DE1767703B2 - Roentgenkontrastmittel - Google Patents
RoentgenkontrastmittelInfo
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Description
R1
CO—CH2- CH- (CH2),,- CO2H
N-R2
45
Die Erfindung betrifft peroral verabreichbare Röntgenkontrastmittel,
die als schattengebende Substanzen Verbindungen der allgemeinen Formel
R1
CO—CH2- CH- (CH2),,- CO2H
N-R2
55
60
in der fur η = O die Reste R1 und R2 eine niedere
Alkylgruppe und fur π = 1 die Reste R1 und R2 Wasserstoff
oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, m Form der freien Sauren oder ihren Salzen mit physiologisch
vertretbaren Basen enthalten
10
15
20
in der η = O oder 1 sowie fur η - O die Reste R1
und R2 niedere Alkylgruppen und fur « = 1 die
Reste R1 und R2 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, in Form der freien Saure oder
ihrer Salze mit physiologisch vertretbaren Basen
2 Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet
durch einen Gehalt an N-Methyl-N - (2,4,6 - tnjod - 3 - ammophenyl) - methylsuccmamidsaure
oder ihren Salzen mit physiologisch vertretbaren Basen
3 Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet
durch einen Gehalt an N-Methyl-N - (2,4,6 - tnjod - 3 - ammophenyl)- glutaramidsaure
oder ihren Salzen mit physiologisch vertretbaren Basen
4 Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet
durch einen Gehalt an N-(2,4,6-Tnjod - 3 - ammophenyl) - β - methylglutaramidsaure
oder ihren Salzen mit physiologisch vertretbaren Basen AR = Alkyl, R' = NH2, OH
I R = C2H5, R' = NH2
HR = n-C.,H7, R' = OH
I R = C2H5, R' = NH2
HR = n-C.,H7, R' = OH
Es ist bekannt, daß Succmamidsauren des Typs A,
speziell 1 und II, gunstig diagnostische Eigenschaften bei der oralen Cholecystangiographie zeigen Durch
ihre rasche Resorbierbarkeit wird in stark erhöhtem
Maße eine Darstellung der Gallengange und eine sogenannte »Schnell-Cholecystangiographie« möglich
Diese Indikationen waren bisher den intravenös apphzierbaren Präparaten vorbehalten, die aber relativ
unvertraglich sind im Vergleich mit den oral
apphzierbaren Mitteln Leider erwiesen sich die Verbindungen
des Typs A ebenfalls noch als relativ toxisch, so daß ihre diagnostischen Vorteile nicht
zum Tragen kommen konnten
Von anderen Verbindungskiassen, die als oral apphzierbare Gallenkontrastmittel vorgeschlagen
wurden, beispielsweise den α-(2,4,6-Tnjod-3-acylammophenoxy)-Fettsauren
ist nun ferner bekannt, daß die einzelnen isomeren durch Kettenverlangerung
erhaltenen Verbindungen einschließlich denen, die durch Vertauschung der —CO- und —NR-Gruppe
entstehen, etwa die gleiche physiologische Wirkung bezüglich Toxizitat und Anreicherungsfähigkeit in
der Gallenblase haben
Aus Tabelle 1 ist nun überraschenderweise zu
ersehen, daß dies fur 1 und die isomeren Verbindungen
III bis VIl in keiner Weise zutrifft Sowohl die
LD50 nach peroraler Applikation als auch die Intensität
des Gallenschattens schwanken extrem Besonders wertvolle Eigenschaften besitzen dabei die erfindungsgemaßen
Substanzen IV, V und Vl Die Verbindungen IV und V sind mehrfach weniger toxisch als
I und reichern sich dabei mindestens genauso schnell und intensiv wie I m der Gallenblase an Die gut
wirksame Verbindung VI zeichnet sich durch besonders geringe Toxizitat aus VI zeigt ferner, daß die
Anreicherung der Präparate in der Gallenblase nicht das Vorhandensein der —N(AIkyl)—CO-Gruppierung
bedingt Die LD50 der erfindungsgemaßen
Wirkstoffe V und VI hegt deutlich hoher als bei der klinisch bewahrten
<i-(2,4,6-Tnjodphenoxy)-buttersaure (Tabelle)
Die erfindungsgemaßen Röntgenkontrastmittel werden
als freie Saure oder deren Salze in Form der zu diesem Zwecke üblicherweise bereiteten Tabletten,
Granulate, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Losungen bei einer Dosierung von 2 bis 5 g fur
eine Untersuchung am Menschen verabreicht
Die Herstellung der Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung von
m-Nitranilin beispielsweise mit Glutarsaureanhydnd,
/i-Methylglutarsaureanhydnd, Methylbernsteinsaureanhydnd,
Itaconsaureanhydrid, Citraconsaureanhydnd
oder Äthylbernsteinsaureanhydrid, Hydrierung
der Nitrogruppe zur Ammogruppe sowie etwa vorhandener,
vom Einsatz ungesättigter Dicarbonsäureanhydride herrührender Doppelbindungen, anschhe-
ßende Jodicrung und N-Alkylieiung an dei
—CO—NH-Gruppc Besonders vorteilhaft laßt sich
die technisch greifbare Itaconsaure zur Herstellung verwenden
B e ι s ρ ι e I 1
Ein Gemisch von 100 g N-Methyl-N-(2,4,6-tnjod-3-aminophenyl)-glutaramidsaure
(IV in Tabelle) und 12 g Ultraamylopektin werden mit 28 ml Wassei
angefeuchtet Dann siebt man, trocknet, setzt dem trockenen Granulat 1,0 g Calciumstearat hinzu und
preßt Tabletten mit 0,5 g Wirkstoffgehalt
N-Methyl-N-(2,4,6-tnjod-3-aminophenyl)-methyl- ,5
succinamidsaure (V in Tabelle) wird in der beiechneten
Menge an methanohscher Nationlauge untei Erwarmen gelost Beim Kuhlen auf 0 C scheide! sich
das Na-SaIz in Form von Nadeln aus, die abgesaugt
und getrocknet werden
Das Na-SaIz wird in Gelatinekapseln gefüllt Zur
maschinellen Bereitung der Kapseln maischt man das Na-SaIz mit 45% eines pflanzlichen Öles an
N-Methyl-N-(2,4,6-tnjod-3-aminophenyl)-methylsuccinamidsaure
(V in Tabelle) wird in einem kleinen Überschuß an Natronlauge in Wasser gelost Bei Zusatz
einer wäßrigen Calciumchlondlosung fallt das
schwerlösliche Ca-SaIz aus Es wird abgesaugt, mit
etwas Wasser gewaschen und getrocknet
10 g des gepulverten Ca-Salzes werden mit 17 g
Puderzucker gut verrieben Man fugt nun 2 g Tinct Aurantn (1 Tropfen Ol Citronellae auf 20 g Tinct
Aurantn) und 8 Tropfen Admovon 10%ig hinzu, vermahlt
erneut und schlagt durch ein Sieb von 0,315 mm
Maschenweite Die 3 g Ca-SaIz entsprechende Menge der Mischung wird in eine 30 bis 50 mm Weithalsflasche
gefüllt Vor der Applikation ist diese mit Wasser
zu füllen und kraftig zu schuttein
Aus N-(2,4,6-Tnjod-3-aminophenyl)-/;-methylglutaramidsaure
(Vl in Tabelle) wird wie im Beispiel 1
beschrieben em Granulat hei gestellt, aus dem dann Kerne gepreßt werden Diese versieht man m einem
Dragierkessel mit einem Zuckeruberzug
Die erfindungsgemaßen neuen Wirkstoffe lassen
sich beispielsweise folgendermaßen gewinnen
0,1 Mol m-Nitranilin werden mit 0,1 Mol des
betreffenden Dicarbonsäureanhydride in so viel siedendem
Aceton 10 bis 30 Minuten am Rucknußkuhler gekocht, daß bis zum Schluß alles gelost bleibt
Dann fügt man Benzol hinzu und laßt kristallisieren
Ausbeute 60 bis 93% der Theorie N-(m-Nitrophenyty-methylsuccmamidsaure,
Schmp 150° C, -itaconamidsaure,
Schmp 153 bis 154° C unter Schäumen,
-citraconamidsaure, Schmp 158° C unter Schäumen,
-athylsuccinamidsaure, Schmp 130° C, -glutaramidsaure,
Schmp 156 bis 157° C, -/S-methylglutaramidsaure,
Schmp 136° C
Hydrierung und Jodierung
a) 200 g des vorstehenden Adduktes werden in 2 bis 4 1 Methanol mittels konz Ammoniak bei
pH 7 bis 8 gelost Nach Zusatz von 100 g methanolfeuchtem
Raney-Nickel wird bei Atmospharendruck
und 5O0C so lange hydriert, bis die theoretisch berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen
ist (bei den ungesättigten Sauren wird die Doppelbindung mit abgesattigt), destilliert
nach der üblichen Aufarbeitung das Methanol weitgehend ab, lost in 35 1 Wasser, säuert
mit Salzsaure bis pH 1 an und jodiert mit einem
Überschuß von 5 bis 10% der für den Eintritt von 3 Jodatomen in den Kern berechneten Menge
einer etwa 2 m-NaCl JCl-Losung Zunächst
wird in 15 Minuten V3 dieser Losung eingetropft,
30 Minuten nachgeruhrt, dann das nächste Drittel in 15 Minuten eingetragen und 1 Stunde
nachgeruhrt sowie endlich das letzte Drittel wiederum in 15 Minuten zugefugt und dann
2 Stunden auf 8O0C erwärmt Nach dem Abkühlen
wird das dunkle Jodlerungsprodukt in üblicher
Weise isoliert
Ausbeute 75 bis 90% der Theorie Rohprodukt b) 8,0 bis 10,0 g des obengenannten Adduktes werden
m 100 ml Wasser mittels Ammoniak bei pH 7 bis 8 gelost Nach Zugabe von Raney-Nickel
wird in einem Schuttelautoklav bei etwa
100 Atmosphären und 500C hydriert Danach saugt man das Nickel ab, füllt mit Wasser auf
1,6 1 auf und jodiert wie unter a) beschrieben Ausbeute 89 bis 97% der Theorie dunkles Rohprodukt
Die aus der N-im-NitrophenyO-methylsuccinamidsaure,
-itaconamidsaure und -citraconamidsaure gewonnenen N - (2,4,6- Trijod - 3 - aminophenyl)- methylsuccinamidsauren
erwiesen sich nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Essigsaure (braune
kleine Nadeln) und Umfallen aus methanohschem Ammoniak unter Verwendung von Aktivkohle im
Schmelzpunkt (2370C unter Zersetzung) und Misch-Schmelzpunkt
als identisch Die angenommene Konstitution VIII (Tabelle) laßt sich damit begründen,
daß Anilin mit Methylbernsteinsaureanhydnd eine
vermutlich analoge N-Phenyl-methylsuccmamidsaure als Hauptpi odukt liefert, deren Struktur gesichert ist
Dasselbe gilt fur VII (Tabelle), Schmp 215 bis 216° C
unter Zersetzung nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Essigsaure (Nadeln)
Die rohe N-(2,4,6-Trrjod-3-ammophenyl)-glutaramidsaure
wird aus Essigsaure mit Hilfe von Aktivkohle
umkristallisiert, bräunliche lange Nadeln,
Schmp 223 bis 2250C unter Zersetzung
Die rohe VI (Tabelle) wird aus waßng-methanolischem
Ammoniak mit Hilfe von Aktivkohle umgefallt (Stabchen), Schmp 210 bis 213° C
N-Alkyherung
25 g N-(2,4,6-Tnjod-3-aminophenyl)-glutaramidsaure
oder -methylsuccinamidsaure werden in 66,2 ml
10%iger Natronlauge, 16,6 ml Wasser und 40 ml Aceton gelost Man laßt in 5 Minuten 5,95 ml Dimethylsulfat
oder eine äquivalente Menge Diathylsulfat
zutropfen und rührt 16 Stunden Die homogene Losung wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsaure
gefallt Das Harz (29 bis 30 g) wird durch Kochen mit
Essigsaure zur Kristallisation gebracht
IV (Tabelle) Schmp 169° C nach dem Umkristallisieren
aus Essigsaure
V (Tabelle) Schmp 226 bis 228° C unter Zersetzung
nach dem Umkiistalhsieren aus Dimethylformamid-Essigsauie
(kleine Prismen)
Wirkiinjisprufuiii!') nach oialcr Applikation am Hund
j—f >-γ—z—co,H
χ ι
— OH —NH-CO- —(CH,)2 —
— OH -N(C1H7^-CO- -(CH2J2-
-NH2 -N(QHs)-CO- -(CH2J2-
-NH2 -CO-N(C2H5)- -(CHj)2-
-NH2 -N(CHj)-CO- — (CH2)3 —
-NH2 —N(CH3)-CO—
NH2 —NH-CO—
-NH2 — NH- CO—
-NH2 — NH-CO—
-NH2 — N(CH3)- CO—
-CH2-CH(CH1)-
—CH2-CH(CH1)-CH2- VJ
-CH2-CH(C2H5)-
-CH2-CH(CH3)-
—CH2-CH(CH3)-CH2- IX
Vet bindung | LD51, oral !>/kg MdUS |
crstei Kon trast nach Ii |
maxi ma lei Kon trast nach h |
40 | maxi maler Kon irast der Gallen blase ι J |
Nebenwirkungen |
2) | 45003) | 3 5 | 6 0 | 70 | •M + l | Ei brechen |
IJ4J | 950 | 15 | 7 0 | + + + | mehrfaches Ei brechen | |
I») | 650 | IO | 45 | + +1 + ) | gelegentliches Erbrechen |
|
111") | 2500 | 25 | 8 0 | + ( + ) | keine | |
IV | 1275 | IO | 4 0 | 4 + + | keine | |
V | 3700 | 1.0 | 4,0 | + + + | keine | |
VJ | 6350 | 2,0 | 60 | + + + | keine | |
VII | 2(X)O | kein Schalten | Erbrechen | |||
VIII | 4000 | kein Schalten | keine | |||
IX | 20 | + ( + ) | keine | |||
1800 | 2 0 | + + + | gelegenlliches Erbrechen |
«-(2,4,6-Tri|odphenoxy)-bultersaure
1) Vgl H Bekker und H Cassebaum Die Phaimazie 18 642 (1963) + + + bedeutel einen sehi guten Gallenschauen
2) H Cassebaum und K Dierbach Die Pharmazie 16 389 11961)
3) Altere Messung mit anderem Tierinatenal, vgl 2)
4) DWP (DDR) 48600,
5) Osterr Pat 2 39960, Kl 30f, 6, ή) DT-AS 10 85648
Claims (1)
- Patentansprüche1 Peroral verabreichbares Röntgenkontrastmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen FormelCO-CH2-CH2-CO2H
N-R
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19681767703 DE1767703B2 (de) | 1968-06-07 | 1968-06-07 | Roentgenkontrastmittel |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19681767703 DE1767703B2 (de) | 1968-06-07 | 1968-06-07 | Roentgenkontrastmittel |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1767703A1 DE1767703A1 (de) | 1971-09-30 |
DE1767703B2 true DE1767703B2 (de) | 1976-07-15 |
Family
ID=5699466
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19681767703 Granted DE1767703B2 (de) | 1968-06-07 | 1968-06-07 | Roentgenkontrastmittel |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1767703B2 (de) |
-
1968
- 1968-06-07 DE DE19681767703 patent/DE1767703B2/de active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1767703A1 (de) | 1971-09-30 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |