CN107233306A - 一种枸橼酸咖啡因注射液及其制备方法 - Google Patents

一种枸橼酸咖啡因注射液及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种枸橼酸咖啡因注射液，包括咖啡因、枸橼酸、枸橼酸钠、抗氧剂、注射用水组成。本发明还提供了一种枸橼酸咖啡因注射液的制备方法，本发明制得的枸橼酸咖啡因注射液稳定性好，制备方法简单，易于推广。

Description

一种枸橼酸咖啡因注射液及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种枸橼酸咖啡因注射液及其制备方法。
背景技术
呼吸暂停是新生儿，尤其是早产儿常见的临床症状，特别是极低出生体重早产儿(<1000克)，大约90％发生呼吸暂停。早产婴儿出现短暂呼吸中止(5至10秒)属正常情况，但反复、长时间发作可导致低氧血症，致缺氧性脑损伤、颅内出血及呼吸衰竭、肺出血，乃至死亡。呼吸暂停病情危急，需紧急处理。目前早产儿呼吸暂停的治疗措施包括非药物治疗和药物治疗。非药物治疗包括轻微呼吸暂停间歇发作的婴儿给予温和皮肤刺激，长期和经常性呼吸暂停补充氧气，氧气袋和面罩通气或气管插管和正压通气。如果呼吸暂停反复持续发作，必须实施药物治疗。
枸橼酸咖啡因制剂，包括注射剂和口服溶液，于1997年12月31日在法国获准用于治疗早产新生儿呼吸暂停。1998年9月获得美国孤儿药资格，并于1999年9月21日获得美国FDA上市许可。目前，在欧美地区，枸橼酸咖啡因制剂已成为临床上治疗早产儿呼吸暂停的首选药物。国外儿科教科书将枸橼酸咖啡因制剂列入治疗早产儿呼吸暂停的首要药物。枸橼酸咖啡因注射液及口服溶液也已被当前世界卫生组织核心基本药物标准目录以及儿童基本药物标准目录明确收载，并成为国外新生儿重症监护室(NICU)的常用药物之一。枸橼酸咖啡因制剂在使用中，因为是液体制剂，稳定性会受到环境的影响，从而影响后续的使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种枸橼酸咖啡因注射液其制备方法，本发明采用的技术方案是：
一种枸橼酸咖啡因注射液，包括咖啡因、枸橼酸、枸橼酸钠、抗氧剂、注射用水组成。
进一步的，所述的抗氧剂与咖啡因的重量比为1:2.86-5.63。
进一步的，所述的抗氧剂为焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠，所述的焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的重量比为1:1.33。
进一步的，所述的枸橼酸与枸橼酸钠的质量比为1:1.66。
进一步的，每单位制剂中枸橼酸咖啡因含量为1ml:20mg。
本发明还提供了一种枸橼酸咖啡因注射液的制备方法的制备方法，包括以下步骤：
(1)将配制量60％的注射用水，温度控制在60℃-80℃之间，加入配药罐中；
(2)加入处方量的枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌循环使溶解；
(3)加入按处方量的咖啡因、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，搅拌循环使溶解；
(4)加入注射用水溶解好的10g活性炭，加注射用水至配制总量，于60℃-80℃搅拌吸附15分钟后用Ф5μm钛滤棒脱炭；
(5)用枸橼酸或枸橼酸钠调节药液pH值在4.5～4.8之间；
(6)用Ф5μm钛滤棒粗滤后，用20英寸滤芯Ф0.45μm的聚醚砜过滤棒过滤至贮液罐，关闭灌装下药阀门，开启灌装循环阀门，开启下药泵，经第一根10英寸Ф0.22μm1聚醚砜滤芯循环10分钟，开启灌装下药阀门，关闭灌装循环阀门，经第二根10英寸Ф0.22μm聚醚砜滤芯过滤至缓冲罐，充氮气灌封，121℃湿热灭菌15分钟。
本发明具有如下有益效果：
1.在制备枸橼酸咖啡因注射液过程中将pH调节在4.2～5.2，关键质量属性稳定，产品的形状、颜色，可见异物等达到最优结果，并且在此pH下，抗氧化剂更有利于注射液的稳定。
2.抗氧剂的使用能提高枸橼酸咖啡因注射液的稳定性，抗氧剂为焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠，并且焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的重量比为1:1.33，对枸橼酸咖啡因注射液起到很好的抗氧化的稳定作用。
3.制备步骤(4)中在60～80℃搅拌吸附15min药液，经存放时间挑战试验及成品检测，表明主药基本无吸附，细菌内毒素结果＜1EU/ml。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
一种枸橼酸咖啡因注射液的制备方法的制备方法，包括以下步骤：
(1)将配制量60％的注射用水，温度控制在60℃-80℃之间，加入配药罐中；
(2)加入5g枸橼酸和8.3g枸橼酸钠，搅拌循环使溶解；
(3)加入10g咖啡因、2g焦亚硫酸钠、1.5g亚硫酸氢钠，搅拌循环使溶解；
(4)加入注射用水溶解好的10g活性炭，加注射用水至配制总量，于60℃-80℃搅拌吸附15分钟后用Ф5μm钛滤棒脱炭；
(5)用枸橼酸或枸橼酸钠调节药液pH值在4.5～4.8之间；
(6)用Ф5μm钛滤棒粗滤后，用20英寸滤芯Ф0.45μm的聚醚砜过滤棒过滤至贮液罐，关闭灌装下药阀门，开启灌装循环阀门，开启下药泵，经第一根10英寸Ф0.22μm1聚醚砜滤芯循环10分钟，开启灌装下药阀门，关闭灌装循环阀门，经第二根10英寸Ф0.22μm聚醚砜滤芯过滤至缓冲罐，充氮气灌封，121℃湿热灭菌15分钟。
实施例2
一种枸橼酸咖啡因注射液的制备方法的制备方法，包括以下步骤：
(1)将配制量60％的注射用水，温度控制在60℃-80℃之间，加入配药罐中；
(2)加入5g枸橼酸和8.3g枸橼酸钠，搅拌循环使溶解；
(3)加入10g咖啡因、1g焦亚硫酸钠、0.775g亚硫酸氢钠，搅拌循环使溶解；
(4)加入注射用水溶解好的10g活性炭，加注射用水至配制总量，于60℃-80℃搅拌吸附15分钟后用Ф5μm钛滤棒脱炭；
(5)用枸橼酸或枸橼酸钠调节药液pH值在4.5～4.8之间；
(6)用Ф5μm钛滤棒粗滤后，用20英寸滤芯Ф0.45μm的聚醚砜过滤棒过滤至贮液罐，关闭灌装下药阀门，开启灌装循环阀门，开启下药泵，经第一根10英寸Ф0.22μm1聚醚砜滤芯循环10分钟，开启灌装下药阀门，关闭灌装循环阀门，经第二根10英寸Ф0.22μm聚醚砜滤芯过滤至缓冲罐，充氮气灌封，121℃湿热灭菌15分钟。
实施例3
一种枸橼酸咖啡因注射液的制备方法的制备方法，包括以下步骤：
((1)将配制量60％的注射用水，温度控制在60℃-80℃之间，加入配药罐中；
(2)加入5g枸橼酸和8.3g枸橼酸钠，搅拌循环使溶解；
(3)加入10g咖啡因、0.5g焦亚硫酸钠、0.375g亚硫酸氢钠，搅拌循环使溶解；
(4)加入注射用水溶解好的10g活性炭，加注射用水至配制总量，于60℃-80℃搅拌吸附15分钟后用Ф5μm钛滤棒脱炭；
(5)用枸橼酸或枸橼酸钠调节药液pH值在4.5～4.8之间；
(6)用Ф5μm钛滤棒粗滤后，用20英寸滤芯Ф0.45μm的聚醚砜过滤棒过滤至贮液罐，关闭灌装下药阀门，开启灌装循环阀门，开启下药泵，经第一根10英寸Ф0.22μm1聚醚砜滤芯循环10分钟，开启灌装下药阀门，关闭灌装循环阀门，经第二根10英寸Ф0.22μm聚醚砜滤芯过滤至缓冲罐，充氮气灌封，121℃湿热灭菌15分钟。
实施例4
对实施例1采用表1中的检测项目、检测方法、检测限度对高温、低温、光照、加速、长期等因素进行试验，测试注射剂的稳定性。
表1稳定性试验项目、方法及限度
1)对实施例1采高温因素测定注射剂的稳定性，见表2：
表2高温因素试验结果
2)对实施例1采低温、光照测定注射剂的稳定性，见表3：
表3低温、光照因素试验结果
3)对实施例1采加速因素测定注射剂的稳定性，见表4：
表4加速因素试验结果
4)对实施例1采长期因素测定注射剂的稳定性，见表5：
表5长期因素试验结果
结果：对实施例1制得的注射液在高温40℃、60℃、4℃及光照条件下放置5、10天，各项指标与0时间比较均无明显变化；经加速试验6个月，长期试验18个月各项指标与0时间比较均无明显变化，注射剂的稳定性良好。
实施例5
配伍试验
将本实施例1制得的注射液给药途径为静脉注射，与其他药物一起使用，进行配伍试验。对实施例1与0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、10％葡萄糖酸钙注射液进行配伍，并对相关指标进行了测定。
1与0.9％氯化钠注射液联合使用
测定方法：高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)
色谱条件：同含量测定项下。
有关物质测定供试品溶液配制：取1ml注射液，置50ml量瓶中，加注射液稀释至刻度，摇匀。
含量测定供试品溶液配制：取枸橼酸咖啡因注射液10支，混匀内容物，精密量取本品1ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。
表6枸橼酸咖啡因注射液与0.9％氯化钠注射液配伍试验结果
2与5％葡萄糖注射液联合使用
测定方法：高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)
因葡萄糖注射液对测定有干扰，对有关物质及含量测定色谱条件做了调整：
色谱条件：
流动相：0.01mol/L乙酸钠缓冲液(用冰乙酸调pH4.5)-乙腈-四氢呋喃(115:8:2)
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
检测波长：275nm
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
5-羟甲基糠醛测定：
流动相A：水
流动相B：乙腈
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
检测波长：284nm
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
梯度洗脱：
时间(min) 流动相A％ 流动相B％
0 90 10
10 90 10
11 30 70
25 30 70
26 90 10
有关物质测定供试品溶液配制：取本品1ml，置50ml量瓶中，加注射液稀释至刻度，摇匀。
含量测定供试品溶液配制：取枸橼酸咖啡因注射液10支，混匀内容物，精密量取本品1ml，置100ml量瓶中，用上述注射液稀释至刻度，摇匀。
表7枸橼酸咖啡因注射液与5％葡萄糖注射液配伍试验结果
3与10％葡萄糖酸钙注射液联合使用
测定方法：高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)
因葡萄糖酸钙注射液对测定有干扰，对有关物质及含量测定色谱条件做了调整
色谱条件：
流动相：0.01mol/L乙酸钠缓冲液(用冰乙酸调pH4.5)-乙腈-四氢呋喃(115:8:2)
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂
检测波长：275nm
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
有关物质测定供试品溶液配制：取本品1ml，置50ml量瓶中，加注射液稀释至刻度，摇匀。
含量测定供试品溶液配制：取枸橼酸咖啡因注射液10支，混匀内容物，精密量取本品1ml，置100ml量瓶中，用上述注射液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
表8枸橼酸咖啡因注射液与葡萄糖酸钙注射液配伍试验结果
结果：由以上试验结果可见，枸橼酸咖啡因注射液与0.9％的氯化钠注射液、5％的葡萄糖注射液、10％葡萄糖酸钙注射液分别配伍，溶液pH值、有关物质及含量在8小时内均稳定，与5％葡萄糖注射液配伍试验中，对5-羟甲基糠醛进行了测定，除去5％葡萄糖注射液中含有的5-羟甲基糠醛外，与实施例1配伍后的供试品溶液与其结果基本一致，这说明，在与发明注射液的配伍使用过程中，不会导致5-羟甲基糠醛的增加。
4热循环(冻融)试验
试验方法：取本实施例1制得的注射液，于-20℃条件下冷冻2天，取出放置40℃条件下放置2天，如此循环3次。考察每次试验后产品主要质量指标，看试验前后是否有变化。
表9热循环(冻融)试验结果
结果：由上表可知，经过三次热循环试验，其外观、pH值、可见异物、不溶性微粒、有关物质和含量与冻融前无明显变化。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (6)

1.一种枸橼酸咖啡因注射液，其特征在于，包括咖啡因、枸橼酸、枸橼酸钠、抗氧剂、注射用水组成。
2.根据权利要求1所述的一种枸橼酸咖啡因注射液，其特征在于，所述的抗氧剂与咖啡因的重量比为1:2.86-5.63。
3.根据权利要求1所述的一种枸橼酸咖啡因注射液，其特征在于：所述的抗氧剂为焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠，所述的焦亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的重量比为1:1.33。
4.根据权利要求1所述的一种枸橼酸咖啡因注射液，其特征在于：所述的枸橼酸与枸橼酸钠的质量比为1:1.66。
5.根据权利要求1所述的一种枸橼酸咖啡因注射液，其特征在于：每单位制剂中枸橼酸咖啡因含量为1ml:20mg。
6.根据权利要求1-5任一所述的一种枸橼酸咖啡因注射液的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将配制量60％的注射用水，温度控制在60℃-80℃之间，加入配药罐中；
(2)加入处方量的枸橼酸和枸橼酸钠，搅拌循环使溶解；
(3)加入按处方量的咖啡因、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠，搅拌循环使溶解；
(4)加入注射用水溶解好的10g活性炭，加注射用水至配制总量，于60℃-80℃搅拌吸附15分钟后用Ф5μm钛滤棒脱炭；
(5)用枸橼酸或枸橼酸钠调节药液pH值在4.5～4.8之间；
(6)用Ф5μm钛滤棒粗滤后，用20英寸滤芯Ф0.45μm的聚醚砜过滤棒过滤至贮液罐，关闭灌装下药阀门，开启灌装循环阀门，开启下药泵，经第一根10英寸Ф0.22μm1聚醚砜滤芯循环10分钟，开启灌装下药阀门，关闭灌装循环阀门，经第二根10英寸Ф0.22μm聚醚砜滤芯过滤至缓冲罐，充氮气灌封，121℃湿热灭菌15分钟。
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