EP0946530A1 - Verfahren zur herstellung von 2-chlor-5-aminomethylthiazol ausgehend von 2-chlor-5-methylthiazol über 2-chlor-5-chlormethylthiazol - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-chlor-5-aminomethylthiazol ausgehend von 2-chlor-5-methylthiazol über 2-chlor-5-chlormethylthiazol

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EP0946530A1 EP97953756A EP97953756A EP0946530A1 EP 0946530 A1 EP0946530 A1 EP 0946530A1 EP 97953756 A EP97953756 A EP 97953756A EP 97953756 A EP97953756 A EP 97953756A EP 0946530 A1 EP0946530 A1 EP 0946530A1
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chloro
aminomethylthiazole
methylthiazole
radical
chloromethylthiazole
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EP97953756A
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Uwe Stelzer
Reinhard Lantzsch
Achim Hupperts
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Bayer AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 2-chloro-5-aminomethylthiazole.
  • a process for the preparation of 2-chloro-5-aminomethylthiazole was found, which is characterized in that in a first stage 2-chloro-5-methylthiazole with a radical chlorinating agent in the presence of a radical generator and in the presence of a radical halogenating agent Diluent halogenated up to a conversion of 40 to 70 wt .-% and then added to the resulting reaction mixture with ammonia or aqueous ammonia solution in a second stage and the 2-chloro-5-aminomethylthiazole isolated in a conventional manner.
  • the reaction can be represented by the following formula:
  • Radical chlorinating agents are preferably N-chlorosuccinimide, 1,3-dichloro-5,5-dimethylhydantoin and trichloroisocyanuric acid.
  • the chlorinating agents are used in an amount of 0.5 to 1.3 equivalents of chlorine, based on the thiazole. The approximately equivalent amount of chlorinating agent is preferred.
  • the radical generator is used in an amount of 0.01 to 1 equivalent, based on the chlorinating agent. An amount of 0.001 to 0.1 equivalent is preferred.
  • diluents which are stable against free radical halogenation: halogenated aromatic or aliphatic hydrocarbons such as e.g. Chlorobenzene, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, decachlorobutane and nitrobenzene or acetonitrile.
  • halogenated aromatic or aliphatic hydrocarbons such as e.g. Chlorobenzene, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, decachlorobutane and nitrobenzene or acetonitrile.
  • the reaction is carried out at elevated temperature, preferably from room temperature to 150 ° C., particularly preferably at the boiling point of the diluent.
  • the reaction is carried out at normal pressure. But you can also with increased
  • the halogenation reaction is carried out until a yield of 2-chloro-5-chloromethylthiazole of 40 to 70% by weight, preferably 50 to 60% by weight, is reached. The reaction is then stopped and the second stage of the reaction is initiated.
  • the crude product can also be mixed with aqueous concentrated ammonia solution. It is also possible to add ammonia or ammonia solution to the reaction mixture from the halogenation without first removing the solvent.
  • the reaction with ammonia takes place at temperatures from -40 ° C to 150 ° C. You can work at normal pressure but also at elevated pressure. If you work with liquid ammonia, the reaction is preferably carried out in an autoclave at the vapor pressure of the ammonia.
  • Example 1 The crude mixture obtained in Example 1 is liquid in an autoclave with 10 ml
  • Example 2 The crude mixture obtained in Example 2 is reacted in an autoclave with 30 ml of 65% NH 3 at 70 ° C. and a pressure of 30 bar for 1.5 hours. The mixture was cooled and let down. After degassing in vacuo with aqueous

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-aminomethylthiazol, das dadurch gekennzeichnet ist, dass in einer ersten Stufe 2-Chlor-5-methylthiazol mit einem radikalischen Chlorierungsmittel in Gegenwart eines Radikalbildners und in Gegenwart eines gegen radikalische Halogenierungsmittel stabilen Verdünnungsmittels bis zu einem Umsatz von 40 bis 70 Gew.-% halogeniert wird und anschliessend in einer zweiten Stufe das entstandene Reaktionsgemisch mit Ammoniak oder wässriger Ammoniaklösung versetzt und das 2-Chlor-5-aminomethylthiazol in üblicher Weise isoliert wird.

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2-CHLOR-5-AMINOMETHYLTHIAZOL AUSGEHEND VON 2-CHLOR-5-METHYLTHIAZOL ÜBER 2-CHLOR-5-CHLORMETHYLTHIAZOL
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5- aminomethylthiazol.
Die Herstellung von 2-Chlor-5-aminomethylthiazol durch Umsetzung von 2-Chlor-5- chlormethylthiazol mit Hexamethylentetramin ist bekannt aus JP-A 4 021 674. Bei dieser Reaktion ist es aber erforderlich das intermediär entstehende Hexamethylen- tetraminaddukt zu spalten und die bei der Spaltung entstehenden Nebenprodukte zu entfernen und zu entsorgen.
Es war auch schon bekannt 2-Chlor-5-chlormethylthiazol mit wäßriger Ammoniaklösung umzusetzen (EP-A 446 913). Allerdings sind die dabei erzielten Ausbeuten unbefriedigend.
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-aminomethylthiazol gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einer ersten Stufe 2-Chlor-5-methylthiazol mit einem radikalischen Chlorierungsmittel in Gegenwart eines Radikalbildners und in Gegenwart eines gegen radikalische Halogenierungsmittel stabilen Verdünnungs- mittels bis zu einem Umsatz von 40 bis 70 Gew.-% halogeniert und anschließend in einer zweiten Stufe das entstandene Reaktionsgemisch mit Ammoniak oder wäßriger Ammoniaklösung versetzt und das 2-Chlor-5-aminomethylthiazol in üblicher Weise isoliert.
Die Reaktion läßt sich durch folgendes Formelschema darstellen:
Als radikalische Chlorierungsmittel seien bevorzugt N-Chlorsuccinimid, 1,3-Dichlor- 5,5-dimethylhydantoin und Trichlorisocyanursäure genannt. Die Chlorierungsmittel werden in einer Menge von 0,5 bis 1,3 Äquivalenten Chlor bezogen auf das Thiazol eingesetzt. Bevorzugt ist die in etwa äquivalente Menge Chlorierungsmittel.
Als Radikalbildner seien genannt Diazylperoxide und Azobisalkylnitrile, bevorzugt Azobisisobutyronitril (= ®Profor N), Azobiscyclohexylcarbodinitril, Peroxide wie z.B. Laurylperoxid und Dibenzoylperoxid. Der Radikalbildner wird in einer Menge von 0,01 bis 1 Äquivalent, bezogen auf das Chlorierungsmittel eingesetzt. Bevorzugt ist eine Menge von 0,001 bis 0,1 Äquivalent.
Als Verdünnungsmittel die gegen radikalische Halogenierung stabil sind seien genannt: halogenierte aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Chlorbenzol, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan, Decachlorbutan sowie Nitro- benzol oder Acetonitril.
Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur bevorzugt von Raumtemperatur bis 150°C, besonders bevorzugt bei der Siedetemperatur des Verdünnungsmittels durchgeführt.
Die Reaktion wird bei Normaldruck durchgeführt. Man kann aber auch bei erhöhtem
Druck von 1 bis 10 bar arbeiten.
Die Halogenierungsreaktion wird solange durchgeführt, bis eine Ausbeute an 2-Chlor- 5-chlormethylthiazol von 40 bis 70 Gew.-%, bevorzugt von 50 bis 60 Gew.-%, erreicht ist. Dann wird die Reaktion abgebrochen und die zweite Stufe der Reaktion eingeleitet.
Es war überraschend, daß die Halogenierung von 2-Chlor-5-methylthiazol in der Seitenkette ohne Probleme erfolgt. So konnte mit elementarem Chlor oder Sul- furylchlorid keine gezielte Seitenkettenhalogenierung erzielt werden. Es war auch überraschend, daß das gewünschte Produkt ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt werden konnte. So war aus J. Am. Chem. Soc. 67 S. 400 (1945) bekannt, daß z.B. 4-Chlormethyl-2-methylthiazol rasch verharzt. Auch vom gewünschten 5- Chlormethyl-thiazolderivat hätte man ähnliche Verharzungsreaktionen und somit Vereinigungen und Ausbeuteminderungen erwarten können.
Der Verlauf der Halogenierung wird durch fortlaufende gaschromatische Untersuchung der Reaktionsmischung kontrolliert. Nach Erreichen der gewünschten Ausbeute an 2-Chlor-5-chlormethylthiazol wird das Reaktionsgemisch durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wird ohne weitere Aufreini- gung mit Ammoniak, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie z.B. Ether. Besonders bevorzugt ist die Umsetzung mit 65 % NH (Rest H2O) bei
Temperaturen von 20 bis 150°C und erhöhtem Druck von 2 - 100 bar. Der Molquotient 2-Chlor-5-chlormethylthiazol:NH3 beträgt 1 : 10-60. Die Reaktionszeit liegt zwischen 0,5 und 6 Stunden.
Das Rohprodukt kann auch mit wäßriger konzentrierter Ammoniaklösung versetzt werden. Es ist auch möglich die Reaktionsmischung aus der Halogenierung ohne vorherige Entfernung des Lösungsmittels mit Ammoniak oder Ammoniaklösung zu versetzen.
Die Umsetzung mit Ammoniak erfolgt bei Temperaturen von -40°C bis 150°C. Es kann bei Normaldruck aber auch bei erhöhtem Druck gearbeitet werden. Arbeitet man mit flüssigem Ammoniak, wird die Umsetzung bevorzugt im Autoklaven beim Dampfdruck des Ammoniak durchgeführt.
Nach beendeter Reaktion wird überschlüssiges Ammoniak entfernt, z.B. durch
Destillation oder durch Neutralisation mit einer wäßrigen Säure z.B. Salzsäure.
Überschüssiges Lösungsmittel wird abdestilliert und die entstandene Mischung aus 2- Chlor-5-aminomethylthiazol und 2-Chlor-5-methylthiazol wird in üblicher Weise, z.B. über Chromatographie, Destillation oder Abtrennung des Amins durch Salzbildung getrennt. Beispiel 1
2 g (0,015 mol) 2-Chlor-5-methylthiazol in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff werden mit 2,4 g (0,019 mol) N-Chlorsuccinimid und 200 mg Azobisisobutyronitril (AiBN) und für 6 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 50 ml CH2Cl2, filtriert, wäscht zweimal mit Wasser. Nach dem Trocknen und dem Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man eine gelblich gefärbte Flüssigkeit, welche mit Feststoff durchsetzt ist. Der Umsatz beträgt nach GC 50,5 %, kernchlorierte und mehrfach chlorierte Verbindungen treten in einer Konzentration von <2 % auf.
Beispiel 2
1,5 g (0,011 mol) 2-Chlor-5-methylthiazol in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff werden mit 1,7 g l,3-Dichlor-5,5-dimethylhydantoin und 150 mg AiBN 6 h auf Raumtemperatur erhitzt. Nach analoger Aufarbeitung erhält man ein Rohprodukt, welches zu 48,5 % aus 2-Chlor-5-chlormethylthiazol besteht.
Beispiel 3
Das in Beispiel 1 erhaltene Rohgemisch wird in einem Autoklav mit 10 ml flüssigem
NH3 und 50 ml tert.-Amyl-methylether umgesetzt. Man läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt weitere 16 h bei Raumtemperatur nach. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und überschüssigen Ammoniaks versetzt man mit 50 ml 5 % HC1, extrahiert dreimal mit CH2Cl2, stellt die wäßrige Phase mit konz. NaOH auf pH 7 und extrahiert dann erneut. Nach der Extraktion wird mit konz. NaOH auf pH 11-12 gestellt und das Produkt durch erneute Extraktion erhalten. Man isoliert 1,18 g an 5- Aminomethyl-2-chlorthiazol mit einem Gehalt von 95,3 % nach GC. Beispiel 4
Das in Beispiel 2 erhaltene Rohgemisch wird in einem Autoklav mit 30 ml 65-%iger NH3 bei 70°C und einem Druck von 30 bar 1,5 Stunden umgesetzt. Der Ansatz wurde abgekühlt und entspannt. Nach dem Entgasen im Vakuum wird mit wäßrigen
HC1 (5 %) und 10 ml H2O ein pH-Wert von 7 eingestellt. Nach wie in Beispiel 3 beschriebener Aufarbeitung isoliert man 0,74 g des gewünschten Produkts.

Claims

Patentanspruch
Verfahren zur Herstellung von 2-Chlor-5-aminomethylthiazol, dadurch gekennzeichnet, daß in einer ersten Stufe 2-Chlor-5-methylthiazol mit einem radikalischen Chlorierungsmittel in Gegenwart eines Radikalbildners und in Gegenwart eines gegen radikalische Halogenierungsmittel stabilen Verdünnungsmittels bis zu einem Umsatz von 40 bis 70 Gew.-% halogeniert wird und anschließend in einer zweiten Stufe das entstandene Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach vorheriger Entfernung des Verdünnungsmittels, mit Ammoniak oder wäßriger Ammoniaklösung, gegebenenfalls in einem Verdünnungsmittel, versetzt und das 2-Chlor-5-aminomethylthiazol in üblicher
Weise isoliert wird.
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