CN117069775A - 一种高纯度甲基橙皮苷的合成方法 - Google Patents
一种高纯度甲基橙皮苷的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117069775A CN117069775A CN202310990262.6A CN202310990262A CN117069775A CN 117069775 A CN117069775 A CN 117069775A CN 202310990262 A CN202310990262 A CN 202310990262A CN 117069775 A CN117069775 A CN 117069775A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hesperidin
- methyl
- methyl hesperidin
- synthesis method
- mol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- GUMSHIGGVOJLBP-SLRPQMTOSA-N methyl hesperidin Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 GUMSHIGGVOJLBP-SLRPQMTOSA-N 0.000 title claims abstract description 72
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000001100 (2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one Substances 0.000 claims abstract description 34
- QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N Hesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(COC4C(C(O)C(O)C(C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N aurantiamarin Natural products COc1ccc(cc1O)[C@H]1CC(=O)c2c(O)cc(O[C@@H]3O[C@H](CO[C@@H]4O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]4O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O)cc2O1 QUQPHWDTPGMPEX-UTWYECKDSA-N 0.000 claims abstract description 34
- APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N clematine Natural products COc1cc(ccc1O)[C@@H]2CC(=O)c3c(O)cc(O[C@@H]4O[C@H](CO[C@H]5O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]5O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]4O)cc3O2 APSNPMVGBGZYAJ-GLOOOPAXSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229940025878 hesperidin Drugs 0.000 claims abstract description 34
- VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N hesperidin Natural products COc1cc(ccc1O)C2CC(=O)c3c(O)cc(OC4OC(COC5OC(O)C(O)C(O)C5O)C(O)C(O)C4O)cc3O2 VUYDGVRIQRPHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N hesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 QUQPHWDTPGMPEX-QJBIFVCTSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 20
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- -1 methyl hesperidin metal complex Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Substances [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 claims description 5
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 claims description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- BNGXYYYYKUGPPF-UHFFFAOYSA-M (3-methylphenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC=CC(C[P+](C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 BNGXYYYYKUGPPF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002089 ferrous chloride Drugs 0.000 claims description 3
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L iron dichloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002713 calcium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 2
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229940032296 ferric chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960000314 zinc acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001939 zinc chloride Drugs 0.000 claims description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N SJ000286395 Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 ZONYXWQDUYMKFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 229930003949 flavanone Natural products 0.000 description 1
- 150000002207 flavanone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011981 flavanones Nutrition 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012946 outsourcing Methods 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N rutin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-NVPNHPEKSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/06—Benzopyran radicals
- C07H17/065—Benzo[b]pyrans
- C07H17/07—Benzo[b]pyran-4-ones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种高纯度甲基橙皮苷的合成方法，将橙皮苷原料在有机溶剂中与金属盐形成络合物，再与甲基化试剂在碱催化下反应制备甲基橙皮苷金属络合物，最后通过解络合剂制得甲基橙皮苷，可以合成得到无5‑甲基橙皮苷和双甲基橙皮苷杂质的甲基橙皮柑，且甲基橙皮苷的纯度可达到98%以上，质量显著优于现有合成工艺。
Description
技术领域
本发明是一种高纯度甲基橙皮苷的合成方法，具体涉及一种不含5-甲基橙皮苷和双甲基橙皮苷杂质的高纯度甲基橙皮苷的合成方法，属于药物合成技术领域领域。
背景技术
甲基橙皮苷化学名为3’-甲基-7-(鼠李糖-L-葡萄糖)橙皮苷，是天然二氢黄酮类化合物橙皮苷的3’位酚羟基被甲基化的衍生物，具有维生素P一样的效能，是治疗心血管病药物“复方三维亚油酸胶丸”的主要成分，可用于增强人体毛细管抵抗力，防止动脉硬化所引起的血管紊乱，并对治疗心血管病有显著的功效。
目前，甲基橙皮苷的合成方法主要包括硫酸二甲酯合成法、碳酸二甲酯合成法及三氟甲磺酸甲酯合成法。已报道的如：杨爱苓在“橙皮苷及其系列产品的提取工艺”(《精细化工》,2002,19(5):259-261.)，王瑾在“橙皮甙衍生物的合成工艺研究”(硕士学位论文.电子科技大学.2004.)，以及肖乐扩等在“甲基橙皮苷的制备”(《广东化工》,2013,40(12):55-64.)中记载的采用硫酸二甲酯作为甲基化试剂，将硫酸二甲酯分批加入到橙皮苷/水/氢氧化钠或氢氧化钙的混合体系中制得甲基橙皮苷。
合成路线如下：
以及中国专利CN108129531A记载的以橙皮苷为主要原料与三氟甲磺酸甲酯在碱的存在下制得甲基橙皮苷。
合成路线如下：
中国专利CN104418926A记载的将橙皮苷与碘甲烷密闭反应制得甲基橙皮苷。
合成路线如下：
以上报道的甲基橙皮苷合成路线，由于橙皮苷5位酚羟基未被保护，使得3’位和5位酚羟基都可与甲基化试剂发生反应，导致合成的甲基橙皮苷中不可避免地含有5-甲基橙皮苷和双甲基橙皮苷杂质，使得其制备的甲基橙皮苷存在杂质多且纯度低的问题。
发明内容
为了解决现有技术在制备甲基橙橙皮苷过程中不可避免地产生5-甲基橙皮苷和双甲基橙皮苷杂质问题以及纯度低的问题，本发明提供了一种新的甲基橙皮苷合成方法，即高纯度甲基橙皮苷的合成方法，可以合成得到无5-甲基橙皮苷和双甲基橙皮苷杂质的甲基橙皮柑，且甲基橙皮苷的纯度可达到98％以上，质量显著优于现有合成工艺。
本发明通过下述技术方案实现：一种高纯度甲基橙皮苷的合成方法，将橙皮苷原料在有机溶剂中与金属盐形成络合物，再与甲基化试剂在碱催化下反应制备甲基橙皮苷金属络合物，最后通过解络合剂制得甲基橙皮苷，
所示甲基橙皮苷的结构如下式(1)所示，且甲基橙皮苷中不含下式(2)所示的5-甲基橙皮苷杂质和下式(3)所示的双甲基橙皮柑杂质，
所述金属盐包括镁、锌、钙、铜、铝、铁的盐。
所述金属盐选自醋酸镁、氯化镁、氯化铝、硝酸铝、氯化锌、醋酸锌、氯化铁、氯化亚铁、氯化铜、氯化钙中的一种。
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种的混合溶剂。
所述甲基化试剂选自碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、碘加甲烷或三氟甲磺酸甲酯中的一种。
所述甲基化试剂为硫酸二甲酯。
所述碱选自NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、CsCO3中的一种。
所述解络合剂为磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、醋酸、草酸、枸橼酸、酒石酸中的一种。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
(1)本发明是为解决现有甲基橙皮苷合成技术中因无法避免会产生5-甲基橙皮苷杂质和双甲基橙皮柑杂质，而造成甲基橙皮苷合成纯度低的问题，提出的一种新的合成甲基橙皮苷的技术路线，在合成过程中，通过金属盐的引入而制得甲基橙皮苷金属络合物，由此可以避免橙皮苷5位酚羟基与甲基化试剂发生反应而产生杂质，能够提升甲基橙皮苷的纯度达到98％以上，使其质量水平显著优于现有技术。
(2)本发明提供了一种新的合成甲基橙皮苷的工艺路线，其中涉及的化学反应试剂来源易获取，且成本低，易于甲基橙皮苷的工业化规模生产，能够提高经济效益。
(3)由于本发明合成方法制得的甲基橙皮苷中无5-甲基橙皮苷杂质和双甲基橙皮柑杂质存在，因此无需再对合成得到的甲基橙皮苷采用除杂等步骤，能有效缩短合成工艺路线，简化工艺设备和步骤，提高工艺合成效率。
附图说明
图1为本发明实施例1中合成的甲基橙皮苷的HPLC图谱。
图2为对比例1中合成的甲基橙皮苷的HPLC图谱。
具体实施方式
下面将本发明的发明目的、技术方案和有益效果作进一步详细的说明。
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对所要求的本发明提供进一步的说明，除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
取橙皮苷100g(0.164mol),1000mL N,N-二甲基甲酰胺和200mL甲醇，搅拌下分批加入醋酸镁28.0g(0.196mol)进行络合反应，搅拌15min后再加入碳酸钾90.5g(0.655mol)和碳酸二甲酯88.5g(0.983mol)进行甲基化反应，反应体系升温至90℃反应48h后，40℃减压浓缩蒸出甲醇和碳酸二甲酯，然后加入水2000mL和磷酸50mL 50℃解络合反应30min。反应液用正丁醇2000mL萃取两次，合并有机相，用水洗一次，减压回收正丁醇得甲基橙皮苷粗品。粗品用95％乙醇重结晶得46.5g橙黄色结晶型粉末即甲基橙皮苷，收率39.6％，HPLC纯度99.10％。
对上述甲基橙皮苷进行高效液相色谱分析，如图1所示，其中，LC/MS m/z＝625.2[M+H]+,1HNMR(DMSO-d6):1.07(d,J＝6.4Hz,3H),3.10-3.12(m,3H),3.18-3.20(m,3H),3.4(s,6H),3.81(m,8H),4.69(m,1H),4.97(m,3H),5.15(d,J＝3.2Hz,1H),5.52(d,J＝3.2Hz,1H),6.15(d,J＝3.2Hz,2H),6.97-6.99(m,1H),7.01-7.06(m,1H),7.13-7.15(m,1H),12.06(s,2H)。
实施例2：
取橙皮苷100g(0.164mol)，1000mL N,N-二甲基甲酰胺和100mL乙二醇，搅拌下分批加入醋酸镁28.0g(0.196mol)进行络合反应，搅拌15min后再加入碳酸铯213.4g(0.655mol)和碳酸二甲酯88.5g(0.983mol)进行甲基化反应，反应体系升温至90℃反应48h后，40℃减压浓缩蒸出碳酸二甲酯，然后加入水2000mL和磷酸50mL 50℃解络合反应30min。反应液用正丁醇2000mL萃取两次，合并有机相，用水洗一次，减压回收正丁醇得甲基橙皮苷粗品。粗品用95％乙醇重结晶得22.0g橙黄色结晶型粉末即甲基橙皮苷，收率21.5％，HPLC纯度98.1％。
实施例3：
取橙皮苷100g(0.164mol)，1000mL甲醇，搅拌下分批加入三氯化铝22.9g(0.172mol)进行络合反应，搅拌15min后再加入碳酸钾90.5g(0.655mol)和碳酸二甲酯88.5g(0.983mol)进行甲基化反应，反应体系升温至90℃反应48h后，40℃减压浓缩蒸出甲醇和碳酸二甲酯，然后加入水2000mL和草酸50mL 50℃解络合反应30min。反应液用正丁醇2000mL萃取两次，合并有机相，用水洗一次，减压回收正丁醇得甲基橙皮苷粗品。粗品用95％乙醇重结晶得22.0g橙黄色结晶型粉末即甲基橙皮苷，收率21.5％，HPLC纯度98.3％。
实施例4：
取橙皮苷100g(0.164mol)，1000mL乙二醇，搅拌下分批加入氯化钙20.9g(0.188mol)进行络合反应，搅拌15min后再加入碳酸氢钠55.0g(0.655mol)和硫酸二甲酯123.9g(0.983mol)进行甲基化反应，反应体系升温至40℃反应16h，然后加入水2000mL和盐酸100mL 40℃解络合反应30min。反应液用正丁醇2000mL萃取两次，合并有机相，用水洗一次，减压回收正丁醇得甲基橙皮苷粗品。粗品用95％乙醇重结晶得80.3g橙黄色结晶型粉末即甲基橙皮苷，收率78.5％，HPLC纯度98.3％。
实施例5：
取橙皮苷100g(0.164mol)，1000mL二甲基亚砜，搅拌下分批加入氯化钙20.9g(0.188mol)进行络合反应，搅拌15min后再加入氢氧化钠26.2g(0.655mol)和硫酸二甲酯123.9g(0.983mol)进行甲基化反应，反应体系升温至50℃反应16h，然后加入水2000mL和醋酸50mL 50℃解络合反应60min。反应液用正丁醇2000mL萃取两次，合并有机相，用水洗一次，减压回收正丁醇得甲基橙皮苷粗品。粗品用95％乙醇重结晶得73.4g橙黄色结晶型粉末即甲基橙皮苷，收率71.8％，HPLC纯度98.6％。
实施例6：
取橙皮苷100g(0.164mol)，1000mL二甲基亚砜和200mL乙醇，搅拌下分批加入氯化锌23.4g(0.172mol)进行络合反应，搅拌15min后再加入碳酸氢钾82.0g(0.819mol)和碳酸二甲酯88.5g(0.983mol)进行甲基化反应，反应体系升温至80℃反应72h后，40℃减压浓缩蒸出乙醇和碳酸二甲酯，然后加入水2000mL和枸橼酸100g 50℃解络合反应30min。反应液用正丁醇2000mL萃取两次，合并有机相，用水洗一次，减压回收正丁醇得甲基橙皮苷粗品。粗品用95％乙醇重结晶得34.3g橙黄色结晶型粉末即甲基橙皮苷，收率33.5％，HPLC纯度98.5％。
实施例7：
取橙皮苷100g(0.164mol)，1000mLN，N-二甲基甲酰胺和200mL异丙醇，搅拌下分批加入硝酸铝36.6g(0.172mol)进行络合反应，搅拌15min后再加入碳酸钠86.8g(0.819mol)和三氟甲磺酸甲酯134.4g(0.819mol)进行甲基化反应，反应体系升温至90℃反应16h后，40℃减压浓缩蒸出异丙醇和三氟甲磺酸甲酯，然后加入水2000mL和10％硫酸500mL 30℃解络合反应60min。反应液用正丁醇2000mL萃取两次，合并有机相，用水洗一次，减压回收正丁醇得甲基橙皮苷粗品。粗品用95％乙醇重结晶得41.5g橙黄色结晶型粉末即甲基橙皮苷，收率40.6％，HPLC纯度98.5％。
实施例8：
取橙皮苷100g(0.164mol)和1000mL乙醇，搅拌下分批加入氯化镁15.6g(0.164mol)进行络合反应，搅拌15min后再加入碳酸钾135.8g(0.983mol)和碘甲烷139.5g(0.983mol)进行甲基化反应，反应体系升温至40℃反应72h后，常压蒸出乙醇和碘甲烷，然后加入水2000mL和磷酸50mL 50℃解络合反应60min。反应液用正丁醇2000mL萃取两次，合并有机相，用水洗一次，减压回收正丁醇得甲基橙皮苷粗品。粗品用95％乙醇重结晶得21.4g橙黄色结晶型粉末即甲基橙皮苷，收率20.9％，HPLC纯度98.4％。
实施例9：
取橙皮苷100g(0.164mol)和1000mL甲醇，搅拌下分批加入醋酸锌33.0g(0.180mol)进行络合反应，搅拌15min后再加入氢氧化锂15.7g(0.655mol)和硫酸二甲酯103.3g(0.819mol)进行甲基化反应，反应体系升温至40℃反应16h后，40℃减压蒸出甲醇，然后加入水2000mL和酒石酸100g 40℃解络合反应30min。反应液用正丁醇2000mL萃取两次，合并有机相，用水洗一次，减压回收正丁醇得甲基橙皮苷粗品。粗品用95％乙醇重结晶得77.5g橙黄色结晶型粉末即甲基橙皮苷，收率75.8％，HPLC纯度98.7％。
实施例10：
取橙皮苷100g(0.164mol)，1000mLN,N-二甲基甲酰胺和200mL甲醇，搅拌下分批加入醋酸镁24.5g(0.172mol)进行络合反应，搅拌15min后再加入氢氧化钾15.7g(0.655mol)和硫酸二甲酯82.6g(0.655mol)进行甲基化反应，反应体系升温至50℃反应16h后，40℃减压蒸出甲醇，然后加入水2000mL和20％氢溴酸200g 40℃解络合反应30min。反应液用正丁醇2000mL萃取两次，合并有机相，用水洗一次，减压回收正丁醇得甲基橙皮苷粗品。粗品用95％乙醇重结晶得72.6g橙黄色结晶型粉末即甲基橙皮苷，收率71.0％，HPLC纯度98.5％。
实施例11：
取橙皮苷100g(0.164mol)和1000mL甲醇，搅拌下分批加入三氯化铁26.5g(0.164mol)进行络合反应，搅拌15min后再加入氢氧化钠26.2g(0.655mol)和硫酸二甲酯124.0g(0.982mol)进行甲基化反应，反应体系升温至40℃反应16h后，40℃减压蒸出甲醇，然后加入水2000mL和枸橼酸100g 40℃解络合反应30min。反应液用正丁醇2000mL萃取两次，合并有机相，用水洗一次，减压回收正丁醇得甲基橙皮苷粗品。粗品用95％乙醇重结晶得84.1g橙黄色结晶型粉末即甲基橙皮苷，收率82.2％，HPLC纯度98.6％。
实施例12：
取橙皮苷100g(0.164mol)和1000mL乙醇，搅拌下分批加入氯化亚铁20.7g(0.164mol)进行络合反应，搅拌15min后再加入氢氧化钠26.2g(0.655mol)和硫酸二甲酯124.0g(0.982mol)进行甲基化反应，反应体系升温至40℃反应16h后，40℃减压蒸出乙醇，然后加入水2000mL和磷酸50g 40℃解络合反应30min。反应液用正丁醇2000mL萃取两次，合并有机相，用水洗一次，减压回收正丁醇得甲基橙皮苷粗品。粗品用95％乙醇重结晶得83.3g橙黄色结晶型粉末即甲基橙皮苷，收率81.4％，HPLC纯度98.1％。
对比例1：
取橙皮苷100g(0.164mol)和500mL水，搅拌下分批加入氢氧化钙25g，再缓慢滴加入37.5mL硫酸二甲酯，反应温度控制在30℃反应6小时后，用正丁醇萃取2次，合并有机相，用水洗1次，减压回收正丁醇得甲基橙皮苷粗品。粗品用95％乙醇重结晶得74.1g，产率72.5％，HPLC纯度68.84％，如图2所示。
将上述实施例1和对比例1合成的甲基橙皮苷进行杂质含量测定(外购5-甲基橙皮苷和双甲基橙皮柑作为对照品)，经检测可知，实施例1的甲基橙皮苷中无5-甲基橙皮苷和双甲基橙皮柑杂质；对比例1的甲基橙皮苷中5-甲基橙皮苷杂质的含量为0.73％，双甲基橙皮柑杂质的含量为2.08％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种高纯度甲基橙皮苷的合成方法，其特征在于：将橙皮苷原料在有机溶剂中与金属盐形成络合物，再与甲基化试剂在碱催化下反应制备甲基橙皮苷金属络合物，最后通过解络合剂制得甲基橙皮苷，
所示甲基橙皮苷的结构如下式(1)所示，且甲基橙皮苷中不含下式(2)所示的5-甲基橙皮苷杂质和下式(3)所示的双甲基橙皮柑杂质，
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述金属盐包括镁、锌、钙、铜、铝、铁的盐。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述金属盐选自醋酸镁、氯化镁、氯化铝、硝酸铝、氯化锌、醋酸锌、氯化铁、氯化亚铁、氯化铜、氯化钙中的一种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或两种的混合溶剂。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述甲基化试剂选自碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、碘加甲烷或三氟甲磺酸甲酯中的一种。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述甲基化试剂为硫酸二甲酯。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述碱选自NaOH、KOH、LiOH、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3、CsCO3中的一种。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述解络合剂为磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、醋酸、草酸、枸橼酸、酒石酸中的一种。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310990262.6A CN117069775A (zh) | 2023-08-08 | 2023-08-08 | 一种高纯度甲基橙皮苷的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310990262.6A CN117069775A (zh) | 2023-08-08 | 2023-08-08 | 一种高纯度甲基橙皮苷的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117069775A true CN117069775A (zh) | 2023-11-17 |
Family
ID=88714458
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310990262.6A Pending CN117069775A (zh) | 2023-08-08 | 2023-08-08 | 一种高纯度甲基橙皮苷的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117069775A (zh) |
-
2023
- 2023-08-08 CN CN202310990262.6A patent/CN117069775A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106810426B (zh) | 一种大麻二酚的合成方法 | |
| KR101119027B1 (ko) | 아스코르빈산 유도체의 제조방법 | |
| EP3527556B1 (en) | Method for preparing deuterated imidazole diketone compound | |
| CN117069775A (zh) | 一种高纯度甲基橙皮苷的合成方法 | |
| CN110498744B (zh) | 一种1-乙基-3-硝基苯的制备方法 | |
| KR20090066910A (ko) | Ｌ-3-ｏ-치환-아스코르브산의 개선된 제조방법 | |
| CN104961787B (zh) | 一种虫草素的合成方法 | |
| CN109956884A (zh) | 一种苄氧胺盐酸盐的制备方法 | |
| CN112374976B (zh) | 一种新型合成姜黄素类似物的方法 | |
| CN111320547B (zh) | 一种苯芴醇-d9的合成方法 | |
| CN109020816B (zh) | 从醇酯十二工艺废水中得到3-羟基-2,2,4-三甲基戊酸-2-甲基丙酯的方法 | |
| KR102142235B1 (ko) | 3-하이드록시-3-메틸부탄산 또는 그 염의 제조 방법 | |
| JP6124562B2 (ja) | ４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸のアンモニウム塩の結晶 | |
| CN101805339A (zh) | 一种新方法的恩替卡韦化合物 | |
| CN102070587B (zh) | 一锅法制备辛伐他汀的方法 | |
| CN106432071B (zh) | 5-氰基-4-甲氧基-2-吡啶甲酸的盐酸盐的制备及其应用 | |
| CN114989082B (zh) | 基于i价铜化物和三取代膦协同催化的羟氯喹的高效制备方法 | |
| CN115448858B (zh) | 一种2-氯乙基磺酸钠的高效合成工艺 | |
| CN113527245B (zh) | 一种芦荟松的合成方法及其用途 | |
| CN114890902B (zh) | 2-甲基-3-三氟甲基苯胺的制备方法 | |
| CN113248465B (zh) | 一种鹰嘴豆芽素a的合成方法 | |
| CN112094257B (zh) | 一种△-9四氢大麻酚的制备方法 | |
| KR950005737B1 (ko) | 징코라이드 혼합물로부터 단성분의 분리방법 | |
| CN104356139A (zh) | 一种氯化两面针碱的合成方法 | |
| CN117586317A (zh) | 一种高纯度甲基橙皮苷的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |