W1—4 szénatomos alkilszulfinil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilszulfinilcsoport — W—H általános képletű molekula — ahol W jelentése a fenti — kihasadásával járó eliminációs reakciónak vetjük alá, vagy
b) egy IV általános képletű biciklusos laktolt — ahol R2, R3, R4, R3, R6, A és B jelentése a fenti — oldószerben, nitrogénbázis katalizátor jelenlétében egy V általános képletű szulfinil-származékkal — ahol W, X1 és Q jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a kapott I általános képletű 4-oxo-PGI2-származékokat — ahol Q, R1, L1, X, A, R2, R3, R4, R3, R6 és B jelentése a fenti — kívánt esetben hidrolízissel, sóit épzéssel, acilezéssel valamely megfelelő, ugyancsak az I általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté alakítjuk és/vagy elkülönítjük az 5E- és 5Z-izomereket egymástól.
Az a) eljárás szerinti eliminációs reakció kivitelezésére t.lkalmazhatünk termikus, vagy bázis jelenlétében végrehajtott reakciót. A reakcióelegyek hőmérséklete 0— 200 °C között változhat. Oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket, benzolt, toluolt, xilolt, halogénezett alifás és aromás szénhidrogéneket, mint diklóretánt vagy klórbenzolt, aprotikus dipoláris oldószereket, mint dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-triamidot, továbbá harmadrendű szeres bázisokat, piridint, helyettesített piridineket, trialkil• aminokat, l,5-diazabicíklo[5,4,0Jundec-S-ént (a továbbiakban: DBU), vagy l,5-diazabiciklo[4,3,0]non-5-ént (a továbbiakban: DBN). Bázisként alkalmazhatunk szerves és szervetlen bázisokat, előnyösen harmadrendű alifás és aromás aminokat, trietil-amint, piridint, DBU-t, DBN-t, alkáli-alkoxidokat, kálium-karbonátot stb.
A W helyén szulfinil-szubsztituenst tartalmazó II általános képletű vegyületeket a III általános képletű vegyületekből állítjuk elő a szulfidcsoportok oxidációjával. Az oxidációs reakcióra szerves vagy szervetlen per-vegyületeket alkalmazhatunk. Ilyenek a hidrogén-peroxid, a szerves persavak mint a m-klór-perbenzoesav vagy a nátriummeta-perjodát. Alkalmazhatunk továbbá egyéb, a fenti oxidációra alkalmas oxidálószereket is (E. Block, Reactions Of Organos-Sulfur Compounds, Academic Press, Inc. New York San Francisco, London 1978).
A reakcióelegyek hőmérséklete tág határok--78 °C—1-50 °C — között változhat. Oldószerként alkalmazhatjuk valamennyi, a reakció szempontjából indífierens szerves oldószert. Előnyösen klórozott alifás szénhidrogéneket és éter-típusú oldószereket használunk.
A III általános képletű vegyületeket a IV általános képletű biciklusos hemiacetál származékokból aktivált metilén-csoportot tartalmazó 5-szubsztituált-4-oxo-valeriánsav-származékokkal egylépéses, Knoevanagel kondenzációt követő Michael addícióval állíthatjuk elő.
A IV általános képletű vegyületek az irodalomból [JACS, 91,5675. (1969)] ismertek, illetve az ott megadott módon állíthatók elő.
A b) eljárás szerint a IV általános képletű vegyületeket az V általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk.
A reakciót oldószerben, katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióelegy hőmérséklete tág határok — 80—200 °C — között változhat. Oldószerként aromás-, és halogénezett aromás-szénhidrogéneket, előnyösen toluolt és xilolt alkalmazunk az oldószer forrpontjának megfelelő hőmérsékleten. Alkalmazhatunk továbbá aprotikus dipoláris oldószereket, mint dimetilformamidot, liexametil-foszforsav-triamidot. A reakciók katalizátoraként alkalmazhatjuk a Knoevenagel reakció valamennyi ismert katalizátor-típusát, előnyösen másodrendű aminokat — piperidint vagy morfilint — vagy ezek szerves savakkal alkotott sóit. Az előállított I általános képletű vegyületeket 5(Z)- és 5(E)-izomcrekre különíthetjük el.
A leírásban farmakológiailag elfogadható kationon olyan I, 2 vagy 3 értékű pozitív töltésű ionok egyegyenértékét értjük, amelyek az élő szervezetben a találmány szerinti vegyületeknek megfelelő dózisokban nem váltanak ki nem kívánt mellékhatást. Ilyen kationok mindenekelőtt az alkálifémek ionjai, így a nátrium-, káliurnés lítiumion; az alkáliföldfémek ionjai, így a kalcium- és a magnéziumion, az alumíniumion, az ammóniumion, és a különféle szerves aminokból levezethető egy vagy többértékű ammóniumionok, mint például a triszhidroximetil-ammónium-ion.
Az I általános képletű 4-oxo-PGI2, valamint analogonjai és származékai gátolják az arachidonsavval vagy ADP-vel vagy kollagénnel kiváltott vérlemezke aggregációt, hatnak a keringésre, a simaizmokra, új hatásként citoprotektív hatást mutatnak, hatnak a bronchus izomzatára, a gasztrointesztinális rendszerre, és számos további értékes farmakológiai hatást mutatnak. Az I általános képletű vegyületek mint stabilis prosztaciklin analogonok a humán vérből izolált vérlemezkékben dús plazmán 1 X 10~6 mol/ml ADP-vel kiváltott aggregációt Born módszerével mérve 15—200 ng/ml (IC50) koncentrációban gátolták, amely 1/10—1/100 PGI2 hatásnak felel meg.
Ezen új prosztaciklin analogonok a proszlaciklinhez hasonlóan erős értágító hatással rendelkeznek. A pentobarbiturállal altatott macskán mért haemodinamikai paraméterek alapján a hatás erőssége a PGI2 hatásának 1/10—1/100-a. Altatott kutyán 1—10 gamma/kg/perc infúzióban 10—15%-os csökkenést okoznak az aortás vérnyomásban.
Az 1 általános képletű vegyületek csökkentik az izolált borjú koszorúsér nyugalmi tónusát, tízszeres dózisban adnak a prosztaciklinnel azonos hatást. A vegyületek elernyesztik a tengeri malac tracheát és a humán izolált bronchus preparátumot, a hatás erőssége a PGI2 hatásának 1/25-e. Hatnak továbbá a gasztrointesztinális rendszerre, gátolják a gyomorsav szekréciót.
Az I általános képletű vegyületek mint új stabilis prosztaciklin analogonok humán és állatgyógyászatban alkalmazhatók különféle megbetegedések megelőzésére és kezelésére.
a) E vegyületek adagolása csökkenti a vérlemezkék adhéziós karakterét, megakadályozza a trombusok képződését és feloldja a kialakult trombusokat. így alkalmasak a miokardiális infarktus, a post-operatív trombózis és az arterioszklerotikus megbetegedések megelőzésére és kezelésére. Alkalmazhatók az extrakorporális keringés területén önmagukban vagy heparinnal kombinálva. Alkalmazásuk történhet orálisan, tabletták vagy kapszulák formájában, továbbá intravénás és intramuszkuláris injekció vagy infúzió formájában. Napi dózisuk 0,03 50 mg/testsúlykilogramm az adagolás formájától, a betegség súlyosságától és kortól függően.
b) Gyomorsav szekréció gátlás
Ezen új prosztaciklin analogonok humán és állatgyógyászati alkalmazásban csökkentik a gyomorsav kiválasztódását ezáltal alkalmasak a gyomorfekély megelőzésére, illetve kezelésére. Adagolásuk intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután infúzió formájában történik, a dózis 0,1—20 gamma/kg/perc.
Orálisan adagjuk 1—10 mg/testsúlykiiogramm naponta.
c) Bronchus tágítás
Ezen új prosztaciklin analogonok alkalmasak az asztma kezelésére. Alkalmazásuk tabletta, kapszula vagy spray formájában történik, napi dózisuk 0,01—5 mg/ testsúlykilogramm. E szerek előnyösen kombinálhatok más antiasztmatikumokkal, mint izoproterenollal, efedrinnel, xantin-származékokkal és kortikoszteroidokkal.
d) Alkalmazási lehetőségük továbbá a különböző bőrbetegségek kezelése, mint pl. a psoriasis, különböző specifikus és aspecifikus dermatitiszek, allergiás kiütések. Ez. esetben oldatok, kenőcsök és aeroszolok formájában használjuk helyileg. A készítményekben a hatóanyag 0,5—2%.
A találmány további részleteit a kivitelt példák szemléltetik a találmány korlátozásának szándéka nélkül.
1. példa
5-Fenilszulfinil-4-oxo-PGI,-metll-észter
1,60 g (3,3 mmol) 5-feniltio-4-oxo-PGI,-metil-észtert feloldunk 80 ml diklór-metánban és keverés közben 0 °C-on hozzáadunk 690 mg (3,6 mmol) 90% hatóanyag4 tartalmú m-klór-perbenzoesavat. A reakció 5 percen belül lejátszódik (vékonyrétegkromatográfiás követés etil-acetát—aceton 3: 1 arányú eluenst használva). A reakcióelegyhez 0 °C-on 10 ml 10%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk és 2—3 percig kevertetjük. Ezután 250 ml etil-acetátot adunk hozzá, és sorrendben 40 ml vízzel, 40 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 40 ml vízzel, végül 30 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton történő szárítás után szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. Rövid oszlopkromatográfia segítségével (eluens etil-acetát— aceton 3 : 1) 1,60 g (96,8%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályos anyag formájában.
Rf: 0,24 etil-acetát—aceton 3:1 arányú elegyével futtatva.
IR (KBr): 1710, 1750 cm-' (C=O).
’H NMR (CDClj): 8 7,55 (5H, m, aromás), 5,8 (2H, m, — CH -CH). 3,5-4,7 (5H, m), 3,60 ppm (3H, s, COOCH3).
2. példa
4-Oxo-PGI2-metil-észter
552 mg (1,09 mmol) 5-fenilszulfinil-4-oxo-PGI,-metil-észter 20 ml dimetil-formamidos oldatát keverés közben 149—150 °C-on 2—3 órán át melegítjük. A reakcióélegyhez 150 ml etil-acetátot adunk, majd sorrendben 3x25 ml vízzel, 25 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. Rövid oszlopkromatográfiával szilikagélen etil-acetát—aceton 4 :1 arányú elegyével kromatografálva 249 mg (60%) 4-oxo-5(E)-PGI2-metil-észtert és 37,4 mg (9,0%) 4-oxo-5(Z)-PGI2-metil-észtert nyerünk színtelen kristályos anyag formájában.
4-Oxo-5(E)-PGI2-metiI-észter: op. 89—92 °C.
Rr:0,37 etil-acetát—aceton 3:1 arányú elegyével futtatva.
’H NMR (CDCI3): 8 5,80 (IH, széless,
C=CH—C=O), 5,6 (2H, m), 4,77 (IH, m), 3,5-4,2 (5H, m, beleértve 3,68, s, COOCHj).
’H NMR (C6D6): 8 5,95 (IH, széles s,
C=CH—C=O), 5,5 (2H, m), 4,35 (JH, m), 4,1 (IH, m), 3,7 (IH, m), 3,45 ppm (3H, s, COOCH3).
4-Oxo-5(Z)-PGI2-metil-észter:
Rf: 0,25 etil-acetát—aceton 3:1 arányú elegyével futtatva.
’H NMR (C6D6): 8 5,5 (2H, m, — CH=CH—), 5,22 (IH, s, C=CH—C=O), 4,4 (IH, m), 4,15 (IH, m), 3,71 (IH, m), 3,47 (3H, s, COOCH3).
3. példa í-Fenilszulíinil-4-oxo-PGI ,-nietiÍ-észter-11,15-diacetát
110 mg (0,19 mmol) 5-feniltio-4-oxo-PGIj-metiI-észter-ll,15-diacetátot feloldunk 5 ml diklórmetánban, és az oldathoz 0 °C-on 40,4 mg (0,21 mmol) 90% hatóanyagtartalmú m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakció 5 percen belül lejátszódik, ekkor 5 ml 10%-os nátrium-szulfit-oldatot adunk hozzá, majd 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sorrendben 5 ml vízzel, 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai, 5 ml vízzel, végül 5 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, Rövid oszlopkromatográfia segítségével eluensként etil-acetát—hexán 1 : 1 arányú elegye! használva 101 mg (89%) cím szerinti vegyületet izolálunk színtelen olaj formájában.
Rf: 0,20 etil-acetát—hexán 1 : 1 arányú eleggyel futtatva .
’H NMR (CDClj): 8 7,6 (5H, m), 5,5 (2H, m), 3,9- 5,3 (5H, m), 3,67 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 ppm (3H, s).
4. példa
5-Fenilszulfinil-4-oxo-vaIeriánsav-meúl-észter
500 mg (2,1 mmol) 5-feniltio-4-oxo-valeriánsav-metil-észler 20 ml diklór-metános oldatához 0 °C-on 443 mg (2,56 mmol) 90%-os m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakció 5 percen belül lejátszódik. Ezután 5 ml 10%os nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal kevertetjük 5 percig, majd hozzáadunk 60 ml etil-acetátot és a szerves rész; sorrendben 10 ml vízzel, 10 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10 ml vízzel, 10 ml telitett, vízmentes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. Rövid oszlopkromatográfia segítségével eluensként etil-acetát—hexán 1 : 1 arányú elegyet használva 515 mg (96,4%) cím szerinti vegyületet izolálunk fehér kristályos anyag formájában. Op.: 50 °C.
Rr: 0,19 etil-acetát—hexán 4:1 arányú elegyével futtatva.
’H NMR (CDClj): 8 7,4-7,8 (5H, m), 3,92 (2H, s), 3,67 (3H, s), 2,4-2,9 ppm (4H, m).
példa
-Oxo-PGI2-inetil-észter mg (0,34 mmol) 3z, [)-hidroxi-6 b-(3S-hidroxi-okt-lE-enil)-7a-hidroxi-2-oxabiciklo[3,3,0Joktánt feloldunk 5 ml xilolban majd hozzáadunk 260 mg (1,02 mmol) 5-feniIszulfinil-4-oxo-valeriánsav-metil-észtert és 34 μΐ (0,34 omol) piperidint. A reakcióelegyet 140—150 ’Con 6—8 órán át forraljuk. A nyers terméket rövid oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk eluensként ctil-acetát—aceton 4 : 1 arányú oldószerelegyet használva, így 55,1 mg (42%) 4-oxo-5(E)-PGJ2-metiI-észtert és 21,4 mg (16,5%) 4-oxo-5(Z)-PGI2-metil-észtert izolálunk. Fizikai állandók megegyeznek a 2. példában megadottakkal.
C. példa
5-l-'cnilszulfin)l-16,16-dimctÍl-4-oxo-PGI1-melil-iszter
160 mg (0,31 mmol) 5-feniltio-16,16-dimetil-4-oxo-PGIrmctil-észtert feloldunk 8 ml diklór-metánban és az oldathoz 0 ”C-on 69 mg (0,36 mmol) 90% hatóanyag5
134949 tartalmú m-klór-perbenzoesavat adunk. 5 perces keverés után 1 ml 10%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk a reakcióelegyhez és 2—3 percig kevertetjük 0 °C-on. Az elegyet 30 ml etil-acetáttal hígítjuk, 5 ml vízzel, 2x5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 5 ml vízzel, végül 5 ml telített, vizes nátrium-kiorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. 15 g szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva 158 mg (95%) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
Rf: 0,4 etil-acetáttal futtatva.
‘H NMR (CDCI3): 8 7,48 (5H, m), 5,52 (2H, m),
3,5-4,7 (5H, m), 3,63 (3H, s, COOCHj).
7. példa
16.16- Dimetil-4-oxo-PGI2-metil-észter
116 mg (0,2 mmol) 5-feniIszulfinil-16,16-dimetil-4-oxo-PGIj-metil-észtert feloldunk 2 ml dimetil-formamidban és az oldatot 3 órán át 140—150 °C-on tartjuk. Az oldatot 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, 5 ml vízzel, majd 5 ml telített, vizes nátriurn-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. 10 g szilikagélen etil-acetáttal kromatografálva 48 mg (54,5%) 16,16-dimetil-4-oxo-5(E)-PGI2-metil-észtert és 13 mg (14,7%) 16,16-dimetil-4-oxo-5(Z)-PGIj-metil-észtert nyerünk színtelen olaj formájában.
16.16- Dimctil-4-oxo-5(E)-PGI2-metil-észter:
Rf: 0,63 etil-acetáttal futtatva.
>H NMR (CDClj): S 5,83 (IH, széles s, C=CH—C=O), 5,58 (2H, m, —CH=CH -), 3,63 ppm (3H, s, COOCH3).
16.16- Dimetil-4-oxo-5(Z')-PGI2-meti 1 -észter:
Rf: 0,48 etil-acctáttal futtatva.
(H NMR (C6D6): 8 5,5 (2H, m, —CH=CH—), 5,26 (IH, s, C=CH—C=O), 3,49 ppm (3H, s, COOCH3).
8. példa
4-Oxo-PGI2-metil-észter-l 1,15-diacetát mg (0,1 mmol) 5-fenilszulfinil-4-oxo-PGI1-metil-észter-ll,15-diacetátot (3. példa cím szerinti vegyülete) feloldunk 3 ml dietil-formainidban és 110 °C-on 10 órán át kevertetjük. Az. oldatot etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk. Rövid osziopkromatográfia segítségével ctil-acetát—hexán 1: 1 arányú eleggyel kromatografálva 39,3 mg (53,8% 5(E)-izomcrt, és 8,8 mg (12,0%) 5(Z)-izomert nyerünk színtelen olaj formájában.
4-Oxo-5(É)-PGI2-metil-észter-l 1,15-diacetát:
Rf: 0,37 etil-acetát—hexán 1 : 1 arányú eleggyel futtatva.
Ή NMR (C6D6>: S 5,92 (IH, s), 5,3-5,6 (3H, m.) 3,46, 1,95, 1,97 ppm (3H, s).
4-Oxo-5(Z)-PGI2-metil-észter-11,15-diacetát:
Rf: 0,24 etil-acetát—hexán 1:1 arányú eleggyel futtatva.
Ή NMR (C6D6): 8 5,2-5,6 (4H, m), 2,05 (3H, s), 1,95 ppm (3H, s).
9. példa
4-Oxo-5(Z)-PGI2
190 mg (0,5 mmol) 4-oxo-5(Z)-PGI2-metil-észtert feloldunk 2 ml metanolban és 1 ml 1 N nátrium-hidroxidoldat hozzáadása után 5 órán át kevertetjük szobahőfokon. Vízzel hígítjuk, 3 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal a vizes fázis pH-ját 1—2-re állítjuk, 3x5 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. így 170 mg (92%) cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában, amely 0 °C-on tartva lassan bedermed.
Rf: 0,17 aceton—etil-acetát 3 : 1 arányú eleggyel futtatva.
10. példa
13.14- Didehidro-20-etiI-4-oxo-PGI2-metil-észter
300 mg (1 mmol) 3a, fi-hidroxi-6p-(3S-h idroxi-dcc-1-iniI)-7a-hidroxi-2-oxabiciklo[3,3,0]oktánt feloldunk 15 ml xilolban, majd hozzáadunk 760 mg (3 mmol) 5-fenilszulfinil-4-oxo-valeriánsav-metil-észtert és 0,1 ml piperidint. A reakcióelegyet vfzleválasztó feltét közbeiktatásával 6—8 órán át forraljuk. A nyers terméket rövid osziopkromatográfia segítségével tisztítjuk eluensként etil-acetát—aceton 6: 1 arányú oldószerelegyet használva. így 220 mg (55%) 13,14-didehidro-20-etil-4-oxo-5(E)-PGI2-metil-észtert és 60 mg (15%) 13,14-didehidro-20-etil-4-oxo-5(Z)-PGI2-metil-észtert nyerünk színtelen olaj formájában.
13.14- Didehidro-20-etil-4-oxo-5(E)-PGI2-metil-észter:
Rf: 0,46 etil-acetát—aceton 3:1 arányú elegyével futtatva.
Ή NMR (C6D6): 8 5,92 (IH, s, C=CH—C=O), 4,39 (IH, m), 4,13 (IH, m), 3,76 (IH, m), 3,45 (3H, s, COOCHJ.
13.14- Didehidro-20-etil-4-oxo-5(Z)-PGI2-metil-észter:
>H NMR (C6D6): 8 5,24 (IH, s, C=CH-C=O),
4,43 (IH, m), 4,15 (IH, m), 3,8 (IH, m), 3,48 (3H, S, COOCHj.
11. példa
2,2-Dimetil-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGI2-metil-észter
570 mg (2 mmol) 3a,8-hidroxi-6^-(3S-hidroxi-4-fenoxi-but-lE-cnil)-7a-hidroxi-2-oxabiciklo[3,3,0]oktánt feloldunk 25 ml xilolban majd hozzáadunk 1,7 g (6 mmol) 2,2-dimetil-5-fenilszulfinil-4-oxo-valeriánsavmetil-észtert és 0,2 ml piperidint. A reakcióelegyet vízleválasztó feltét közbeiktatásával 8 órán át forraljuk. A nyers terméket rövid osziopkromatográfia segítségével etil-acetát—aceton 5 : 1 arányú elegyével tisztítjuk, így 466 mg (55%) 2,2-dimetil-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-5(E)-PGI2-metil-észtert és 150 mg (18%)
2,2-dimetil-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-5(Z)-PGI2-metil-észtert nyerünk színtelen olaj formájában.
2,2-Dimetil-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-5(E)-PGr2-metiI-észter:
Rf: 0,41 etil-acetát—aceton 4: 1 arányú elegyével futtatva.
Ή NMR (CDClj): 5 5,8 (1H, s, C=CH-C=O),
7,1-7,4 (5H, m, aromás), 5,6 (2H, m, —CH=CH), 4,7-3,9 (5H, m, CH—O), 3,67 (3H, s, COOCH3).
2,2-Dimetil-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-5(Z)-PGI2-metil-észter:
Rf: 0,27 etil-acetát—aceton 4 : 1 arányú elegyével futtatva.
’H NMR (C(p6): δ 7,1-7,4 (5H, m, aromás), 5,5 (2H, m, —CH=CH), 5,2 (1H, s, C=CH—C=O), 4,45—3,71 (5H, m, CH—O), 3,45 (3H, s, COOCH3).
12. példa
2-Dekarboxi-2-hidroxi-metiI-4-oxo-PGI2
270 mg (1 mmol) 3a,Ö-liidroxi-6fi-(3S-hidroxi-okt-lE-enil)-7a-hidroxi-2-oxabiciklo[3,3,0]oktánt feloldunk 10 ml xilolban, majd hozzáadunk 720 mg (3 mmol) 5-fenilszulfinil-4-oxo-pentanolt és 0,1 ml piperidint. A reakcióelegyet 6 órán át 140—150 C-on tartjuk. A nyers terméket rövid oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk eluensként etil-acetát—aceton 3 : 1 arányú oldószerelegyet használva.
így 173 mg (52%) 2-dekarboxi-2-hidroxi-metil-4-oxo-5(E)-PGI2-t és 63 mg (18%) 2-dekarboxi-2-hidroximetil-4-oxo-5(Z)-PGI2-t nyerünk színtelen olaj formájában.
2-Dekarboxi-2-hidroxi-metil-4-oxo-5(E)-PGI2:
Rf: 0,39 etil-acetát—aceton 3: 1 arányú elcgyével futtatva.
Ή NMR (CDClj): δ 5,86 (1H, s, C=CH—C=O), 5,55 (2H, m, —CH=CH—), 4,6-3,7 (5H, m, CH-O), 0,9 (3H, t, —CH3).
2-Dekarboxi-2-hidroxi-4-oxo-5(Z)-PGI2:
Rf: 0,27 etil-acetát—aceton 3 : 1 arányú elegyével futtatva.
Ή NMR (C6D6): δ 5,5 (2H, m, —CH=CH—), 5,18 (1H, s, C=CH—C=O), 4,7-3,7 (5H, in, CH-O), 0,92 (3H, t, —CH,).
13. példa
5-MetilszulfiniI-20-ctil-4-oxo-PGI[-benzil-észter
1,55 g (3 mmol) 5-metiltio-20-eti Ι-4-oxo-PGlf-benzil-észtert feloldunk 75 ml diklór-metánban és keverés közben 0 °C-on hozzáadunk 650 mg (3,5 mmol) 90% hatóanyagtartalmú m-klór-perbenzoesavat. A továbbiakban az 1. példa szerint eljárva 1,5 g (96%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályos anyag formájában.
Rf: 0,33 etil-acetát—aceton 3 : 1 arányú eleggyel futtatva.
IR (KBr): 1718, 1755 cm”1 (C=O).
Ή NMR (CDClj): δ 7,55 (5H, aromás, 5,5 (2H, ni, —CH=CH), 3,5-4,7 (7H, m).
14. példa
5-p-ToluoIszuLfinil-4-oxo-PGI,-ciklohexil-észter
2,29 g (4 mmol) 5-p-toliltio-4-oxo-PGI[-ciklohexil-észtert feloldunk 100 ml diklór-metánban és keverés közben 0 °C-on hozzáadunk 841 mg (4,4 mmol) 90% hatóanyagtartalmú m-klór-perbenzoesavat. A továbbiakban az 1. példa szerint eljárva 2,23 g (97%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályos anyag formájában.
Rf: 0,38 etil-acetát—aceton 3 : 1 arányú eleggyel futtatva.
IR (KBr): 1745, 1718 (C=O).
15. példa
3,3-DimetiI-4-oxo-PGI2-nátriumsó
880 g (2 mmol) 3,3-dimetiI-5-metiIszulfinil-4-oxo-PGIf-ét feloldunk 30 ml dimetil-formamidban és a reakcióelegyet 140—150 °C-on 2—3 órát melegítjük. A továbbiakban a 2. példa szerint eljárva, a nyers terméket savval mosott szilikagélen etil-acetát—aceton 3 : 1 arányú elegyével kromatografálva 400 mg (50%) 3,3-dimetil-4-oxo-5(E)-PGI2-t és 80 mg (10%) 3,3-dimetil-4-oxo-5(Z)-PGI2-t nyerünk színtelen viasszerű anyag formájában. 400 mg 3,3-dimetil-4-oxo-5(E)-PGI2-t feloldunk 2 ml metanolban, majd 2 ml 0,5 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az oldatot bepároljuk, majd vizes acetonitrilből átkristáiyosítjuk. így 380 mg (90%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér kristályos anyag formájában. Op.: 120 °C (bomlás közben).
IR (KBr): 1710 (C=O), 1685 (COO-).
16. példa
A2-4-Oxo-PGI2-metil-észter-ll,15-diacetát
1,26 g (2 mmol) 2,5-biszfenilszulfínil-4-oxo-PGI1-netil-észter 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 140—145 °C-on tartjuk 2 órán át. A továbbiakban a 2. példa szerint járunk el, a feldolgozás során kapott nyers terméket feloldjuk 10 ml piridinben és 1 ml ecetsav-r.nhidrid hozzáadása után 4 órán át szobahőfokon keverjük. Vízzel hígítjuk, 3 x 50 ml etil-acetáttal extrahiljuk. vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk. A maradék nyers terméket szilikagélen etil-acetát—hexán 1: 3 arányú elegyével kron atografálva 560 mg (60%) 5(E)-izomer és 100 mg (11%) 5(Z)-izomer cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen olaj formájában.
Rt: 5(E): 0,51; 5(Z): 0,49 etil-acetát—hexán 1:3.
’H NMR (CDClj): 5(E): 5,9 (1H, s, H—5), 2,07 (6H, s, COCH3), 5(Z): 5,13 (1H, s, H—5), 2,11 (6H, s, COCH3).
Az alábbi 4-oxo-PGI2 analogonokat állítjuk elő 5(E)és 5(Z)-izomerjeik formájában a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokból az 1—16. példák szerint 20-metiI-4-oxo-PGI2-metiI-észter
Rt: 5(E): 0,37 5(Z): 0,25 etil-acetát—aceton 3 : 1 20-etil-4-oxo-PGI2-metil-észter
Rf: 5(E): 0,38 5(Z): 0,25 etil-acetát—aceton 3 : 1
2,2-dimetil-4-oxo-PGI2-metil-észter
Rf: 5(E): 0,34 5(Z): 0,23 etil-acetát—aceton 3 : 1 Á2-4-oxo-PGI2-metiI-észter
Rf: 5(E): 0,36 5(Z): 0,23 etil-acetát—aceton 3 : 1 ló,16-dimetil-A2-4-oxo-PGI2-metil-észter
Rf: 5(E): 0,43 5(Z): 0,35 etil-acetát—aceton 2: 1
13,14-didehidro-A2-4-oxo-PGI2-metiI-észter
Rf: 5(E): 0,38 5(Z): 0,24 etil-acetát
13.14- didehidro-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf: 5(E): 0,42 5(Z): 0,30 etil-acetát
13.14- didehidro-20-metil-4-oxo-PGI2-metil-észter Rt: 5(E): 0,40 5(Z): 0,30 etil-acetát
2.2- dimetil-13,14-didehidro-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf: 5(E): 0,38 5(Z): 0,28 etil-acetát
16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGI2-metil-észter Rf: 5(E): 0,53 5(Z): 0,46 etil-acetát—aceton 1 : 1
16-(m-klór-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGI2-metil-észter
Rf: 5(E): 0,53 5(Z): 0,45 etil-acetát—aceton 1:1 16-(m-trifluor-metil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGlj-metil-észter
Rf: 5(E): 0,58 5(Z): 0,46 etil-acetát—aceton 1: 1 15-epi-4-oxo-PGI2-metiI-észter
Rf: 5(E): 0,37 5(Z): 0,26 etil-acetát 15-epi-l3,14-didehidro-4-oxo-PGI2-metil-észter
Rf: 5(E): 0,40 5(Z): 0,30 etil-acetát 15-epi-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-4-oxo-PGI2-metil-észter
Rf: 5(E): 0,53 5(Z): 0,46 etil-acetát—aceton 1 :1 15-epi-A2-4-oxo-PGI2-metil-észter
Rf: 5(E): 0,38 5(Z): 0,24 etil-acetát—aceton 3 :1 15-epi-2,2-dimetil-4-oxo-PGI2-metiI-észter
Rf: 5(E): 0,36 5(Z): 0,23 etil-acetát—aceton 3 : 1 15-epi-20-metil-4-oxo-PGI2-metil-észter
Rf: 5(E): 0,36 5(Z): 0,26etil-acetát—aceton 3 : 1 15-epi-20-etil-4-oxo-PGI2-metil-észter
Rf: 5(E): 0,38 5(Z): 0,25 etil-acetát—aceton 3 : 1 I5-epi-13,14-didehidro-20-etil-4-oxo-PGI2-metil-észter
R,: 5(E): 0,40 5(Z): 0,31 etil-acetát 4-oxo-PGI2-atnid
Rf: 5(E): 0,30 és 5(Z): 0,19 etil-acetát—aceton 1: 1 4-oxo-PGI2-metilamid
Rf: 5(E): 0,43 és 5(Z): 0,32 etil-acetát—aceton 1:1 4-oxo-PGI2-dietilamid
Rf: 5(E): 0,52 és 5(Z): 0,41 etil-acetát—aceton 1: 1 4-oxo-PGI2-cikIopentilészter
Rf: 5(E): 0,44 és 5(Z): 0,30 etil-acetát—hexán 4 : 1 4-oxo-PGI2-ciklook tilészter
Rf: 5(E): 0,50 és 5(Z): 0,39 etil-acetát—aceton 2: 1 20-etil-4-oxo-PGI2-benzilészter
Rf: 5(E): 0,43 és 5(Z): 0,30etil-acetát 20-metil-4-oxo-PGI2-fenilészter
Rf: 5(E): 0,38 és 5(Z): 0,19 etil-acetát—hexán 6: 1
3.3- dimctiI-4-oxo-PGI2-benzil-észter
Rf: 5(E): 0,46 és 5(Z): 0,31 etil-acetát—aceton 2:1 4-oxo-PGI2-l 1,15-bisz(dimetil-terc-butil-szilil)-éter
Rft 5(E): 0,45 és 5(Z): 0,33 etil-acetát—hexán 1 : 1 A leírásban megadott Rf adatokat MERCK gyártmányú Kieselgel 60 F2J4jelű lapon határoztuk meg.

Claims (14)

1, Eljárás az I általános képletű új 4-oxo-PGI2-származékok — ahol
Q —COOR1, —CH2—OH vagy —CO—L1 általános képletű csoport,
R’ hidrogénatom, egy farmakológiailag elfogadható kation, 1—4 szénatomos alkilcsoport, 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, benzil- vagy fenilcsoport,
L1 aminocsoport, vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó alkilamino- vagy dialkilamrnocsoport,
X — CH2—CH2—, — CH=CH—, — CH2—C(CH3)2— vagy —C(CH3)2—CH2— képletű csoport,
A —CH—CH— vagy —C = C— képletű csoport,
R2 a- vagy β-térállású hidrogénatom,
R3 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkanoil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó trialkilszililcsoport,
R4 és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
B metiléncsoport vagy oxigénatom,
R6 B metiléncsoport jelentése esetén egy 1—6 szénatomos alkilcsoport,
B oxigénatom jelentése esetén egy adott esetben halogénatommal vagy trihalogénmetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy aj egy III általános képletű 4-oxo-PGI,-származékot —ahol Q, R1, R2, R3, R4, Rs, R6, A és Bjelentése a fenti, X2 —CH2—CH2—, —CH=CH—, —CH2—C(CH3)2—,
- CÍCHPy-CHj— vagy -CH2—CH—W’ általános képletű csoport, W11—4 szénatomos alkiltio- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált feniltiocsoport — oxidálunk, majd, a kapott Π általános képletű 5-szubsztituált 4-oxo-PGI,-származékot — ahol Q, R1, R2, R3, R4, R5, R\ A és B jelentése a fenti, X1 —CH2—CH2—, —CH=CH—, —CH2—C(CH,)2— —C(CH3)2—CH2— vagy —CH2—CH—W általános képletű csoport, W 1—4 szénatomos alkilszulfinil- vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilszulfinilcsoport — W—H általános képletű molekula — ahol W jelentése a fenti — kihasadásával j áró eliminációs reakciónak vetjük alá, vagy bj egy IV általános képletű hiciklusos laktolt — ahol R2, R3, R4, R5, R6, A és B jelentése a fenti — oldószerben, nitrogénbázis katalizátor jelenlétében egy V általános képletű szulfinil-származékkal — ahol W, X1 és Q jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a kapott I általános képletű 4-oxo-PGI2-származékot — ahol Q, R1, L1, X, A, R2, R3, R4, R5, Re és Bjelentése a fenti — kívánt esetben hidrolízissel, sóképzéssel, acilezéssel valamely megfelelő, ugyancsak az I általános képlet fogalmi körébe tartozó vegyületté alakítjuk és/vagy elkülönítjük az 5E- és 5Z-izomereket egymástól.
2. Az 1. igénypont a) eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidációs reakciót valamely szerves vagy szervetlen per-vegyülettel hajtjuk végre valamely indifferens oldószerben —78 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy per-vegyületként m-klór-pcrhenzoesavat alkalmazunk.
4. A 2. vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidációs reakciót egy halogénezett szénhidrogén oldószerben hajtjuk végre.
5. Az 1. igénypont a) eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az eliminációs reakciót 80— 200 °C hőmérsékleten aprotikus poláros oldószer jelenlétében hajtjuk végre.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód8 ja, azzal jellemezve, hogy aprotikus poláros oldószerként dimetilformamidot alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont b) eljárásának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 80—200 °C hőmérsékleten, nitrogénbázis katalizátor és szerves oldószerjelenlétében hajtjuk végre.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy nitrogénbázisként piperidint alkalmazunk.
9. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként xilolt alkalmazunk.
10. Az 1—9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja Q helyén karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű 4-oxo-PGÍ2-származékok — ahol R2, R3, R4, R5, R6, A, Bés X jelentése az 1. igénypont szerinti — és farmakológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy kapott, és Q helyén észterezett karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű 4-oxo-PGI2-származékot — ahol R2, R3, R4, R5, R6, A, B és X jelentése az 1. igénypont szerinti — elszappanositunk, majd a kapott savat kívánt esetben egy farmakológiailag elfogadható bázissal reagáltatva sóvá alakítjuk.
11. Az 1—10. igénypontok bármelyike szerinti el5 járás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az
5E- és 5Z-izomerek keveréke alakjában kapott I általános képletű 4-oxo-PGI2-származékot — ahol Q, R1, L1, X, A, R2, R3, R4, R5, R6 és B jelentése az 1. igénypont szerinti — kromatográfiásan választjuk szét az
10 5E- és 5Z-izomerre.
12. Eljárás vérlemezkeaggregációgátló, bronchus tágító, gyomorsavszekréció gátló hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy
15 több, az 1—11. igénypontok bármelyike szerint kapott I általános képletű 4-oxo-PGI2-származékot — ahol Q, R1, L1, X, A, R2, R3, R4, R3, R6 és B jelentése az 1. igénypont szerinti — a gyógyászati készítmények előállításánál szokásosan alkalmazott töltő-, hígító- és egyéb
20 formulázási segédanyag felhasználásával gyógyászati készítménnyé készítünk ki.
HU81966A 1981-04-14 1981-04-14 Process for preparing 4-oxo-pgi down 2 and analogues thereof HU184949B (en)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU81966A HU184949B (en) 1981-04-14 1981-04-14 Process for preparing 4-oxo-pgi down 2 and analogues thereof
AT0139182A ATA139182A (de) 1981-04-14 1982-04-08 Verfahren zur herstellung von neuen, optisch aktiven und racemischen 4-oxo-pgi(2)-derivaten sowie von deren salzen
DE8282103073T DE3262285D1 (en) 1981-04-14 1982-04-09 4-oxo pgi2 derivatives, method for their preparation and their therapeutical compositions
EP82103073A EP0063338B1 (de) 1981-04-14 1982-04-09 4-Oxo-PGI2-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
GR67911A GR76128B (hu) 1981-04-14 1982-04-13
FI821282A FI821282L (fi) 1981-04-14 1982-04-13 Foerfarande foer framstaellning av 4-oxo-pg12 och deras analoger
SU823426749A SU1128834A3 (ru) 1981-04-14 1982-04-13 Способ получени производных 4-оксо @
US06/368,013 US4438132A (en) 1981-04-14 1982-04-13 4-Oxo-PGI2 compounds, their use in inhibition of thrombii and their production
IL65491A IL65491A (en) 1981-04-14 1982-04-13 4-oxo-pgi2 derivatives,process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DK165382A DK165382A (da) 1981-04-14 1982-04-13 4-oxo-pgi2-derivater,deres fremstilling og anvendelse
DD82238986A DD202559A5 (de) 1981-04-14 1982-04-14 Verfahren zur herstellung von 4-oxo-pgi tief 2 und dessen analoge
PL23596382A PL235963A1 (en) 1981-04-14 1982-04-14 Process for preparing novel prostaglandins
CS822662A CS228923B2 (en) 1981-04-14 1982-04-14 Method of preparing 4-oxo-pgi2 and analogues thereof
JP57061195A JPS57179178A (en) 1981-04-14 1982-04-14 4-oxo-pgi2 derivative, manufacture and use

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU81966A HU184949B (en) 1981-04-14 1981-04-14 Process for preparing 4-oxo-pgi down 2 and analogues thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184949B true HU184949B (en) 1984-11-28

Family

ID=10952245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU81966A HU184949B (en) 1981-04-14 1981-04-14 Process for preparing 4-oxo-pgi down 2 and analogues thereof

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4438132A (hu)
EP (1) EP0063338B1 (hu)
JP (1) JPS57179178A (hu)
AT (1) ATA139182A (hu)
CS (1) CS228923B2 (hu)
DD (1) DD202559A5 (hu)
DE (1) DE3262285D1 (hu)
DK (1) DK165382A (hu)
FI (1) FI821282L (hu)
GR (1) GR76128B (hu)
HU (1) HU184949B (hu)
IL (1) IL65491A (hu)
PL (1) PL235963A1 (hu)
SU (1) SU1128834A3 (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU184948B (en) * 1981-04-14 1984-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 5-substituted 4-oxo-pgi down 1 derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4126744A (en) * 1977-12-05 1978-11-21 The Upjohn Company 4-Oxo-PGI1 compounds
JPS54115368A (en) * 1978-03-01 1979-09-07 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostaglandin i2 analog, its preparation, and drug composition containing it as active constituent

Also Published As

Publication number Publication date
EP0063338B1 (de) 1985-02-13
ATA139182A (de) 1986-03-15
EP0063338A1 (de) 1982-10-27
DD202559A5 (de) 1983-09-21
IL65491A (en) 1986-01-31
SU1128834A3 (ru) 1984-12-07
GR76128B (hu) 1984-08-03
CS228923B2 (en) 1984-05-14
FI821282L (fi) 1982-10-15
IL65491A0 (en) 1982-07-30
FI821282A0 (fi) 1982-04-13
PL235963A1 (en) 1983-07-04
DE3262285D1 (en) 1985-03-28
JPS57179178A (en) 1982-11-04
DK165382A (da) 1982-10-15
US4438132A (en) 1984-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0104885B1 (en) Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
US5004752A (en) Novel 9-haloprostaglandins, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
AU640777B2 (en) Oxidant sensitive and insensitive aromatic esters as inhibitors of human neutrophil elastase
EP0120558B1 (en) Antihypertensive n-piperazinylalkanoylanilides
US4443459A (en) α-Tocopheryl ester of 5-substituted picolinic acid and hypotensive composition containing it
HU190007B (en) Process for producing new aromatic prostacylin analogues
JPS5835992B2 (ja) 天然プロスタグランジン及びプロスタグランジンの合成類縁体の精製法
EP0150461B1 (de) Schwefelhaltige 6-Ketoprostaglandine
HU184949B (en) Process for preparing 4-oxo-pgi down 2 and analogues thereof
FR2460934A1 (fr) Derives d'isoquinoleine contenant du soufre, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
AU647838B2 (en) Ester inhibitors
US4740523A (en) Interfuranylene prostacyclins
EP0063323B1 (de) 5-Substituierte 4-Oxo-PGI1-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0240338B1 (en) Butenoic acid derivatives
US4735965A (en) 7-oxo-PGI2 -ephedrine salts and their pharmaceutical compositions and methods
FI69460B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara racemiska och optiskt aktiva semiprostanoidglykosider och -tioglykosider
HUT63601A (en) Process for producing alkoxylated phenyl and kumarin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPH0222071B2 (hu)
JPS604154A (ja) １３−アザトロンボキサン類似化合物、その製造方法及びその化合物を有効成分として含有するトロンボキサン起因疾患治療剤
EP0288647B1 (fr) Dérivés du [(pyrrolidinyl-1)-2éthoxy]-5 p-cymène, le procédé de préparation desdits dérivés et les médicaments contenant lesdits dérivés
KR850000569B1 (ko) 카르니틴의 아실-유도체 제조방법
HU193986B (en) Process for production of derivatives of 3-nitro-dihydropiridin and medical preparatives containing them
HU191264B (en) Process for production of derivatives of 7-oxo-prostacyclin with selective biological effect
JPH038351B2 (hu)
HU191216B (en) Process for the synthesis of stable 4,4-dioxo-4-thia-prostacycline derivatives