CN1853620A - 鱼腥草素类似物的脂肪乳剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂领域，具体涉及鱼腥草素类似物的脂肪乳剂制剂。本发明提供了一种鱼腥草素类似物的脂肪乳剂，脂肪乳剂中含有结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、植物油、磷脂和注射用水；本发明的脂肪乳剂除了符合药剂学质量要求的一般特征外，还具有良好的稳定性和增效作用。

Description

鱼腥草素类似物的脂肪乳剂

【技术领域】

本发明属医药制剂领域，具体涉及一种脂肪乳剂，特别是涉及一种鱼腥草素类似物的脂肪乳剂。

【背景技术】

三白草科蕺菜属植物鱼腥草的全草挥发油中有一类重要成分，即鱼腥草素类似物，这类物质对肺炎双球菌、流感嗜血杆菌、白色念珠菌、伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌及孢子丝菌等有明显抑制作用，可提高机体免疫力，增强患者白细胞的吞噬功能，提高血清备解素水平，提高机体非特异性免疫力。目前鱼腥草素类似物已成功地应用于慢性支气管炎及其他上呼吸道感染等，以及阴道炎、盆腔炎、慢性宫颈炎等妇科疾病。这类挥发性物质典型的有癸酰乙醛和十二酰乙醛，它们都具有挥发性。

目前鱼腥草素类物质已由人工合成，但醛基物呈油性，挥发性强，不易纯化和工业化生产，为此人们将这类醛类物质与无机盐(特别是亚硫酸氢钠)反应形成加成物，得到的加成物在室温状态下呈粉末或结晶，性质稳定，并可以进一步纯化，适合工业化生产，制成的加成物在生物活性方面并无损失。已经开发成功并投入市场的有鱼腥草素钠(癸酰乙醛亚硫酸氢钠)的片剂、注射剂，新鱼腥草素钠(十二酰乙醛亚硫酸氢钠)的注射剂等制剂。这些产品及其质量执行标准已经由中国的药品管理部门批准并公开。

鱼腥草素类似物的液体制剂主要是注射剂，但是将这类物质配制成液体制剂是困难的，因为这类物质的水溶性差，稳定性不好。比如已在中国上市销售的新鱼腥草素钠注射液为小容量注射液，可用于肌肉注射，也可以用葡萄糖注射液稀释后直接静脉注射，其处方和制备方法已在中国专利申请(CN1404825A)中公开。在中国药品管理部门批准的新鱼腥草素钠注射液的使用说明书中明确规定，该产品“在低温时可能析出乳白色小点或结晶，在热水中浸溶后，仍可应用”。由于新鱼腥草素钠在水中的溶解度小，以该专利方法制备的新鱼腥草素钠注射液在贮藏运输的过程中容易析出结晶，而且在注射液使用的稀释过程中，尤其是注射液与较少量的稀释液稀释时，更容易析出结晶，这在治疗上存在安全隐患；另外，该注射液在较低温度下也非常容易析出结晶，一旦析出结晶，要重新溶解不但麻烦，而且比较困难。

近年来针对鱼腥草素类似物的注射剂方面研究非常活跃。如中国专利申请(CN1404825A)中公开的一种以吐温-80为增溶剂的新鱼腥草素钠注射液，但是，吐温-80具有许多不可克服的副作用，如溶血作用。环糊精在用于鱼腥草素类似物的开发方面也有较多报道。如中国专利申请CN1449834A、CN1515250A和CN1513446A中均公开了2-羟丙基β-环糊精在新鱼腥草素钠注射剂制备中的应用；中国专利申请(CN1359678A)公开了羟丙基β-环糊精用于鱼腥草素钠注射剂的制备。但是本发明人在应用这一方法进行研究的过程中发现，增溶剂的用量较大时，才能获得可以接受的增溶效果，而产品经冻干后的复溶性(即注射使用前加注射溶媒溶解)并不理想。

脂肪乳剂是一种新型的药物输送系统，目前已有多种药物尝试着采用这一给药系统应用于临床，同时尚未见有关鱼腥草素类似物的脂肪乳剂的报道。

本发明人在鱼腥草素类似物制剂的开发中，经过大量的试验研究，筛选出鱼腥草素类似物脂肪乳剂，所述脂肪乳剂具有溶解度和稳定性良好，并符合药物制剂质量要求，特别是可以注射用的脂肪乳剂。本发明意外的发现是，制成的鱼腥草素类似物脂肪乳剂经注射用药，与现有技术制成的注射剂或市售的注射剂相比，药效明显提高，这是现有技术所不能教导的。

因而，本发明的目的在于提供一种鱼腥草素类似物的脂肪乳剂，该脂肪乳剂具有良好的药剂学性质和良好的稳定性、药效明显提高。

【发明内容】

本发明所要解决的技术问题是提供一种用于注射的、具有良好的药剂学性质、良好的稳定性，并且药效明显提高的鱼腥草素类似物脂肪乳剂。

本发明另一个所要解决的技术问题是提供上述鱼腥草素类似物脂肪乳剂的制备方法。

本发明术语“鱼腥草素类似物”指的是以下面结构式(I)表示的化合物中的一种或多种的混合物：

式(I)中，n为整数，其值为4～14。

优选地，式(I)中，n＝6～12。

更优选地，式(I)中，n是6、8或10。

即，当n＝6时，是辛酰乙醛亚硫酸氢钠，通常又称为“亚硫酸氢钠辛酰乙醛”。

当n＝8时，是癸酰乙醛亚硫酸氢钠，通常又称为“亚硫酸氢钠癸酰乙醛”、“合成鱼腥草素钠”等。

当n＝10时，是十二酰乙醛亚硫酸氢钠，通常又称为“亚硫酸氢钠十二酰乙醛”、“新鱼腥草素钠”等。

本发明的辛酰乙醛亚硫酸氢钠，可以通过中国专利申请(CN1560010A)公开的方法制得。

本发明的癸酰乙醛亚硫酸氢钠、十二酰乙醛亚硫酸氢钠可从市场上购得，例如从中国国家食品药品监督管理局批准的生产厂家购得。

结构式(I)代表的各种化合物的合成方法具有相通性。如本发明人采用文献(朱仁发，等，新鱼腥草素钠的新合成研究，安徽医药2004，9(2)：89-90)中的方法成功地合成了辛酰乙醛亚硫酸氢钠和十四酰乙醛亚硫酸氢钠。采用中国专利申请(CN1560010A)中公开的方法合成出了癸酰乙醛亚硫酸氢钠和新鱼腥草素钠。

本发明所述的鱼腥草素类似物的脂肪乳剂中含有结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、植物油、磷脂和注射用水。所述脂肪乳剂为口服乳剂时，每1000ml脂肪乳剂中包含1.0g～60.0g结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、50g～350g植物油、50g～250g磷脂，余量为注射用水；所述脂肪乳剂为小容量乳剂时，每1000ml脂肪乳剂中包含1.0g～60.0g结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、50g～300g植物油、50g～100g磷脂和注射用水；所述脂肪乳剂为大容量乳剂时，每1000ml脂肪乳剂中包含0.01g～0.99g结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、1g～300g植物油、1g～50g磷脂和注射用水。

本发明所述的植物油是经过精制的植物油，可以选自大豆油、玉米油、葵花子油、花生油、芝麻油、菜子油、橄榄油等中的一种或多种的组合。这些精制植物油可从市场直接购买，也可以用现有技术的精制方法进行精制，如采用水蒸气蒸馏法进行精制。本发明精制植物油的纯度应在97.0％以上，即作为植物油中主要成分的三酸甘油酯、二酸甘油酯和一酸甘油酯三者的总和在97.0％以上。本发明所指的植物油优选的是大豆油。

本发明所述的磷脂是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、脑磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂等精制的磷脂。上述磷脂可以从市场上购买，也可用通常方法，如有机溶剂分离法进行制备。例如将粗磷脂溶解在冷的正己烷-丙酮中，搅拌下慢慢加入丙酮，过滤回收不溶物，重复此操作后，蒸出溶剂就可以得到精制磷脂。其主要成份包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等。作为其他的磷脂也可举例出磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂等。本发明所指的磷脂优选的是蛋黄卵磷脂。

本发明的鱼腥草素类似物的脂肪乳剂中，还可以根据需要进一步包括医药学上可接受的辅料，如辅助乳化剂、稳定剂、渗透压调节剂、pH值调节剂等。

辅助乳化剂可以是在每1000ml脂肪乳剂中含有50g或以下量的碳数为6～22，优选碳数为12～20的脂肪酸或其生理上可接受的盐，该脂肪酸可以是直链的，也可以是支链的，优选的是直链的硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚油精酸、十四烷酸等，以及作为上述脂肪酸的生理上可接受的盐，如钠盐、钾盐、钙盐等。

辅助乳化剂还可以是在每1000ml脂肪乳剂中含有50g或以下量的中等链长脂肪酸甘油酯，所说的中等链长脂肪酸甘油酯是有C8～C12链长的脂肪酸与甘油形成的一酯、二酯或三酯，或这些酯的混合物，优选的是饱和脂肪酸辛酸和癸酸的甘油三酯，或它的商品化的产品，如Miglyol 812等。

稳定剂是在每1000ml脂肪乳剂中含有10g或以下量的，优选5g或以下量的胆固醇类或磷脂酸类物质等。

渗透压调节剂可选自白蛋白、糊精、乙烯聚合物、非离子表面活性剂、明胶、羟乙基淀粉、丙二醇、甘油等，使制成的脂肪乳剂的渗透压比值(测定方法照《中国药典2005年版二部附录IXG“渗透压摩尔浓度测定法”》进行)为0.5～3，优选的渗透压比值为0.8～1.5。

pH调节剂可以使用氢氧化钠、盐酸等。

本发明的脂肪乳剂中，除主药成份鱼腥草素类似物外，其余的辅料在制剂中的作用并不是单一的，比如加入甘油调节渗透压时，甘油同时又具有一定的辅助乳化剂的作用，同时其他辅料对脂肪乳剂的渗透压也有不同程度的调节作用；又如，上面所说的两类辅助乳化剂，即脂肪酸类和中等链长脂肪酸甘油酯类，它们也具有类似于本发明植物油的作用，即作为药物载体的作用。但这种多重作用并不影响本发明对辅料主要作用的描述。

本发明提供的脂肪乳剂可以按以下方法制备：

将规定量的植物油、磷脂、鱼腥草素类似物及其他必要的辅料混合，加热后制成溶液，使用常用的均化器如加压喷射型均化器、超声波均化器等进行均质化处理；接着加入必需量的水，再用均化器均质化，就可以得到本发明的鱼腥草素类似物脂肪乳剂。根据制备上的需要，在脂肪乳剂形成后也可以添加其他辅料，如稳定剂、等渗剂等。

本发明的鱼腥草素类似物脂肪乳剂适宜药用，比如口服和注射使用，特别地，可适宜注射给药使用，其中的乳粒直径小，平均粒径在1μm或小于1μm，并具有符合药品一般性的质量要求。

本发明的鱼腥草素类似物脂肪乳剂可以通过注射的途径和方式用药，包括肌肉注射、静脉推注、静脉滴注等途径和方式。例如给予人用本发明的新鱼腥草素钠脂肪乳剂，每人每天可以给予0.5mg～1000mg，优选的是5mg～500mg。可以一日一次或多次给药，也可以多日给药一次。在静脉给药时，可将鱼腥草素类似物脂肪乳剂直接静脉注射或者静脉滴注，也可以将其用适当的输液稀释剂加以稀释后一次性地静脉注射或者静脉滴注。所述的输液稀释剂包括电解质溶液如生理盐水、葡萄糖溶液、木糖醇溶液、果糖溶液、林格氏T3和丙三醇等。

本发明的脂肪乳剂还可以经口服用药。此时，制备脂肪乳剂不必经高压灭菌，加入适量的抑菌剂即可很好地控制产品的质量。由于乳剂在提高药物生物利用度方面具有促进作用，因此本发明的鱼腥草素类似物脂肪乳剂在口服使用时，与其他口服剂型相比，具有更高的生物利用度。

本发明的鱼腥草素类似物脂肪乳剂将鱼腥草素类似物与脂肪乳剂结合，尤其是选用本发明所述的各组分及其配比，使本发明的脂肪乳剂不仅有脂肪乳剂所具有的良好的药剂学性能，符合药用要求，同时本品具有良好的稳定性，与市售的注射用产品相比，本发明脂肪乳剂的药效明显提高。如本发明对比试验证实：新鱼腥草素钠乳剂在抑制淋巴细胞移行、增强白细胞吞噬能力方面优于新鱼腥草素钠注射液，从而，其在提高机体的免疫能力方面也较优，即鱼腥草素类似物制成脂肪乳剂后，药效得到了明显提高。

【附图说明】

图1、鱼腥草素类似物结构式(I)。

【具体实施方式】

下面用实施例进一步描述本发明，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。

实施例1新鱼腥草素钠脂肪乳剂的处方(按1000ml计)：

新鱼腥草素钠  2g

精制大豆油    100g

蛋黄卵磷脂    20g

甘油  25g

注射用水  至1000ml。

将新鱼腥草素钠、精制大豆油、蛋黄卵磷脂和甘油在70～80℃下加热并充分混合均匀，向得到的溶液中加入200ml注射用水，充分搅拌均匀，加注射用水使之成1000ml，用均化机初步均化此溶液，必要时用盐酸试液或氢氧化钠试液调节pH值至3.5～4.5。然后，在1100Bar的压力下，用NS1001L型高压均质机(意大利GEA Niro Soavi公司)中均化8次，制得每1ml中含有新鱼腥草素钠2mg的新鱼腥草素钠脂肪乳剂。

此脂肪乳剂可以灌封在小安瓿瓶中，每支可装2ml、5ml、10ml等，再经115℃灭菌20分钟，即得小容量的新鱼腥草素钠脂肪乳剂注射液。此注射液可以直接肌肉注射或静脉注射，也可以用5％葡萄糖注射液稀释后静脉滴注。

实施例2新鱼腥草素钠脂肪乳剂的处方(按1000ml计)：

新鱼腥草素钠  20g

精制大豆油    150g

蛋黄卵磷脂    25g

甘油  22g

油酸  3g

注射用水  至1000ml。

将新鱼腥草素钠、精制大豆油、蛋黄卵磷脂、甘油和油酸在70～80℃下加热并充分混合均匀，向得到的溶液中加入200ml注射用水，充分搅拌均匀，加注射用水使之成1000ml，用均化机初步均化此溶液，必要时用盐酸试液或氢氧化钠试液调节pH值至4.5～5.5。然后，在1100Bar的压力下，用NS1001L型高压均质机中均化8次，制得每1ml中含有新鱼腥草素钠20mg的新鱼腥草素钠脂肪乳剂。

此脂肪乳剂可以灌封在小安瓿瓶中，每支可装1ml、2ml、4ml、10ml等，再经115℃灭菌20分钟，即得小容量的新鱼腥草素钠脂肪乳剂注射液。此注射液可以直接肌肉注射或静脉注射，也可以用5％葡萄糖注射液稀释后静脉滴注。

实施例3新鱼腥草素钠脂肪乳剂的处方(按1000ml计)：

新鱼腥草素钠  40mg

精制大豆油    100g

蛋黄卵磷脂    10g

甘油  20g

注射用水  至1000ml。

将新鱼腥草素钠、精制大豆油和蛋黄卵磷脂在60～70℃下加热并充分混合均匀，向得到的溶液中加入200ml注射用水和甘油，充分搅拌，加注射用水使之成1000ml，用均化机初步均化此溶液，必要时用盐酸试液或氢氧化钠试液调节pH值至6.0～7.0。然后，在1100Bar的压力下，用NS1001L型高压均质机中均化5次，制得每1ml中含有新鱼腥草素钠0.04mg的新鱼腥草素钠脂肪乳剂。

此脂肪乳剂可以灌封在输液瓶中，每瓶可装100ml、250ml、500ml等，再经115℃灭菌30分钟，即得大容量的新鱼腥草素钠脂肪乳剂注射液。此注射液可以进行静脉滴注。

实施例4新鱼腥草素钠脂肪乳剂的处方(按1000ml计)：

新鱼腥草素钠  20mg

精制大豆油    300g

蛋黄卵磷脂    15g

甘油  15g

注射用水  至1000ml。

将新鱼腥草素钠、精制大豆油和蛋黄卵磷脂在60～70℃下加热并充分混合均匀，向得到的溶液中加入200ml注射用水和甘油，充分搅拌，加注射用水使之成1000ml，用均化机初步均化此溶液，必要时用盐酸试液或氢氧化钠试液调节pH值至6.0～7.0。然后，在1100Bar的压力下，用NS1001L型高压均质机中均化6次，制得每1ml中含有新鱼腥草素钠0.02mg的新鱼腥草素钠脂肪乳剂。

此脂肪乳剂可以灌封在输液瓶中，每瓶可装250ml、500ml等，再经115℃灭菌30分钟，即得大容量的新鱼腥草素钠脂肪乳剂注射液。此注射液可以进行静脉滴注。

实施例5合成鱼腥草素钠脂肪乳剂的处方(按1000ml计)：

癸酰乙醛亚硫酸氢钠  10mg

精制玉米油  10g

大豆卵磷脂  1g

甘油  22g

注射用水  至1000ml。

将癸酰乙醛亚硫酸氢钠、精制玉米油和大豆卵磷脂在60～70℃下加热并充分混合均匀，向得到的溶液中加入200ml注射用水和甘油，充分搅拌，加注射用水使之成1000ml，用均化机初步均化此溶液，必要时用盐酸试液或氢氧化钠试液调节pH值至5.5～6.5。然后，在1100Bar的压力下，用NS1001L型高压均质机中均化6次，制得每1ml中含有癸酰乙醛亚硫酸氢钠0.01mg的合成鱼腥草素钠脂肪乳剂。

此脂肪乳剂可以灌封在输液瓶中，每瓶可装250ml、500ml等，再经115℃灭菌30分钟，即得大容量的合成鱼腥草素钠脂肪乳剂注射液。

实施例6合成鱼腥草素钠脂肪乳剂的处方(按1000ml计)：

癸酰乙醛亚硫酸氢钠  40g

精制大豆油  300g

蛋黄卵磷脂  25g

Miglyol 812  25g

胆固醇  2g

注射用水  至1000ml。

将癸酰乙醛亚硫酸氢钠、精制大豆油、蛋黄卵磷脂、Miglyol 812和胆固醇在70～80℃下加热并充分混合均匀，向得到的溶液中加入200ml注射用水，充分搅拌，加注射用水使之成1000ml，用均化机初步均化此溶液，必要时用盐酸试液或氢氧化钠试液调节pH值至4.5～5.5。然后，在1100Bar的压力下，用NS1001L型高压均质机中均化12次，制得每1ml中含有癸酰乙醛亚硫酸氢钠40mg的合成鱼腥草素钠脂肪乳剂。

此脂肪乳剂可以灌封在安瓿瓶中，每支可装1ml、2ml、5ml等，再经115℃灭菌20分钟，即得小容量合成鱼腥草素钠脂肪乳剂注射液。

实施例7辛酰乙醛亚硫酸氢钠脂肪乳剂的处方(按1000ml计)：

辛酰乙醛亚硫酸氢钠  0.90g

精制玉米油  350g

蛋黄卵磷脂  250g

注射用水  至1000ml。

将辛酰乙醛亚硫酸氢钠、精制玉米油和蛋黄卵磷脂在70～80℃下加热并充分混合均匀，向得到的溶液中加入200ml注射用水，充分搅拌，加注射用水使之成1000ml，用均化机初步均化此溶液，必要时用盐酸试液或氢氧化钠试液调节pH值至7.0～8.0。然后，在1100Bar的压力下，用NS1001L型高压均质机中均化12次，制得每1ml中含有癸酰乙醛亚硫酸氢钠9mg的辛酰乙醛亚硫酸氢钠脂肪乳剂。

此脂肪乳剂可以灌封在输液瓶中，每瓶可装100ml、250ml、500ml等，再经115℃灭菌30分钟，即得大容量的辛酰乙醛亚硫酸氢钠脂肪乳剂注射液。

对照实施例1癸酰乙醛亚硫酸氢钠注射液

依照中国专利申请CN1404825A公开的方法，以2mg/ml的规格，按以下处方制备癸酰乙醛亚硫酸氢钠注射液。

癸酰乙醛亚硫酸氢钠  200mg

吐温-80  1.5g

盐酸溶液  调pH值至3.5～6.5

5％葡萄糖溶液  加至100ml

对照实施例2辛酰乙醛亚硫酸氢钠注射液

参考有关文献自制辛酰乙醛亚硫酸氢钠原料药，再依照中国专利申请CN1404825A公开的方法，以2mg/ml的规格，按以下处方制备辛癸酰乙醛亚硫酸氢钠注射液。

辛酰乙醛亚硫酸氢钠  200mg

吐温-80  1.5g

盐酸溶液  调pH值至3.5～6.5

5％葡萄糖溶液  加至100ml

实验例1——鱼腥草素类似物脂肪乳剂的性质考察

考察样品：实施例1～实施例7的七种样品。

考察指标与方法：外观性状、pH值、平均粒径、显微粒径、不溶性微粒、含量。

外观性状：肉眼观察样品的外观性状。

不溶性微粒：取样品10瓶，清洁玻璃瓶外部，在照度为1000Lx的白光光源下，用肉眼观察是否有异物存在。

pH值：照《中国药典2000年版二部附录VIH》进行测定。

显微粒径：取样品0.1ml加印度墨汁10ml，混匀，排尽空气，取少量涂于载玻片上，晾干，涂片5块，在显微镜下检查，每块涂片取两个区域，每个区域任意数50个粒子，统计该区域50个粒子中大于1μm的粒子数量，计算10个区域中大于1μm的粒子数量的平均值。

平均粒径：以动态激光散射粒径测定法进行测定，在Nicomp超细微粒粒度检测仪(PSS Nicomp 380)上进行测定。以HeNe激光(λ0＝633nm)为光源(空气冷却)，温度为23oC，样品用经0.22μm的微孔滤膜过滤的注射用水稀释，至仪器显示电信号小于400后，放入样品池测定，以高斯(Gaussian)分布法，计算乳粒的平均粒径。

含量：辛酰乙醛亚硫酸氢钠、癸酰乙醛亚硫酸氢钠、十二酰乙醛亚硫酸氢钠三种脂肪乳剂中主成分的含量测定可以参考新鱼腥草素钠注射液国家药品标准(WS1-10001-(HD-0391)-2002)中的含量测定方法进行。含量标示以理论投料浓度计算的百分含量计。

7个样品的测定结果见表1。

表1鱼腥草素类似物脂肪乳剂的性质考察结果

样品	外观性状	不溶性微粒	pH值	显微粒径＞1μm粒子数	平均粒径/μm	含量
							实施例1	白色均匀乳状液	无异物	4.06	0个/50个	0.298	99.2％(2mg/ml)
实施例2	白色均匀乳状液	无异物	5.07	0个/50个	0.311	98.6％(20mg/ml)
							实施例3	白色均匀乳状液	无异物	6.48	0.3个/50个	0.286	101.3％(0.04mg/ml)
实施例4	白色均匀乳状液	无异物	6.67	0.1个/50个	0.337	100.6％(0.02mg/ml)
							实施例5	白色均匀乳状液	无异物	5.73	0个/50个	0.274	99.4％(0.001mg/ml)
实施例6	白色均匀乳状液	无异物	5.11	0.4个/50个	0.386	99.1％(40mg/ml)
							实施例7	白色均匀乳状液	无异物	7.44	0.3个/50个	0367	99.8％(0.01mg/ml)

从上表中的结果可见，本发明7个实施例的样品的外观均呈现白色均匀乳状液，并且均无不溶性微粒，pH值符合注射用药的要求，大于1μm的粒子数量少于1％，平均粒径均在1μm以下，而主成份的含量均在95.0％～105.0％之间。

实验例2——析晶稳定性考察

试验样品：

(1)本发明的7个实施例样品；

(2)2个对照实施例样品；

(3)市售品：新鱼腥草素钠注射液。

试验方法：

(1)各样品在4℃处放置7天后，自然回复到室温(23℃)；

(2)分别取10ml样品，以0.8μm微孔滤膜过滤，再以10ml同温度的注射用水通过滤器，合并2次的滤液，按实验例1中的含量测定方法，测定滤液中主成分的含量，并计算滤液中主成分的量占10ml过滤乳剂中主成分总量的百分数(即过滤百分数)；

(3)再小心取下滤膜，观察滤膜上是否有结晶析出。

试验结果见表2。

表2鱼腥草素类似物制剂的析晶考察结果

样品	滤过百分数	析晶状况
			实施例1	96.1％	无明显的结晶析出
实施例2	95.3％	无明显的结晶析出
			实施例3	97.8％	无结晶析出
实施例4	97.3％	无结晶析出
			实施例5	98.1％	无结晶析出
实施例6	93.7％	无明显的结晶析出
			实施例7	96.5％	无结晶析出
对照实施例1	75.7％	有明显的结晶析出
			对照实施例2	78.1％	有明显的结晶析出
市售品	74.6％	有明显的结晶析出

从上表中的试验结果可见，与对照实施例样品和市售品相比，本发明的鱼腥草素类似物脂肪乳剂在低温下放置不容易析出结晶，具有更好的稳定性。

实验例3——药效学试验(对细胞免疫的影响)

试验样品：

(1)实施例1：新鱼腥草素钠脂肪乳剂样品；

(2)市售品：新鱼腥草素钠注射液。

试验方法：

(1)Wistar大鼠50只，体重200±10g，随机分为5组，新鱼腥草系钠注射液两组，剂量分别为40mg/kg和80mg/kg；新鱼腥草素钠脂肪乳剂两组，剂量分别为40mg/kg和80mg/kg；生理盐水组给等容生理盐水。

(2)腹腔注射，2ml/100g(大鼠体重)。隔日给药，给药3次，最后一次给药后次日检测各项指标。

(3)检测指标：

a.外周血淋巴细胞酸性2-醋酸茶酯酶(ANAE)阳性淋巴细胞(MLR)；

b.外周血白细胞移行抑制试验移行批数(MLN)；

c.体液免疫和非标异性玫瑰花形成细胞比例(RCR)；

d.外周血中性白细胞吞噬率(NPR)。

试验结果见表3。

表3新鱼腥草素钠两种药剂药效对比结果

组别	剂量(mg/kg)	检测项
						MLR(％)	MLN	RCR	NPR％)
		生理盐水	-	62.1±3.6	0.51±0.12					12.1±6.5	80.6±2.8
新鱼腥草素钠注射液	40					70.1±2.9(c)	0.44±0.15	19.3±5.5(a)a	83.5±4.0
		80	73.4±3.4(c，d)	0.39±0.12(a)	22.4±5.7(b)					85.7±3.4(b)
	新鱼腥草素钠脂肪乳剂					40	73.2±2.7(c，d)	0.36±0.10(b)	23.2±6.3(b)		86.5±4.6(b)
80		76.6±3.2(c，e，g)	0.28±0.14(c，d)	25.4±4.7(c，d)	90.2±3.0(c，f，h)

注：与对照组相比，(a)P＜0.05，(b)P＜0.01，(c)P＜0.001；与新鱼腥草素钠注射液40mg/kg组相比，(d)P＜0.05，(e)P＜0.01，(f)P＜0.001；与新鱼腥草素钠注射液80mg/kg组相比，(g)P＜0.05，(h)P＜0.01。

表3结果表明，各给药组的各检测项与生理盐水组的相比，MLR、RCR、NPR均增高，MLN均降低，除新鱼腥草素钠注射液40mg/kg组MLN、NPR两项外，其他各项均有统计学差异(P＜0.05或P＜0.01或P＜0.001)；与新鱼腥草素钠注射液40mg/kg组的相比，新鱼腥草素钠脂肪乳剂40mg/kg组的MLR项较高，有统计学差异(P＜0.05)，新鱼腥草素钠乳剂80mg/kg组的MLR、RCR、NPR均增高，MLN降低，均有统计学差异(P＜0.05或P＜0.01或P＜0.001)；与新鱼腥草素钠注射液80mg/kg组的相比，新鱼腥草素钠乳剂40mg/kg组的各项相差不大，均无统计学差异，新鱼腥草素钠乳剂80mg/kg组的MLR、NPR均增高，均有统计学差异(P＜0.05或P＜0.01)；各制剂的两个剂量组均有量效关系，高剂量组作用效果优于低剂量组。通过以上分析可知，新鱼腥草素钠乳剂在抑制淋巴细胞移行、增强白细胞吞噬能力方面优于新鱼腥草素钠注射液，从而，其在提高机体的免疫能力方面也较优，即鱼腥草素类似物制成脂肪乳剂后，药效得到了明显提高。

Claims (10)

1.一种鱼腥草素类似物的脂肪乳剂，其特征在于，所述脂肪乳剂中含有结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、植物油、磷脂和注射用水；结构式(I)为：

其中n为整数，其值为4～14。

2.如权利要求1所述的脂肪乳剂，其特征在于，所述脂肪乳剂为口服乳剂时，每1000ml脂肪乳剂中包含1.0g～60.0g结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、50g～350g植物油、50g～250g磷脂，余量为注射用水；

3.如权利要求1所述的脂肪乳剂，其特征在于，所述脂肪乳剂为小容量乳剂时，每1000ml脂肪乳剂中包含1.0g～60.0g结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、50g～300g植物油、50g～100g磷脂和注射用水。

4.如权利要求1所述的脂肪乳剂，其特征在于，所述脂肪乳剂为大容量乳剂时，每1000ml脂肪乳剂中包含0.01g～0.99g结构式(I)所示的鱼腥草素类似物、1g～100g植物油、1g～50g磷脂和注射用水。

5.如权利要求1～4之任一所述的脂肪乳剂，其特征在于，所述的植物油是选自大豆油、玉米油、葵花子油、花生油、芝麻油、菜子油中的一种或多种的组合。

6.如权利要求5所述的脂肪乳剂，其特征在于，所述的植物油是精制大豆油。

7.如权利要求1～4之任一所述的脂肪乳剂，其特征在于，所述的磷脂是选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、脑磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂中的一种或多种的组合。

8.如权利要求1～4之任一所述的脂肪乳剂，其特征在于，该脂肪乳剂中还包含一种或多种辅助乳化剂，所述的辅助乳化剂选自中等链长脂肪酸甘油酯、碳数为6～22的脂肪酸或其生理上可接受的盐。

9.如权利要求1～4之任一所述的脂肪乳剂，其特征在于，该脂肪乳剂中还包含一种或多种稳定剂，所述的稳定剂选自胆固醇类或磷脂酸类物质。

10.如权利要求1～4之任一所述的脂肪乳剂，其特征在于，该脂肪乳剂中还包含一种或多种渗透压调节剂，所述的渗透压调节剂选自白蛋白、糊精、乙烯聚合物、非离子表面活性剂、明胶、羟乙基淀粉、丙二醇、甘油。

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