CS228923B2 - Method of preparing 4-oxo-pgi2 and analogues thereof - Google Patents

Method of preparing 4-oxo-pgi2 and analogues thereof Download PDF

Info

Publication number
CS228923B2
CS228923B2 CS822662A CS266282A CS228923B2 CS 228923 B2 CS228923 B2 CS 228923B2 CS 822662 A CS822662 A CS 822662A CS 266282 A CS266282 A CS 266282A CS 228923 B2 CS228923 B2 CS 228923B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alkyl
oxo
formula
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
CS822662A
Other languages
English (en)
Inventor
Geza Galambos
Vilmos Dr Simonidesz
Jozsef Ivanics
Istvan Dr Szekely
Krisztina Kekesi
Gabor Dr Kovacs
Istvan Dr Stadler
Peter Koermoezy
Karoly Horvath
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CS228923B2 publication Critical patent/CS228923B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby opticky aktivního nebo racemického 4-oxo-PGl2 obecného vzorce I
(I) a analogů těchto sloučenin, z .nichž
Q znamená skupiny -COOR1, -CH2-OH, -COL1, kde
R1 znamená atom vodíku, kation, přijatelný z farmaceutického hlediska, alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkylový zbytek o 3 až 10 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl,
L1 znamená aminoskupinu, alkylaminoskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s alkylovou částí vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
X znamená skupinu -CH3-CH2-, CH=CH-, -СН2-С(СНз)2 nebo -(СНз)2С-СН2-,
A znamená skupinu -CH'=CH- nebo -C=C-,
R2 znamená atom vodíku s konfigurací a nebo β,
R3 znamená atom vodíku, alkanoyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo trialkylsilylovou ochrannou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
R4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,
В znamená methylenovou skupinu neibo atom kyslíku,
R6 znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku v případě, že В znamená methylovou skupinu a fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo trihalogenmethyl v případě, že В znamená atom kyslíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou předmětem vynálezu je možno považovat za analogy metabolitu biologicky velmi účinné kyseliny arachidonové, která je stálým účinným analogem PGI2 a má silnější inhibiční účinek pro shlukování destiček a silnější vasodilatační účinek než všechny dosud známé látky. PGI2 brání shlukování krevních destiček a rozpouští již vzniklé krevní sraženiny již v nanogramovém množství.
Vzhledem k tomuto jedinečnému farmaceutickému účinku jde pravděpodobně o velmi cenné léčivo pro nejzávažnější onemocnění tohoto· století, kterým jsou oběhové choroby, především trombóza. Četné publikace, týkající se klinického použití uvedené látky, dokládají její účinek.
Největším problémem při použití PGI2 jako farmaceutického produktu je výjimečná nestálost tohoto materiálu, protože v kyselém nebo neutrálním prostředí se sloučenina rozkládá na 6-oxo-PGFla„ který je v rovnováze s hemiketalovou formou. PGI2 totiž obsahuje reaktivní enoletherovou strukturu, která okamžitě reaguje s vněším zdrojem protonů nebo se zdrojem protonu v molekule. Z tohoto· důvodu PGI2 nemůže existovat ve formě volné kyseliny, při provádění farmaceutických a klinických pokusů se užívají soli a estery.
Až dosud byla provedena řada pokusů stabilizovat enoletherovou strukturu. Ze stabilizovaných analogů jsou důležité zejména analogy 71oxo-PGl2 podle evropské patentové přihlášky č. 0 031426, zveřejněné 8. července 1981. Jde o nové analogy PGI2, které jsou stálé a mají velmi dobré farmaceutické vlastnosti. Vzhledem k indukčnímu a konjugačnímu účinku oxyskupiny v poloze 7 je hustota elektronů enoletheru snížena, čím jsou sníženy i .jeho· nukleofilní vlastnosti a zvyšuje· se stálost molekuly.
Požadavek na produkci stálých analogů prostacyklinu až dosud nebyl splněn ze všech hledisek. Zvýšení účinnosti je totiž provázeno buď snížením celkového účinku, nebo snížením selektivity nebo obojím. Bylo by zapotřebí získat analogy, které nemají nedostatky známých analogů. Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že 4-oxo-PGIi analogy obecného vzorce I mají stálost, která dovoluje jejich praktické použití a přitom nemají nevýhodné vlastnosti dřve známých analogů.
Ve 4-oxo-PGl2 derivátech podle vynálezu snižuje oxoskupina v poloze 4 reaktivitu enoletheru, a tím na druhé straně zvyšuje celkovou .stálost molekuly. V kyselém a neutrálním prostředí má 4-oxo-PGIi a jeho· deriváty překvapující stálost, je možno je udržet v prostředí 1N kyseliny chlorovodíkové a kyseliny octové několik hodin bez podstatného rozkladu, protože 6-hydroxy-4-oxo-PGIi a jeho deriváty, které jsou produkty rozkladu a obsahují /3-hydroxyketonovou strukturní jednotku se opět mění na původní 4-oxo-PGli a· rovnováha se ustaluje na převážné množství této látky. 4-oxo-PGIi a jeho analogy je možno izolovat a uchovávat i ve formě volné kyseliny, je tedy možno považovat 4-oxo-PGIi a jeho deriváty za nejstálejší 9(O]-PG12 analogy v kyselém prostředí.
4-oxo-PGIi obecného vzorce I a analogy této sloučeniny i její deriváty inhibují shlukování krevních destiček, způsobené kyselinou arachidonovou, adenosintrifosfátem nebo kolagenem, ovlivňují krevní oběh a jako nový účinek mají ochranný účinek na buňky, působí na svalový systém průdušek a na zažívací systém a mají celou řadu dalších cenných farmaceutických vlastností.
Sloučeniny obecného vzorce I jako stálé analogy prostacyklinu inhibují shlukování krevních destiček, způsobené koncentrací 1X10”6 mol/ml adenosintrifosfátu, bylo užito izolovaných lidských krevních destiček, měření bylo prováděno podle Borna v koncentraci 15 až 20 ng/ml (IC50), což odpovídá účinnosti 1/10 až 1/100 PGI2.
Stejně jako prostacyklin .mají nové prostacyklinové analogy .silný vasodilatační účinek. Při měření na narkotizovaných kočkách v pentobarbitalové narkóze bylo možno posoudit účinek těchto látek jako 1/10 až 1/100 účinku PGI2. U narkotizovaných psů bylo možno pozorovat pokles aortálního krevního tlaku o· 10 až 15 % při použití infuze rychlostí 1 až 10 gamma/kg/minuta.
Sloučeniny obecného vzorce I snižují tonus izolované koronární tepny telete, v desetinásobné dávce mají stejný účinek jako prostaeyklin. Sloučeniny také uvolňují křeče průdušnice morčete a stah izolované průdušky člověka, přičemž účinek je 1/25 účinku PGI2. Kromě toho působí inhibici žaludeční kyseliny.
Nové prostacyklinové analogy obecného vzorce I je možno užít v lidském i veterinárním lékařství pro prevenci a léčbu různých onemocnění.
a) Podání těchto sloučenin snižuje adhezi krevních destiček, a tím . působí inhibici tvorby trombů a rozpouští již vytvořené tromby. Je tedy možno je použít k prevenci a léčbě srdečního infarktu, pooperační trombózy a arteriosklerotických onemocnění. Je možno je užít také při nutnosti mimotělového· oběhu jako takové nebo v kombinaci s heparinem. Je možno je užít perorálně ve formě tablet nebo kapslí a mimoto ve formě nitrožilní nebo nitrosvalové injekce nebo infúze. Denní dávka se pohybuje v rozmezí 0,05 až 50 mg/kg v závislosti na způsobu podání, na závažnosti onemocnění a na věku.
b) Inhibice · vylučování· žaludeční kyseliny
Při použití v lidském a veterinárním lékařství snižují nové prostacyklinové analogy sekreci žaludeční kyseliny a je tedy možno je užít k prevenci a léčbě žaludečních vředů. Podávají se nitrožilně, nitrosvalové nebo ve formě podkožní infúze v dávce 0,1 až 20 gamma/kg/minuta. Při perorálním podání je dávka v tomto případě 1 až 10 mg/ /kg denně.
c) Dilatace průdušek
Nové prostacyklinové deriváty jsou vhod228923 né к léčbě astmatu. Podávají se ve formě tablet, kapslí inebo spraye, denní dávka je 0,01 až 5 mg/kg. Tyto látky je možno s výhodou mísit s jinými antiastmatickými látkami jako jsou isoproterenol, efedrin, xanthinové deriváty a kortikosteroidy.
d) Sloučeniny je možno užít také к léčbě různých kožních onemocnění, jako jsou například psoriáza, různé specifické a nespecifické kožní záněty >nébo alergické vyrážky. V tomto případě se užívají místně ve formě roztoků, mazání nebo spraye, tyto prostředky obsahují 0,5 až 2 % účinné látky.
Způsobem podle vynálezu 'je možno získat sloučeniny obecného Vzorce I tak, že se oxidují sloučeniny obecného vzorce III
kde
Q, Rt, R2, R3, R4, R5, R6, А а В mají svrchu uvedený význam,
W1 znamená alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylthioskupinu popřípadě substituovanou alkylovým zbytekm o 1 až 4 atomech uhlíku,
X2 znamená skupiny —CH2—CH2—, —CH = CH—, —CH2-С(СНз)2—, — C(CHs)2—CH2— nebo —CH2—CH—W1 načež se takto získaný 5-substituovaný 4-oxo-PGIi derivát obecného vzorce II
—CH2—CHz—, —CH=CH—, —СНз—С(СНз)2—, —С(СНз)2-СН2nebo —СНз—CH—W zpracují za současného odštěpení molekuly W-H, načež se takto získané sloučeniny obecného vzorce I popřípadě převedou zmýdelněním, hydrolýzou, tvorbou solí, popřípadě včleněním ochranné skupiny na jinou sloučeninu Obecného Vzorce I.
Při provádění eliminační -reakce při provedení způsobu podle vynálezu je možno užít termální reakce nebo reakce, provedené za přítomnosti zásady. Teplota reakční směsi se může měnit v rozmezí 0 až 200 °C. Z rozpouštědel je možno uvést aromatické uhlovodíky, benzen, toluen, xylen, halogenované alifatické a aromatické uhlovodíky, například dichlorethan nebo chlorbenezen, aprotická dipolární rozpouštědla, například dimethylformaimid, dimethylsulfoxid, triamidkyseliny hexamethylfosforečné a dále terciární organické báze, pyridin, substituovaný pyridin, trialkylaminy, l,5-diazabicyklo[5,4,O]undec-5-en (dále DBU) nebo 1,5-diazabicyklo[4,3,0]-non-5-en (dále DBN). Z bází je možno užít organické a anorganické báze, s výhodou terciární alifatické a aromatické aminy, triethylaimin, pyridin, DBU, DBN, alkoxidy alkalických kovů, uhličitan draselný a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce II, substituované sulfinylovou skupinou v substituentu W se připravují ze sloučenin obecného vzorce III, které odpovídají sloučeninám obecného vzorce II, obsahující místo W1 alkylthioskupiínu, aryltihioskupinu nebo substituovanou arylthioskupinu, a to oxidací sulfidů. К oxidaci je možno užít peroxidu vodíku, organických perkyseliu, kyseliny m-chlorperbenzoové, metajodistanu sodného a jiných dalších reakčních činidel, vhodných pro svrchu uvedený typ oxidace, tak jak jsou uvedeny v publikaci E. Block, Reactions of Organo Sulfur Compounds, Academie Pre^s, lne. New York, San Francisko, London 197-8.
Teplota reakční směsi se může měnit v širokém rozmezí —78 až 4-50 °C. Jako rozpouštědlo se užije organické rozpouštědlo, indiferentní к reakčním složkám, s výhodou chlorované alifatické uhlovodíky a rozpouštědla typu etheru.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno získat z bicyklických hemiacetalových derivátů obecného vzorce IV
kde
Q, Rt, R2, R3, R4, R5, R6, А а В mají svrchu uvedený význam,
W znamená alkylsulfinylovou, nebo fenylsulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
X1 znamená skupiny kde
R2, R3, R4, R5, R6, А а В mají svrchu uvedený význam, reakcí s S-substituovanými deriváty kyseliny 4-oxo-valerové s obsahem aktivované methylenové skupiny jednostupňovou Michaelovou adicí s následnou K-noevenageΙον ou kondenzací. V případě, že se substituent v poloze 5 derivátů kyseliny valerové, účastní přísad Knoevenagelovy reakce volí tak, aby byl vhodný к eliminační reakci, je možno připravit 4-oxo-PG12 a analogy této látky i její deriváty ze sloučenin obecného vzorce IV v jediném stupni.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známy například v publikaci [JACS, 91, 5675 (1969) J a je možno je získat způsobem v této publikaci popsaným.
Není-li uvedeno jinak, rozumí se v průběhu přihlášky pod kationtem, přijatelným z farmaceutického hlediska jeden ekvivalent kladného iontu, který nezpůsobuje nežádoucí vedlejší účinky na živém organismu v dávkách, které odpovídají účinným dávkám sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu. jde především o kationty alkalických kovů, to jest sodný, draselný a lithný, o ionty kovů alkalických zemin, to jest vápenaté, hořečnaté a hlinité, o ion amonný a o jednovazné nebo vícevazné ionty, které je možno odvodit od různých organických aminů, například od trihydroxymethylamoniový ion.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
5-fenylsulfinyl-4-oxo-PGIi-methylester
Jde o sloučeniny, kde v obecném vzorci II znamená W fenyl-SO-skupinu, X znamená skupinu -CH2-CH2-, Q znamená skupinu COOR1, v níž R1 znamená methylový zbytek, A znamená trans-CH=CH-skupinu, R2 znamená atom vodíku s konfigurací /3, R3, R4 a R5 znamenají atomy vodíku, В znamená methylenovou skupinu a R6 znamená propylovou skupinu.
1,60 mg (3,3 mmol) 5-fenyl-thio-4-oxo-PGIi-methylesteru (ve sloučenině obecného vzorce IIIW1 znamená fenyl-S-skupinu, ostatní substituenty mají svrchu uvedený význam) se rozpustí v 80 ml dichlormethanu a za stálého míchání se při teplotě 0 °C přidá 690 mg (3,6 mmol) 90% činidla s obsahem kyseliny im-chlorperbenzoové. Reakce probíhá 5 minut, jak je možno prokázat chromatografií na tenké vrstvě při použití směsi ethylacetátu a acetonu v poměru 3 : 1 jako rozpouštědla. Při teplotě 0 °C se přidá 10 ml roztoku hydrogensiřičitanu sodného o koncentraci 10 % a reakční směs se míchá ještě 2 až 3 minuty. Pak se přidá 250 ml ethylacetátu a reakční směs se postupně pro mývá 40 ml vody, 40 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 40 ml vody a nakonec 30 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se směs zfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje. Po ohromatografii na sloupci při použití směsi ethylacetátu a acetonu v poměru 3 : 1 se tímto způsobem získá 1,60» g výsledné látky ve formě bílé krystalické sloučeniny. Výtěžek je 96,8 %.
Rf = 0,24 při použití směsi ethylacetátu a acetonu v poměru 3 : 1.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném má maxima při 1710, 1750 cm“1 (C =0).
4H NMR (CDCI3): δ 7,55 (5H, m, aromatické), 5,5 (2H, m, —CH = CH, 3,5 až 4,7 (5H, m), 3,60ppm (3H, s, СООСНз).
Příklad 2
4-oxo-PGl2-methylester
V obecném vzorci I .mají substituenty týž význam jako v příkladu 1.
ml dimethylformamidového roztoku 552 mg (1,09 mmol) 5-fenylsulfinyl-4-oxo-PGli-methylesteru se zahřívá 2 až 3 hodiny na teplotu 145 až 150 °C. Pak se к reakční směsi přidá 150 ml ethylacetátu, načež se směs postupně promývá, třikrát 25 ml vody, 25 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se oddestiluje. Pak se směs chromatografuje na krátkém sloupci s obsahem silikagelu při použití směsi ethylacetátu a acetonu v poměru 4 : 1, -čímž se ve výtěžku 60 % získá 249 mg 4-oxo-5(E)-PGl2-methylesteru a ve výtěžku 9,0 % se získá 37,4 mg 4-oxo-5(Z)-PGl2-methylesteru ve formě bezbarvé krystalické látky, teplota tání 4-oxo-5 (E) -PGl2-methy lester u je 89 až 92 CC.
Rf =! 0,37 při použití směsi ethylacetátu a acetonu v poměru 3 : 1.
1H NMR (CDCls): δ 5,80 (IH, široké s, C = CH-C=O), 5,6 (2H, m) 4,77 (IH, m), 3,5 až 4,2 (5H, m, včetně 3,68 s, СООСНз), XH NMR (CeDe): δ 5,95 (IH, široké s, C= =CII-C=O), 5,5 (2H, m), 4,35 (IH, m), 4,1 (lH,m), 3,6 (IH, m), 3,45 ppm (3H, s, СООСНз)
4-OXO-5 (Z) -PGIz-methylester:
Rf =' 0,25 při použití směsi ethylacetátu a acetonu v poměru 3 : 1.
1H NMR (CgDb): á 5,5 (2H, m, -CH-CH-),
5,22 (III, s, C=CH-C=O), 4,4 (IH, m), 4,15 (IH, m), 3,71 (IH, m), 3,47 (3H, s, СООСНз),
Příklad 3
5-fenylsulfinyl-4-oxo-PGIi-methylester-11,15-diacetát
V obecném vzorci II znamená R3 acetylovou skupinu, ostatní skupiny mají význam uvedený v příkladu 1.
110 mg [0,19 mmol) 5-fenylthio-4-oxo-PGIi-methylester-ll,15-diacetátu [ v obecném vzorci III znamená W1 fenyl-S-skupinu, R3 znamená acetylovou skupinu, ostatní substituentny mají svrchu uvedený význam) se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C se к roztoku přidá 40,4 mg (0,21 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové s obsahem 90 procent této látky. Reakce trvá 5 minut, pak se přidá 5 ml roztoku siřičitanu sodného o koncentraci 10 načež se směs extrahuje 50 ml ethylacetátu. Organická fáze se postupně promývá 5 ml vody, 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 5 ml vody, a nakonec 5 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Pak se směs vysuší síranem horečnatým, zfiltruje se, rozpouštědlo se oddestiluje. Výsledná látka se čistí chromatografií při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla, čímž se ve výtěžku 89 °/o získá 101 mg výsledné látky ve formě bezbarvé olejovaté kapaliny.
Rf —1 0,20 při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1.
1H NME (CDCls): δ 7,6 (5H, m), 5,5 (2H, m), 3,9 až 5,3 (5H, m), 3,67, (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,00 ppm (3H, s).
Příklad 4
5-fenylsulfinyl-l,6,16-dimethyl-4-oxo-PGi1-methylester
V obecném vzorci II znamená R4 a R5 methylové skupiny, ostatní substitnentny mají význam, uvedený v příkladu 1.
160 mg (0,31 mmol) 5-fenylthío-16,16-dimethyl-4-oxo-PGIi-methylesteru í ve sloučenině vzorce III znamená W1 fenyl-S-skupinu, R4 a R5 znamenají methylové skupiny, ostatní substltuenty mají svrchu uvedený význam) se rozpustí v 8 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C se к roztoku přidá 69 mg (0,36 mmol) kyseliny m-chlorperbenzoové o koncentraci 90 %. Po 5 minutách míchání se к reakční směsi přidá 1 ml hydrogensiřičitanu sodného o koncentraci 10 °/o a směs se míchá ještě 2 až 3 minuty při teplotě 0 °C. Směs se zředí 30 ml ethylacetátu, promyje se 5 ml vody, dvakrát 5 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a pak se vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se chromatografuje na silikagelu pri použití ethylacetátu se ve výtěžku 95 % získá 158 miligramů výsledné látky jako bezbarvé olejovité kapaliny.
Rř =' 0,4 při použití ethylacetátu.
1H NMR (CDC13): δ 7,48 (5H, m), 5,52 (2H, m), 3,5 až 4,7 (5H, m), 3,63 [EH, s, СООСНз).
Příklad 5
16.16- dimethyl-4-oxo-PGl2-methylester
116 mg (0,2 mmol) 5-fenylsulřinyl-16,16-dimethyl-4~oxo-PGl2- methylesteru se rozpustí ve 2 -ml dimethylformamidu a směs se udržuje 3 hodiny na teplotě 140 až 150 °C. Roztok se zředí 20 <ml ethylacatátu, načež se promyje 5 ml vody a 5 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Pak se roztok vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Chromatografií na 10 g silikagelu při použití ethylacetátu se tímto způsobem ve výtěžku 54,5 % získá 48 mg
16.16- dimethyl-4-oxo-5 [ E) -PGh-mathylesteru a ve výtěžku 14,7 % se získá 13 mg
16.16- dimethyl-4-oxo-5(Z)-PGl2-methylesteru jako bezbarvé olejovité kapaliny.
16.16- dimethyl-4-oxo-5 (Ξ) -PGIs-msthy 1 ester:
Rf = 0,63 při použití ethylacetátu.
*H NMR (CDCls): δ 5,-83 (1H, široké s, C=CH-G=O), 5,58 (2H, m, -CH-CH-), 3,63 ppm (3H, s, СООСНз).
16,16-dimethyl-4-oxo-5 [ Z) -PGh-methylester:
Rř =! 0,48 při použití ethylacetátu.
4H NMR (СбОб): δ 5,5 (2H, m, -CH=CH~), 5,26 (1H, s, C=CH-C=0), 3,49 ppm (3H, s, СООСНз).
Příklad 6
4-oxo-PGl2-methylester-ll,15-diacetát mg (0,1 mmol) 5-f.enylsulfinyl-4-oxo-PGh-<methylester-ll,15-diacetátu (sloučenina z příkladu 3) se rozpustí ve 3 ml dimetylformamidu a roztok se míchá 10 hodin při teplotě 110 °C. Pak se roztok zředí ethylacetátem, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší síranem hořečnatým. Chromatografií na krátkém sloupci při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 se tímto způsobem ve výtěžku 53,8 % získá 59,3 mg 5(EJ-isomeru a ve výtěžku 12,0 % se získá 8,8 mg 5(Z)-iscmeru ve formě bezbarvého oleje.
4-oxo-5(E)-PGl2~methylester-ll,15-diacetát:
Rř — 0,37 při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1,
1Н NMR (CeDe): 5,92 (1H, s), 5,3 až 5,6 (3H, m), 3,46, 1,95, 1,97 ppm (3H, s).
4-oxo-S (Z) -PGl2-methylesteiMl,15-diacetát:
R{ = 0,24 při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1.
*H NMR (CeDe): 5,2 až 5,6 (4H, m), 2,05 (3H, s), 1,95 ppm [3H, s).
Příklad 7
4- oxo-5(Z)-PGl2
190 mg (0,5 mmol) 4-oxo-5-(Z)-PGl2 'methylesteru se rozpustí ve 2 ml methanolu a po přidání 1 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 1 N se směs míchá ještě 5 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs zředí vodou, extrahuje se třikrát 5 ml ethylacetátu a pH organické fáze se upraví na hodnotu 1 až 2 přidáním hydrogensíranu sodného, načež se směs extrahuje třikrát 5 ml ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Tímto způsobem se ve výtěžku 92 % získá 170 mg výsledné sloučeniny ve formě bezbarvého oleje, který při teplotě 0 °C pomalu tuhne.
Rř = 0,17 při použití směsi acetonu a ethylacetátu v poměru 3 : 1.
Příklad 8
5- methylsulfinyl-20-ethyl-4-oxo-PGIi-benzylester
1,55 g (3 mmol) 5-methylthio-20-ethyl-4-oxo-PGIi-benzylesteru se rozpustí v 75 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C se к tomuto roztoku za stálého míchání přidá 650 miligramů (3,5 mmol) 90% kyseliny m-chlorperbenzoové. Pak se provádí způsob, popsaný v příkladu 1. Tímto způsobem se ve výtěžku 96 % získá 1,5 g výsledné látky ve formě bílého krystalického produktu.
Rf = 0,33 při použití směsi ethylacetátu a acetonu.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném: 1718, 1755 cm1 (G---O).
*H NMR (CDCls): 7,55 (5H, aromatický), 5,5 (2H, m, -CH=CH), 3,5 až 4,7 (7H, m).
Příklad 9
5- (p-toly 1) sulf inyl-4-oxo-PGIi-cyklohexy 1ester
2,29 (4 mmol) 5-(p-tolyl)-thio-4-oxo-PGIi-cyklohexylesteru se rozpustí ve 100 ml dichlormethanu a při teplotě 0 °C se к roztoku za stálého míchání přidá 841 mg (4,4 mmol)
90% kyseliny im-chlorperbenzoové. Pak se provádí způsob, popsaný v příkladu 1. Tímto způsobem se ve výtěžku 97 % získá 2,23 gramu výsledné látky ve formě bílých krystalů.
Rf = 0,33 při použití směsi ethylacetátu a acetonu v poměru 3 : 1.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném: 1745, 1718 (C=O).
Příklad 10
3.3- dimethyl-4-oxo-PGl2 ve formě sodné soli
880 mg (2 mmol) 3,3-dimethyl-5-methylsulfinyl-4-oxo-PGl2 se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu a reakční směs se zahřívá 2 až 3 hodiny na teplotu 140 až 150 °C. Pak se provádí způsob, popsaný v příkladu 2. Surový produkt se podrobí chromatografií na silikagelu, promytém kyselinou, přičemž jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a acetonu v poměru 3 : 1. Tímto způsobem se získá ve výtěžku 50 % celkem 400 miligramů 3,3-dimethyl-4-oxo-5- (E) -PGI2 a 80 mg (10 %) 3,3-dimethyl-4-oxo-5(Z)-PGl2 jako bezbarvé voskovité materiály. 400 mg
3.3- dimethyl-4-oxo-5(E)-PGl2 se rozpustí ve 2 ml methanolu а к roztoku se přidají 2 ml hydroxidu sodného o koncentraci 0,5 N. Roztok se odpaří a odparek se nechá překrystalovat ze směsi vody a aceitonitrilu. Ve výtěžku 90 % se získá 380 mg výsledné látky ve formě bílých krystalů o teplotě tání 120 °C za rozkladu.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném: 1710 (C='O), 1685 (000).
Příklad 11
A2-4-oxo-PGl2-methylester-ll,15 diacetát
1,26 g (2 mmol) 2,5-bis(fenylsulfinyl)-4-oxo-PGIi-methylesteru se rozpustí ve 25 ml dimethylformamidu a získaný roztok se nechá stát 2 hodiny při teplotě 140 až 145 °C. Pak se provádí způsob, popsaný v příkladu 2. Získaný surový produkt se rozpustí v 10 ml pyridinu, přidá se 1 ml anhydridu kyseliny octové a vzniklá směs se -míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zředí vodou, extrahuje se třikrát vždy 50 ml ethylacetátu, extrakty se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje. Zbývající surový produkt se chromatografuje na sloupci silikagelu, přičemž jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 3. Tímto způsobem se ve výtěžku 60 % získá 560 mg 5-( E )isomeru a ve výtěžku 11% se získá 100 mg 5(Z)-isomeru výsledné látky ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
Rf 0,61 v případě isomeru E a 0,49 v případě isomerů Z při použití směsi ethylacetátu a hexanu v objemovém poměru 1 : 3.
XH NMR (CDCh): 5(E): 5,9 (1H, s, H-5), 2,07 (6H, s, COCH3), 5[Z): 5,13 (1H, s, H-5), 2,11 (6H, s, СОСНз).
S odpooídajjcrrn způsobem substituovaných výchozích látek je možno způsobem podle příkladu 1 až 11 získat 5(EJ- a 5(Z)-isomery následujících analogů 4-oxo-PGl2.
20-methyl-4-oxo-PGl2-methylester
Rf = 5[E): 0,37 5(Z): 0,25 při použití ethylacetátu a 'acetonu v poměru 3 : 1.
4-oxo-PGl2-amid
Rř = 0,30 (E) a 0,19 (Z), při použití směsi -ethylacetátu -a acetonu v poměru 1 : 1.
4-oxo-PGI2-methylamid
Rf — 0,43 (E) a 0,32 (Z), při použití směsi ethylacetátu a acetonu -v poměru 1 : 1.
4-oxo-PGI2-diethylamtd
Rf = 0,52 (E) a 0,41 (Z), při použití směsi ethylacetátu a acetonu v poměru 1 :1.
4-oxo-PGI2-cyklopentylesttr
Rf = 0,44 (E) a 0,30 (Z), při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3 : 1.
4-oxo-PF Iz-cyklooktylester
Rf = 0,50 (E) a 0,39 (Z), při použití -směsi ethklayeiáiu a acetonu, v poměru 2 : 1.
20-ethyl-4-oxo^-PGI2-CsnzylestΘr
Rf = 0,43 (E) a 0,30 (Z), při použití ethylacetátu.
20-methyl-4-oxo-PGI2-Cenylester
Rf = 0,38 (E) a 0,19 (Z), při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 6 : 1.
d,3-dtπleChcl-4-0P0l2GSt-byneytester
Rf = 0,46 [Ej a 0,31 (Z), při použití směsi ethylacetátu a acetonu v poměru 2 : 1.
4-oxo-PGIl-ll,15-bis(dimtthyl·terc.Sutylsylylj-ether
Rf = 0,45 (E) -a 0,33 (Z), při použití - směsi ethylacetátu a hexanu.
2-dekaιrSoxk-2chkclroxkmethyC-4-oxo-PGl2
Rf = 0,39 (E) a 0,27 (Z), při použití směsi ethylacetátu a acetonu v poměru 3 : 1.

Claims (8)

  1. PREDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby opticky aktivního nebo racemického 4-oxo-PGl2 obecného vzorce I a -analogů - těchto sloučenin, v nichž
    Q znamená skupiny -COOR1, -CH2-OH, -COL1, kde
    R1 znamená atom vodíku, kation, přijatelný z farmaceutického hlediska, -alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalky•lový zbytek o 3 až 10 atomech uhlíku, benzyl nebo fenyl,
    L1 znamená amínoskupinu, -alkylaminoskupinu o 1 až 4 -atomech uhlíku nebo dialkylaminoskupinu s alkylovou částí vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
    X -znamená skupinu -^2-^2-, CH=CH-, -CH2G(CHs)2 nebo -(CHsJzC··]^,
    A znamená skupinu -CH=CH- nebo -0=0-,
    R2 znamená -atom vodíku s konfigurací a nebo β,
    R3 znamená -atom vodíku, - alkanoyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nebo trialkylsilylovou ochrannou skupinu o- 1 -až 4 atomech uhlíku v alkylové části,
    R4 -a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku,
    B znamená methylenovou skupinu nebo atom kyslíku,
    R6 znamená alkylový zbytek -s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 -atomech -uhlíku v případě, že В znamená methylovou skupinu a fenyl, popřípadě .substituovaný atomem halogenu nebo trihalogen228923 methyl v případě, že В znamená atom kyslíku, vyznačující se tím, že se oxidují sloučeniny obecného vzorce III kde
    Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, А а В mají svrchu uvedený význam,
    W1 znamená alkylthioskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, fenylthioskupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytekm o 1 až 4 atomech uhlíku,
    X2 znamená skupiny —CHž—CH2—, — CH = CH—, —CH2—C(CH5)2—, — CfCHsjž—CHž— nebo —CHz—CH—W1, kde W1 má výše uvedený význam, načež se takto získaný 5-substituovaný 4-oxo-PGIi derivát obecného vzorce II kde
    Q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, А а В mají svrchu uvedený význam,
    W znamená alkylsulfinylovou nebo fenylsulfinylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku,
    X1 znamená skupiny —CHž—CHž—, —CH='CH—, —CHž—C(CH3)ž—, —С(СНз)2—CHž— nebo —CHž—CH—W, kde W má výše uvedený význam, zpracují za současného odštěpení molekuly W-Η, načež se takto získané sloučeniny obecného vzorce I popřípadě převedou zmýdelněním, hydrolýzou, tvorbou solí, popřípadě včleněním ochranné skupiny na jinou sloučeninu v rámci obecného vzorce I.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se oxidace provádí organickou nebo anorganickou persloučeniinou v indiferentním rozpouštědle při teplotě —78 až +50 °C.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako persloučenina užije peroxid vodíku, imetajodistan sodný nebo kyselina m-chlorperbenzoová.
  4. 4. Způsob podle bodů 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se oxidace provádí v halogenovaném alifatickém uhlovodíku nebo v rozpoštědle typu etheru.
  5. 5. Způsob podle bodu 1, vyznačnjící se tím, že eliminační reakce se provádí při teplotě 80 až 200 °C za přítomnosti aromatických uhlovodíků, halogenovaných aromatických nebo alifatických uhlovodíků nebo aprotických polárních rozpouštědel.
  6. 6. Způsob podle bodu 5, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo užije benzen, toluen, xylen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné.
  7. 7. Způsob podle bodů 1 až 6 pro výrobu sloučenin obecného Vzorce I, v němž R2, R3, R4, R5, R6, А, В а X mají význam uvedený v bodu 1 s karboxylovou skupinou ve významu Q, jakož i solí těchto látek, přijatelných z farmaceutického .hlediska, vyznačující se tím, že se hydrolyzují sloučeniny obecného vzorce I, v němž R2, R3, R4, R5, R6, А, В а X mají význam uvedený v bodu 1 s alkoxykarbonylovou nebo aryloxykarbonylovou skupinou ve významu Q, připravené postupem podle některého z bodů 1 až 6, působením zásady nebo kyseliny, načež se takto získané volné kyseliny obecného vzorce I, v němž R2, R3, R4, R5, R6, А, В а X mají význam uvedený v bodě 1, převedou na sůl.
  8. 8. Způsob podle bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce I, v němž Q, Rl, R2, R3, R4, R5, R6, А, В а X mají význam uvedený v bodě 1, získané ve formě směsi isomerů 5E a 5Z, připravené postupem podle některého z bodů 1 až 7, rozdělí chromatograficky na isomer 5E a isomer 5Z.
CS822662A 1981-04-14 1982-04-14 Method of preparing 4-oxo-pgi2 and analogues thereof CS228923B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU81966A HU184949B (en) 1981-04-14 1981-04-14 Process for preparing 4-oxo-pgi down 2 and analogues thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS228923B2 true CS228923B2 (en) 1984-05-14

Family

ID=10952245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS822662A CS228923B2 (en) 1981-04-14 1982-04-14 Method of preparing 4-oxo-pgi2 and analogues thereof

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4438132A (cs)
EP (1) EP0063338B1 (cs)
JP (1) JPS57179178A (cs)
AT (1) ATA139182A (cs)
CS (1) CS228923B2 (cs)
DD (1) DD202559A5 (cs)
DE (1) DE3262285D1 (cs)
DK (1) DK165382A (cs)
FI (1) FI821282L (cs)
GR (1) GR76128B (cs)
HU (1) HU184949B (cs)
IL (1) IL65491A (cs)
PL (1) PL235963A1 (cs)
SU (1) SU1128834A3 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU184948B (en) * 1981-04-14 1984-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing 5-substituted 4-oxo-pgi down 1 derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4126744A (en) * 1977-12-05 1978-11-21 The Upjohn Company 4-Oxo-PGI1 compounds
JPS54115368A (en) * 1978-03-01 1979-09-07 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostaglandin i2 analog, its preparation, and drug composition containing it as active constituent

Also Published As

Publication number Publication date
FI821282A0 (fi) 1982-04-13
ATA139182A (de) 1986-03-15
DD202559A5 (de) 1983-09-21
HU184949B (en) 1984-11-28
DE3262285D1 (en) 1985-03-28
EP0063338A1 (de) 1982-10-27
DK165382A (da) 1982-10-15
IL65491A (en) 1986-01-31
IL65491A0 (en) 1982-07-30
FI821282L (fi) 1982-10-15
SU1128834A3 (ru) 1984-12-07
EP0063338B1 (de) 1985-02-13
JPS57179178A (en) 1982-11-04
GR76128B (cs) 1984-08-03
US4438132A (en) 1984-03-20
PL235963A1 (en) 1983-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5004752A (en) Novel 9-haloprostaglandins, processes for their preparation, and their use as medicinal agents
US4552875A (en) Novel carbacyclinamides, their preparation and use as medicinal agents
HU187466B (en) Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4285966A (en) Certain 15-epi-prostacyclins
HU190007B (en) Process for producing new aromatic prostacylin analogues
CS228923B2 (en) Method of preparing 4-oxo-pgi2 and analogues thereof
US4330553A (en) 7-Oxo-PGI2 -derivatives and process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
JPS60161967A (ja) イオウ含有６‐ケトプロスタクランジン化合物
EP0338796B1 (en) 2-substituted-2-cyclopentenones
KR850000388B1 (ko) 복소환 화합물 및 이의 이성체의 제조방법
CA1246557A (en) Carbacyclin esters, process for their manufacture and their use as medicaments
JPS6228788B2 (cs)
JPH0451537B2 (cs)
US3931285A (en) Substituted tolyl esters of PGE1
US3998869A (en) Substituted anilide esters of 16-substituted PGE2
US4740523A (en) Interfuranylene prostacyclins
EP0063323B1 (de) 5-Substituierte 4-Oxo-PGI1-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
US3994956A (en) Substituted anilide esters of 16-phenoxy and 17-phenyl PGE2 type compounds
US4828763A (en) Therapeutically active derivatives of ursodeoxycholic acid and process for preparing the same
DD202429A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostaglandine und prostacycline
US4425358A (en) 13-Thia-prostacycline derivatives
US4379164A (en) Vasodilative 4-thia-PGI1 and 4-sulfinyl-PGI1 and derivatives thereof
JPH0222071B2 (cs)
US4588713A (en) Selective biologically active 7-oxo-prostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing same
FI82690B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7-oxo-pg12-efedrinsalter.