AT345835B - Verfahren zur herstellung von neuem bis- (2-methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridyl-4-methyl)- disulfid-sulfat-monohydrat - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuem bis- (2-methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridyl-4-methyl)- disulfid-sulfat-monohydratInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuem bis- (2- Methyl-3-hydroxy-4-vinylpyridyl- - 4-methyl) -disulfid-sulfat-monohydrat der Formel EMI1.1 welches zur Behandlung von rheumatoider Arthritis und damit verwandten Entzündungskrankheiten geeignet ist. Es ist bekannt, dass die Mercaptogruppe mit Aldehyden und Ketonen unter Bildung von Hemimercaptalen und Hemimercaptolen reagiert. Ebenso ist es bekannt (vgl. Field und Mitarbeiter, J. Med. Chem., Band 12, [1969], S. 624 bis 628), dass viele dieser Hemimercaptale und Hemimercaptole, die aus biologisch aktiven Mercaptanen hergestellt worden sind, als"latenzierende"Derivate oder als chemische Modifikationen von biologisch aktiven Verbindungen verwendet werden können, um neue Verbindungen zu bilden, die bei der enzymatischen oder chemischen Umwandlung in vivo die Stammverbindungen in Freiheit setzen. Die Latenzierung kann auch ein Mittel sein, um Absorption, Transport, Verteilung, Lokalisierung, Metabolismus, Toxizität, Wirkungsdauer und Stabilität günstig zu beeinflussen. Zu den für diesen Zweck geeigneten Aldehyden und Ketonen gehören Chloral, Hexafluoraceton, Aceton, Benzaldehyd, Pyruvat und Ketomalonat. Trotz der in den beiden letzten Jahrzehnten durchgeführten umfangreichen Forschung auf dem Gebiete der entzündungshemmenden Wirkstoffe besteht immer noch ein offensichtliches Bedürfnis nach einem wirksamen und gut verträglichen Mittel zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Herkömmliche, nichtsteroide, entzündungshemmende, schmerzstillende und antipyretische Mittel, wie Aspirin und viele neue Versuchsheilmittel, die zur Zeit klinisch ausgewertet werden, führen meist nur zu einer symptomatischen Linderung des akuten Syndroms. Infolgedessen hat die antirheumatische Wirkung von zwei alten Heilmitteln, nämlich Gold und D-Penicillamin, trotz ihrer möglichen Nebenwirkungen in den letzten Jahren erneute Beachtung gefunden. Die klinische Wirksamkeit beider Mittel wurde durch unter genauer Kontrolle durchgeführte klinische Mehrzentren-Untersuchungen wieder bestätigt. Mehrere Rheumatologen haben die Ansicht geäussert, dass eine besser wirkende D-penieillaminartige Verbindung einen wertvollen Beitrag in der Medizin auf diesem wichtigen Gebiet darstellen würde. Es ist daher eine wichtige Feststellung, dass das erfindungsgemäss erhältliche neue bis- (2-Methyl-3-hydroxy-5-vinyl-pyridyl-4-methyl)- -disulfid-sulfat-monohydrat einen erheblichen Grad von Wirksamkeit gegen die rheumatoide Arthritis aufweist. Zu diesem Zweck kann das erfindungsgemäss erhältliche neue bis- (2-Methyl-3-hydroxy-5-vinyl-pyridyl- - 4-methyl) -disulfid-sulfat-monohydrat oral, lokal, parenteral, durch Sprühinhalation oder rektal in Einheitsdosisformulierungen angewendet werden, die herkömmliche, nichttoxische, pharmazeutisch unbedenkliche Träger oder Hilfsmittel enthalten. Der Ausdruck "parenteral" bezieht sich auf subkutane Injektionen intravenöse, intramuskuläre, intrasternale, intraartikuläre Injektions- oder Infusionsmethoden. Die Verbindung ist nicht nur für die Behandlung der Warmblüter unter den Tieren, wie die Behandlung von Mäusen, Ratten, Pferden, Hunden, Katzen usw., sondern auch zur Behandlung des Menschen geeignet. Das erfin- EMI1.2 Methyl- 3- hydroxy- 5-vinyl-pyridyl-4- methyl) -disulfid- sulfat-monohydrat kannauch rektal in Form von Zäpfchen dargereicht werden. Diese können hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem geeigneten reizfreien Streckmittel mischt, das bei gewöhnlichen Temperaturen fest, bei der Rektaltemperatur jedoch flüssig ist und daher im Rectum unter Freigabe des Wirkstoffs schmilzt. Solche Stoffe sind Kakaobutter und Polyäthylenglykole. Für die lokale Applikation werden Cremes, Salben, Gelees, Lösungen oder Suspensionen usw. verwendet, die den entzündungshemmenden Wirkstoff enthalten. Dosismengen in der Grössenordnung von 0, 5 bis 140 mg/kg Körpergewicht je Tag eignen sich für die Behandlung der oben angegebenen Krankheiten (25 mg bis 7 g je Patient je Tag). Entzündungen werden z. B. wirksam behandelt und antipyretische sowie analgetische Wirksamkeit wird erzielt durch Darreichung von etwa 0, 1 bis 50 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht je Tag (5 mg bis 3, 5 g je Patient je Tag). Bei Darreichung von etwa 1 bis 15 mg/kg Körpergewicht je Tag erzielt man äusserst wirksame Ergebnisse (50 mg bis 1 g je Patient je Tag). Die Wirkstoffmenge, die mit den Trägerstoffen zu einer einzelnen Dosis kombiniert wird, richtet sich nach dem zu behandelnden Patienten oder Tier und nach der jeweiligen Applikationsart. Ein für orale Dar- <Desc/Clms Page number 2> reihung an Menschen bestimmtes Mittel kann z. B. 5 mg bis 5 g Wirkstoff im Gemisch mit einer geeigneten Menge an Trägerstoffen enthalten, wobei der Anteil der letzteren im Bereich von 5 bis etwa 95% des Gesamtmittels variieren kann. Einheitsdosisformen enthalten im allgemeinen etwa 25 bis 500 mg Wirkstoff. Die jeweilige Dosis für einen bestimmten Patienten hängt jedoch von verschiedenen Faktoren, wie der Aktivität der betreffenden Verbindung, dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht, der Ernährung, der Darreichungszeit, der Darreichungsart, der Ausscheidungsgeschwindigkeit, der Wirkstoffkombination und der Schwere der Krankheit des behandelten Patienten, ab. EMI2.1 mel EMI2.2 EMI2.3 <Desc/Clms Page number 3> engt. Man erhält die freie Base in Form von weissen Kristallen. Erste Ausbeute 33 g ; Fp. 115 bis 1170C. Zweite Ausbeute 6 g ; Fp. 114 bis 1160C. Analyse für C9H11 NOS : EMI3.1 <tb> <tb> Berechnet <SEP> C <SEP> = <SEP> 59,66; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,12; <SEP> N <SEP> = <SEP> 7,73; <SEP> S <SEP> = <SEP> 17,7%; <tb> gefunden <SEP> C <SEP> = <SEP> 59,64; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6,35; <SEP> N <SEP> = <SEP> 7,26; <SEP> S <SEP> = <SEP> 17,30%. <tb> Die Base wird nach dem folgenden Verfahren in das Hydrochlorid übergeführt : 39 g freie Base werden in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst, und in die Lösung wird unter Rühren trockener Chlorwasserstoff eingeleitet, wobei man die Temperatur unter 250C hält, bis ein geringer Überschuss an Chlorwasserstoff anwesend ist. Der weisse Niederschlag wird abfiltriert, mit Tetrahydrofuran gewaschen und im Vakuum getrocknet ; Ausbeute 45 g ; Fp. 149 bis 1520C. Analyse für C9H12 CINOS (Mole kulargewicht 217,7): EMI3.2 <tb> <tb> Berechnet <SEP> 0=49, <SEP> 65 <SEP> ; <SEP> H=5, <SEP> 56 <SEP> ; <SEP> N=6,-M <SEP> ; <SEP> S=14, <SEP> 73 <SEP> <tb> gefunden <SEP> C <SEP> = <SEP> 49, <SEP> 87 <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 5, <SEP> 82 <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 6, <SEP> 44 <SEP> ; <SEP> S <SEP> = <SEP> 15, <SEP> 10%. <SEP> <tb> Stufe D : Bis-(2-Methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridyl-4-methyl)-disulfid 9 g 2-Methyl-3-hydroxy-4-mercaptomethyl-5-vinylpyridin-hydrochlorid werden in 50 ml Wasser gelöst und mit 2 n Ammoniumhydroxyd auf einen pH-Wert von etwa 9 eingestellt. Durch die Lösung wird 24 h Luft hindurchperlen gelassen. Der Niederschlag von bis- (2-Methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridin-4-methyl)-disulfid wird abfiltriert und getrocknet ; Fp. = 178 bis 180 C (Zers.). Beispiel :Bis-(2-Methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridyl-4-methyl)-disulfid-sulfat-monohydrat Zu einer Lösung von 6, 1 g 95, 6% iger Schwefelsäure in 100 ml Wasser gibt man bei 350C unter Rühren 10,0 g bis-(2-Methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridyl-4-methyl)-disulfid hinzu. Man erhitzt die Lösung, bis bei 900C eine hellgelbe klare Lösung erhalten wird. Die Lösung wird langsam auf 0 bis 50C abgekühlt und 1 h altern gelassen. Man filtriert die Fällung ab, wäscht zweimal mit 3 ml-Anteilen Eiswasser und trocknet bei Zimmertemperatur im Vakuum, wobei man 11, 05 g (84%) bis- (2-Methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridyl-4-methyl)- - disulfid-sulfat-monohydrat, Fp. = 159 bis 1620C, erhält.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuembis- (2-Methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridyl-4-methyl)-disulfid-sulfät- - monohydrat der Formel EMI3.3 dadurch gekennzeichnet, dass manbis- (2-Methyl-3-hydroxy-5-vinylpyridyl-4-methyl)-disulfidder Formel EMI3.4 mit wässeriger Schwefelsäure zur Umsetzung bringt.
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