CN101032468A - 一种长循环脂肪乳丙泊酚制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种长循环脂肪乳丙泊酚制剂及其制备，制得该制剂有效组分的原料为：(1)丙泊酚或丙泊酚的脂溶性衍生物，(2)作为药物溶剂的植物油，(3)作为乳剂表面活性剂的卵磷脂，(4)作为乳剂制剂稳定剂、乳化剂、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物，(5)作为乳剂制剂稳定剂、乳化剂的油酸或油酸盐，(6)作为抗氧化剂的维生素E，(7)作为控制金属离子的络合物，本发明通过聚乙二醇磷脂衍生物的引入对脂肪乳表面的修饰解决了普通脂肪乳稳定性差，易从体内循环中被肝、脾巨噬细胞迅速清除的缺点，可以使脂肪乳在血液中保留较长时间，增加了药物的被动靶向功能。提高了脂肪乳制剂的稳定性，增强了丙泊酚的麻醉作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种载药制剂，特别是一种长循环脂肪乳丙泊酚制剂。
背景技术
丙泊酚(propofol)是一种新型静脉麻醉药，主要用于全身麻醉诱导和麻醉维持。近年来也广泛用于门诊短小手术，胃肠镜查、人工流产等无痛治疗，其优点是快速、短效、苏醒迅速而完全，持续输注后无蓄积作用等特点。丙泊酚不溶于水，所以临床上使用的制剂剂型有脂肪乳、环糊精和水溶性衍生物。丙泊酚脂肪乳制剂是将丙泊酚溶解在植物油(主要成分为脂肪酸甘油三酯)中，以磷脂为乳化剂，加入等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油型(O/W)乳剂，可供静脉注射。磷脂脂肪乳丙泊酚的安全性能好，无刺激，是临床治疗中广泛使用的全身麻醉诱导和麻醉维持的主要用药之一。但是脂肪乳的稳定性差，在血液中的半衰期短。
聚乙二醇(polyethylene glycol)是由环氧乙烷开环聚合形成的一种高分子材料，具有高亲水性、柔软性、无毒、以及良好的生物相容性，用聚乙二醇修饰的药物或药物载体在减缓静脉注射药物在体内的清除和增加药物的血药半衰期方面有明显作用。聚乙二醇可以在药物表面形成无序结构，形成聚乙二醇水合隔离空间，产生生物屏障，因此可阻碍组织细胞靠近药物表面，从而抑制药物的清除。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种长循环脂肪乳丙泊酚制剂，该长循环脂肪乳丙泊酚制剂通过聚乙二醇对脂肪乳表面的修饰解决了普通脂肪乳稳定性差，易从体内循环中被肝、脾巨噬细胞迅速清除的缺点，可以使脂肪乳在血液中保留较长时间，增加了药物的被动靶向功能。
为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案：
一种长循环脂肪乳丙泊酚制剂，其特征在于，制得该制剂由以下有效组分的原料及重量百分比组成：
丙泊酚或丙泊酚的脂溶性衍生物：0.05％～10％；
作为药物溶剂的植物油：5％～30％；
作为乳剂表面活性剂的卵磷脂：0.3％～2％；
作为乳剂制剂稳定剂、乳化剂、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物：0.02％～8％；
作为乳剂制剂稳定剂、乳化剂的油酸或油酸盐：0～0.6％；
作为抗氧化剂的维生素E：0～1％；
作为控制阳离子浓度的络合物：0～0.4％；
余量为蒸馏水，上述原料的重量百分比之和为100％。
本发明用聚乙二醇修饰脂肪乳表面可以有效的增加脂肪乳的稳定性，减缓了注射后稀释引起的破乳，降低了药物制剂未达到靶点前药物释放引起的毒副作用，同时聚乙二醇可以在脂肪乳丙泊酚的乳滴表面形成隔离屏障，抑制了体内药物的清除，提高了药物的血药半衰期。这种聚乙二醇修饰而成的长循环脂肪乳既起到了缓释和长循环的效果，又降低了副作用，还可以提高药物的治疗效果。
具体实施方式
按照本发明的技术方案，组成长循环脂肪乳丙泊酚制剂的有效组分的原料及重量百分比为：
丙泊酚或丙泊酚的脂溶性衍生物：0.05％～10％；
作为药物溶剂的植物油：5％～30％；
作为乳剂表面活性剂的卵磷脂：0.3％～2％；
作为乳剂制剂稳定剂、乳化剂、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物：0.02％～8％；
作为乳剂制剂稳定剂、乳化剂的油酸或油酸盐：0～0.6％；
作为抗氧化剂的维生素E：0～1％；
作为控制阳离子浓度的络合物：0～0.4％；
余量为蒸馏水，上述原料的重量百分比之和为100％。
所说的药物溶剂的植物油是大豆油、棕榈油、葵花子油、薏米仁油、玉米油或其他已知植物油的一种。
所说的作为乳剂表面活性剂的卵磷脂是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或人工合成卵磷脂的一种。
所说的作为乳剂制剂稳定剂、乳化剂、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物是聚乙二醇-脑磷脂衍生物、聚乙二醇-胆固醇衍生物、聚乙二醇-二-脂肪酸甘油酯衍生物、聚乙二醇-脂肪酸酯衍生物、聚乙二醇-脂肪胺衍生物、或聚乙二醇-脂肪醇衍生物的一种。
所说的作为乳剂制剂稳定剂、乳化剂、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物的聚乙二醇高分子的链长是700～5000之间的长度，或不同长度的聚乙二醇衍生物的不同比例混合物。
所说的乳剂制剂稳定剂、乳化剂的油酸或油酸盐是油酸、油酸钾盐或油酸钠盐。
所说的作为控制金属离子的络合物是EDTA或其它阳离子络合剂。
以下是发明人给出的产品制备生产实施例，这些实施例均是一些较优的例子，本发明不限于这些实施例。
本发明对长循环脂肪乳丙泊酚制剂配方所列药物在处方中的用量范围进行了验证。在本发明的工艺和条件下，当长循环脂肪乳处方除了起乳化和稳定作用的成分和用量保持固定不变，主要药物丙泊酚和丙泊酚衍生物的用量在0.1％～20％重量比范围内的任一用量都保证可以制成稳定的最终药物制剂产品。虽然原则上药物的含量在0.05％以下也可以制成稳定的脂肪乳制剂，但是其药物浓度达不到有效的药用浓度，已无临床意义，故不在实施例中加以考察。同理主要药物10％以上的浓度太高，临床使用中很难控制给药的精确度，会给患者带来危险，本发明也不予采用，在此不进行考察。
一、不同丙泊酚含量的长循环脂肪乳丙泊酚制剂制备实施例(仅以丙泊酚为例，其他丙泊酚衍生物的实验结果基本类同)。
实例1：低含量丙泊酚长循环脂肪乳的制剂(0.05％丙泊酚)
处方：
| 丙泊酚 | 0.5g |
| 大豆油(注射用) | 99.5g |
| 卵磷脂(注射用) | 10.0g |
| 油酸钠 | 0.4g |
| 聚乙二醇-磷脂 | 3.0g |
| 维生素E(注射用) | 10ml |
| 甘油 | 22g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油99.5g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、3.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入0.5g丙泊酚和10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有丙泊酚的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm～300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实例2：高含量丙泊酚长循环脂肪乳的制剂(10％丙泊酚)
处方：
| 丙泊酚 | 10.0g |
| 大豆油(注射用) | 90.0g |
| 卵磷脂(注射用) | 10.0g |
| 油酸钠 | 0.4g |
| 聚乙二醇-磷脂 | 3.0g |
| 维生素E(注射用) | 10ml |
| 甘油 | 22g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油90g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、3.0g聚乙二醇-磷脂(PEG-DSPE)，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入10.0g丙泊酚和10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有丙泊酚的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
二、不同聚乙二醇衍生物配比含量的制备的长循环脂肪乳丙泊酚制剂(以分子量2000的聚乙二醇磷脂酰乙醇胺衍生物PEG2000-DSPE为例)
实例3：聚乙二醇-磷脂低含量的长循环脂肪乳丙泊酚制剂
处方：
| 丙泊酚 | 1.0g |
| 大豆油(注射用) | 99.0g |
| 卵磷脂(注射用) | 12.0g |
| 油酸钠 | 0.4g |
| PEG2000-DSPE | 0.2g |
| 维生素E(注射用) | 10ml |
| 甘油 | 22g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油99.0g，加入12.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、0.2g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm～300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实例4：聚乙二醇-磷脂高含量的长循环脂肪乳丙泊酚制剂
处方：
| 丙泊酚 | 1.0g |
| 大豆油(注射用) | 99.0g |
| 卵磷脂(注射用) | 10.0g |
| 油酸钠 | 0.4g |
| PEG2000-DSPE | 8.0g |
| 维生素E(注射用) | 10ml |
| 甘油 | 22g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油99.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、8.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
三、不同体积植物油作为药物溶剂制备的长循环脂肪乳丙泊酚制剂
实例5：最低量植物油制备的长循环脂肪乳丙泊酚制剂(仅以大豆油作为实施例)
处方：
| 丙泊酚 | 1.0g |
| 大豆油(注射用) | 50.0g |
| 卵磷脂(注射用) | 10.0g |
| 油酸钠 | 0.4g |
| PEG2000-DSPE | 4.0g |
| 维生素E(注射用) | 10ml |
| 甘油 | 22g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油50.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实例6：高含量植物油制备的长循环脂肪乳丙泊酚制剂(仅以大豆油作为实施例)
处方：
| 丙泊酚 | 1.0g |
| 大豆油(注射用) | 300.0g |
| 卵磷脂(注射用) | 10.0g |
| 油酸钠 | 0.4g |
| PEG2000-DSPE | 4.0g |
| 维生素E(注射用) | 10ml |
| 甘油 | 22g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油300.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
四、不同配比磷脂制备的长循环脂肪乳丙泊酚制剂
实例6：最低配比含量磷脂制备的长循环脂肪乳丙泊酚制剂(仅以卵磷脂E80作为实施例)
处方：
| 丙泊酚 | 1.0g |
| 大豆油(注射用) | 100.0g |
| 卵磷脂(注射用) | 3.0g |
| 油酸钠 | 0.4g |
| PEG2000-DSPE | 4.0g |
| 维生素E(注射用) | 10ml |
| 甘油 | 22g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100.0g，加入3.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实例7：最高配比磷脂含量制备的长循环脂肪乳丙泊酚制剂(仅以卵磷脂E80作为实施例)
处方：
| 丙泊酚 | 1.0g |
| 大豆油(注射用) | 100.0g |
| 卵磷脂(注射用) | 20.0g |
| 油酸钠 | 0.4g |
| PEG2000-DSPE | 2.0g |
| 维生素E(注射用) | 10ml |
| 甘油 | 22g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100.0g，加入20.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、2.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
五、不同配比油酸或油酸钠含量制备的长循环脂肪乳丙泊酚制剂
实例8：不加入油酸钠制备的长循环脂肪乳丙泊酚制剂
处方：
| 丙泊酚 | 1.0g |
| 大豆油(注射用) | 100.0g |
| 卵磷脂(注射用) | 10.0g |
| PEG2000-DSPE | 4.0g |
| 维生素E(注射用) | 10ml |
| 甘油 | 22g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实例9：最高配比油酸钠含量制备的长循环脂肪乳丙泊酚制剂
处方：
| 丙泊酚 | 1.0g |
| 大豆油(注射用) | 100.0g |
| 卵磷脂(注射用) | 10.0g |
| 油酸钠 | 6.0g |
| PEG2000-DSPE | 2.0g |
| 维生素E(注射用) | 10ml |
| 甘油 | 22g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、6.0g油酸钠、2.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和10ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
六、不同配比维生素E含量制备的长循环脂肪乳丙泊酚制剂
实例10：不加入维生素E制备的长循环脂肪乳丙泊酚制剂
处方：
| 丙泊酚 | 1.0g |
| 大豆油(注射用) | 100.0g |
| 卵磷脂(注射用) | 10.0g |
| 油酸钠 | 0.4g |
| PEG2000-DSPE | 4.0g |
| 甘油 | 22g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
实例11：最高配比维生素E含量制备的长循环脂肪乳丙泊酚制剂
处方：
| 丙泊酚 | 1.0g |
| 大豆油(注射用) | 100.0g |
| 卵磷脂(注射用) | 10.0g |
| 油酸钠 | 0.4g |
| PEG2000-DSPE | 4.0g |
| 维生素E(注射用) | 20ml |
| 甘油 | 22g |
| 注射用水 | 加至1000ml |
取大豆油100.0g，加入10.0g卵磷脂、0.4g油酸钠、4.0g聚乙二醇-磷脂(PEG2000-DSPE)，在氮气保护的条件下，加热至75℃，搅拌约10min使得添加的各种类脂化合物充分溶解，然后加入1.0g丙泊酚和20ml维生素E，溶解混匀。另取注射用水800ml，加入甘油22g。在氮气保护的条件下，含有药物的油溶液在剪切搅拌条件下加入甘油水溶液中，制成初乳，并调节总量至1000ml。高压均质机均质5-8次，均质压力大约为100MPa，至粒径范围在150nm-300nm，调节pH 7.0-8.0，过滤，分装，通入氮气，密封。115℃旋转灭菌30min，灯检合格后，包装，在25℃以下贮藏。
七、长循环脂肪乳丙泊酚制剂的动物实验研究
在动物实验研究涉及以下参考文献：
[1]徐叔云，卞如濂，陈修主编.药理实验方法学.第2版，北京：人民卫生出版社，1994：968-969。
[2]孙瑞元.定量药理学[M].北京：人民卫生出版社.1987，162。
[3]James P，Zacny，Dennis W，et al.Propofol at conscioussedation doses produces mild analgesia to cold pressor-induced painin healthy volunteers.J Clin Anesth.1996，8：469-474。
[4]Sebel PS，Lowdon JD，Propofol：a new intravenous anesthetic.Anesthesioloy.1989，71：260。
7.1长循环脂肪乳丙泊酚制剂的麻醉作用
7.1.1材料和方法
动物及药品 昆明种小白鼠，体重(20±2g)(18～22g)，雌雄不拘。长循环脂肪乳丙泊酚制剂由本实验室制备。
实验方法：①昆明种小鼠20只，随机分为2组，每组10只，分别于尾静脉注射丙泊酚20mg·kg-1的丙泊酚脂肪乳制剂及长循环脂肪乳丙泊酚制剂。记录小鼠给药后行为学变化，翻正反射消失的持续时间[1]。②昆明种小鼠40只，随机分为2组。丙泊酚脂肪乳制剂及长循环脂肪乳丙泊酚制剂分别配制成等比溶液(1∶0.8)备用。2组小鼠分别于尾静脉注射预先配制的丙泊酚脂肪乳制剂及长循环脂肪乳丙泊酚制剂。按Brownlee序贯法[2]测定2组小鼠翻正反射消失的ED50值。
观察指标 尾静脉注射丙泊酚脂肪乳制剂及长循环脂肪乳丙泊酚制剂后，观察小鼠的行为活动变化，麻醉作用的产生以小鼠的翻正反射消失为标志，记录小鼠翻正反射消失的持续时间。观察每组不同剂量药物麻醉小鼠只数，计算ED50，ED50为使50％动物产生麻醉作用所需口服不同丙泊酚制剂的剂量。实验结束后小鼠均放回笼中喂养并观察饮食和行为情况。
统计分析：计量资料以均数±标准差(
x±s)表示，采用配对t检验，SPSS10.0统计软件进行分析。
7.1.2实验结果
7.1.2.1静脉注射长循环脂肪乳丙泊酚制剂后对小鼠翻正反射持续时间的影响 小鼠尾静脉注射长循环脂肪乳丙泊酚制剂后其翻正反射持续时间比相同剂量的丙泊酚脂肪乳剂延长83.9％(P＜0.05)，见表1。
表1：静脉注射长循环脂肪乳丙泊酚制剂后对小鼠翻正反射持续时间的影响(n＝10，x±s)
| 分组 | 翻正反射持续时间 |
| 丙泊酚脂肪乳剂 | 143±21 |
| 长循环脂肪乳丙泊酚制剂 | 263±23* |
与丙泊酚脂肪乳剂组比较，*P＜0.05
7.1.2.2长循环脂肪乳丙泊酚制剂对小鼠翻正反射消失ED50的影响
静脉注射长循环脂肪乳丙泊酚制剂后小鼠翻正反射消失的ED50值比注射相同剂量的丙泊酚脂肪乳剂的减少29.91％。两组比较具有统计学差异(P＜0.05)，见表2。
表2：长循环脂肪乳丙泊酚制剂对小鼠翻正反射消失ED50的影响(n＝20，mg·kg-1)
| 分组 | ED50(95％可信限) |
| 丙泊酚脂肪乳剂 | 11.77(10.03～12.86) |
| 长循环脂肪乳丙泊酚制剂 | 8.25*(7.33～9.15) |
与丙泊酚脂肪乳剂组比较，*P＜0.05
实验结束后两组小鼠经1周喂养，活动均正常，均有体重增加。
7.1.3结论
丙泊酚(propofol)是一种新型静脉麻醉药，主要用于全身麻醉诱导和麻醉维持。近年来也广泛用于门诊短小手术，胃肠镜查、人工流产等无痛治疗[3]，其优点是快速、短效、苏醒迅速而完全，持续输注后无蓄积作用等特点。丙泊酚不溶于水，所以临床上使用的制剂剂型有脂肪乳、环糊精和水溶性衍生物。丙泊酚脂肪乳制剂是将丙泊酚溶解在植物油(主要成分为脂肪酸甘油三酯)中，以磷脂为乳化剂，加入等渗剂和注射用水制成的稳定的水包油型(O/W)乳剂，可供静脉注射[4]。磷脂脂肪乳丙泊酚的安全性能好，无刺激，是临床治疗中广泛使用的全身麻醉诱导和麻醉维持的主要用药之一。
聚乙二醇(polyethylene glycol)是由环氧乙烷开环聚合形成的一种高分子材料，具有高亲水性、柔软性、无毒、以及良好的生物相容性，用聚乙二醇修饰的药物或药物载体在减缓静脉注射药物在体内的清除和增加药物的血药半衰期方面有明显作用。因此，申请人制备了聚乙二醇修饰的长循环脂肪乳制剂，通过实验发现，静脉注射长循环脂肪乳丙泊酚制剂后小鼠翻正反射消失的ED50值比注射相同剂量的丙泊酚脂肪乳剂的明显减少。两组比较具有统计学差异。同时发现静脉注射长循环脂肪乳丙泊酚制剂后对小鼠翻正反射消失持续时间比含有相同剂量的丙泊酚脂肪乳剂显著延长。
由以上实验结果认为：长循环脂肪乳丙泊酚制剂对实验动物的麻醉效果强于丙泊酚脂肪乳剂制剂，表现为麻醉持续时间长和给药剂量减少。其机理可能是由于用聚乙二醇修饰脂肪乳表面可以有效的增加脂肪乳的稳定性，减缓了注射后稀释引起的破乳，同时聚乙二醇可以在脂肪乳丙泊酚的乳滴表面形成隔离屏障，抑制了体内药物的清除。
Claims (7)
1.一种长循环脂肪乳丙泊酚制剂，其特征在于，制得该制剂由以下有效组分的原料及重量百分比组成：
丙泊酚或丙泊酚的脂溶性衍生物：0.05％～10％；
作为药物溶剂的植物油：5％～30％；
作为乳剂表面活性剂的卵磷脂：0.3％～2％；
作为乳剂制剂稳定剂、乳化剂、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物：0.02％～8％；
作为乳剂制剂稳定剂、乳化剂的油酸或油酸盐：0～0.6％；
作为抗氧化剂的维生素E：0～1％；
作为控制阳离子浓度的络合物：0～0.4％；
余量为蒸馏水，上述原料的重量百分比之和为100％。
2.如权利要求1的所述的长循环脂肪乳丙泊酚制剂，其特征在于，所说的药物溶剂的植物油是大豆油、棕榈油、葵花子油、薏米仁油、玉米油或其他已知植物油的一种。
3.如权利要求1的长循环脂肪乳丙泊酚制剂，其特征在于，所说的作为乳剂表面活性剂的卵磷脂是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂或人工合成卵磷脂的一种。
4.如权利要求1的长循环脂肪乳丙泊酚制剂，其特征在于，所说的作为乳剂制剂稳定剂、乳化剂、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物是聚乙二醇-脑磷脂衍生物、聚乙二醇-胆固醇衍生物、聚乙二醇-二-脂肪酸甘油酯衍生物、聚乙二醇-脂肪酸酯衍生物、聚乙二醇-脂肪胺衍生物、或聚乙二醇-脂肪醇衍生物的一种。
5.按照权利要求4的长循环脂肪乳丙泊酚制剂，其特征在于，所说的作为乳剂制剂稳定剂、乳化剂、增加脂肪乳在血液中半衰期的聚乙二醇磷脂衍生物的聚乙二醇高分子的链长是700～5000之间的长度，或不同长度的聚乙二醇衍生物的不同比例混合物。
6.如权利要求1的长循环脂肪乳丙泊酚制剂，其特征在于，所说的乳剂制剂稳定剂、乳化剂的油酸或油酸盐是油酸、油酸钾盐或油酸钠盐。
7.如权利要求1的长循环脂肪乳丙泊酚制剂，其特征在于，所说的作为控制金属离子的络合物是EDTA或其它阳离子络合剂。
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