JPS6072860A - １２，１６‐ジフルオロプロスタグランジンｆ↓２‖化合物 - Google Patents
１２，１６‐ジフルオロプロスタグランジンｆ↓２‖化合物Info
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- JPS6072860A JPS6072860A JP59187220A JP18722084A JPS6072860A JP S6072860 A JPS6072860 A JP S6072860A JP 59187220 A JP59187220 A JP 59187220A JP 18722084 A JP18722084 A JP 18722084A JP S6072860 A JPS6072860 A JP S6072860A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は黄体溶解活性（１ｅｕｔｅｏｌｙｔｉｃ ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ）を有し、月経調整剤として有用な新規な
１２゜１６−ジフルオロプロスタグランジンＦ２α化合
物、その塩およびそのエステル並びにそれらのエビマー
に関する。
ｔｉｖｉｔｙ）を有し、月経調整剤として有用な新規な
１２゜１６−ジフルオロプロスタグランジンＦ２α化合
物、その塩およびそのエステル並びにそれらのエビマー
に関する。
Ｇｒｉｅｃｏ等はＪ、 Ｍｅｄ、’Ｏｈｅｍ、 ２３．
１０７２（１９８０年）に（＋） −１２−フルオロ−
１（−）−エンｌ−−１２−フルオロ−１（＋）−１５
−エピーフルオローオヨヒ（−） −ｘｙ ト−１５−
ｆｆ１４’−１２−フルオロ−プロスタグランジンＦ２
ａのメチルエステルの合成および生物学的評価を開示し
ている。これらの化合物はハムスターの受精阻止評価法
（ａｎｔｉｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ ）で活性
であった。
１０７２（１９８０年）に（＋） −１２−フルオロ−
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−エピーフルオローオヨヒ（−） −ｘｙ ト−１５−
ｆｆ１４’−１２−フルオロ−プロスタグランジンＦ２
ａのメチルエステルの合成および生物学的評価を開示し
ている。これらの化合物はハムスターの受精阻止評価法
（ａｎｔｉｆｅｒｔｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ ）で活性
であった。
本発明は式
（式中Ｒは水素原子、ＮａまたはＫのようなアルカリ金
属またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チルおよびその各種異性体のような１〜４個の炭素原子
を有する低級アルキル基である）で示される化合物に関
する。前記式において、波線はこのヒドロキシ結合がＰ
ＧＦ２化合物について「ノルマン」または１５Ｒ配置を
示す「実線」であるか、または「エビ」または１５日配
置を示す「点線」であるかのどちらかでありうることを
示している。
属またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チルおよびその各種異性体のような１〜４個の炭素原子
を有する低級アルキル基である）で示される化合物に関
する。前記式において、波線はこのヒドロキシ結合がＰ
ＧＦ２化合物について「ノルマン」または１５Ｒ配置を
示す「実線」であるか、または「エビ」または１５日配
置を示す「点線」であるかのどちらかでありうることを
示している。
黄体溶解活性はＧｉａｎｎｉａの方法に基本的に従いハ
ムスターにおいて行なわれる妊娠中絶試験によシ測定さ
れた。この試験は交配後の最初の７日間の間に雌のハム
スターに対して行なう。被験化合物は５日間毎日、５（
Ｉｖ／ｋｇの量で皮下ｆｆＣは胃内に投与し、動物は７
日目に解剖する。受精卵の５０係またはそれ以下である
場合に、その被験化合物は活性であると評価する。ＥＤ
５ｏは着床率を５０チに減じる投与量である。
ムスターにおいて行なわれる妊娠中絶試験によシ測定さ
れた。この試験は交配後の最初の７日間の間に雌のハム
スターに対して行なう。被験化合物は５日間毎日、５（
Ｉｖ／ｋｇの量で皮下ｆｆＣは胃内に投与し、動物は７
日目に解剖する。受精卵の５０係またはそれ以下である
場合に、その被験化合物は活性であると評価する。ＥＤ
５ｏは着床率を５０チに減じる投与量である。
本発明の化合物はＧｒｉｅｃｏ等によりＪ、 Ｍｅｄ。
ａｈｅｍ、２３，１０７２（１９８０年）に記載されて
しる方法と同様の方法を適当に使用して製造する。保護
されている２環状アルコール （−）−７−フルオロ−
スピロ〔ビシクロ〔２・２・１〕ヘゾトー５−エン−２
，２’−Ｃ１，３Ｅジオキソラン〕−７−メタノールを
コリンズ（０ｏｌｌｉｎｓ ）の試薬により酸化して相
当する保護されているアルデヒドに変換し、次いでナト
リウム水素化物のような非常に強い塩基の存在下にジメ
チル（Ｒ）または（ｓ）−３−フルオロ−２−オキソヘ
ブチルホスホネートと縮合させる。生成した（−）−［
１α。
しる方法と同様の方法を適当に使用して製造する。保護
されている２環状アルコール （−）−７−フルオロ−
スピロ〔ビシクロ〔２・２・１〕ヘゾトー５−エン−２
，２’−Ｃ１，３Ｅジオキソラン〕−７−メタノールを
コリンズ（０ｏｌｌｉｎｓ ）の試薬により酸化して相
当する保護されているアルデヒドに変換し、次いでナト
リウム水素化物のような非常に強い塩基の存在下にジメ
チル（Ｒ）または（ｓ）−３−フルオロ−２−オキソヘ
ブチルホスホネートと縮合させる。生成した（−）−［
１α。
４α、７Ｓ”（Ｅ））−フルオロ−スピロ〔ビシクロ〔
２・２・１〕ヘプト−５−エン−２、２’ −〔１，６
−ジオキソラン〕−７−イルー４−フルオロ−１−オク
テン−６−オンを、たとえばリチウムアルミニウム水素
化物により相当する保護されているアルコールに還元す
る。このアルコールを酸性溶液中で脱ケタール化し、ジ
ヒドロキシ酸に酸化し、次いで標準的方法（ａ）ヨード
ラクトン化、（ｂ）脱ヨード化および（Ｃ）テトラヒド
ロピラニル化を用いて２環状ラクトンに変換する。
２・２・１〕ヘプト−５−エン−２、２’ −〔１，６
−ジオキソラン〕−７−イルー４−フルオロ−１−オク
テン−６−オンを、たとえばリチウムアルミニウム水素
化物により相当する保護されているアルコールに還元す
る。このアルコールを酸性溶液中で脱ケタール化し、ジ
ヒドロキシ酸に酸化し、次いで標準的方法（ａ）ヨード
ラクトン化、（ｂ）脱ヨード化および（Ｃ）テトラヒド
ロピラニル化を用いて２環状ラクトンに変換する。
Ｃ（８）側鎖の合成は（ａ）ジイソブチルアルミニウム
水素化物による還元、（ｂ）生成するラクトールと５−
トリノエニルーホスホノバレリアン酸から誘導されるラ
イティグ（Ｗｌｔｔｉｇ ）の試薬との縮合および（ｃ
）ジアゾメタンまたは低級アルカノールによるエステル
化の順序の６エ程を用いて行なう。この１５− ＲＥＩ
テトラヒドロピラニルエーテル化合物を開裂させると
、本発明の１５Ｒおよび１５ｓ（エビ）エステル化合物
が得られ、これはクロマトグラフィにより分離する。相
当する酸はエステルをケン化し、次いで酸性化すること
により製造する。塩は酸を適当な金属水酸化物または炭
酸塩と反応させることにより、またはケン化中にエステ
ルから直接に製造する。高級エステルは低級エステルか
らアルコール分解によ如製造できる。
水素化物による還元、（ｂ）生成するラクトールと５−
トリノエニルーホスホノバレリアン酸から誘導されるラ
イティグ（Ｗｌｔｔｉｇ ）の試薬との縮合および（ｃ
）ジアゾメタンまたは低級アルカノールによるエステル
化の順序の６エ程を用いて行なう。この１５− ＲＥＩ
テトラヒドロピラニルエーテル化合物を開裂させると
、本発明の１５Ｒおよび１５ｓ（エビ）エステル化合物
が得られ、これはクロマトグラフィにより分離する。相
当する酸はエステルをケン化し、次いで酸性化すること
により製造する。塩は酸を適当な金属水酸化物または炭
酸塩と反応させることにより、またはケン化中にエステ
ルから直接に製造する。高級エステルは低級エステルか
らアルコール分解によ如製造できる。
本発明の化合物は多くの投与形で、たとえば錠剤、カプ
セル、ピル、粉末または顆粒のような経口単位投与形で
投与できる。これらはまた座薬として直腸または膣に投
与でき、また調剤技術で既知の担体を用いて溶液として
腹腔内、皮下または筋肉内に投与できる。
セル、ピル、粉末または顆粒のような経口単位投与形で
投与できる。これらはまた座薬として直腸または膣に投
与でき、また調剤技術で既知の担体を用いて溶液として
腹腔内、皮下または筋肉内に投与できる。
本発明の化合物の有効非毒性量を処置に使用する。本発
明の化合物による月経の調整における投与計画は哺乳動
物の種類、年令、体重および症状、投与経路および使用
する特定の化合物を含む種々の因子に従い選択する。一
般に、体重’ｌ ｋｇ当り１〜５■の範囲の投与量で使
用する。
明の化合物による月経の調整における投与計画は哺乳動
物の種類、年令、体重および症状、投与経路および使用
する特定の化合物を含む種々の因子に従い選択する。一
般に、体重’ｌ ｋｇ当り１〜５■の範囲の投与量で使
用する。
本発明を次側でさらに詳細に説明するっこれらの例は説
明の目的だけで示すものであって、本発明をその精神ま
たは範囲のどちらにおいても制限しようとするものでは
なく、物質および方法の両方における多くの修正は当業
者にとってこの記載から明白にされるであろう。
明の目的だけで示すものであって、本発明をその精神ま
たは範囲のどちらにおいても制限しようとするものでは
なく、物質および方法の両方における多くの修正は当業
者にとってこの記載から明白にされるであろう。
例１
Ａ、（−）−［１α、４α、７Ｂ”（Ｅ）］−７−フル
オロ−スピロ〔ビシクロ〔２・２・１〕ヘゾトー５−エ
ン−２，２’ −ＣＩ、、 ３ ］］ジオキソラン〕−
７−イルー４Ｒ）−フルオロ−１−オクテン−３−オン ａｒｏ、８２５■（８，２５ミリモル）、無水ピリジン
１．６４プ、セライト５４５ ４．３．９および０Ｈ２
（４２２０ｍｌから生成したコリンズ試薬の溶液に０Ｈ
２（４２２ｍｌ中の（−）−７−フルオロピロ〔ビシク
ロ〔２・２・１〕ヘプト−５−エン−２’ 、 ２’−
［１，３］ジオキソラン〕−７−メタノール１１０１９
（０，５５Ｓ９モル）を０℃で加える。反応混合物を０
℃で１５分間機械的に攪拌し、次いでＮａＨ８Ｏ４・Ｈ
２０４，３＆を加える。反応混合物をさらに１０分間攪
拌する。混合物をＭｇＳＯ４のバンドに通して濾過する
。溶剤を減圧下に除去すると、相当するアルデヒドが得
られる。生成物は次の反応にすぐに使用する。
オロ−スピロ〔ビシクロ〔２・２・１〕ヘゾトー５−エ
ン−２，２’ −ＣＩ、、 ３ ］］ジオキソラン〕−
７−イルー４Ｒ）−フルオロ−１−オクテン−３−オン ａｒｏ、８２５■（８，２５ミリモル）、無水ピリジン
１．６４プ、セライト５４５ ４．３．９および０Ｈ２
（４２２０ｍｌから生成したコリンズ試薬の溶液に０Ｈ
２（４２２ｍｌ中の（−）−７−フルオロピロ〔ビシク
ロ〔２・２・１〕ヘプト−５−エン−２’ 、 ２’−
［１，３］ジオキソラン〕−７−メタノール１１０１９
（０，５５Ｓ９モル）を０℃で加える。反応混合物を０
℃で１５分間機械的に攪拌し、次いでＮａＨ８Ｏ４・Ｈ
２０４，３＆を加える。反応混合物をさらに１０分間攪
拌する。混合物をＭｇＳＯ４のバンドに通して濾過する
。溶剤を減圧下に除去すると、相当するアルデヒドが得
られる。生成物は次の反応にすぐに使用する。
ＴＨＥ’ ６ ｍ／中の５６．８ ％ ＮａＨ鉱油分散
液２３．２ｍ９（０，５５ミリモル）の攪拌した懸濁液
に、ＴＨＥ’２５ｍ／中のジメチル［（Ｒ）−３−フル
オロ−２−オキソヘプチル〕ホスホネート１３５■（０
，５６ミリモル）を加える。反応混合物を室温で４５分
間攪拌する。ＴＨＦ ２．５ｍｌ中の前記アルデヒド化
合物の溶液を氷冷した上記ホスホエート アニオン溶液
に加え、混合物を０℃で６０分間攪拌する。
液２３．２ｍ９（０，５５ミリモル）の攪拌した懸濁液
に、ＴＨＥ’２５ｍ／中のジメチル［（Ｒ）−３−フル
オロ−２−オキソヘプチル〕ホスホネート１３５■（０
，５６ミリモル）を加える。反応混合物を室温で４５分
間攪拌する。ＴＨＦ ２．５ｍｌ中の前記アルデヒド化
合物の溶液を氷冷した上記ホスホエート アニオン溶液
に加え、混合物を０℃で６０分間攪拌する。
水を加えて、反応混合物を冷却させる。溶剤を減圧下に
除去した後に、残留物をエーテルに溶解し、次いでプラ
インで洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｍｇ５ｏ、 ）
、次いで濾過する。溶剤を減圧下に除去する。粗生成物
をシリカ ゲル８．！９上でクロマトグラフィ処理する
。ヘキサン−エーテル（５：１）で溶出し、標題のエノ
ン化合物８５■（４９，５％）を得る；〔α〕贋６＝−
３０° （ａ＝３．１；０ＨＣＪ３ ）。
除去した後に、残留物をエーテルに溶解し、次いでプラ
インで洗浄する。有機層を乾燥させ（Ｍｇ５ｏ、 ）
、次いで濾過する。溶剤を減圧下に除去する。粗生成物
をシリカ ゲル８．！９上でクロマトグラフィ処理する
。ヘキサン−エーテル（５：１）で溶出し、標題のエノ
ン化合物８５■（４９，５％）を得る；〔α〕贋６＝−
３０° （ａ＝３．１；０ＨＣＪ３ ）。
Ｂ、〔１α、４α、７ｓ”（Ｅ）］ −７−フルオロス
ピロ〔ビシクロ〔２・２・１〕ヘプ）−５−エン−２，
２’−４（Ｒ）−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−オク
テノール ０ｅ（Ｊ３ ・）（２０４０９ｍｙ （１，１５ミリモ
ル）を含有するＭｅＯＨ１０ｍｌ中の前記Ａからのエノ
ン化合物３６０Ｉｎ９（１，１５ミリモル）の溶液にＮ
ａ ＢＨ４４４Ｉｎｇ（１，１５ミＩＪモル）を０℃で
加える。反応混合物を０℃で１０分間攪拌する。塩化ア
ンモニウム溶液を加えて反応混合物を冷却させる。溶剤
を除去した後に、水を加えて残留物を溶解する。
ピロ〔ビシクロ〔２・２・１〕ヘプ）−５−エン−２，
２’−４（Ｒ）−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−オク
テノール ０ｅ（Ｊ３ ・）（２０４０９ｍｙ （１，１５ミリモ
ル）を含有するＭｅＯＨ１０ｍｌ中の前記Ａからのエノ
ン化合物３６０Ｉｎ９（１，１５ミリモル）の溶液にＮ
ａ ＢＨ４４４Ｉｎｇ（１，１５ミＩＪモル）を０℃で
加える。反応混合物を０℃で１０分間攪拌する。塩化ア
ンモニウム溶液を加えて反応混合物を冷却させる。溶剤
を除去した後に、水を加えて残留物を溶解する。
混合物をＲｔｔＯＡｃで抽出する（３回）。有機層をプ
ラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４） 、次いで濾
過する。溶剤を減圧下に除去する。粗生成物をシリカ
ゲル８ｇ上でクロマトグラフィ処理する。
ラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４） 、次いで濾
過する。溶剤を減圧下に除去する。粗生成物をシリカ
ゲル８ｇ上でクロマトグラフィ処理する。
ヘキサン−エーテル（２：１）で溶出し、ヒドロキシ
ケタール化合物３５７■（９８，５％）を得る。生成物
は次の反応に直接に使用する。
ケタール化合物３５７■（９８，５％）を得る。生成物
は次の反応に直接に使用する。
ＴＨＦ ９ ｍｌおよびｉ ［１４Ｈ（Ｊ溶液６ｄ中の
上記ケタール化合物６５７■（１，１４ミｌＪモル）の
溶液を室温で１４時間攪拌する。溶剤を減圧下に除去し
た後に、残留物を水で稀釈し、次いでＢｔＯＡｃで抽出
する（６回）。集めた有機層をＮａＨＯＯ３溶液および
プラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾
過する。溶剤を減圧下に除去する。
上記ケタール化合物６５７■（１，１４ミｌＪモル）の
溶液を室温で１４時間攪拌する。溶剤を減圧下に除去し
た後に、残留物を水で稀釈し、次いでＢｔＯＡｃで抽出
する（６回）。集めた有機層をＮａＨＯＯ３溶液および
プラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾
過する。溶剤を減圧下に除去する。
粗生成物をシリカゾル ７０．９上でクロマトグラフィ
処理する。ヘキサン−エーテル（２：１）で溶出して、
標題のケトン化合物２５５■（８３％；原料物質の回収
にもとづくと９２係）および回収ケタール６５■（９，
８チ）を得る。
処理する。ヘキサン−エーテル（２：１）で溶出して、
標題のケトン化合物２５５■（８３％；原料物質の回収
にもとづくと９２係）および回収ケタール６５■（９，
８チ）を得る。
ｃ、’；！＋ ３ａ ａ ｒ ４Ｒ”＋ ５β＋ ６
ａα−へキサヒドロ−５−４−フルオロ−４−オキシ−
〔４−（Ｒ）−フルオロ−１−（ｇ）−オクテニルツー
２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕フラン−２−オン ｙｅＯＨ５，３ｙｎｌ中の前記Ｂからのケトン化合物２
５５Ｉｎ９（０，９４ミリモル）ノ溶液を１０チＮａＯ
Ｈ１，１２ｍｌおよび３０ ’Ｉｒ Ｈ２Ｏ２溶液０．
４８ｍ１に０℃で加える。反応混合物を０℃で４時間、
次いで室温で１０時間攪拌する。冷却後にＮａ２Ｓ２Ｏ
５溶液を加えて反応混合物を冷却させる。この混合物を
１０チＨ（Ｊ溶液でｐＨ５に酸性化し、ＢｔＯＡｃ（１
０ｍ／ｘ８）で抽出する。集めた有機層を少量のシライ
ン（６回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで
濾過する。溶剤を減圧下に除去すると、粗製ジヒドロキ
シ酸化合物２８１１ｎ９（９８チ）を得る。生成物は次
の反応に直接に使用する。
ａα−へキサヒドロ−５−４−フルオロ−４−オキシ−
〔４−（Ｒ）−フルオロ−１−（ｇ）−オクテニルツー
２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕フラン−２−オン ｙｅＯＨ５，３ｙｎｌ中の前記Ｂからのケトン化合物２
５５Ｉｎ９（０，９４ミリモル）ノ溶液を１０チＮａＯ
Ｈ１，１２ｍｌおよび３０ ’Ｉｒ Ｈ２Ｏ２溶液０．
４８ｍ１に０℃で加える。反応混合物を０℃で４時間、
次いで室温で１０時間攪拌する。冷却後にＮａ２Ｓ２Ｏ
５溶液を加えて反応混合物を冷却させる。この混合物を
１０チＨ（Ｊ溶液でｐＨ５に酸性化し、ＢｔＯＡｃ（１
０ｍ／ｘ８）で抽出する。集めた有機層を少量のシライ
ン（６回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで
濾過する。溶剤を減圧下に除去すると、粗製ジヒドロキ
シ酸化合物２８１１ｎ９（９８チ）を得る。生成物は次
の反応に直接に使用する。
このジヒドロキシ酸化合物（２８１ｒｖ；０．９２ミリ
モル）をＮａＯＨ４０ｍｙ （１−０ミリモル）を含有
する水２ ｍｌに０℃で溶解する。冷却した溶液をＣＯ
２ガスの注入によりＰＨを約７．０に中性にし、次いで
水２ ｍｌ中のに工１．６８ｇ （１０，１２ミリモル
）および工２ ０．８５．！ｉ’（３，３８ミリモル）
の溶液で処理する。生成する黒色溶液を０〜５℃で６２
時間攪拌する。Ｎａ ２ Ｓ ２０３溶液を加えて溶液
を脱色させる。溶液をＦｆｔＯＡｃで抽出する（３回）
。集めた有機層をプラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、次いで濾過する。溶剤を減圧下に除去する。粗
生成物をシリカゲル ８ｙ上でクロマトグラフィ処理す
る。ベンゼン−ＴＨＦ （１０： １ ）テ溶出Ｌ、純
粋なヨードラクトン化合物２９５ｍ９（７４％）を得る
。
モル）をＮａＯＨ４０ｍｙ （１−０ミリモル）を含有
する水２ ｍｌに０℃で溶解する。冷却した溶液をＣＯ
２ガスの注入によりＰＨを約７．０に中性にし、次いで
水２ ｍｌ中のに工１．６８ｇ （１０，１２ミリモル
）および工２ ０．８５．！ｉ’（３，３８ミリモル）
の溶液で処理する。生成する黒色溶液を０〜５℃で６２
時間攪拌する。Ｎａ ２ Ｓ ２０３溶液を加えて溶液
を脱色させる。溶液をＦｆｔＯＡｃで抽出する（３回）
。集めた有機層をプラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、次いで濾過する。溶剤を減圧下に除去する。粗
生成物をシリカゲル ８ｙ上でクロマトグラフィ処理す
る。ベンゼン−ＴＨＦ （１０： １ ）テ溶出Ｌ、純
粋なヨードラクトン化合物２９５ｍ９（７４％）を得る
。
無水ベンゼン１０ｍ／中の上記ヨードラクトン化合物２
９５η（０，６９ミリモル）の溶液にｎＢｕｓｎＨＯ，
６０（２，０７ミリモル）およびＡｚＢＮｌｏＩｎｇを
加える。混合物を６５℃で３時間加熱する。溶剤を減圧
下に除去した後に、残留物をシリカｐｙ”ルア ０ 、
！ｉ’ 上１２ 時間数！ｆ ル。Ｅｔ２０−ＫｔＯＡ
ｃ（１０：１）で溶出し、標題のラクトン化合物１５６
１ｎ９（７６係）を得る；融点：１２１〜１２２℃。
９５η（０，６９ミリモル）の溶液にｎＢｕｓｎＨＯ，
６０（２，０７ミリモル）およびＡｚＢＮｌｏＩｎｇを
加える。混合物を６５℃で３時間加熱する。溶剤を減圧
下に除去した後に、残留物をシリカｐｙ”ルア ０ 、
！ｉ’ 上１２ 時間数！ｆ ル。Ｅｔ２０−ＫｔＯＡ
ｃ（１０：１）で溶出し、標題のラクトン化合物１５６
１ｎ９（７６係）を得る；融点：１２１〜１２２℃。
４−フルオロ−４−［３１）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ニル−２−イル）−４（Ｒ）−フルオロ−オキシ）−１
（１−オクテニルツー２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕フラン
−２−オンジヒドロピラン１１９ｒｖ（１，６１ミリモ
ル）および２２１８５ｍ９を含有する０Ｈ２Ｃｊ２ ６
ｍｌ中の前記０からのジオール化合物１４６■（０，４
７ミリモル）の溶液を室温で４時間攪拌する。反応混合
物をＥｔ２０で稀釈しく 〜３０ ｍｌ ）、次いでＮ
ａＨＯＯ３溶液およびプラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）次に濾過する。溶剤を減圧下に除去する。残
留物をシリカゾル ８ｇ上でクロマトグラフィ処理する
。ヘキサン−ｇｔ２ｏ （１： ２ ）で溶出し、標題
のビス−ＴＨＰエーテルラクトン化合物２１０Ｉｎｇ（
９４，５係）を得る。
ニル−２−イル）−４（Ｒ）−フルオロ−オキシ）−１
（１−オクテニルツー２Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕フラン
−２−オンジヒドロピラン１１９ｒｖ（１，６１ミリモ
ル）および２２１８５ｍ９を含有する０Ｈ２Ｃｊ２ ６
ｍｌ中の前記０からのジオール化合物１４６■（０，４
７ミリモル）の溶液を室温で４時間攪拌する。反応混合
物をＥｔ２０で稀釈しく 〜３０ ｍｌ ）、次いでＮ
ａＨＯＯ３溶液およびプラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４）次に濾過する。溶剤を減圧下に除去する。残
留物をシリカゾル ８ｇ上でクロマトグラフィ処理する
。ヘキサン−ｇｔ２ｏ （１： ２ ）で溶出し、標題
のビス−ＴＨＰエーテルラクトン化合物２１０Ｉｎｇ（
９４，５係）を得る。
Ｋ、１２．１６（Ｒ）−ジフルオロＰＧＰ２αメチルエ
ステルビスＴＨＰ エーテル トルエン５ ｍｌ中の前記りからのビスＴＨＰ−エーテ
ル ラクトン化合物２１０ ｍｇ（０，４４ミｌＪモル
）の溶液にヘキサン中のＩ Ｍ １Ｂｕ２ＡｌＨ１，３
３ｍ／を窒素雰囲気下に一７８℃で加える。反応混合物
を一７８℃で１時間、次いで一６０℃でさらに１時間攪
拌する。メタノールを注意して加えて反応混合物を一６
０℃で冷却させる。反応混合物をＥｔＯＡｃ ６０ ｍ
ｌで稀釈し、室温に加温し、次いで水を加える。１時間
攪拌した後に、有機層を分離する。水性層をＮａＨ８０
４溶液で処理して、ゲル状沈殿を分解させ、次いでＦｆ
ｔＯＡｃで抽出する（２回）。
ステルビスＴＨＰ エーテル トルエン５ ｍｌ中の前記りからのビスＴＨＰ−エーテ
ル ラクトン化合物２１０ ｍｇ（０，４４ミｌＪモル
）の溶液にヘキサン中のＩ Ｍ １Ｂｕ２ＡｌＨ１，３
３ｍ／を窒素雰囲気下に一７８℃で加える。反応混合物
を一７８℃で１時間、次いで一６０℃でさらに１時間攪
拌する。メタノールを注意して加えて反応混合物を一６
０℃で冷却させる。反応混合物をＥｔＯＡｃ ６０ ｍ
ｌで稀釈し、室温に加温し、次いで水を加える。１時間
攪拌した後に、有機層を分離する。水性層をＮａＨ８０
４溶液で処理して、ゲル状沈殿を分解させ、次いでＦｆ
ｔＯＡｃで抽出する（２回）。
集めた有機層をプラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
４） 、次いで濾過する。溶剤を減圧で除去する。粗製
油状物をシリカゲル８ｇ上でクロマトグラフィ処理する
。ヘキサン−エーテル（１：２）で溶出し、純粋なラク
トール化合物２０４■（９７チ）を得る。生成物は次の
反応に直接に使用する。
４） 、次いで濾過する。溶剤を減圧で除去する。粗製
油状物をシリカゲル８ｇ上でクロマトグラフィ処理する
。ヘキサン−エーテル（１：２）で溶出し、純粋なラク
トール化合物２０４■（９７チ）を得る。生成物は次の
反応に直接に使用する。
新たに蒸留したＤＭＳＯ１，９ｍ！！中の５６．８ ％
、 ＮａＨ鉱油分散液１８８ダ（４，４４ミ！Ｊモル）
の懸濁液をＮ２雰囲気下に５０〜５５℃で２．５時間攪
拌する。室温に冷却後に、ＤＭＳＯ２，３ｍ／中の４−
カルボキシブチルトリフェニルホスホニウム プロミド
（使用前に１００°Ｃ／ ０．０２ ｍｍｋ’Ｊで乾燥
させる）９８５Ｉｎ９（２，２２ミリモル）ヲ加エル。
、 ＮａＨ鉱油分散液１８８ダ（４，４４ミ！Ｊモル）
の懸濁液をＮ２雰囲気下に５０〜５５℃で２．５時間攪
拌する。室温に冷却後に、ＤＭＳＯ２，３ｍ／中の４−
カルボキシブチルトリフェニルホスホニウム プロミド
（使用前に１００°Ｃ／ ０．０２ ｍｍｋ’Ｊで乾燥
させる）９８５Ｉｎ９（２，２２ミリモル）ヲ加エル。
３０分後に生成する暗赤色イリド溶液にＤＭＳＯｌ、９
ｍ／中の前記ラクトール化合物２０４２Ｏ４Ｉｎ、４３
ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１時間攪拌す
る。Ｈ２０を注意して加えて反応混合物を冷却させ、次
いで追加の水（〜２ Ｑ ｍｌ ）を加える。
ｍ／中の前記ラクトール化合物２０４２Ｏ４Ｉｎ、４３
ミリモル）を加える。反応混合物を室温で１時間攪拌す
る。Ｈ２０を注意して加えて反応混合物を冷却させ、次
いで追加の水（〜２ Ｑ ｍｌ ）を加える。
溶液をＮａ Ｈ８Ｏ４溶液でＰＨ〜４に酸性にし、次い
でＦｉｔ、ＯＡｃ （２０ｍ１Ｘ ３回）で抽出する。
でＦｉｔ、ＯＡｃ （２０ｍ１Ｘ ３回）で抽出する。
集めた有機層をプラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）、次いで濾過する。溶剤を減圧で除去する。粗製酸
化合物をエーテル性ジアゾメタンで処理する。溶剤を減
圧で除去した後に、粗製油状物をシリカゲルａＩＩ上で
クロマトグラフィ処理する。へ苓サンーエーテル（２：
１）で溶出し、標題のビスＴＨＰ −エーテルメチルエ
ステル２０４■（８３％）を得る。
４）、次いで濾過する。溶剤を減圧で除去する。粗製酸
化合物をエーテル性ジアゾメタンで処理する。溶剤を減
圧で除去した後に、粗製油状物をシリカゲルａＩＩ上で
クロマトグラフィ処理する。へ苓サンーエーテル（２：
１）で溶出し、標題のビスＴＨＰ −エーテルメチルエ
ステル２０４■（８３％）を得る。
Ｆ、（＋）−１２，１６（Ｒ）−ジフルオロＰＧＦ ２
αメチルエステル ＰＰＴＳ １Ｑダを含有するｇｔｏａ５ｍ／中の前記り
からのビスＴＨＰ−エーテルメチルエステル２０４η（
０，３６ミリモル）の溶液を／）Ｏ’Ｃで９時間攪拌す
る。固体ＮａＨＯＯ３の添加後に、溶剤を減圧で除去す
る。水を加えて残留物を溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで
抽出する（２回）。集めた有機層をプラインで洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで濾過する。溶剤を減圧
で除去するっ残留物をシリカゲル ８ｇ上でクロマトグ
ラフィ処理する。
αメチルエステル ＰＰＴＳ １Ｑダを含有するｇｔｏａ５ｍ／中の前記り
からのビスＴＨＰ−エーテルメチルエステル２０４η（
０，３６ミリモル）の溶液を／）Ｏ’Ｃで９時間攪拌す
る。固体ＮａＨＯＯ３の添加後に、溶剤を減圧で除去す
る。水を加えて残留物を溶解し、混合物をＥｔＯＡｃで
抽出する（２回）。集めた有機層をプラインで洗浄し、
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで濾過する。溶剤を減圧
で除去するっ残留物をシリカゲル ８ｇ上でクロマトグ
ラフィ処理する。
ベンゼン−エーテル（１：１０）で溶出して、粗生成物
１０８ダを得る。
１０８ダを得る。
ヘキサン−エーテルから再結晶させると、生成物２９Ｉ
ｎ９が直接に得られる。残留物７９ダを分取（Ｐｒｅ
） ＴＬＯ［ｗＭ試薬Ｏａｔ、 Ａ５７６６予備被覆Ｔ
ＬＯ板；シリカゲル６０ Ｆ２り４ ；厚さ２朋：２０
ａｍ Ｘ ２０ ｃｍ ］によりｆｉｉｌ製し、標題
の化合物をさらに６７ｍ９を得る；融点： １１３．５
°Ｃ；〔α］、：’ ＝ ＋３２．５°（０＝ ２．３
； ｏｎｃｉ、）。
ｎ９が直接に得られる。残留物７９ダを分取（Ｐｒｅ
） ＴＬＯ［ｗＭ試薬Ｏａｔ、 Ａ５７６６予備被覆Ｔ
ＬＯ板；シリカゲル６０ Ｆ２り４ ；厚さ２朋：２０
ａｍ Ｘ ２０ ｃｍ ］によりｆｉｉｌ製し、標題
の化合物をさらに６７ｍ９を得る；融点： １１３．５
°Ｃ；〔α］、：’ ＝ ＋３２．５°（０＝ ２．３
； ｏｎｃｉ、）。
Ｇ、（−）−１５−エビ−１２，１１り（Ｒ）−ジフル
オロＰＧＦ２ａメチルエステル 前記Ｆに記載されている薄層クロマトグラフィ精製から
、標題の化合物７．２ｍｇを油状物として得る；〔α〕
２９＝＝−１．７°（０＝０．７２ ； ａａｃｚ、、
）。
オロＰＧＦ２ａメチルエステル 前記Ｆに記載されている薄層クロマトグラフィ精製から
、標題の化合物７．２ｍｇを油状物として得る；〔α〕
２９＝＝−１．７°（０＝０．７２ ； ａａｃｚ、、
）。
例２
Ａ、（−）−［：１α、４α、７ｓ”（１：）−７−フ
ルオロスピロ〔ビシクロ〔２・２１１〕へシト−５−エ
ン−２，２’−〔１，３］−ジオキソラン〕−７−イル
−４（Ｓ）−フルオロ−１−オクテン−６−オン ０ｒＯａ ３：１５〜９ （３１，５ミリモル）、無水
ピリジン５．１１ｒＬ１１ セライト５４５ １６．４
９およびクロ〔２・２・１〕ヘプト−５−エン−２’、
２’−［１，３）ジオキソラン−７−メタノール２４２
０〜（２，１ミリモル）を加える。反応混合物を０℃で
６０分間機械攪拌し、次いでＮａＨ８Ｏ４・Ｈ２Ｏ１６
，６１１を加える。反応混合物をさらに１０分間攪拌す
る。混合物をＭｇ８０．のパンＰに通して濾過する。溶
剤を減圧で除去して、所望のアルデヒド化合物を得る。
ルオロスピロ〔ビシクロ〔２・２１１〕へシト−５−エ
ン−２，２’−〔１，３］−ジオキソラン〕−７−イル
−４（Ｓ）−フルオロ−１−オクテン−６−オン ０ｒＯａ ３：１５〜９ （３１，５ミリモル）、無水
ピリジン５．１１ｒＬ１１ セライト５４５ １６．４
９およびクロ〔２・２・１〕ヘプト−５−エン−２’、
２’−［１，３）ジオキソラン−７−メタノール２４２
０〜（２，１ミリモル）を加える。反応混合物を０℃で
６０分間機械攪拌し、次いでＮａＨ８Ｏ４・Ｈ２Ｏ１６
，６１１を加える。反応混合物をさらに１０分間攪拌す
る。混合物をＭｇ８０．のパンＰに通して濾過する。溶
剤を減圧で除去して、所望のアルデヒド化合物を得る。
生成物は次の反応にすぐに使用する。
ＴＨＦ ２３ Ｒ１中の５６．８ ％ ＮａＨ鉱油分散
液８９Ｉｖ（２，１ミ’）モル）の攪拌懸濁液にＴＨＦ
１０ ｍｌ中のジメチル［（Ｓ）−３−フルオロ−２
−オキソヘプチル〕ホスホネート５３２Ｉｎ９（２，２
ミリモル）を加える。反応混合物を室温で４５分間攪拌
する。
液８９Ｉｖ（２，１ミ’）モル）の攪拌懸濁液にＴＨＦ
１０ ｍｌ中のジメチル［（Ｓ）−３−フルオロ−２
−オキソヘプチル〕ホスホネート５３２Ｉｎ９（２，２
ミリモル）を加える。反応混合物を室温で４５分間攪拌
する。
ＴＨＩＦ １０ ｍｌ中の前記アルデヒド化合物の溶液
を氷冷したホスホネート アニオン溶液に加え、混合物
を０℃で６０分間攪拌する。水を加えて反応混合物を冷
却させる。溶剤を減圧で除去した後に、残留物をエーテ
ルに溶解し、次いでプラインで洗浄する。有機層を乾燥
させ（Ｍｇ８０． ） 、次いで濾過する。溶剤を減圧
で除去する。粗生成物をシリカゲル ８ｇ上でクロマト
グラフィ処理する。ヘキサン−エーテル（５：１）で溶
出し、標題の工ノン化合物３２１ ｍｙ （４９，０係
）を得る；〔α′３″Ｄ３−−９８．５°（ｃ ＝ ４
．０ ： ＯＨＣ，Ｌ３ ）。
を氷冷したホスホネート アニオン溶液に加え、混合物
を０℃で６０分間攪拌する。水を加えて反応混合物を冷
却させる。溶剤を減圧で除去した後に、残留物をエーテ
ルに溶解し、次いでプラインで洗浄する。有機層を乾燥
させ（Ｍｇ８０． ） 、次いで濾過する。溶剤を減圧
で除去する。粗生成物をシリカゲル ８ｇ上でクロマト
グラフィ処理する。ヘキサン−エーテル（５：１）で溶
出し、標題の工ノン化合物３２１ ｍｙ （４９，０係
）を得る；〔α′３″Ｄ３−−９８．５°（ｃ ＝ ４
．０ ： ＯＨＣ，Ｌ３ ）。
Ｂ、〔１α１４α、７Ｓ”（Ｅ）］−７−フルオロスピ
ロ〔♂シクロ〔２・２・１〕へ７’ ） −５−エン−
２，２’−４（Ｓ）−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−
オクテノール ａｅｃｐ３−Ｈ２ｏ ６８ ｍ？ （０，１９２ミリモ
ル）を含有するＭθＯＨ２ｗＬｌ中の前記Ａからのエノ
ン化合物６０ｍ９（０，１９２ミリモル）の溶液にＮａ
ＢＨ４７，３／Ｑ（１，１５ミＩＪモル）を０℃で加え
る。反応混合物を０℃で１０分間攪拌する。塩化アンモ
ニア溶液を加えて反応混合物を冷却させる。溶剤を除去
した後に、水を加えて残留物を溶解する。混合物をＦｉ
ｔＯＡａで抽出する（６回）。有機層をプラインで洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４） 、次いで濾過する。
ロ〔♂シクロ〔２・２・１〕へ７’ ） −５−エン−
２，２’−４（Ｓ）−フルオロ−３−ヒドロキシ−１−
オクテノール ａｅｃｐ３−Ｈ２ｏ ６８ ｍ？ （０，１９２ミリモ
ル）を含有するＭθＯＨ２ｗＬｌ中の前記Ａからのエノ
ン化合物６０ｍ９（０，１９２ミリモル）の溶液にＮａ
ＢＨ４７，３／Ｑ（１，１５ミＩＪモル）を０℃で加え
る。反応混合物を０℃で１０分間攪拌する。塩化アンモ
ニア溶液を加えて反応混合物を冷却させる。溶剤を除去
した後に、水を加えて残留物を溶解する。混合物をＦｉ
ｔＯＡａで抽出する（６回）。有機層をプラインで洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４） 、次いで濾過する。
溶剤を減圧で除去する。粗生成物をシリカゾル８ｇ上で
クロマトグラフィ処理する。ヘキサン−エーテル（２：
１）で溶出し、ヒドロキシ ケタール化合物６０ｍｇ（
９９％）ｆｔ得る。生成物は次の反応に直接に使用する
。
クロマトグラフィ処理する。ヘキサン−エーテル（２：
１）で溶出し、ヒドロキシ ケタール化合物６０ｍｇ（
９９％）ｆｔ得る。生成物は次の反応に直接に使用する
。
ＴＨＦ Ｏ，７５ばおよび１０チＨ（Ｊ溶液０．２５ゴ
中の上記ケタール化合物３２ｍ９（０，１０２ミｌＪモ
ル）の溶液を室温で８時間攪拌する。溶剤を減圧で除去
した後に、残留物を水で稀釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽
出する（３回）。集めた有機層をＮａＨＯＯ３溶液およ
びプラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｍｇ５ｏ４ ）
、濾過する。溶剤を減圧で除去する。
中の上記ケタール化合物３２ｍ９（０，１０２ミｌＪモ
ル）の溶液を室温で８時間攪拌する。溶剤を減圧で除去
した後に、残留物を水で稀釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽
出する（３回）。集めた有機層をＮａＨＯＯ３溶液およ
びプラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｍｇ５ｏ４ ）
、濾過する。溶剤を減圧で除去する。
粗生成物をシリカゲル ７０ｇ上でクロマトグラフィ処
理する。ヘキサン−エーテル（２：１）で溶出して、標
題のケトン化合物２５ｍｇを得る。
理する。ヘキサン−エーテル（２：１）で溶出して、標
題のケトン化合物２５ｍｇを得る。
０．３．３ａα、４Ｒ’５β、６ａα）−ヘキサヒドロ
−５−４−フルオロ−４−オキシ〕−４（Ｓ）−フルオ
ロ−１−（Ｅ）−オクテニルツー２Ｈ−シクロペンタ［
ｂ］フラン−２−オン ＭｅＯＨ５，７Ｒ１およびＨ２Ｏ４，９ｍｌ中の前記Ｂ
のとおシにして製造されたケトン化合物２７４９（１，
０１ミリモル）の溶液に１０ ％ ＮａＯＨ１，２０ｄ
および６０チＨ２Ｏ２溶液０．５２ｍを０℃で加える。
−５−４−フルオロ−４−オキシ〕−４（Ｓ）−フルオ
ロ−１−（Ｅ）−オクテニルツー２Ｈ−シクロペンタ［
ｂ］フラン−２−オン ＭｅＯＨ５，７Ｒ１およびＨ２Ｏ４，９ｍｌ中の前記Ｂ
のとおシにして製造されたケトン化合物２７４９（１，
０１ミリモル）の溶液に１０ ％ ＮａＯＨ１，２０ｄ
および６０チＨ２Ｏ２溶液０．５２ｍを０℃で加える。
反応混合物を０℃で５時間、次いで室温で１３時間攪拌
する。冷却後に、 Ｎａ２ＥＩ２０５溶液を加えて反応
混合物を冷却させる。この混合物を１０％ ＨＣＪ溶液
でｐＨ５に酸性にし、次いで、）Ｉ！ｔＯＡｃで抽出す
る（１０１ｎｌ×８回）。集めた有機層を少量のプライ
ンで洗浄しく６回）、乾燥させ（Ｍｇ５Ｏ，）、次いで
濾過する。溶剤を減圧で除去して、粗製ジヒドロキシ酸
化合物２７９ｍ９（９０ｆ）を得る。
する。冷却後に、 Ｎａ２ＥＩ２０５溶液を加えて反応
混合物を冷却させる。この混合物を１０％ ＨＣＪ溶液
でｐＨ５に酸性にし、次いで、）Ｉ！ｔＯＡｃで抽出す
る（１０１ｎｌ×８回）。集めた有機層を少量のプライ
ンで洗浄しく６回）、乾燥させ（Ｍｇ５Ｏ，）、次いで
濾過する。溶剤を減圧で除去して、粗製ジヒドロキシ酸
化合物２７９ｍ９（９０ｆ）を得る。
生成物は次の反応で直接に使用する。
このジヒドロキシ酸化合物（２７９〜： ０．９２ミリ
モル）をＮａＯＨ４０■（１，０ミリモル）含有水２ｍ
／に０℃で溶解する。冷却した溶液を００２ガスの注入
によシ約７．０の−に中性にし、次いで水２１ｎ！中の
に工 １．６８ ｇ（１０，１２ミリモル）および工２
０．８５ Ｊｉ’ （３，３８ミリモル）の溶液で処
理する。生成する黒色溶液を５℃で４５時間攪拌する。
モル）をＮａＯＨ４０■（１，０ミリモル）含有水２ｍ
／に０℃で溶解する。冷却した溶液を００２ガスの注入
によシ約７．０の−に中性にし、次いで水２１ｎ！中の
に工 １．６８ ｇ（１０，１２ミリモル）および工２
０．８５ Ｊｉ’ （３，３８ミリモル）の溶液で処
理する。生成する黒色溶液を５℃で４５時間攪拌する。
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を加えて溶液を脱色する。溶液をＦ
ｉｔＯＡｃで抽出する（６回）。集めた有機層をプライ
ンで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、次いで濾過する
。溶剤を減圧で除去する。粗生成物をシリカゲル８ｇ上
でクロマトグラフィ処理する。ベンゼン−ＴＨＦ （１
０： １ ）で溶出して純粋なヨードラクトン化合物２
７４１ｎ９（７０９ｇ）を得る。
ｉｔＯＡｃで抽出する（６回）。集めた有機層をプライ
ンで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、次いで濾過する
。溶剤を減圧で除去する。粗生成物をシリカゲル８ｇ上
でクロマトグラフィ処理する。ベンゼン−ＴＨＦ （１
０： １ ）で溶出して純粋なヨードラクトン化合物２
７４１ｎ９（７０９ｇ）を得る。
無水ベンゼン１０ｍ／中の上記ヨードラクトン化合物２
７４■（０，６４ミリモル）の溶液にｎＢｕ３ｓｎＨＯ
，５６、！ｉ’ （１−９２ミリモル）およびＡｚＢＮ
１０１１１＆を加える。混合物を６０℃で６時間加熱す
る。溶剤を減圧で除去した後に、残留物をシリカゾル７
０ｇ上で２時間放置する。Ｕｔ２Ｏ−ｇｔｏＡｃ （１
０： １ ）で溶出して、標題のラクトン化合物１６２
■を得る。
７４■（０，６４ミリモル）の溶液にｎＢｕ３ｓｎＨＯ
，５６、！ｉ’ （１−９２ミリモル）およびＡｚＢＮ
１０１１１＆を加える。混合物を６０℃で６時間加熱す
る。溶剤を減圧で除去した後に、残留物をシリカゾル７
０ｇ上で２時間放置する。Ｕｔ２Ｏ−ｇｔｏＡｃ （１
０： １ ）で溶出して、標題のラクトン化合物１６２
■を得る。
Ｄ、３ ＋ ３ ａαＨ４Ｒ”ｌ ５β＋６ａα）−ヘ
キサヒＰロー５−テトラヒドロ−２ａ−ｔ＝エノン２−
イル）オキシ〕−４−フルオロ−４−〔６〕テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラニ、ルー２−イル〕−１−オキシ−４（
Ｓ）−フルオロ−１（Ｂ）−オクテニル）−２Ｈ−シク
ロペンタ［１）］］フランー２−オ ンヒドロビラン０．１２ｆｎｇ（１，２９ミリモル）お
よびＰＰＴＳ５Ｉｎ９を含有するＯＨ２Ｃ１２６ｍ／中
の上記Ｃからのジオール化合物１６０■（０，４３ミリ
モル）の溶液を室温で４時間攪拌する。反応混合物をＮ
ａ ＨＯＯ３溶液で稀釈し、Ｉｎｔ２０およびブライン
で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳ０４）、濾過する。
キサヒＰロー５−テトラヒドロ−２ａ−ｔ＝エノン２−
イル）オキシ〕−４−フルオロ−４−〔６〕テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラニ、ルー２−イル〕−１−オキシ−４（
Ｓ）−フルオロ−１（Ｂ）−オクテニル）−２Ｈ−シク
ロペンタ［１）］］フランー２−オ ンヒドロビラン０．１２ｆｎｇ（１，２９ミリモル）お
よびＰＰＴＳ５Ｉｎ９を含有するＯＨ２Ｃ１２６ｍ／中
の上記Ｃからのジオール化合物１６０■（０，４３ミリ
モル）の溶液を室温で４時間攪拌する。反応混合物をＮ
ａ ＨＯＯ３溶液で稀釈し、Ｉｎｔ２０およびブライン
で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳ０４）、濾過する。
溶剤を減圧で除去する。残留物をシリカゲル８Ｉ上でク
ロマトグラフィ処理する。ヘキサン−Ｅｔ２゜（１：２
）で溶出して標題のビスーＴＨＰエーテルラクトン化合
物１８７ｍｇ（９２，６％）を得る。
ロマトグラフィ処理する。ヘキサン−Ｅｔ２゜（１：２
）で溶出して標題のビスーＴＨＰエーテルラクトン化合
物１８７ｍｇ（９２，６％）を得る。
Ｅ、１２．１６（Ｓ）−ジフルオロＰＧＦ２αメチルエ
ステルビス−ＴＨＰエーテル トルエン４．２ｒｎｌ中の前記りからのビス−ＴＨＰ
−エーテル ラクトン化合物１８７ｍ９（０，４０ミリ
モル）の溶液に、ヘキサン中のｌ Ｍ １Ｅｕ２ＡｄＨ
１，２ｍ／を窒素雰囲気下に一７８℃で加える。反応混
合物を一７８℃で１時間、次いで一６０℃でさらに１時
間攪拌する。反応混合物をＦｉｔＯＡｃ ３ Ｑ ｍｌ
で稀釈し、室温に温め、次いで水を加える。１時間攪拌
した後に、有機層を分離する。水層はＮａ Ｈ８Ｏ４溶
液で処理してｒル状沈殿を分解させ、次いでＥｔＯＡｃ
で抽出する（２回）。集めた有機層をブラインで洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、次いで濾過する。溶剤を減
圧で除去する。粗製清秋物をシリカゾル ８ｇ上でクロ
マトグラフィ処理し、ヘキサン−エーテル（１：２）に
よシ溶出して、純粋なラクトール化合物１６９ダ（９０
＊）を得る。生成物は直接に次の反応に使用する。
ステルビス−ＴＨＰエーテル トルエン４．２ｒｎｌ中の前記りからのビス−ＴＨＰ
−エーテル ラクトン化合物１８７ｍ９（０，４０ミリ
モル）の溶液に、ヘキサン中のｌ Ｍ １Ｅｕ２ＡｄＨ
１，２ｍ／を窒素雰囲気下に一７８℃で加える。反応混
合物を一７８℃で１時間、次いで一６０℃でさらに１時
間攪拌する。反応混合物をＦｉｔＯＡｃ ３ Ｑ ｍｌ
で稀釈し、室温に温め、次いで水を加える。１時間攪拌
した後に、有機層を分離する。水層はＮａ Ｈ８Ｏ４溶
液で処理してｒル状沈殿を分解させ、次いでＥｔＯＡｃ
で抽出する（２回）。集めた有機層をブラインで洗浄し
、乾燥させ（ＭｇＳ０４）、次いで濾過する。溶剤を減
圧で除去する。粗製清秋物をシリカゾル ８ｇ上でクロ
マトグラフィ処理し、ヘキサン−エーテル（１：２）に
よシ溶出して、純粋なラクトール化合物１６９ダ（９０
＊）を得る。生成物は直接に次の反応に使用する。
新たに蒸留したＤＭＳＯ１，７ｍｌ中の５６．８４ Ｎ
ａＨ鉱油分散液１６９ＩＱ（４，０ξリモル）の懸濁液
をＮ２雰囲気下に５０〜５５℃で２時間攪拌する。
ａＨ鉱油分散液１６９ＩＱ（４，０ξリモル）の懸濁液
をＮ２雰囲気下に５０〜５５℃で２時間攪拌する。
室温に冷却した後に、ＤＭＳＯ１，７ｄ中の４−カルボ
キシジチル トリフェニルホスホニウム プロミド（使
用前に減圧下に１００℃で乾燥させる）８８７ｍｇ（２
，０ミリモル）を加える。６０分後に、生成した暗赤色
溶液にＤＭＳＯ１，７ｍ／中の前記ラクトール化合物１
６９１ｎｆｌ（０，４０ｉリモル）を加える。反応混合
物を室温で６０分間攪拌する。Ｎ２０を注意して加え、
反応混合物を冷却させ、さらに水（〜２０ ｍｌ ）を
加える。溶液をＮａ Ｈ８Ｏ４溶液でＰＨ〜４に酸性に
し、次いでＢｔＯＡｃで抽出する（ ２０ｍｊｘ ３回
）。集めた有機層をプラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）、次いで濾過する。溶剤を減圧で除去する。粗
製の酸化合物をエーテル性ジアゾメタンで処理する。溶
剤を減圧で除去した後に、粗製清秋物をシリカゲル８ｇ
上でクロマトグラフィ処理する。ヘキサン−エーテル（
２：１）で溶出し、標題のビスーＴＨＰ−エーテルメチ
ルエステル化合物１９９■を得る。
キシジチル トリフェニルホスホニウム プロミド（使
用前に減圧下に１００℃で乾燥させる）８８７ｍｇ（２
，０ミリモル）を加える。６０分後に、生成した暗赤色
溶液にＤＭＳＯ１，７ｍ／中の前記ラクトール化合物１
６９１ｎｆｌ（０，４０ｉリモル）を加える。反応混合
物を室温で６０分間攪拌する。Ｎ２０を注意して加え、
反応混合物を冷却させ、さらに水（〜２０ ｍｌ ）を
加える。溶液をＮａ Ｈ８Ｏ４溶液でＰＨ〜４に酸性に
し、次いでＢｔＯＡｃで抽出する（ ２０ｍｊｘ ３回
）。集めた有機層をプラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ４）、次いで濾過する。溶剤を減圧で除去する。粗
製の酸化合物をエーテル性ジアゾメタンで処理する。溶
剤を減圧で除去した後に、粗製清秋物をシリカゲル８ｇ
上でクロマトグラフィ処理する。ヘキサン−エーテル（
２：１）で溶出し、標題のビスーＴＨＰ−エーテルメチ
ルエステル化合物１９９■を得る。
Ｆ、（＋）−１２，１６（Ｓ）−ジフルオロＰＧＦ２α
メチルエステル ＰＰＴ８１０〜を含有する１ｕｔＯｉ（５ｍｌ中の前記
りからのビスーＴＨＰ−エーテルメチルエステル化合物
１９９■の溶液を５０℃で１６時間攪拌する。
メチルエステル ＰＰＴ８１０〜を含有する１ｕｔＯｉ（５ｍｌ中の前記
りからのビスーＴＨＰ−エーテルメチルエステル化合物
１９９■の溶液を５０℃で１６時間攪拌する。
固体のＮａＨＣＯ２を加えた後に、溶剤を減圧で除去す
る。水を加えて残留物を溶解させ、混合物をＦｌｔＯＡ
ｃで抽出する（２回）。集めた有機層をプラインで洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４） 、次いで濾過する。溶剤
を減圧で除去する。残留物１８０ＩｎＩｉをシリカゲル
８Ｉ上で、ベンゼンーテトラヒドロフランーヤ酸１５：
１５：１を用いてクロマトグラフィ処理し、次いでベン
ゼン−エーテル１：１を用いて再クロマトグラフィ処理
する。
る。水を加えて残留物を溶解させ、混合物をＦｌｔＯＡ
ｃで抽出する（２回）。集めた有機層をプラインで洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４） 、次いで濾過する。溶剤
を減圧で除去する。残留物１８０ＩｎＩｉをシリカゲル
８Ｉ上で、ベンゼンーテトラヒドロフランーヤ酸１５：
１５：１を用いてクロマトグラフィ処理し、次いでベン
ゼン−エーテル１：１を用いて再クロマトグラフィ処理
する。
低い方の溶出部分を溶出溶剤としてヘキサン−エーテル
を用いて再クロマトグラフィ処理する。
を用いて再クロマトグラフィ処理する。
残留物をヘキサン−エーテルから再結晶させ、標題の化
合物を得る；融点＝１０６〜１０４℃；〔α］”＝＋１
０° （ａ＝０．４０ ； ｏａｃｚｒ５）。
合物を得る；融点＝１０６〜１０４℃；〔α］”＝＋１
０° （ａ＝０．４０ ； ｏａｃｚｒ５）。
Ｇ、（−）−１５−エビ−１２，１６（Ｓ）−ジフルオ
ロＰＧＦ２αメチルエステル 前記Ｆからの高い方の溶出部分を溶出溶剤としてヘキサ
ン−エーテルを用いて再クロマトグラフィ処理する。溶
剤を蒸発させ、標題の化合物を油状物として得る；〔α
）” ＝ −１６，６゜（ａ ＝ ２．２１ ； ０Ｈ
Ｃｆ３ ）。
ロＰＧＦ２αメチルエステル 前記Ｆからの高い方の溶出部分を溶出溶剤としてヘキサ
ン−エーテルを用いて再クロマトグラフィ処理する。溶
剤を蒸発させ、標題の化合物を油状物として得る；〔α
）” ＝ −１６，６゜（ａ ＝ ２．２１ ； ０Ｈ
Ｃｆ３ ）。
代理人 浅 村 皓
Claims (6)
- （１）式 （式中Ｒは水素原子、アルカリ金属または１〜４個の炭
素原子を有する低級アルキル基である）で示される化合
物。 - （２）Ｒがメチルである特許請求の範囲第１項の化合物
。 - （３） メチル （＋） −１２、１６−（Ｒ）−ジフ
ルオロプロスタグランジンＦ２αである特許請求の範囲
第２項の化合物。 - （４） メチル （＋）−１２，１６−（Ｓ）−ジフル
オロプロスタグランジンＦ２αである特許請求の範囲第
２項の化合物。 - （５） メチル （−）−１５−エビ−１２，１６−（
Ｒ）−ジフルオロプロスタグランジン’２ｆｆである特
許請求の範囲第２項の化合物。 - （６） メチル （−）−１５−エビ−１２，１６−（
８）−ジフルオロプロスタグランジンＦ２αである特許
請求の範囲第２項の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53009783A | 1983-09-07 | 1983-09-07 | |
| US530097 | 1983-09-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6072860A true JPS6072860A (ja) | 1985-04-24 |
Family
ID=24112437
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59187220A Pending JPS6072860A (ja) | 1983-09-07 | 1984-09-06 | １２，１６‐ジフルオロプロスタグランジンｆ↓２‖化合物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0136589B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6072860A (ja) |
| CA (1) | CA1253494A (ja) |
| DE (1) | DE3469736D1 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51118747A (en) * | 1975-03-21 | 1976-10-18 | Erba Carlo Spa | Fluoroprostaglandins* process for manufacture thereof and prostaglandin working agent containing it |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1396206A (en) * | 1972-04-27 | 1975-06-04 | Upjohn Co | Prostaglandins and the preparation thereof |
| US4284794A (en) * | 1976-12-16 | 1981-08-18 | University Of Pittsburgh | Prostaglandin derivatives |
-
1984
- 1984-09-06 JP JP59187220A patent/JPS6072860A/ja active Pending
- 1984-09-06 EP EP84110602A patent/EP0136589B1/en not_active Expired
- 1984-09-06 CA CA000462599A patent/CA1253494A/en not_active Expired
- 1984-09-06 DE DE8484110602T patent/DE3469736D1/de not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS51118747A (en) * | 1975-03-21 | 1976-10-18 | Erba Carlo Spa | Fluoroprostaglandins* process for manufacture thereof and prostaglandin working agent containing it |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3469736D1 (de) | 1988-04-14 |
| EP0136589B1 (en) | 1988-03-09 |
| CA1253494A (en) | 1989-05-02 |
| EP0136589A3 (en) | 1985-08-28 |
| EP0136589A2 (en) | 1985-04-10 |
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