KR20120051098A - 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액 - Google Patents

라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액 Download PDF

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Abstract

본 발명은 라타노프로스트 점안액의 보다 우수한 처방을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 라타노프로스트를 유효 성분으로 하고, 방부제로서 염화벤잘코늄을 배합한 점안액에 있어서, 1) 계면활성제를 배합하는 수단, 2) 염화벤잘코늄으로서 식 [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl(식 중 R은 탄소수 12의 알킬기임)로 표시되는 염화벤잘코늄을 사용하는 수단, 및 3) 등장화제로서 비이온성 등장화제를 배합하는 수단에서 선택되는 하나 이상의 수단에 의해, 배합 변화에 따른 백탁이 방지된 투명한 점안액을 제공한다.

Description

라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명한 점안액{TRANSPARENT EYE DROPS CONTAINING LATANOPROST}
기술 분야
본 발명은 녹내장 치료제로서 유용한 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 투명하면서 안정한 점안액에 관한 것이다.
배경 기술
라타노프로스트는 화학명 이소프로필-(Z)-7[(1R, 2R, 3R, 5S)3,5-디히드록시-2-[(3R)-3-히드록시-5-페닐펜틸]시클로펜틸]-5-헵타노에이트로 표시되는 프로스타글란딘계의 녹내장 치료약이다. 라타노프로스트는 선택적 FP 수용체 작용제로서, 방수(房水)의 유출을 촉진시킴으로써 안압을 하강시킨다(예컨대, 일본 특허 제2721414호 명세서 참조). 라타노프로스트의 투여 경로는 점안 투여로서, 0.005% 라타노프로스트 함유 점안액(상품명: 크살라탄 점안액)이 시판되고 있다.
본 발명은 라타노프로스트 점안액의 보다 우수한 처방을 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
점안액의 방부제로서는 효과 등의 관점에서 염화벤잘코늄(이하 BAK라 약기함)이 가장 범용되고 있다. 그러나 BAK는 우수한 방부력을 갖는 반면, 높은 농도로 사용하면 각막 장해를 일으킬 가능성이 있다. 따라서, BAK를 점안액에 배합할 때에는 가능한 한 농도를 낮추는 것이 바람직하다.
여기서 말하는 BAK란 [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl로 표시되는 화학 구조를 가지며, 그 알킬기(R로 표시되어 있음)가 C8H17?C18H37인 것의 혼합물을 의미한다.
일본?미국?유럽의 약전에는 다음과 같이 정의되어 있다.
일본 약전: [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl로 표시되고, R은 C8H17?C18H37이며, 주로 C12H25 및 C14H29로 이루어진다.
미국 약전: [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl의 염화알킬벤질디메틸암모늄의 혼합물로서, R은 C8H17보다 장쇄의 전부 또는 몇 개의 알킬기의 혼합을 나타내며, 대부분은 C12H25, C14H29 및 C16H33으로 구성된다.
유럽 약전: 염화알킬벤질디메틸암모늄의 혼합물로서, 알킬기는 C8?C18의 쇄 길이를 갖는다.
한편, 점안액에는 통상 등장성을 유지하기 위해서 첨가물(등장화제)이 배합되어 있는데, 그 대표적인 것은 염화나트륨 등의 알칼리 금속염이나 염화마그네슘 등의 알칼리 토류 금속염의 무기염류이다.
또한, 점안액에 있어서는, 통상 pH의 변동을 막기 위한 첨가물(완충제)이 배합되어 있는데, 그 대표적인 것은 인산나트륨, 붕산나트륨 등의 무기염류나 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 탄산나트륨 등의 유기염류이다.
시판되고 있는 라타노프로스트 점안액에는 이들 등장화제나 완충제가 배합되어 있다.
그래서, 본 발명자들은 이들 범용 첨가물을 배합한 라타노프로스트 점안액을 조제하여 여러 가지 검토를 하였다.
그 결과, 놀랄만하게도, BAK를 0.015% 이상의 농도로 하면 백탁은 생기지 않지만, 0.01% 이하의 농도로 하면 백탁이 생기는 것이 판명되었다. 이것은 소수성이 높은 라타노프로스트와 BAK가 복합체를 형성하고, 첨가물인 염류의 염석 효과에 의해 라타노프로스트-BAK 복합체가 석출되기 때문이라고 생각되지만, BAK의 농도를 0.01% 이하의 농도로 했을 때 비로소 석출이 일어나는 것은 놀랄만한 발견이다. 실제로 시판되고 있는 라타노프로스트 점안액(상품명: 크살라탄 점안액)에서는 BAK가 0.02% 배합되어 있기 때문에, 백탁이라는 문제는 발생하지 않는다. 그러나, 전술한 바와 같이 BAK는 우수한 방부제이기는 하지만 높은 농도로 사용하면 각막 장해를 일으킬 가능성이 있다. 따라서, BAK를 점안액에 배합할 때에는 가능하면 농도를 낮추는 것이 바람직하다.
발명의 개시
본 발명자들은 우선 백탁을 방지하기 위한 첨가물을 여러 가지 검토한 결과, 계면활성제를 배합하면 백탁을 방지할 수 있는 것을 발견하였다.
또한, BAK의 종류에 주목하여 예의 연구를 행한 결과, 알킬기의 탄소수가 8?18인 혼합물을 사용하지 않고, 탄소수 12의 BAK를 사용하면 백탁을 방지할 수 있는 것을 발견하였다.
또한, 등장화제로서 염류를 사용하는 것이 백탁의 원인 중 하나일거라고 생각하여 등장화제의 종류에 주목하여 예의 연구를 행하였다. 그 결과, 등장화제로서 비이온성 등장화제를 사용하면 백탁을 방지할 수 있는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명은 라타노프로스트를 유효 성분으로 하고, 방부제로서 염화벤잘코늄을 배합한 점안액에 있어서,
1) 계면활성제를 배합하는 수단,
2) 염화벤잘코늄으로서 식 [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl(식 중 R은 탄소수 12의 알킬기임)로 표시되는 염화벤잘코늄을 사용하는 수단, 및
3) 등장화제로서 비이온성 등장화제를 배합하는 수단
에서 선택되는 하나 이상의 수단에 의해, 배합 변화에 따른 백탁이 방지된 투명한 점안액을 얻을 수 있는 것을 발견하였다.
상기 3가지 수단은 각각 단독으로 사용하여도 좋고, 이들을 조합하여 사용하여도 좋다.
본 발명에 있어서의 점안액의 유효 성분인 라타노프로스트의 농도는 0.001?0.01%(W/V)가 바람직하고, 특히 0.005%(W/V)가 바람직하다.
본 발명에 있어서의 제1 수단은 계면활성제를 배합하는 데에 있다. 계면활성제를 배합하면, 등장화제의 종류나 BAK의 종류에 관계없이 백탁을 방지한 투명한 라타노프로스트 점안액을 얻을 수 있다.
계면활성제의 예로서는, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리옥실 35 피마자유, 모노스테아린산 폴리에틸렌 글리콜, 매크로골 4000, 레시틴, 자당 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 스테아린산 폴리옥실, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 등을 들 수 있지만, 바람직하게는, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리옥실 35 피마자유이다. 계면활성제의 농도는 0.001?0.5%가 바람직하다.
본 발명에 있어서의 제2 수단은 방부제로서 식 [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl(식 중 R은 탄소수 12의 알킬기임)로 표시되는 염화벤잘코늄을 사용하는 것이다. 여기서 말하는 알킬기의 탄소수가 12인 염화벤잘코늄(이하 BAK-C12라 약기함)이란 [C6H5CH2N(CH3)2R]Cl로 표시되는 화학 구조를 가지며, 그 알킬기(식 중 R로 표시되어 있음)가 C12H25인 것을 나타낸다.
BAK-C12를 방부제로서 사용함으로써, 등장화제의 종류에 관계없이 백탁을 방지한 투명한 라타노프로스트 점안액을 얻을 수 있다.
BAK-C12는 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다. BAK-C12의 농도는 0.01%(W/V) 이하가 바람직하다. BAK 농도가 너무 낮으면 충분한 방부력를 얻을 수 없기 때문에, 보다 바람직한 BAK 농도 범위는 0.003?0.01%(W/V)이다.
본 발명에 있어서의 제3 수단은 등장화제로서 비이온성 등장화제를 배합하는 것이다. 비이온성 등장화제를 사용함으로써, BAK의 종류에 관계없이 백탁을 방지한 투명한 라타노프로스트 점안액을 얻을 수 있다. 비이온성 등장화제를 사용하면, 점안액 중의 염류의 총량을 줄일 수 있으므로 그 결과, 염석 효과의 영향이 감소되고, 백탁이 억제된다.
비이온성 등장화제로서는, 통상 점안액으로 사용되고 있는 것이면 좋고, 구체적으로는 글리세린, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트레할로스, 수크로오스 등을 들 수 있다. 비이온성 등장화제의 농도는 물질별로 등장화할 수 있는 농도로 설정하면 좋다.
본 발명의 점안액의 조제에는 필요에 따라 pH 완충제, pH 조정제, 가용화제, 증점제 등을 첨가할 수 있다. pH 완충제로서는, 인산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산칼륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨 등의 인산염; 붕산나트륨, 붕산칼륨 등의 붕산염; 시트르산나트륨, 시트르산이나트륨 등의 시트르산염; 아세트산나트륨, 아세트산칼륨 등의 아세트산염, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 탄산염 등을 들 수 있다. pH 조정제로서는, 염산, 시트르산, 인산, 아세트산, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다. 가용화제로서는 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 매크로골 4000 등을 들 수 있다. 증점제로서는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다.
또한, 수단 1 및 2에는 등장화제로서 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등의 염류를 첨가할 수 있다.
본 발명 점안액의 pH는 3?8, 특히 4?7로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 점안액은 범용되고 있는 방법에 의해 조제할 수 있다.
계면활성제를 배합함으로써, BAK의 농도를 낮추어도 투명한 라타노프로스트 점안액을 제공할 수 있다.
또한, BAK-C12를 방부제로서 사용함으로써, BAK의 농도를 낮추어도 투명한 라타노프로스트 점안액을 제공할 수 있다.
또한, 비이온성 등장화제를 배합함으로써, BAK의 농도를 낮추어도 투명한 라타노프로스트 점안액을 제공할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
수단 1)에 의한 실시예
실시예 1-1
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 염화나트륨 0.8 g, 폴리솔베이트 80 0.01 g, 염화벤잘코늄 0.01 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하여 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 기제에 라타노프로스트를 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
실시예 1-2
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 염화나트륨 0.8 g, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60 0.01 g, 염화벤잘코늄 0.01 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하여 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 기제에 라타노프로스트를 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
실시예 1-3
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 염화나트륨 0.8 g, 폴리옥실 35 피마자유 0.01 g, 염화벤잘코늄 0.01 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하여 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 기제에 라타노프로스트를 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
수단 2)에 의한 실시예
실시예 2-1
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 염화나트륨 0.8 g, BAK-C12 0.01 g을 정제수 약90 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
실시예 2-2
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 염화나트륨 0.8 g, BAK-C12 0.005 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
수단 3)에 의한 실시예
실시예 3-1
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 농글리세린 2.3 g, BAK 0.01 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기재 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
실시예 3-2
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 만니톨 4.5 g, BAK 0.01 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
실시예 3-3
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, PEG 400 8.0 g, BAK 0.01 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
실시예 3-4
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 프로필렌 글리콜 2.0 g, BAK 0.01 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
실시예 3-5
결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 트레할로스 9.0 g, BAK 0.01 g을 정제수 약 90 ㎖에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다.
실험 1: 라타노프로스트의 잔존율 측정 및 외관 관찰
1) 비교 처방 1?4를 다음과 같이 하여 조제하였다.
100 ㎖ 유리 비이커 중에 정제수 약 90 ㎖를 넣었다. 이 정제수에 결정 인산이수소나트륨 0.2 g과 염화나트륨 0.9 g을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량을 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기제 100 ㎖를 첨가하고, 전체를 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다. 이 용액에 주사용 물을 첨가하여 전량을 100 ㎖로 조정하였다. 이 라타노프로스트 용액을 유리 시험관에 정확히 10 ㎖ 취하여, 1% BAK(상기 화학 구조식 중의 알킬기 R의 탄소수가 12, 14 및 16인 것의 혼합물) 용액을 50, 100, 150 또는 200 ㎕ 첨가하여 혼화하였다. 이들 처방을 표 1에 나타낸다.
2) 처방 1?3을 다음과 같이 하여 조제하였다.
100 ㎖ 유리 비이커 중에 정제수 약 90 ㎖를 넣었다. 이 정제수에 결정 인산이수소나트륨 0.2 g, 염화나트륨 0.9 g 및 계면활성제를 표 2에 나타낸 농도가 되도록 용해시키고, 수산화나트륨 수용액 또는 묽은 염산을 사용하여 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량을 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기재 100 ㎖를 첨가하고, 전체를 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다. 이 용액에 주사용 물을 첨가하여 전량을 100 ㎖로 조정하였다. 이 라타노프로스트 용액을 유리 시험관에 정확히 10 ㎖ 취하고, 1% BAK(상기 화학 구조식 중의 알킬기 R의 탄소수가 12, 14 및 16인 것의 혼합물) 용액을 100 ㎕ 투입하여 혼화하였다. 이들 처방을 표 2에 나타낸다.
3) 처방 4?5를 다음과 같이 하여 조제하였다.
100 ㎖ 유리 비이커 중에 정제수 약 90 ㎖를 넣었다. 이 정제수에 결정 인산이수소나트륨 0.2 g과 염화나트륨 0.9 g을 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량을 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기재 100 ㎖를 첨가하고, 전체를 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다. 이 용액에 주사용 물을 첨가하여 전량을 100 ㎖로 조정하였다. 이 라타노프로스트 용액을 유리 시험관에 정확히 10 ㎖ 취하고, 1% BAK-C12 용액을 50 및 100 ㎕ 첨가하여 혼화하였다. 이들 처방을 표 3에 나타낸다.
4) 처방 6?10을 다음과 같이 하여 조제하였다.
100 ㎖ 유리 비이커 중에 정제수 약 90 ㎖를 넣었다. 이 정제수에 결정 인산이수소나트륨 0.2 g과 비이온성 등장화제를 표 4에 나타낸 농도가 되도록 용해시키고, 수산화나트륨 수용액 또는 묽은 염산을 사용하여 pH를 6.7로 조정하고, 정제수의 추가로 전량을 100 ㎖로 하여 기제를 얻었다. 라타노프로스트 5 ㎎에 기재 100 ㎖를 첨가하고, 전체를 약 80℃의 수욕 중에서 가온하면서 교반하여 라타노프로스트를 기제에 용해시켰다. 이 용액을 실온으로 되돌린 후, pH가 6.7인 것을 확인하였다. 이 용액에 주사용 물을 첨가하여 전량을 100 ㎖로 조정하였다. 이 라타노프로스트 용액을 유리 시험관에 정확히 10 ㎖ 취하고, 1% BAK(상기 화학 구조식 중의 알킬기 R의 탄소수가 12, 14 및 16인 것의 혼합물) 용액을 100 ㎕ 투입하여 혼화하였다. 이들 처방을 표 4에 나타낸다.
5) 이상과 같이 하여 조제한 각 조제액의 외관 관찰을 행하고, 각각 1 ㎖씩 25 ㎖ 메스플라스크에 정확히 샘플링하였다. 나머지 액을 각각 9 ㎖씩 0.22 ㎛ 필터를 사용하여 여과하였다.
6) 여과 전후의 액에 대해서 고속 액체 크로마토그래프에 의해 라타노프로스트 농도를 측정하여 잔존율을 산출하였다.
비교 처방 1 비교 처방 2 비교 처방 3 비교 처방 4
라타노프로스트 0.005 0.005 0.005 0.005
결정 인산이수소나트륨 0.2 0.2 0.2 0.2
염화나트륨 0.9 0.9 0.9 0.9
BAK 0.02 0.015 0.01 0.005
묽은 염산 q.s. q.s. q.s. q.s.
수산화나트륨 q.s. q.s. q.s. q.s.
정제수 q.s. q.s. q.s. q.s.
표 중의 단위: %(W/V), q.s.: 적량
처방 1 처방 2 처방 3
라타노프로스트 0.005 0.005 0.005
결정 인산이수소나트륨 0.2 0.2 0.2
염화나트륨 0.9 0.9 0.9
BAK 0.01 0.01 0.01
폴리솔베이트 80 0.01 - -
폴리옥시에틸렌
경화 피마자유 60		 - 0.01 -
폴리옥실 35 피마자유 - - 0.01
묽은 염산 q.s. q.s. q.s.
수산화나트륨 q.s. q.s. q.s.
정제수 q.s. q.s. q.s.
표 중의 단위: %(W/V), q.s.: 적량
처방 4 처방 5
라타노프로스트 0.005 0.005
결정 인산이수소나트륨 0.2 0.2
염화나트륨 0.9 0.9
BAK-C12 0.01 0.005
묽은 염산 q.s. q.s.
수산화나트륨 q.s. q.s.
정제수 q.s. q.s.
표 중의 단위: %(W/V), q.s.: 적량
처방 6 처방 7 처방 8 처방 9 처방 10
라타노프로스트 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005
결정 인산
이수소나트륨		 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2
BAK 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01
농글리세린 2.5 - - - -
만니톨 - 5 - - -
PEG 400 - - 8.5 - -
프로필렌 글리콜 - - - 2.1 -
트레할로스 - - - - 9.25
묽은 염산 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
수산화나트륨 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
정제수 q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.
표 중의 단위: %(W/V), q.s.: 적량
<결과>
표 5에 비교 처방 1?4의 외관 관찰 및 잔존율 측정의 결과를 나타낸다. 라타노프로스트에 BAK를 0.02% 또는 0.015% 배합한 비교 처방 1 및 2에서는, 외관은 무색 투명하고 잔존율도 96.8?99.4%이며 배합 변화는 일어나지 않았다. 그러나, BAK 0.01% 또는 0.005% 배합한 비교 처방 3 및 4는 백탁하고, 잔존율도 감소하여 배합 변화가 일어났다.
표 6에 처방 1?3(수단 1)의 외관 관찰 및 잔존율 측정의 결과를 나타낸다. 비교 처방 3 및 4에서는, 백탁이 보이고, 잔존율도 낮아지고 있는 데 대하여, 계면활성제를 배합한 처방 1?3에서는, 백탁은 보이지 않고, 잔존율도 97.2?99.8%로 높은 값을 유지하고 있었다. 이 결과로부터, 계면활성제를 배합하면, 라타노프로스트와 BAK의 배합 변화를 방지하여 안정하면서 투명한 점안액을 얻을 수 있는 것을 알 수 있다.
표 7에 처방 4 및 5(수단 2)의 외관 관찰 및 잔존율 측정의 결과를 나타낸다. BAK를 사용한 비교 처방 3 및 4에서는, 백탁이 보이고, 잔존율도 낮아지고 있는 데 대하여, BAK 대신에 BAK-C12를 배합한 처방 4 및 5에서는 백탁은 보이지 않고, 잔존율도 97.3?98.2%이며, 배합 변화는 일어나지 않았다. 이 결과로부터, BAK 대신에 BAK-C12를 배합하면 이것이 라타노프로스트와의 배합 변화를 방지하여 안정하면서 투명한 점안액을 얻을 수 있는 것을 알 수 있다.
표 8에 처방 6?10(수단 3)의 외관 관찰 및 잔존율 측정의 결과를 나타낸다. 등장화제로서 염화나트륨을 사용한 비교 처방 3 및 4에서는, 백탁이 보이고, 잔존율도 낮아지고 있는 데 대하여 염화나트륨 대신에 비이온성 등장화제를 사용한 처방 6?10에서는, 백탁은 보이지 않고, 잔존율도 94.6?98.6%이며, 배합 변화는 일어나지 않았다. 이 결과로부터, 등장화제로서 비이온성인 것을 배합하면 라타노프로스트와 BAK의 배합 변화를 방지하여 안정하면서 투명한 점안액을 얻을 수 있는 것을 알 수 있다.
비교 처방 1 비교 처방 2 비교 처방 3 비교 처방 4
외관 무색 투명 무색 투명 백탁 백탁
잔존률(%) 99.4 96.8 67.3 83.5
처방 1 처방 2 처방 3
외관 무색 투명 무색 투명 무색 투명
잔존률(%) 99.8 98.0 97.2
처방 4 처방 5
외관 무색 투명 무색 투명
잔존률(%) 97.3 98.2
처방 6 처방 7 처방 8 처방 9 처방 10
외관 무색 투명 무색 투명 무색 투명 무색 투명 무색 투명
잔존률(%) 98.6 96.0 94.6 98.2 96.2
실험 2: 보존 효력 시험
상기 실시예 1-1, 2-1 및 3-1에 대해서 보존 효력 시험을 행하였다. 보존 효력 시험은 제13 개정 일본 약전의 보존 효력 시험법에 준거하여 행하였다.
시험 결과를 표 9에 나타낸다. 균을 접종하고 나서 4주간 후의 균수는, 세균은 모두 검출되지 않고, 진균은 검출되지 않거나 또는 접종 균수보다 현저히 줄어들고 있으며, 방부 효과는 충분히 발휘되고 있는 것을 알 수 있었다.

 접종시의
균수		 4주간 후의 균수
실시예 1-1 실시예 2-1 실시예 3-1

세균		 E.coli 1.4×106 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음
P.areruginosa 8.9×106 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음
S.aureus 2.2×106 검출되지 않음 검출되지 않음 검출되지 않음
진균
 C.albicans 8.2×106 검출되지 않음 검출되지 않음 1.1×103
A.niger 9.0×106 검출되지 않음 10 이하 검출되지 않음
산업상 이용 가능성
계면활성제를 배합함으로써, BAK의 농도를 낮추어도 투명한 라타노프로스트 점안액을 제공할 수 있다.
또한, BAK-C12를 방부제로서 사용함으로써, BAK의 농도를 낮추어도 투명한 라타노프로스트 점안액을 제공할 수 있다.
또한, 비이온성 등장화제를 배합함으로써, BAK의 농도를 낮추어도 투명한 라타노프로스트 점안액을 제공할 수 있다.

Claims (6)

  1. 0.001?0.01%(W/V) 농도의 라타노프로스트만을 유효 성분으로 하고, 방부제로서 0.003?0.01%(W/V) 농도의 염화벤잘코늄을 함유하는 녹내장 치료용 점안액에 있어서, 비이온성 등장화제를 함유시킴에 의하여, 배합 변화에 따른 백탁이 방지된 투명한 녹내장 치료용 점안액.
  2. 제1항에 있어서, 비이온성 등장화제가 글리세린, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트레할로스 또는 수크로오스인 것인 녹내장 치료용 점안액.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 라타노프로스트의 농도가 0.005%(W/V)인 것인 녹내장 치료용 점안액.
  4. 0.001?0.01%(W/V) 농도의 라타노프로스트만을 유효 성분으로 하고, 방부제로서 0.003?0.01%(W/V) 농도의 염화벤잘코늄을 배합한 녹내장 치료용 점안액에, 비이온성 등장화제를 함유시킴에 의하여, 배합 변화에 따른 백탁을 방지하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 비이온성 등장화제가 글리세린, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트레할로스 또는 수크로오스인 것인 배합 변화에 따른 백탁을 방지하는 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 라타노프로스트의 농도가 0.005%(W/V)인 것인 배합 변화에 따른 백탁을 방지하는 방법.
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