CN106137953A - 蔗糖铁注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种蔗糖铁注射液，包括蔗糖铁、稳定剂、抑菌剂、酸碱调节剂和注射用水；蔗糖铁注射液制剂的热稳定性得到了明显的改善，可以采用过度杀灭法进行终端灭菌，相对于残存概率法终端灭菌、特别是无菌生产工艺生产的制剂，产品的无菌保证水平得到了明显的提高。另一方面本发明提供一种蔗糖铁注射液的制备方法，制备工艺简单，无需反复加入活性炭进行吸附，便于工业化生产操作，生产周期短，能耗低。

Description

蔗糖铁注射液及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体是涉及一种蔗糖铁注射液及其制备方法。
背景技术
蔗糖铁注射液是静脉注射的无菌、多核氢氧化铁－蔗糖复合物溶液，是使用历史最悠久的静脉补铁剂。蔗糖铁是由氢氧化铁胶体和蔗糖络合制备的，是一种水溶性的氢氧化铁蔗糖复合物，其包含的铁处于非离子状态，平均分子量为34000-60000Da。自1950年在瑞士上市以来，已在全球68个国家和地区上市销售。适用于口服铁剂效果不好而需要静脉铁剂治疗的病人，如口服铁剂不能耐受的病人；口服铁剂吸收不好的病人。
目前在中国、美国、日本和欧盟上市的蔗糖铁注射液主要为拜耳集团或其分公司生产，商品名为VENOFER(中文商品名：维乐福)。由于蔗糖铁注射液是胶体溶液，本身具有介稳性，特别是由于处方及工艺的原因，已知蔗糖铁注射液有出现物理不稳定的现象，比如出现沉淀物等，特别是在过冷或过热的情况下。蔗糖铁注射液为小容量注射剂，如何有效的采用无菌生产工艺也是目前研究的一个方向。
蔗糖铁注射液为小容量注射剂。根据欧盟灭菌工艺选择决策树要求，小容量注射剂建议首选过度杀灭法(F0≥12)，如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0<12)，但均应保证产品灭菌后的SAL不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，方可考虑采用无菌生产工艺。
中国专利CN201310298423.1公布了一种蔗糖铁注射液及其制法，产品的处方同原研处方，通过活性炭反复吸附等降低了可见异物检出率，制剂的热稳定性也有了一定提高，但活性炭反复吸附的工艺比较复杂，最终产品仅能耐受残存概率法的终端灭菌(115℃×30min，F0≈8)，未能进行过度杀灭法灭菌，无菌保证水平相对较低。
中国专利CN200610021229.9公布了一种蔗糖铁无菌粉针及制备方法，产品采用药液喷雾干燥后在无菌分装室内分装制得，产品只能采用无菌生产工艺生产，无菌保证水平较低，专利中未见制剂生物等效性方面的研究。
中国专利CN200510094323.2公布了一种治疗缺铁性贫血的蔗糖铁注射液及其制备方法，产品采用的灭菌方法可能为无菌过滤、流通蒸汽灭菌15-60min或水煮15-60min，前述的流通蒸汽灭菌和水煮工艺的F0值均小于8，原则上审评机构不予认可。
发明内容
为解决上述技术问题，对于蔗糖铁这一类具有介稳性，生物利用度极易受化学结构影响以及无菌要求高的注射剂，迫切需要一种能改善制剂物理稳定性、提高生物利用度和无菌保证水平的技术。本发明提供一种蔗糖铁注射液及其制备方法，该制备方法不会大幅增加制造成本，又可长期有效保证制剂可见异物符合注射剂要求，提供的蔗糖铁注射液不仅生物利用度，而且无菌保证水平均较高。
为达到上述目的，一方面，本发明提供一种蔗糖铁注射液，包括蔗糖铁、稳定剂、抑菌剂、酸碱调节剂和注射用水。
所述蔗糖铁注射液每毫升药液中包含10～30mg蔗糖铁。进一步优选地，所述蔗糖铁注射液每毫升药液中包含15～25mg蔗糖铁。更进一步优选地，所述蔗糖铁注射液每毫升药液中包含20mg。
所述的稳定剂包含两类：第一类稳定剂包括葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌；第二类稳定剂包括蔗糖、乳糖和麦芽糖。进一步优选地，所述的稳定剂包含两类：第一类稳定剂包括葡萄糖酸钠；第二类稳定剂包括蔗糖。
所述蔗糖铁注射液每毫升药液中包含第一类稳定剂的量为16～30mg，第二类稳定剂的量为54～195mg。进一步优选地，所述蔗糖铁注射液每毫升药液中包含第一类稳定剂的量为18～28mg，第二类稳定剂的量为80～120mg。更进一步优选地，所述蔗糖铁注射液每毫升药液中包含第一类稳定剂的量为20～25mg，第二类稳定剂的量为80～100mg。再进一步优选地，所述蔗糖铁注射液每毫升药液中包含第一类稳定剂的量为23mg，第二类稳定剂的量为100mg。
所述的抑菌剂为苯甲醇、苯乙醇或丙二醇。
所述蔗糖铁注射液每毫升中包含的抑菌剂量为5～20mg。进一步优选地，所述蔗糖铁注射液每毫升中包含的抑菌剂量8～15mg。进一步优选地，所述蔗糖铁注射液每毫升中包含的抑菌剂量9mg。
所述酸碱调节剂的用量是将药液pH值调节至10.0～11.5范围的量；所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液。
所述注射用水作为溶剂使用，其量是使注射液体积扩增到规定值。
另一方面，本发明提供一种蔗糖铁注射液的制备方法，具体步骤为：
1)配制罐中加入初始量的注射用水，调节水温，依次加入处方量的第一类稳定剂和第二类稳定剂，搅拌溶解；
2)加入处方量的抑菌剂，搅拌混合均匀；
3)继续加入处方量的主要活性成分蔗糖铁，搅拌至完全溶解；
4)缓慢加入适量酸碱调节剂或其溶液，调节溶液pH至10.0～11.5，混合均匀；
5)补加注射用水至全量；
6)所得散装药液使用过滤器除菌过滤，过滤后药液收集于缓冲罐；
7)根据产品规格调整灌装量，将中间体溶液灌装至玻璃安瓿中，熔封；
8)将灌装中间产品转移至产品灭菌柜中，采用过度杀灭法进行终端湿热灭菌；
9)对灭菌后产品进行真空色水检漏，产品出箱，进行灯检、贴签、包装、检验及入库，即得蔗糖铁注射液。
所述步骤1)的注射用水初始加入量为配制总量的60％～90％。进一步地，所述步骤1)的注射用水初始加入量为配制总量的70％～85％。更进一步地，所述步骤1)的注射用水初始加入量为配制总量的80％。所述注射用水温度控制在10℃～60℃。进一步地，所述注射用水温度控制在15℃～45℃。更进一步地，所述注射用水温度控制在20℃～30℃。
所述步骤4)的溶液pH值调节至10.5-11.5。进一步地，所述步骤4)的溶液pH值调节至10.5～11.1。
所述步骤6)的散装药液除菌过滤使用的过滤器至少包含1个0.22um除菌级过滤器，过滤器为亲水型过滤器，滤膜材质为聚醚砜膜、聚偏二氟乙烯膜、聚四氟乙烯膜或尼龙膜。
所述步骤7)的产品灌装量是根据产品规格和药液浓度进行折算，产品规格包含有50mg/瓶、75mg/瓶、100mg/瓶、150mg/瓶和200mg/瓶。
所述步骤8)的过度杀灭法是指F0≥12的终端湿热灭菌方法。更进一步地，所述步骤8)的过度杀灭法是指F0取值为12、15、30或60的终端湿热灭菌方法，例如121℃×12min(F0＝12)，例如121℃×15min(F0＝15)，例如121℃×30min(F0＝30)，例如121℃×60min(F0＝60)。
有益效果
本发明一种蔗糖铁注射液及其制备方法，制备工艺简单，无需反复加入活性炭进行吸附，便于工业化生产操作，生产周期短，能耗低；蔗糖铁注射液制剂的热稳定性得到了明显的改善，可以采用过度杀灭法进行终端灭菌，相对于残存概率法终端灭菌、特别是无菌生产工艺生产的制剂，产品的无菌保证水平得到了明显的提高；制剂的稳定性得到改善还表现为，制剂贮存期间的物理稳定性也得到提高，不容易因贮存环境的变化、特别是环境温度的变化而出现絮凝、沉淀等现象。
本发明涉及的含有蔗糖铁的注射液其特别地可用于治疗缺铁性贫血，特别是其可通过滴注或缓慢注射的方式静脉给药而适用于口服铁剂效果不好而需要静脉铁剂治疗的病人，例如口服铁剂不能耐受的病人以及口服铁剂吸收不好的病人。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
配方：
制备步骤：
1)配制罐中加入总量80％的注射用水，调节水温至15℃～30℃，依次加入处方量的葡萄糖酸钠和蔗糖，搅拌溶解；
2)加入处方量的苯甲醇，搅拌混合均匀；
3)继续加入处方量的主要活性成分蔗糖铁，搅拌至完全溶解；
4)缓慢加入1M氢氧化钠溶液或1M盐酸溶液，调节溶液pH至10.5～11.1，混合均匀；
5)补加注射用水至全量。
将步骤5)所得注射液使用两级0.22um亲水型聚偏二氟乙烯过滤器除菌过滤，收集于缓冲罐中，以约5ml/瓶灌装至玻璃安瓿中，熔封；将灌装中间产品转移至产品灭菌柜中，在121℃下湿热灭菌15min(F0＝15)，灭菌结束进行真空色水检漏；
灭菌检漏结束，产品出箱，进行灯检、贴签、包装、检验及入库，即得。
实施例2
蔗糖铁注射液的热力学稳定性评估
取实施例1制备的灌装中间产品(灭菌前)和适量市售产品分成6组，其中1组不进行终端湿热灭菌，其余5组分别于115℃×30min，121℃×12min，121℃×15min，121℃×30min和121℃×60min进行湿热灭菌，上述6组样品编号分别为S2-1、S2-2、S2-3、S2-4、S2-5和S2-6。灭菌结束，参考美国药典USP36-NF31各论“Iron Sucrose Injection”中收载方法测定不同样品中蔗糖铁的分子量。
具体实验结果如下表1
表1、不同灭菌条件下蔗糖铁分子量检测结果
上述结果显示，相对于某些市售产品，自研产品在常规的终端灭菌工艺下均表现出极高的热力学稳定性，主要活性成分分子量在灭菌前后均未发生明显变化，处于质量标准范围(34000-60000Da)，说明氢氧化铁核心尺寸和表面碳水化合物化学并未因终端湿热灭菌而发生改变。
实施例3
处方和工艺参照以上实施例1，不同的仅是将处方中的第一类稳定剂葡萄糖酸钠调整为等量的葡萄糖酸锌或葡萄糖酸钙，制得两批样品；或者，处方和工艺参照以上实施例1，不同的仅是将处方中的第二类稳定剂蔗糖调整使用等量的麦芽糖和乳糖，制得两批样品。
实施例4
处方和工艺参照以上实施例1，不同的仅是将处方中的抑菌剂苯甲醇调整使用丙二醇(150mg，常用抑菌浓度)或乙醇(100mg，常用抑菌浓度)，制得两批样品，分别标记为S4-1和S4-2；
实施例5
配方：
制备步骤：
1)配制罐中加入总量90％的注射用水，调节水温至10℃～25℃，依次加入处方量的葡萄糖酸钠和蔗糖，搅拌溶解；
2)加入处方量的苯甲醇，搅拌混合均匀；
3)继续加入处方量的主要活性成分蔗糖铁，搅拌至完全溶解；
4)缓慢加入1M氢氧化钠溶液或1M盐酸溶液，调节溶液pH至10.0～10.5，混合均匀；
5)补加注射用水至全量。
将步骤5)所得注射液使用两级0.22um亲水型聚偏二氟乙烯过滤器除菌过滤，收集于缓冲罐中，以约5ml/瓶灌装至玻璃安瓿中，熔封；将灌装中间产品转移至产品灭菌柜中，在121℃下湿热灭菌12min(F0＝12)，灭菌结束进行真空色水检漏；
灭菌检漏结束，产品出箱，进行灯检、贴签、包装、检验及入库，即得。
实施例6
配方：
制备步骤：
1)配制罐中加入总量70％的注射用水，调节水温至20℃～30℃，依次加入处方量的葡萄糖酸钠和蔗糖，搅拌溶解；
2)加入处方量的苯甲醇，搅拌混合均匀；
3)继续加入处方量的主要活性成分蔗糖铁，搅拌至完全溶解；
4)缓慢加入1M氢氧化钠溶液或1M盐酸溶液，调节溶液pH至10.2～10.8，混合均匀；
5)补加注射用水至全量。
将步骤5)所得注射液依次使用0.45μm和0.22μm聚醚砜过滤器除菌过滤，收集于缓冲罐中，以约5ml/瓶灌装至玻璃安瓿中，熔封；将灌装中间产品转移至产品灭菌柜中，在121℃下湿热灭菌30min(F0＝30)，灭菌结束进行真空色水检漏；
灭菌检漏，产品出箱，进行灯检、贴签、包装、检验及入库，即得。
实施例7
配方：
制备步骤：
1)配制罐中加入总量85％的注射用水，调节水温至25℃～45℃，依次加入处方量的葡萄糖酸钠和蔗糖，搅拌溶解；
2)加入处方量的苯甲醇，搅拌混合均匀；
3)继续加入处方量的主要活性成分蔗糖铁，搅拌至完全溶解；
4)缓慢加入1M氢氧化钠溶液或1M盐酸溶液，调节溶液pH至10.5～11.1，混合均匀；
5)补加注射用水至全量。
将步骤5)所得注射液使用两级0.22μm尼龙膜过滤器除菌过滤，收集于缓冲罐中，以约8ml/瓶灌装至玻璃安瓿中，熔封；将灌装中间产品转移至产品灭菌柜中，在121℃下湿热灭菌15min(F0＝15)，灭菌结束进行真空色水检漏；
灭菌检漏结束，产品出箱，进行灯检、贴签、包装、检验及入库，即得。
实施例8
配方：
制备步骤：
1)配制罐中加入总量60％的注射用水，调节水温至45℃～60℃，依次加入处方量的葡萄糖酸钠和蔗糖，搅拌溶解；
2)加入处方量的苯甲醇，搅拌混合均匀；
3)继续加入处方量的主要活性成分蔗糖铁，搅拌至完全溶解；
4)缓慢加入1M氢氧化钠溶液或1M盐酸溶液，调节溶液pH至10.5～11.5，混合均匀；
5)补加注射用水至全量。
将步骤5)所得注射液依次使用0.45μm和0.22μm亲水型聚四氟乙烯过滤器除菌过滤，收集于缓冲罐中，以约5ml/瓶灌装至玻璃安瓿中，熔封；将灌装中间产品转移至产品灭菌柜中，在121℃下湿热灭菌60min(F0＝60)，灭菌结束进行真空色水检漏；
检漏灭菌结束，产品出箱，进行灯检、贴签、包装、检验及入库，即得。
实施例9
取以上实施例1～实施例8制备的样品，参考美国药典USP36-NF31各论“IronSucrose Injection”中收载的方法测定制剂的分子量、可见异物、不溶性微粒、浑浊点pH范围、细菌内毒素和无菌等关键质量属性，以确认制备的蔗糖铁注射液是否符合药典要求：MW(重均分子量)＝34,000–60,000Da，MN(数均分子量)不小于24,000Da，MW/MN不得超过1.7；浑浊点的pH范围为4.4-5.3；不溶性微粒应符合小容量注射剂光阻法粒子计数测试要求；可见异物应符合规定；每毫克Fe中细菌内毒素不得超过3.7EU；无菌检查应符合无菌制剂规定。
检测结果显示，所制备的样品的上述关键质量指标均符合药典标准要求。
实施例10
蔗糖铁注射液的热循环(冻融)稳定性评估
取以上实施例1～实施例8制备且全检合格的样品，参考国家食品药品监督管理总局审评中心“稳定性考察中的热循环(冻融)实验简介”，模拟药品在运输与使用过程中可能碰到的温度条件下循环考察上市包装的药品的稳定性。
结果发现：(1)考察样品在2～8℃考察两天，然后在40℃加速条件下考察两天，重复3个循环，样品的可见异物、澄清度与颜色及不溶性微粒等均未发生显著变化，符合制剂质量标准要求；(2)考察样品在-10～-20℃考察两天，然后在40℃加速条件下考察两天，重复3个循环，样品的可见异物、澄清度与颜色及不溶性微粒等均未发生显著变化，符合制剂质量标准要求。
实施例11
体外试验的方法评估本发明所述的产品和原研品在铁离子吸收和释放特性方面的异同
具体情况如下：(1)铁的吸收：将HepG2细胞和THP-1巨噬细胞分别培养于300-1200μM的本发明所述的产品和溶液中3h。培养结束，通过高温高锰酸溶液消化结合的铁复合物，然后通过亚铁嗪法测定细胞内的铁离子水平。(2)铁的释放：将HepG2细胞和THP-1巨噬细胞分别培养于1200μM的本发明所述的产品和溶液中3h(37℃)。将培养细胞从培养液中分离，多次冲洗除去细胞表面结合铁，加入2.5mg/ml的脱铁转铁蛋白以促进细胞内铁的释放，释放介质中含有的铁离子通过原子吸收的方法定量测定。
通过体外试验的方法评估本发明所述的产品和原研品在铁离子吸收和释放特性方面的异同，结果发现在体外试验中本发明所述的产品和原研品表现出高度相似的吸收和释放行为。相对于THP-1巨噬细胞，HepG2细胞吸收更多的铁，但是分别培养于本发明所述的产品和溶液的同一类型细胞并未表现出明显的铁摄取率差异。铁的释放考察试验中，HepG2细胞中摄入的铁复合物在试验前期释放较快，THP-1巨噬细胞摄入的铁复合物相对释放较慢而持久，但本发明所述的产品和溶液中培养的同一类型细胞均表现出一致的释放行为。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种蔗糖铁注射液，其中，包括蔗糖铁、稳定剂、抑菌剂、酸碱调节剂和注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种蔗糖铁注射液，其中，所述蔗糖铁注射液每毫升药液中包含10～30mg蔗糖铁。
3.根据权利要求1所述的一种蔗糖铁注射液，其中，所述的稳定剂包含两类：第一类稳定剂包括葡萄糖酸钠、葡萄糖酸钙和葡萄糖酸锌；第二类稳定剂包括蔗糖、乳糖和麦芽糖。
4.根据权利要求1所述的一种蔗糖铁注射液，其中，所述蔗糖铁注射液每毫升药液中包含第一类稳定剂的量为16～30mg，第二类稳定剂的量为54～195mg。
5.根据权利要求1所述的一种蔗糖铁注射液，其中，所述的抑菌剂为苯甲醇、苯乙醇或丙二醇；所述蔗糖铁注射液每毫升中包含的抑菌剂量为5～20mg。
6.根据权利要求1所述的一种蔗糖铁注射液，其中，所述酸碱调节剂的用量是将药液pH值调节至10.0～11.5范围的量；所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液；所述注射用水作为溶剂使用，其量是使注射液体积扩增到规定值。
7.一种蔗糖铁注射液的制备方法，具体步骤为：
1)配制罐中加入初始量的注射用水，调节水温，依次加入处方量的第一类稳定剂和第二类稳定剂，搅拌溶解；
2)加入处方量的抑菌剂，搅拌混合均匀；
3)继续加入处方量的主要活性成分蔗糖铁，搅拌至完全溶解；
4)缓慢加入适量酸碱调节剂或其溶液，调节溶液pH至10.0～11.5，混合均匀；
5)补加注射用水至全量；
6)所得散装药液使用过滤器除菌过滤，过滤后药液收集于缓冲罐；
7)根据产品规格调整灌装量，将中间体溶液灌装至玻璃安瓿中，熔封；
8)将灌装中间产品转移至产品灭菌柜中，采用过度杀灭法进行终端湿热灭菌；
9)对灭菌后产品进行真空色水检漏，产品出箱，进行灯检、贴签、包装、检验及入库，即得蔗糖铁注射液。
8.根据权利要求7所述的一种蔗糖铁注射液的制备方法，其中，所述步骤1)的注射用水初始加入量为配制总量的60％～90％；所述注射用水温度控制在10℃～60℃。
9.根据权利要求7所述的一种蔗糖铁注射液的制备方法，其中，所述步骤4)的溶液pH值调节至10.5-11.5；所述步骤6)的散装药液除菌过滤使用的过滤器至少包含1个0.22um除菌级过滤器，过滤器为亲水型过滤器，滤膜材质为聚醚砜膜、聚偏二氟乙烯膜、聚四氟乙烯膜或尼龙膜。
10.根据权利要求7所述的一种蔗糖铁注射液的制备方法，其中，所述步骤7)的产品灌装量是根据产品规格和药液浓度进行折算，产品规格包含有50mg/瓶、75mg/瓶、100mg/瓶、150mg/瓶和200mg/瓶；所述步骤8)的过度杀灭法是指F0≥12的终端湿热灭菌方法。
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