CN101167698A - 一种含吡柔比星的冷冻干燥制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含吡柔比星的稳定的冷冻干燥制剂,其中包含吡柔比星、油性载体、表面活性剂和冻干支持剂,对平均粒径小于1000nm的脂肪乳剂进行冷冻干燥,再溶解后的粒度小于2000nm,其液性的pH值在4-7的范围内。
Description
技术领域
本发明涉及一种含吡柔比星的稳定的冷冻干燥制剂,其包含:吡柔比星、油性载体、表面活性剂和冻干支持剂,平均粒径小于1000nm的脂肪乳剂进行冷冻干燥,再溶解后的粒度小于2000nm,其液性的PH值在4-7的范围内。
背景技术
恶性肿瘤(癌症)是我国仅次于心血管疾病死亡率占第二的疾病,化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一,阿霉素类药物在恶性肿瘤的治疗上有着重要的应用价值。由于恶性肿瘤的发病率居高不下,以吡柔比星为代表的新的阿霉素制剂在肿瘤等疾病的治疗上受到新的肯定,今后几年中阿霉素类药物的仍将会在肿瘤治疗药物中占据一席之地。由于新型高效抗肿瘤治疗药物在很长一段时间内难有突破,而阿霉素类药物由于抗肿瘤谱广,疗效明确,无论在用量还是金额上都将继续占有着举足轻重的地位。由于整个肿瘤药物领域竞争相对缓和,市场成长空间大,利润较高,这为新的阿霉素类制剂占领市场创造了良好的发展空间。
吡柔比星别名为吡喃阿霉素Theprubicin,化学名:(8S,10S)-[[3-氨基-2,3,6-三去氧-4-O-(2-四氢吡喃基)-α-L-阿拉伯吡喃糖基]氧]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-8-羟乙酰基-1-甲氧基-5,12-萘二酮;分子式:C32H37NO12;分子量:627.6,
目前市售的阿霉素类药物有多柔比星、表柔比星、阿柔比星、吡柔比星和伊达比星等。表柔比星和吡柔比星作为阿霉素类抗肿瘤药物的代表,在抗肿瘤药物市场中占有举足轻重的地位。据肿瘤科大夫反应,阿霉素类盐酸盐抗肿瘤药物在临床使用时具有很强的刺激性,如果能从制剂上改善该类药物的刺激性,作为一线用药的该品种具有更好的市场前景,必能带来良好的经济效益。
经过检索,只检索到本发明人曾经申报的一项专利(申请号:200610081594.9吡柔比星乳剂组合物)公开了吡柔比星乳剂的处方和制备方法,由于乳剂在长期放置过程中易于合并而且不能经受高低温储存(不能冻结,需要阴凉库保存),给运输和储存带来了不便,我们经过反复研究,最终研制成功了该产品的冻干乳剂,该冻干乳剂克服了乳剂的缺点,从而更具应用价值。
发明内容
本发明含吡柔比星的稳定的冷冻干燥制剂,其包含吡柔比星、油性载体、表面活性剂和冻干支持剂,其中吡柔比星别名为吡喃阿霉素(Theprubicin),分子式:C32H37NO12,吡柔比星的用量以重量计为0.01%-1.0%。
本发明含吡柔比星的稳定的冷冻干燥制剂,其中油性载体可以是任何种类的植物油、动物油、化学改性制造油的一种或其混合物,植物油选自豆油、亚麻子油、茶油、红花油、棉子油、玉米油、月见草油、花生油、蓖麻油,动物油选自鱼油、鲱油、鲑鱼油或金枪鱼油,化学改性制造的油选自中链甘油三酯、甘油单酯、甘油二酯、油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、聚氧基氢化蓖麻油、长链或中链脂肪酸或脂肪酸醇;该油性载体中还可以包括脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或几种,比如油酸、亚油酸、硬脂酸单甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种;聚乙二醇及其衍生物系列,如聚乙二醇2000-磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇1000-磷脂酰胆碱、solutolHS15以及聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种;甾醇及其衍生物,其中包含胆甾醇、胆甾醇油酸酯、胆甾醇硬脂酸酯、胆甾醇壬酸酯、胆甾醇棕榈酸酯和聚乙二醇400丁二醇胆甾醇醚(PGC)中的一种或几种;油性载体中还可以包含抗氧化剂如α-生育酚及其衍生物(比如α-生育酚琥珀酸酯)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种或几种;所述油性载体的用量以重量计为0.1%-30%。
本发明含吡柔比星的稳定的冷冻干燥制剂,其中表面活性剂是指磷脂、吐温、泊洛沙姆(poloxamer)中的一种或几种,其中磷脂包括:磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝胺酸和鞘磷脂等,来源不同分为大豆磷脂和蛋黄卵磷脂,优选蛋黄磷脂,吐温优选吐温80,泊洛沙姆优选泊洛沙姆188;所述表面活性剂的用量以重量计为0.1%-10%。
本发明含吡柔比星的稳定的冷冻干燥制剂,其中冻干支持剂选自单糖、二糖、多糖或糖醇中的一种或两钟以上,所述冻干支持剂的用量以重量计为1%-40%,具体包括麦芽糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、右旋糖苷中的一种或几种的混合物,更优选糖类。
本发明含吡柔比星的稳定的冷冻干燥制剂,还可以含有EDTA、三胺五乙酸和亚硫酸盐等,还可以含有PH调节剂,如盐酸、氢氧化钠、乳酸和柠檬酸中的一种。。
本发明含吡柔比星的稳定的冷冻干燥制剂,是对包含吡柔比星、油性组分、乳化剂、冻干支持剂的平均粒径小于1000nm的脂肪乳剂进行冷冻干燥,再溶解后的粒度小于2000nm,其液性的PH值在4-7的范围内,其中吡柔比星是通过溶解在吡柔比星共溶剂中而被惨入油中的,吡柔比星和油性载体在水中形成稳定的分散相;其中分散相的平均粒径≤1um,其中吡柔比星共溶剂,其特征在于选自乙醇、苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种。
本发明的吡柔比星冻干乳剂,其制备方法如下:
a)将吡柔比星溶于适量的乙醇、苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种共溶剂中,加入油相载体,于50~90℃高速搅拌制成油相,除去挥发性溶剂,其余组分溶于适量水中,于50~90℃高速搅拌制成水相,油水两相混合于50~90℃高速搅拌制成初乳剂,调节PH值5.0~7.0。
b)取上述(a)中初乳剂,注射用水定容至处方量,转移至高压乳匀机中,反复乳化。至乳滴平均粒径≤1微米。
C)取上述(b)的乳剂除菌过滤后分装,冷冻干燥后充氮气压盖既得。
冻干条件如下:于零下40-50℃预冻3-6h,升温至零下30-零下10℃,真空减压除去大部分水分,再升温至0℃,继续真空减压除去水分,继续升温除去水分,得干燥的冻干乳剂。
具体实施例
实施例一
吡柔比星0.01%~1.0%、甾醇0.01%~2.0%、生育酚0.01%~1.0%、磷脂1.0%~6.0%、植物油3%~20%、油酸1.0%~6.0%,蔗糖20%-30%,注射用水添至100ml。
称取吡柔比星300mg溶于0-5ml乙醇、苯甲酸卞酯或0-2mlDMSO中,加入生育酚0.5g、胆甾醇0.2g,充分溶解,加入10g精制植物油(豆油、亚麻子油、茶油、红花油、棉子油、玉米油、月见草油、花生油、蓖麻油中的一种),0.3g油酸,于50℃~90℃高速搅拌使混合均匀,制成油相,除去挥发性溶剂;称取蛋黄卵磷脂2.0g、蔗糖20g,加入处方量的水于50℃~80℃高速搅拌使充分分散,制成水相。油水两相混合,于50℃~80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂,注射用水定容至处方量,调节PH值为5.0~7.0,转移至高压乳匀机中,反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米,除菌过滤,灌装,低温冷冻干燥既得。
实施例二:
吡柔比星0.01%~1.0%、抗坏血酸棕榈酸酯0.01%~1.0%、胆甾醇壬酸酯0.05%~0.5%、磷脂1.0%~6.0%、中链油3%~20%、油酸0.1%~5.0%、麦芽糖10%-20%,注射用水添至100ml。
称取吡柔比星500mg溶于0-5ml乙醇、苯甲酸卞酯或0-2mlDMSO中,加入抗坏血酸棕榈酸酯0.2g、胆甾醇壬酸酯0.4g、加入8g中链油和0.3g油酸,于50℃~90℃高速搅拌使混合均匀,制成油相,除去挥发性溶剂;称取大豆卵磷脂1.8g、麦芽糖15g,加入处方量的水于50℃~80℃高速搅拌使充分分散,制成水相。油水两相混合,于50℃~80℃高速搅拌制成初乳剂,取初乳剂,注射用水定容至处方量,调节PH值为5.0~7.0,转移至高压乳匀机中,反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米,除菌过滤,灌装,低温冷冻干燥既得。
实施例三
吡柔比星0.01%~1.0%、磷脂0.5%~4.0%、solutolHS15 0.1%~3.0%、油酸乙酯1-6g、动物油3%~20%、油酸0.2%~3.0%、α-生育酚琥珀酸酯0.01%~1.0%、蔗糖15%~20%、甘露醇5%~10%、注射用水添至100ml。
称取吡柔比星200mg溶于0-2mlDMSO、0-5ml苯甲酸卞酯和α-生育酚琥珀酸酯0.5g,充分溶解,加入1g油酸乙酯、10g精制动物油(鱼油、鲱油、鲑鱼油或金枪鱼油中的一种)和油酸0.5g,于50℃~90℃高速搅拌使混合均匀制成油相,除去挥发性溶剂;称取大豆磷脂1.5g、solutolHS15 1.0g、蔗糖20g、乳糖5g,加入处方量的水于50℃~80℃高速搅拌使充分分散,制成水相。油水两相混合,于50℃~80℃高速搅拌制成初乳剂;取初乳剂,注射用水定容至处方量,调节PH值为5.0~7.0,转移至高压乳匀机中,反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米,除菌过滤灌装,低温冷冻干燥既得。
实施例四
吡柔比星0.01%~1.0%、甾醇0.01%~2.0%、生育酚0.01%~1.0%、磷脂1.0%~6.0%、植物油1%~20%、油酸1.0%~6.0%、蔗糖10%-20%,注射用水添至100ml。
称取吡柔比星100mg溶于0-5ml乙醇、苯甲酸卞酯或0-2mlDMSO中,加入生育酚0.5g、胆甾醇油酸酯0.5g,充分溶解,加入5g-8g精制植物油(豆油、亚麻子油、茶油、红花油、棉子油、玉米油、月见草油、花生油、蓖麻油中的一种),0.3g油酸,于50℃~90℃高速搅拌使混合均匀,制成油相;称取蛋黄卵磷脂2.0g、蔗糖20g,加入处方量的水于50℃~80℃高速搅拌使充分分散,制成水相。油水两相混合,于50℃~80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂,注射用水定容至处方量,调节PH值为5.0~7.0,转移至高压乳匀机中,反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米,除菌过滤,灌装,低温冷冻干燥既得。
实施例五
吡柔比星0.01%~1.0%、聚乙二醇400丁二醇胆甾醇醚(PGC)0.01%~2.0%、聚乙二醇2000-磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)0.01%~1.0%、生育酚0.01%~1.0%、磷脂1.0%~6.0%、吐温80 0.01%~1.0%、中链油1%~20%、油酸1.0%~6.0%、蔗糖10%-20%、甘露醇5%-10%,注射用水添至100ml。
称取吡柔比星50mg溶于0-5ml乙醇、苯甲酸卞酯或0-2mlDMSO中,加入生育酚0.1-1g、聚乙二醇400丁二醇胆甾醇醚(PGC)0.5g、聚乙二醇2000-磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)0.2g、充分溶解,加入5g中链油,0.3g油酸,于50℃~90℃高速搅拌使混合均匀,制成油相;称取蛋黄卵磷脂2.0g、吐温80 0.5g、蔗糖15g、甘露醇5g,加入处方量的水于50℃~80℃高速搅拌使充分分散,制成水相。油水两相混合,于50℃~80℃高速搅拌制成初乳剂。取初乳剂,注射用水定容至处方量,调节PH值为5.0~7.0,转移至高压乳匀机中,反复乳化至乳滴平均粒径≤1微米,除菌过滤,灌装,低温冷冻干燥既得。
实施例六(血管刺激性试验)
试验药物:本发明吡柔比星冻干乳剂(按实施例五制备),北京金方华医药科技有限公司提供。吡柔比星注射液组,自制,试验时用0.9%氯化钠注射液配制成5%溶液。
试验动物:健康家兔,体重2.1~2.5kg。
试验方法:取健康家兔6只,雌雄各半,按体重及性别分为0.9%氯化钠注射液对照组和吡柔比星剂组以及吡柔比星注射液对照药组,每组2只。吡柔比星冻干乳剂组和吡柔比星注射液组于家兔左耳耳缘按临床给药浓度静脉滴注10ml/kg,滴注速度1ml/分,每日1次,连续7日。对照组同法静脉滴注0.9%氯化钠注射液。除每次给药时及给药后观察给药局部表现外,于末次静脉滴注后剪下药侧耳廓,常规固定后,在距静脉滴注入针近心端1cm处,每隔1cm切取0.5cm宽标本,共取3块标本。切片染色,进行镜下病理观察,结果见下表:
表1:血管刺激性试验
项目 | 兔耳廓血管扩张 | 红肿 | 有无炎细胞浸润 |
0.9%氯化钠注射液对照组 | - | - | - |
吡柔比星注射液 | ++ | ++ | + |
吡柔比星冻干乳剂 | - | - | - |
备注:“++”严重、“+”少许、“-”无
实施例七(冻干前后粒径的变化)
表2:乳剂冻干前后粒径(平均粒径)变化
实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | |
冻干前(nm) | 231.2 | 181.3 | 213.3 | 177.3 |
冻干后(nm) | 250.5 | 205.6 | 240.1 | 189.1 |
结果表明,乳剂冻干前后粒径无显著变化。
Claims (9)
1.一种含吡柔比星的稳定的冷冻干燥制剂,其特征在于包含:吡柔比星、油性载体、表面活性剂和冻干支持剂,其中吡柔比星别名为吡喃阿霉素(Theprubicin),分子式:C32H37NO12,吡柔比星的用量以重量计为0.01%-1.0%。
2.根据权利要求1中的冷冻干燥制剂,其中油性载体可以是任何种类的植物油、动物油、化学改性制造油的一种或其混合物,其中植物油选自豆油、亚麻子油、茶油、红花油、棉子油、玉米油、月见草油、花生油、蓖麻油,动物油选自鱼油、鲱油、鲑鱼油或金枪鱼油,化学改性制造的油选自中链甘油三酯、甘油单酯、甘油二酯、油酸乙酯、棕榈酸异丙酯、聚氧基氢化蓖麻油、长链或中链脂肪酸或脂肪酸醇;该油性载体中还可以包括脂肪酸甘油酯、脂肪酸/醇、脂肪酸乙酯、甾醇及其衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或几种,比如油酸、亚油酸、硬脂酸单甘油酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯中的一种或几种;聚乙二醇及其衍生物系列,如聚乙二醇2000-磷脂酰乙醇胺(PEG2000-DSPE)、聚乙二醇1000-磷脂酰胆碱以及聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种;甾醇及其衍生物,其中包含胆甾醇、胆甾醇油酸酯、胆甾醇硬脂酸酯、胆甾醇壬酸酯和聚乙二醇400D丁二醇胆甾醇醚(PGC)中的一种或几种,所述油性载体的用量以重量计为0.1%-30%。
3.据权利要求1-2中的油性载体,其特征在于进一步包含抗氧化剂α-生育酚及其衍生物(如:α-生育酚琥珀酸酯)、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)中的一种或几种。
4.根据权利要求1中的表面活性剂,其特征在于包括指磷脂、吐温、司盘、泊洛沙姆(poloxamer)、solutolHS15中的一种或几种,其中磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝胺酸、鞘磷脂等,来源不同分为大豆磷脂和蛋黄卵磷脂,优选蛋黄磷脂,吐温优选吐温80,泊洛沙姆优选泊洛沙姆188;所述表面活性剂的用量以重量计为0.1%-10%。
5.根据权利要求1中的冻干支持剂,其特征在于选自单糖、二糖、多糖或糖醇中的一种或两钟以上,具体包括麦芽糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇和右旋糖苷中的一种或几种的混合物,更优选二糖类,所述冻干支持剂的用量以重量计为1%-40%。
6.据权利要求1-5的冻干支持剂,其特征在于还可以含有EDTA、三胺五乙酸和亚硫酸盐等,还可以含有PH值调节剂如:盐酸、氢氧化钠、乳酸和柠檬酸中的一种。
7.根据权利要求1-6中的吡柔比星冷冻干燥制剂,其特征在于对包含吡柔比星、油性组分、乳化剂、冻干支持剂的平均粒径小于1000nm的脂肪乳剂进行冷冻干燥,再溶解后的粒度小于2000nm,其液性的PH值在4-7的范围内。
8.根据权利要求1中的冷冻干燥制剂,其中吡柔比星是通过溶解在吡柔比星共溶剂中而被惨入油中的,吡柔比星和油性载体在水中形成稳定的分散相;其中分散相的平均粒径≤1um。
9.根据权利要求8中的吡柔比星共溶剂,其特征在于选自乙醇、苯甲酸卞酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺中的一种或几种。
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2007
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