DE1767703B2 - Roentgenkontrastmittel - Google Patents

Description

R¹

CO—CH₂- CH- (CH₂),,- CO₂H N-R²

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Die Erfindung betrifft peroral verabreichbare Röntgenkontrastmittel, die als schattengebende Substanzen Verbindungen der allgemeinen Formel

R¹

CO—CH₂- CH- (CH₂),,- CO₂H N-R²

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in der fur η = O die Reste R¹ und R² eine niedere Alkylgruppe und fur π = 1 die Reste R¹ und R² Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten, m Form der freien Sauren oder ihren Salzen mit physiologisch vertretbaren Basen enthalten

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in der η = O oder 1 sowie fur η - O die Reste R¹ und R² niedere Alkylgruppen und fur « = 1 die Reste R¹ und R² Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, in Form der freien Saure oder ihrer Salze mit physiologisch vertretbaren Basen

2 Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-Methyl-N - (2,4,6 - tnjod - 3 - ammophenyl) - methylsuccmamidsaure oder ihren Salzen mit physiologisch vertretbaren Basen

3 Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-Methyl-N - (2,4,6 - tnjod - 3 - ammophenyl)- glutaramidsaure oder ihren Salzen mit physiologisch vertretbaren Basen

4 Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an N-(2,4,6-Tnjod - 3 - ammophenyl) - β - methylglutaramidsaure oder ihren Salzen mit physiologisch vertretbaren Basen AR = Alkyl, R' = NH₂, OH
I R = C₂H₅, R' = NH₂
HR = n-C.,H₇, R' = OH

Es ist bekannt, daß Succmamidsauren des Typs A, speziell 1 und II, gunstig diagnostische Eigenschaften bei der oralen Cholecystangiographie zeigen Durch ihre rasche Resorbierbarkeit wird in stark erhöhtem Maße eine Darstellung der Gallengange und eine sogenannte »Schnell-Cholecystangiographie« möglich Diese Indikationen waren bisher den intravenös apphzierbaren Präparaten vorbehalten, die aber relativ unvertraglich sind im Vergleich mit den oral apphzierbaren Mitteln Leider erwiesen sich die Verbindungen des Typs A ebenfalls noch als relativ toxisch, so daß ihre diagnostischen Vorteile nicht zum Tragen kommen konnten

Von anderen Verbindungskiassen, die als oral apphzierbare Gallenkontrastmittel vorgeschlagen wurden, beispielsweise den α-(2,4,6-Tnjod-3-acylammophenoxy)-Fettsauren ist nun ferner bekannt, daß die einzelnen isomeren durch Kettenverlangerung erhaltenen Verbindungen einschließlich denen, die durch Vertauschung der —CO- und —NR-Gruppe entstehen, etwa die gleiche physiologische Wirkung bezüglich Toxizitat und Anreicherungsfähigkeit in der Gallenblase haben

Aus Tabelle 1 ist nun überraschenderweise zu ersehen, daß dies fur 1 und die isomeren Verbindungen III bis VIl in keiner Weise zutrifft Sowohl die LD₅₀ nach peroraler Applikation als auch die Intensität des Gallenschattens schwanken extrem Besonders wertvolle Eigenschaften besitzen dabei die erfindungsgemaßen Substanzen IV, V und Vl Die Verbindungen IV und V sind mehrfach weniger toxisch als I und reichern sich dabei mindestens genauso schnell und intensiv wie I m der Gallenblase an Die gut wirksame Verbindung VI zeichnet sich durch besonders geringe Toxizitat aus VI zeigt ferner, daß die Anreicherung der Präparate in der Gallenblase nicht das Vorhandensein der —N(AIkyl)—CO-Gruppierung bedingt Die LD₅₀ der erfindungsgemaßen Wirkstoffe V und VI hegt deutlich hoher als bei der klinisch bewahrten <i-(2,4,6-Tnjodphenoxy)-buttersaure (Tabelle)

Die erfindungsgemaßen Röntgenkontrastmittel werden als freie Saure oder deren Salze in Form der zu diesem Zwecke üblicherweise bereiteten Tabletten, Granulate, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Losungen bei einer Dosierung von 2 bis 5 g fur eine Untersuchung am Menschen verabreicht

Die Herstellung der Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden durch Umsetzung von m-Nitranilin beispielsweise mit Glutarsaureanhydnd, /i-Methylglutarsaureanhydnd, Methylbernsteinsaureanhydnd, Itaconsaureanhydrid, Citraconsaureanhydnd oder Äthylbernsteinsaureanhydrid, Hydrierung der Nitrogruppe zur Ammogruppe sowie etwa vorhandener, vom Einsatz ungesättigter Dicarbonsäureanhydride herrührender Doppelbindungen, anschhe-

ßende Jodicrung und N-Alkylieiung an dei —CO—NH-Gruppc Besonders vorteilhaft laßt sich die technisch greifbare Itaconsaure zur Herstellung verwenden

B e ι s ρ ι e I 1

Ein Gemisch von 100 g N-Methyl-N-(2,4,6-tnjod-3-aminophenyl)-glutaramidsaure (IV in Tabelle) und 12 g Ultraamylopektin werden mit 28 ml Wassei angefeuchtet Dann siebt man, trocknet, setzt dem trockenen Granulat 1,0 g Calciumstearat hinzu und preßt Tabletten mit 0,5 g Wirkstoffgehalt

Beispiel 2

N-Methyl-N-(2,4,6-tnjod-3-aminophenyl)-methyl- ,₅ succinamidsaure (V in Tabelle) wird in der beiechneten Menge an methanohscher Nationlauge untei Erwarmen gelost Beim Kuhlen auf 0 C scheide! sich das Na-SaIz in Form von Nadeln aus, die abgesaugt und getrocknet werden

Das Na-SaIz wird in Gelatinekapseln gefüllt Zur maschinellen Bereitung der Kapseln maischt man das Na-SaIz mit 45% eines pflanzlichen Öles an

Beispiel 3

N-Methyl-N-(2,4,6-tnjod-3-aminophenyl)-methylsuccinamidsaure (V in Tabelle) wird in einem kleinen Überschuß an Natronlauge in Wasser gelost Bei Zusatz einer wäßrigen Calciumchlondlosung fallt das schwerlösliche Ca-SaIz aus Es wird abgesaugt, mit etwas Wasser gewaschen und getrocknet

10 g des gepulverten Ca-Salzes werden mit 17 g Puderzucker gut verrieben Man fugt nun 2 g Tinct Aurantn (1 Tropfen Ol Citronellae auf 20 g Tinct Aurantn) und 8 Tropfen Admovon 10%ig hinzu, vermahlt erneut und schlagt durch ein Sieb von 0,315 mm Maschenweite Die 3 g Ca-SaIz entsprechende Menge der Mischung wird in eine 30 bis 50 mm Weithalsflasche gefüllt Vor der Applikation ist diese mit Wasser zu füllen und kraftig zu schuttein

Beispiel 4

Aus N-(2,4,6-Tnjod-3-aminophenyl)-/;-methylglutaramidsaure (Vl in Tabelle) wird wie im Beispiel 1 beschrieben em Granulat hei gestellt, aus dem dann Kerne gepreßt werden Diese versieht man m einem Dragierkessel mit einem Zuckeruberzug

Die erfindungsgemaßen neuen Wirkstoffe lassen sich beispielsweise folgendermaßen gewinnen

0,1 Mol m-Nitranilin werden mit 0,1 Mol des betreffenden Dicarbonsäureanhydride in so viel siedendem Aceton 10 bis 30 Minuten am Rucknußkuhler gekocht, daß bis zum Schluß alles gelost bleibt Dann fügt man Benzol hinzu und laßt kristallisieren

Ausbeute 60 bis 93% der Theorie N-(m-Nitrophenyty-methylsuccmamidsaure, Schmp 150° C, -itaconamidsaure, Schmp 153 bis 154° C unter Schäumen, -citraconamidsaure, Schmp 158° C unter Schäumen, -athylsuccinamidsaure, Schmp 130° C, -glutaramidsaure, Schmp 156 bis 157° C, -/S-methylglutaramidsaure, Schmp 136° C

Hydrierung und Jodierung

a) 200 g des vorstehenden Adduktes werden in 2 bis 4 1 Methanol mittels konz Ammoniak bei pH 7 bis 8 gelost Nach Zusatz von 100 g methanolfeuchtem Raney-Nickel wird bei Atmospharendruck und 5O⁰C so lange hydriert, bis die theoretisch berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen ist (bei den ungesättigten Sauren wird die Doppelbindung mit abgesattigt), destilliert nach der üblichen Aufarbeitung das Methanol weitgehend ab, lost in 35 1 Wasser, säuert mit Salzsaure bis pH 1 an und jodiert mit einem Überschuß von 5 bis 10% der für den Eintritt von 3 Jodatomen in den Kern berechneten Menge einer etwa 2 m-NaCl JCl-Losung Zunächst wird in 15 Minuten V3 dieser Losung eingetropft, 30 Minuten nachgeruhrt, dann das nächste Drittel in 15 Minuten eingetragen und 1 Stunde nachgeruhrt sowie endlich das letzte Drittel wiederum in 15 Minuten zugefugt und dann 2 Stunden auf 8O⁰C erwärmt Nach dem Abkühlen wird das dunkle Jodlerungsprodukt in üblicher Weise isoliert

Ausbeute 75 bis 90% der Theorie Rohprodukt b) 8,0 bis 10,0 g des obengenannten Adduktes werden m 100 ml Wasser mittels Ammoniak bei pH 7 bis 8 gelost Nach Zugabe von Raney-Nickel wird in einem Schuttelautoklav bei etwa 100 Atmosphären und 50⁰C hydriert Danach saugt man das Nickel ab, füllt mit Wasser auf 1,6 1 auf und jodiert wie unter a) beschrieben Ausbeute 89 bis 97% der Theorie dunkles Rohprodukt

Die aus der N-im-NitrophenyO-methylsuccinamidsaure, -itaconamidsaure und -citraconamidsaure gewonnenen N - (2,4,6- Trijod - 3 - aminophenyl)- methylsuccinamidsauren erwiesen sich nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Essigsaure (braune kleine Nadeln) und Umfallen aus methanohschem Ammoniak unter Verwendung von Aktivkohle im Schmelzpunkt (237⁰C unter Zersetzung) und Misch-Schmelzpunkt als identisch Die angenommene Konstitution VIII (Tabelle) laßt sich damit begründen, daß Anilin mit Methylbernsteinsaureanhydnd eine vermutlich analoge N-Phenyl-methylsuccmamidsaure als Hauptpi odukt liefert, deren Struktur gesichert ist

Dasselbe gilt fur VII (Tabelle), Schmp 215 bis 216° C unter Zersetzung nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Essigsaure (Nadeln)

Die rohe N-(2,4,6-Trrjod-3-ammophenyl)-glutaramidsaure wird aus Essigsaure mit Hilfe von Aktivkohle umkristallisiert, bräunliche lange Nadeln, Schmp 223 bis 225⁰C unter Zersetzung

Die rohe VI (Tabelle) wird aus waßng-methanolischem Ammoniak mit Hilfe von Aktivkohle umgefallt (Stabchen), Schmp 210 bis 213° C

N-Alkyherung

25 g N-(2,4,6-Tnjod-3-aminophenyl)-glutaramidsaure oder -methylsuccinamidsaure werden in 66,2 ml 10%iger Natronlauge, 16,6 ml Wasser und 40 ml Aceton gelost Man laßt in 5 Minuten 5,95 ml Dimethylsulfat oder eine äquivalente Menge Diathylsulfat zutropfen und rührt 16 Stunden Die homogene Losung wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsaure gefallt Das Harz (29 bis 30 g) wird durch Kochen mit Essigsaure zur Kristallisation gebracht

IV (Tabelle) Schmp 169° C nach dem Umkristallisieren aus Essigsaure

V (Tabelle) Schmp 226 bis 228° C unter Zersetzung nach dem Umkiistalhsieren aus Dimethylformamid-Essigsauie (kleine Prismen)

Wirkiinjisprufuiii!') nach oialcr Applikation am Hund

j—f >-γ—z—co,H

χ ι

— OH —NH-CO- —(CH,)₂ —

— OH -N(C₁H₇^-CO- -(CH₂J₂- -NH₂ -N(QHs)-CO- -(CH₂J₂-

-NH₂ -CO-N(C₂H₅)- -(CHj)₂-

-NH₂ -N(CHj)-CO- — (CH₂)₃ —

-NH₂ —N(CH₃)-CO—

NH₂ —NH-CO—

-NH₂ — NH- CO—

-NH₂ — NH-CO—

-NH₂ — N(CH₃)- CO—

-CH₂-CH(CH₁)-

—CH₂-CH(CH₁)-CH₂- VJ

-CH₂-CH(C₂H₅)-

-CH₂-CH(CH₃)-

—CH₂-CH(CH₃)-CH₂- IX

Vet bindung	LD51, oral !>/kg MdUS	crstei Kon trast nach Ii	maxi ma lei Kon trast nach h	40	maxi maler Kon irast der Gallen blase ι J	Nebenwirkungen
2)	45003)	3 5	6 0	70	•M + l	Ei brechen
IJ4J	950	15	7 0	+ + +	mehrfaches Ei brechen
I»)	650	IO	45	+ +1 + )	gelegentliches Erbrechen
111")	2500	25	8 0	+ ( + )	keine
IV	1275	IO	4 0	4 + +	keine
V	3700	1.0	4,0	+ + +	keine
VJ	6350	2,0	60	+ + +	keine
VII	2(X)O	kein Schalten		Erbrechen
VIII	4000	kein Schalten		keine
IX		20	+ ( + )	keine
	1800	2 0	+ + +	gelegenlliches Erbrechen

«-(2,4,6-Tri|odphenoxy)-bultersaure

1) Vgl H Bekker und H Cassebaum Die Phaimazie 18 642 (1963) + + + bedeutel einen sehi guten Gallenschauen

2) H Cassebaum und K Dierbach Die Pharmazie 16 389 11961)

³) Altere Messung mit anderem Tierinatenal, vgl ²)

4) DWP (DDR) 48600,

5) Osterr Pat 2 39960, Kl 30f, 6, ^ή) DT-AS 10 85648

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1 Peroral verabreichbares Röntgenkontrastmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel

   CO-CH₂-CH₂-CO₂H
   N-R